NÖRO-ONKOLOJİ

Yazanlar: Erdem Tüzün, Figen Hanağası, Pulat Akın Sabancı, Gülşen Akman Demir, Jale Yazıcı


Son güncelleştirme tarihi: 10.12.2019

 

 

Sinir sisteminin tümörlerle çeşitli ilişkilerini inceleyen bir bilim dalı olan nöroonkolojinin kapsamı içinde primer sinir sistemi tümörlerinin yanı sıra sistemik kanserlerin nörolojik etkileri (metastaz, lokal yayılım, radyoterapi veya kemoterapi yan etkileri, tümörün hematolojik-metabolik uzak etkileri ve paraneoplastik sendromlar) yer alır. Bu ikinci gruptaki tümörler primer tümörlere oranla daha sık görülürler.

Primer Beyin Tümörleri

Primer beyin tümörleri merkezi sinir sistemi (MSS) hücrelerinden köken alan heterojen bir grubu tanımlamak için kullanılır. Primer veya sekonder (metastatik) beyin tümörlerinde tümörün davranış özellikleri birbirinden farklılık gösterse de, sıklıkla karşılaşılan klinik tablolardan biri kafa içi basınç artışı sendromudur (KİBAS). Ayrıca tümörün lokalizasyonuna göre değişen çeşitli nörolojik belirti ve bulgular ve/veya epileptik nöbetler görülebilir. Bu bölümde tümörlerin yarattığı klinik tabloların üzerinde durulmayacak, tümöre bağlı ortaya çıkan metabolik sorunların sinir sistemi üzerindeki etkileri kısaca sıralanacaktır. Dileyen okur bu kitapta yer alan ve bu konuların anlatıldığı diğer bölümlere başvurabilir (Bakınız:  Kafa İçi Basıncı DeğişiklikleriEpilepsiSinir Sisteminin Nütrisyonel Hastalıkları).

 

Epidemiyoloji

Beyin tümörleri tüm kanserlerin yaklaşık %2’sini oluşturur. Ancak çocukluk yaş grubunda kanserlerin lösemilerden sonra en sık nedeni MSS tümörleridir. Beyin tümörlerinin insidansı 100.000’de 21 olarak bildirilmiştir. Kranial metastazlar, primer beyin tümörlerinden daha sık görülürler. Metastazlar, kanserli hastaların %10-15’inde görülür ve en sık metastaz görülen bölge beyindir. Günümüzde kanserli hastaların yaşam süresi uzadığı için beyin metastazlarının görülme sıklığı da artmıştır. Ayrıca son yıllarda özellikle endüstrileşmenin fazla olduğu ülkelerde beyin tümörlerinin insidansının arttığı bildirilmektedir. Kansere bağlı ölümler arasında primer beyin tümörleri görece küçük bir bölümü oluşturur (yılda yaklaşık 100.000’de 3000). Buna karşılık diğer kanserlerin SSS’yi tutması ile ilişkili ölüm çok daha sık görülür.

Amerika Birleşik Devletleri’nde ortalama 300 milyonluk bir nüfusta tüm yaş gruplarında her yıl yaklaşık 27.000 yeni primer beyin tümörü tanısı konmaktadır. ABD’de 2019 yılında 87.000 (26.000 malign, 61.000 benign) beyin tümörü teşhisi konulacağı öngörülmektedir Türkiye’de ise her yıl 15.000 civarında vakaya beyin tümörü tanısı konduğu tahmin edilmektedir. Türkiye’de primer beyin tümörleri insidansının 10-22/ 100.000 olduğu tahmin edilmektedir. 2018 verilerine göre 82 milyon nüfusa sahip ülkemizde yıllık ortalama 13.000 yeni primer beyin tümörü hastası olduğu düşünülmektedir.

Beyin tümörleri tüm kanserler içinde yukarıda verildiği gibi küçük oranda görülmesine rağmen morbidite ve mortalite oranları diğer kanserlerle karşılaştırılınca oldukça yüksektir. Amerika Birleşik Devletleri’nde primer malign beyin tümörleri ve SSS tümörlerinde yıllık ölüm oranlarının 100.000’de 4,25 olduğu bildirilmiştir. Tüm yaş ve ırklar dahil edildiğinde malign beyin tümörlerinde 5 yıllık sağkalım oranı %33’dür. Primer beyin tümörlerinde ileri yaş, iyi sağlık durumu ve düşük patolojik evre iyi prognostik faktörlerdir. Buna karşılık tanı sırasında kognitif bozukluğun bulunması, Karnofski Performans Skorunun düşük olması, tümörün konuşma, motor, bellek, görme gibi kritik işlevlerden sorumlu beyin bölgelerinde (“eloquent” alan) olması ve ameliyatta tümörün total çıkarılamaması kötü prognostik faktörlerdir.

MSS tümörlerini primer ve sekonder olarak ayırırsak, sekonder tümörlerin (yani metastatik tümörler) primere göre çok daha sık olduğu görülür. Bunlar içinde karsinomlar ön plandadır ve en sık da akciğer kanserinin metastazı görülür. Diğer sekonder tümörler ise hematolojik maligniteler ve melanositik tümörlerdir. Hematolojik malignitelerden olan lenfomalar çoğunlukla metastatik olsa da primer MSS lenfoması olarak da görülebilir. Benzer şekilde melanositik tümörler primer de olabilir.

Merkezi sinir sisteminin primer tümörleri (metastaz dışındakiler) başlıca glial ve glial olmayan tümörler olarak gruplanabilir. Glial tümörler içinde erişkinlerde en sık glioblastom, çocukluk çağında pilositik astrositom görülür. Son yıllarda çocukluk çağında H3K27M mutasyonu ile tanımlanan orta hat gliomu ayrı bir antite olarak belirlenmiştir.

Erişkinde astrositer tümörler %65 (Grade IV GBM dahil), oligodendrogliomlar %18.3, epandimomlar da %5.9 ile glial tümörleri oluştururlar. Çocukluk çağında pilositik astrositom ve epandimomlar % 50’lik görülme sıklığı ile glial tümörleri oluşturur. Erişkinde çok daha nadir, çocuklarda daha sık görülen bir tümör grubu da embriyonal tümörlerdir, yerleşim infratentoryal ise medulloblaston adını alırlar. Yeni moleküler bilgiler ışığında medulloblastomlar ikiye ayrılır; iyi prognoza sahip WNT-grubu ve daha düşük sağkalıma sahip alt gruplar.

Meningiomlar parankim dışı tümörlerdir. Ekstra-aksiyel tümör olarak da adlandırılırlar. Primer MSS tümörlerinin yaklaşık % 30’unu oluştururlar.

Diğer tümörler; germ hücreli tümörler, kraniofaringiom, hemanjiyoblastom, nöronal tümörler, mikst glio-nöronal tümörler, histiositozlar olarak sayılabilir. Ayrıca hipofiz adenomları da sık görülen tümörlerdir. Primer intrakranial tümörlerin % 20’sini oluştururlar.

Beyin ve MSS tümörlerinin oluşumundaki risk faktörleri arasında genetik ve çevresel nedenler sayılabilir. Şimdiye kadar bilinen genetik nedenler içinde nörofibromatozis (pontoserebellar köşe tümörleri), von Hippel-Lindau sendromu (serebellar hemanjioblastomlar), Li-Fraumeni sendromu, Turcot sendromu ve Golin sendromu sayılabilir. Olası çevresel nedenler arasında radyasyona maruziyet, infeksiyonlar, polivinil klorür, N-nitröz bileşenleri ve polisiklik karbonlara maruziyet sayılabilir. MSS tümörleri çoğunlukla sporadik olmakla birlikte bazen herediter olarak yukarıda sayılan çeşitli sendromlarda görülürler.

 

Sınıflama

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) beyin tümörlerinin ilk sınıflamasını 1979 yılında yapmış ve 1993, 2000, 2007 yıllarında gelişmelere bağlı olarak güncellemelerle yenilemiştir. Son olarak 2016 yılında DSÖ tarafından beşinci güncel sınıflama yayınlanmıştır. Eski sınıflamalar, beyin tümörü hücrelerinin mikroskobik özeliklerine göre histolojik farklılık temelinde yapılmıştır. Buna karşılık DS֒nün 2016 yılında yaptığı son sınıflamada histopatolojik özelliklerin yanı sıra, son 20 yıldır tümörogenezisin etyolojisi alanında kaydedilen gelişmelere bağlı olarak moleküler tıp temelli bir ayırıma da gidilmiştir. Merkezi sinir sistemi tümörleri 2007 ve 2016 sınıflaması arasındaki en önemli fark 2007’nin histogeneze ve hücre kökenine dayalı olması, 2016 sınıflamasının ise moleküler değişiklikleri ön plana çıkarıp histopatoloji ile bütünleştirmesidir. Bu sınıflama ile beyin tümörlerinin prognozu hakkında da bilgi verilmektedir. Sınıflamada katmanlı tanı formatına geçilmiştir. Tanı katmanları aşağıda sıralanmaktadır:

Katman 1: Entegre (bütüncül) tanı

Katman 2: Histolojik tanı

Katman 3: DSÖ evrelemesi (grad)

Katman 4: Moleküler bilgi

Tabakalı tanı kavramında katman 1 son ve bütüncül tanı içindir. Eğer diğer katmanların tamamı hakkında bilgi varsa bütüncül tanı konulabilir. Katman 2 histolojik sınıflamayı kapsar (örneğin, astrositom, oligodendrogliom). Katman 3 evrelemedir (örneğin, DSÖ evre II, III). Evreleme atipi, damarlanma, mitoz özellikleri ile karakterize büyüme potansiyelini içerir. Son olarak katman 4, tümörün moleküler özelliklerini içerir (örneğin, IDH-mutasyonu, 1p/19q ko-delesyon). Nöropatologlar bu katmanlı tanı kavramında katman 2 ve 3’ten sorumludur. Ancak bazı tümörler için katman 4 bilgisi yoksa bütüncül tanı, yani dolayısıyla tam tanı, konulamaz. Bu durum tanıda “NOS (not otherwise specified)” / “tanımlanamadı” şeklinde belirtilmektedir. Tümörleri moleküler özelliklerine göre sınıflamak klinisyene doğru ve güvenilir bilgi verir, erişkin ve bazı pediyatrik tümörleri birbirinden ayırmayı sağlar ve prognoz hakkında fikir ortaya koyar.

Örnek verilecek olursa bütünleşmiş tanısı oligodendrogliom, DSÖ grad II izositrat dehidrogenaz (IDH) mutasyonu, 1p/19q ko-delesyonu olarak tanı konulmuş bir beyin tümörü vakasında histolojik tanının oligodendrogliom fenotipi olduğu, evrelemesinin II olduğu ve moleküler testler sonucunda IDH mutasyonu ve 1p/19q ko-delesyonu saptandığı anlaşılır. Diffüz glial bir tümörde IDH mutasyonu ve 1p/19q ko-delesyonu varsa iyi prognoz göstergesidir.

En son sınıflamaya göre primer beyin tümörlerinin listesi Tablo 1’de yer almaktadır. Bu son sınıflamadaki en önemli değişiklikler diffüz gliomlar, medullablastomlar ve embriyonal tümörlerde olmuştur.

 

Tablo1. Dünya Sağlık Örgütü-Merkezi Santral Sinir Sistemi Tümörlerinin Sınıflaması

Diffüz Astrositik ve Oligodendroglial Tümörler

Koroid Pleksus Tümörleri

Diffüz astrositom, IDH*-mutant

Koroid pleksus papillomu

Gemisitositik astrositom, IDH mutant

Atipik koroid pleksus papillomu

Diffüz astrositom, IDH-wild (doğal) tipi              

Koroid pleksus karsinomu

Diffüz astrositom, sınıflandırılmamış

 

 

Nöronal ve Mikst Nöronal Glial Tümörler

Anaplastik astrositom, IDH-mutant

Disembryoplastik nöroepitelyal tümör

Anaplastik astrositom IDH-wild (doğal) tipi

Gangliositom

Anaplastik astrositom, sınıflandırılmamış

Gangliogliom

 

Anaplastik gangliogliom

Glioblastom, IDH-wild (doğal) tipi

Displastik serebellar gangliositom (Lhermitte Duclos hastalığı)

Dev hücreli glioblastom

 

Gliosarkom

Desmoplastik infantil astrositom ve gangliogliom

Epiteloid glioblastom

Papiller glionöronal tümör

Glioblastom, IDH-mutant

Rozet formlu glionöronal tümör

Glioblastom, sınıflandırılmamış

Diffüz leptomeningeal glionöronal tümör

 

Santral nörositom

Diffüz orta hat gliomu, H3 K27M-mutant

Ekstraventriküler nörositom

 

Serebellar liponörositom

Oligodendrogliom, IDH-mutant ve 1p/19q-ko-delesyonlu

Paragangliom

Oligodendrogliom, sınıflandırılmamış

 

 

Pineal Bölge Tümörleri

Anaplastik oligodendrogliom, IDH-mutant ve 1p/19q-ko-delesyonlu

Pineositom

Anaplastik oligodendrogliom, sınıflandırılmamış

Pineal parenkimal tümör (orta diferansiye)

 

Pineoblastom

Oligoastrositom, sınıflandırılmamış

Pineal bölgenin papiller tümörü

Anaplastik oligoastrositom, sınıflandırılmamış

 

 

Embriyonel Tümörler

Diğer Astrositik Tümörler            

Medullablastom, genetik olarak tanımlanmış

Pilositik astrositom

Medullablastom, WNT-aktive

Pilomiksoid astrositom

Medullablastom, SHH-aktive ve TP53-mutant

Subepandimal dev hücreli astrositom

Medullablastom, SHH-aktive ve TP53-wild tipi

Pleomorfik ksantoastrositom 

Medullablastom, non-WNT/non-SHH 

Anaplastik pleomorfik ksantoastrositom

Medullablastom, grup 3

 

Medullablastom, grup 4

Epandimal Tümörler

Medullablastom, histolojik olarak tanımlanmış

Subepandimom

Medullablastom, klasik

Miksopapiller epandimom

Medullablastom, desmoplastik/nodüler

Epandimom

Medullablastom, yaygın nodülariteli

                Papiller epandimom

Medullablastom, büyük hücreli, anaplastik

                Berrak hücreli epandimom

Medullablastom, NOS

                Tanisitik epandimom

 

Epandimom, RELA füzyon – pozitif

Embriyonel tümör (çok katlı rozet,C19MC-değişmiş)

Anaplastik epandimom

Embriyonel tümör (çok katlı rozet, sınıflandırılmamış)

 

Medulloepitelyom

Diğer Gliomlar

SSS Nöroblastomu

3. Ventrikülün kordoid gliomu

SSS Ganglionöroblastomu

Anjiosentrik gliom

SSS embriyonel tümörü, sınıflandırılmamış

Astroblastom

Atipik teratoid/rabdoid tümör

 

SSS’nin rabdoid özellikli embriyonel tümörü

 

 

 

Melanositik Tümörler

 

Meningeal melanositoz

 

Meningeal melanositom

 

Meningeal melanom

 

Meningealmelanomatoz

 

 

Kranial ve Paraspinal Sinir Tümörleri

Lenfomalar

Schwannom

SSS’nin diffüz büyük B hücreli lenfoması

Hücresel schwannom

İmmun yetersizliğe bağlı SSS lenfomaları

Pleksiform schwannom

                AIDS’e bağlı diffüz büyük B hücreli lenfoma

Melanositik schwannom

                EBV-pozitif diffüz büyük B hücreli lenfoma

Nörofibrom

                Lenfomatoid granülomatozis

                Atipik nörofibrom

İntravasküler büyük B hücreli lenfoma

                Pleksiform nörofibrom

Düşük gradlı SSS’nin büyük B hücreli lenfoması

Perinörinom

SSS’nin T hücreli ve NK/T hücreli lenfoması

Hibrid sinir kılıfı tümörü

Anaplastik büyük hücreli lenfoma, ALK pozitif

Malign periferik sinir kılıfı tümörü (MPSKT)

Anaplastik büyük hücreli lenfoma, ALK negatif

                Epiteloid MPSKT

Dura’nın MALT lenfoması

                Perinöral diferansiyasyonlu MPSKT

 

Psammamatöz meningiom

Histiositik Tümörler

Anjiomatöz meningiom

Langerhans hücreli histiositoz

Mikrokistik meningiom

Erdheim – Chester hastalığı

Sekretuar meningiom

Rosai- Dorfman hastalığı

Lenfoplazmasitten zengin meningiom

Juvenil ksantrogranülom

Melaplastik meningiom

Histiositik sarkom

Kordoid meningiom

 

Berrak hücreli meningiom

Germ Hücreli Tümörler

Atipik meningiom

Germinom

Papiller meningiom

Embriyonel karsinomu

Rabdoid meningiom

York sac tümörü

Anaplastik (malign) meningiom

Koryokarsinom

 

Teratom

Mezenkimal, non-meningotelyal tümörler

                Matür teratom

Soliter fibröz tümör/hemanjioperisitoma**(WHO 2016 sınıflamasına göre)

                İmmatür teratom

                 Grad1

Malign transformasyonlu teratom

                 Grad 2

Mikst germ hücreli tümör

                 Grad 3

 

Hemanjioblastom

Sella Bölgesi Tümörleri

Hemanjiom

Kranyofaringioma

Epiteloid hemanjioendotelyom

                Adamantinomatöz kranyofarengioma

Anjiosarkom

                Papiller kranyofarengioma

Kaposi sarkomu

Sella bölgesinin granüler hücreli tümörü

Ewing sarkomu/PNET

Pituisitom

Lipom

İğsi hücreli onkositom

Anjiolipom

 

Hipernom

Metastatik tümörler

Liposarkom

 

Desmiod tip fibromatoz

 

Miyofibroblastom

 

İnflamatuar miyofiblastik tümör

 

Benign fibröz histiositom

 

Fibrosarkom

 

İndiferansiye pleomorfik sarkom/malign fibröz histiositom

 

Leiomiyom

 

Leimiyosarkom

 

Rabdomiyom

 

Rabdomiyosarkom

 

Kondrom

 

Kondrosarkom

 

Osteom

 

Osteokondrom

 

Osteosarkom

 

 

 

*(IDH: İzositrat dehidrogenaz)

 

Patogenez

Primer beyin tümörlerinin % 5’den azı genetik yatkınlık sonucu oluşur. Hastaların çoğunda tanımlanabilir risk faktörleri saptanmaz. İyonize radyasyon primer beyin tümörlerinde tartışmasız risk faktörüdür. Diğer çevresel toksinlerin beyin tümörlerine yol açtığı ile ilgili kesin bir bilgi yoktur. Büyük ölçekli çalışmalar yapılmasına rağmen cep telefonu kullanımı da dahil radyofrekanslı elektromanyetik alanların beyin tümörlerini arttırdığına dair kesin bir veri bilinmemektedir. Ancak elde edilen bilgilerin toplamı uzun dönem cep telefonu kullanımının gliom riskinde çok hafif bir artış yapabileceği yönündedir. DS֒ye bağlı Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı radyofrekans-elektromanyetik alanların insanlar için olası karsinojenik olabileceğini bildirmiştir. Ancak bu alan halen tartışmalıdır.

Primer beyin tümörlerinin patogenezi tartışılırken başlıca iki ana hipotez üzerinde durulur. Bunlardan 1800’lü yıllardan bu yana öne sürülen ilki; beyin tümörlerinin embriyonel kalıntılardan ve kök hücrelerin diferansiyasyon sırasında blastik değişim göstermesinden kaynaklandığını savunan hipotezdir. Bugün daha fazla kabul gören diğer hipotez ise olgunlaşmış erişkin hücrelerin ardışık mutasyonlar sonucunda kontrolsüz proliferasyonu ve dediferansiyasyonu hipotezidir. Son yıllarda bu ikinci hipotezi doğrulayan pek çok onkogen ve tümör baskılayıcı gen tanımlanmıştır. Tümör baskılayıcı genlerden en önemlisi 17. kromozomdaki P53 genidir. P53 geni hücre siklusunun düzenlenmesinde, DNA hasarına cevapta ve programlanmış hücre ölümünde (apoptoz) önemli rol oynar. Normal işlev gösteren P53 geninin glioblastom hücre serilerini baskıladığı, mutant P53 geninin ise transformasyon gösteren astrositlerin ölümsüzleşmesinde rol oynadığı gösterilmiştir. P53 geninin çalışmasını düzenleyen başka genler de mevcuttur: Bunlardan 12. kromozomda bulunan MDM2 geni P53 geninin işlevini baskılar. Yine, 6. kromozomda yer alan sikline bağımlı kinaz (CDK:cyclin dependent kinase) genleri tarafından kodlanan P21 proteini hücre siklusunu durdurur. Bunlar dışında hücre siklusu üzerine etkili proteinleri kodlayan birçok başka gen de tanımlanmıştır. Neoplazi oluşumunda hücre siklusu üzerinde etkili genlerin dışında, büyüme faktörlerinin ve reseptörlerinin de rolü vardır. Bunlar arasında epidermal büyüme faktörü (EGF) ve reseptörü (EGFR), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve reseptörü (PDGFR), fibroblast büyüme faktörü (FGF) ve damar endotel büyüme faktörü (VEGF) sayılabilir. Hücre gelişiminde rol oynayan bu büyüme faktörlerinin anormal derecede artması hücre içi sinyal iletimi ile mitozu arttırmaktadır. Tümörlerde genellikle hem büyüme faktörlerini hem de reseptörlerini kodlayan genlerde artış olduğu gözlenmektedir. Bunların dışında henüz geni ve kodladığı proteini belirlenmemiş bazı kromozom bozuklukları da tanımlanmıştır. Bütün bu sayılanlardan başka apoptozun neoplazi gelişimindeki rolü de ortaya konmuştur. Apoptozda rol oynayan başlıca iki yol vardır: Birincisi hücre yüzeyinde bulunan FAS molekülü ve buna karşı gelen FAS ligandı (FASL), ikincisi de hücre içinde bulunan BAX ve BCL-2 proteinleri. FAS ve BAX apoptozu indüklerken BCL-2 apoptozu önler. Daha önce sözü edilen P 53 proteini de FAS ve BAX aktivasyonu yaparken, BCL-2’yi baskılar. Apoptoz yeteneğinin kaybı hem neoplazi gelişimini indükler, hem de tedaviye direnç sağlar. Bu nedenle pro-apoptotik proteinlerin arttırılması yakın gelecekte birincil tedavi hedeflerinden biri haline gelebilir.

Gliomlar

Gliomlar erişkinlerde primer beyin tümörlerinin %75’ini oluşturur.  Glial (astrositler, oligodendrositler, mikroglia hücreleri) veya prekürsör hücrelerden kaynaklanan nöroektodermal kökenli tümörlerdir. Bu tümörlerin 2016’daki yeni sınıflamasında önemli değişikliklere gidilmiştir. Bu değişiklikler ile tanı kriterleri, tanı testine yaklaşım, evreleme, prognoz ve tedavi planı hakkında önemli farklılıklar olmuştur. Moleküler ve histolojik parametrelerin bu sınıflanma ile yenilenmesi genomik, kanser ve MSS immünolojisi alanları sayesinde olmuş ve nöroonkoloji alanında yeni bir çığır açmıştır. DS֒nün 2016’dan önceki sınıflamasında tüm astrositik tümörler birlikte sınıflandırılmıştır. Şimdi kullanılan sınıflamada; sınırları belirli gliomlar DSÖ evre I ve diffüz infiltre gliomlar ise DSÖ evre II-IV arasında büyüme paternlerine ve IDH mutasyonunun varlığı veya yokluğuna göre sınıflandırılmıştır.

Düşük gradlı diffüz astrositomlar: DSÖ sınıflamasına göre evre 2 düzeyindeki astrositik tümörler ve oligodendriogliomlar bu gruba girer. Yüksek diferansiasyon vardır, nükleer atipi vardır, yavaş büyür ancak çevre dokulara yaygın infiltrasyon gösterirler. Genellikle 30-40 yaş arası genç erişkinlerde sıktır. Yerleşim sıklığı açısından, supratentoriyal bölge birinci, beyinsapı ise ikinci sırayı alır. Nöroradyolojik olarak genellikle sınırları belirsiz, solid, pek kontrast tutmayan bir kitle olarak görülür. BT’de hipodens, MRG’de T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görünür (Şekil 1). Tedavi, tümör yerleşimi riskli değilse, tümörün cerrahi olarak çıkarılması şeklindedir; mümkün olduğunca geniş total rezeksiyon hedeflenir. Bu durum “maksimum güvenli cerrahi” (maximal safe resection) olarak tanımlanmaktadır. Kısaca hastada morbidite oluşturmadan kitlenin çıkarılabilecek en geniş bölümünün çıkarılması hedeflenmelidir. Kitlenin %78’inden fazlasının alınması durumunda cerrahinin prognoza olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir. Düşük gradlı diffüz gliomlarda IDH1/2 mutasyonu ve 1p/19q ko-delesyonu durumuna göre tanısal ve prognostik faktörler belirlenir. IDH mutant ve 1p/19q ko-delesyonu olan tümörler en iyi prognoza sahiptirler. Bunu IDH mutant ve 1p/19q intakt tümörler, en son olarak IDH doğal (wild) tip tümörler izler. Özellikle 40 yaşın üstünde, nörolojik semptomlara sahip, büyük tümörü olanlar (5cm²’den büyük) veya subtotal rezeksiyon yapılanlar yüksek riskli düşük gradlı diffüz gliomlardır. Özellikle IDH doğal (wild) tipe sahip olan gliomlar bu grupta en yüksek riskli tümörler olarak görülürler. IDH mutant yüksek riske sahip düşük gradlı gliomlara cerrahi sonrası radyoterapi standart tedavidir. Ayrıca kemoterapi de verilir. Cerrahi sonrasında ortalama sağkalım süresi 6-8 yıldır. Bazen zaman içinde daha habis formlara dönüşüm görülebilir.

 

astrositom T2astrositom kontrast

Şekil 1. Düşük gradlı glial tümör hastasına ait MRG kesitleri. Aksiyal kesitte sağ oksipital lobda falks komşuluğunda T2 kesitlerde hiperintens, T1 kontrastlı kesitte kontrast tutmayan lezyon.

 

Oligodendrogliom: Başlıca oligodendroglial hücrelere benzeyen hücrelerce oluşturulan diffüz infiltratif bir tümördür. Nükleer atipi, hücresel çeşitlilik ve mitotik aktivite arttığında anaplastik oligodendrogliom adını alır; bu durumda bazen vasküler proliferasyon ve nekroz da gösterebilir. Bunların dışında hem astrositik hem oligodendrositik hücrelerden kaynaklanan oligoastrositomlar da mevcuttur. Oligodendrogliomlar genellikle 3.- 4. onyılda görülürse de bazen çocuklarda da görülebilir. Anaplastik oligodendrogliom ise 4.-5. onyılda daha sıktır. Oligodendrogliomlar sıklıkla frontal ve temporal bölgede derin ak maddede yerleşir. Nöroradyolojik olarak kitle etkisi olan, BT’de hipo veya izodens görünen, kalsifikasyon gösterebilen, MRG’de T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görünen ve sınırları belirgin olan lezyon görülür. BT’de kalsifikasyon göstermesi kitlenin oligodendrogliom olabileceğini hakkında ciddi şüphe uyandırmalıdır (Şekil 2). Hafif kontrast tutabilir, etrafı ödemlidir. Bazen tümör içine kanama veya kist bulunabilir. Özellikle anaplastik formda nekrotik kist, kanama, kalsifikasyon ve kontrast tutulumu daha belirgindir. Çok nadiren oligodendrogliomlar BOS yoluyla yayılabilir. Tedavide genellikle iyi diferansiye tümörlerde cerrahi yeterlidir; anaplastik olanlarda cerrahinin ardından radyoterapi ve bazen kemoterapi uygulanır. Oligodendrogliomda rezeksiyon sonrası ortalama sağkalım yaklaşık 4,5 yıl iken, anaplastik formda biraz daha kısadır. Özellikle kromozom IDH-mutant ve 1p/19q-alelik kaybı bulunan tümörlerin kemosensitif olmaları dolayısıyla tümörün bu yönden incelenmesi mümkün olursa prognostik önem taşıyabilir.

oligo 2 t2oligo 2 kontrast

Şekil 2. Sol frontal yerleşimli oligodendrogliom hastasına ait preop MRG. T2 aksiyal kesitte sınırları düzensiz sol lateral ventrikül frontal boynuzuna baskı yapmış hiperintens kitle görüntüsü. T1 kontrastlı kesitte kontrast tutmayan hipointensite. Aynı hastanın kranial BT tetkikinde tümör bölgesinde kalsifikasyona ait hiperdensite görülmekte.

 

Anaplastik astrositom: “Malign” astrositom veya yüksek gradlı astrositom adı da verilir. Diffüz yüksek gradlı tümörler grubunda DSÖ grad III olarak yer alır. Fokal veya yaygın anaplazinin yanı sıra, yoğun proliferasyon ve çevre dokulara yaygın infiltrasyon gösterir. Başlangıç yaşı düşük gradlı astrositomlara oranla daha geçtir (ortalama 41 yaş) ve daha hızlı ilerler. Hemisferik tutulum yapabilir, yani tümör birden çok lobu aynı zamanda invaze etmiş olabilir. Nöroradyolojik olarak sınırları belirsiz, solid bir kitle olarak görülür. BT’de hipodens, MRG’de T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görünür. Düşük gradlı astrositomların tersine kısmen kontrast tutulumu vardır ve ödem etkisi daha belirgindir. (Şekil 3) Esas olarak cerrahi tedavi yapılması ve daha sonra kemoterapi ve radyoterapi önerilir. Tedavi yüz güldürücü olmamakla birlikte, 40 yaş altı genç hastalarda 1,5 yıllık sağkalım oranı % 60 civarındadır.

 

anaplastik astrositom t2anaplastik astrositom t1

Şekil 3. Sol temporal yerleşimli anaplastik astrositom. Kontrastlı T1 kesitlerde düzensiz sınırlı yüksek kontrast tutulumu.

 

 

Glioblastom: En “malign” ve en sık astrositik tümördür. Çok az diferansiasyon gösterir, yoğun mitoz, damar proliferasyonu ve nekroz içerir, çevre dokulara yoğun infiltrasyon vardır. Erişkinlerde en sık görülen beyin tümörüdür. Genellikle 45-70 yaş arası erişkinlerde sıktır (ortalama 53 yaş), ancak daha gençlerde de görülebilir ve hızlı ilerler. Genellikle supratentoriyal yerleşim gösterir; frontotemporal veya parietal yerleşim sıktır; bazal ganglia bölgesine ve korpus kallozumdan karşı hemisfere geçiş sıktır; bu şekilde her iki hemisferi de tutan gliomlara kelebek gliomu adı da verilir. Makroskopik veya mikroskopik olarak multifokal olabilir. Nöroradyolojik olarak düzensiz sınırlı, ortasında nekrotik kavite bulunan, çevresinde halkasal düzensiz kontrast tutulumu gösteren bir kitle olarak görülür, etrafı ödemlidir (Şekil 4). Bazen BOS’ta protein artışına ve lenfositik pleositoza yol açabilir. Nadiren de meningial gliomatozis görülebilir. MSS dışına yayılım çok nadirdir. Prognozu kötüdür; ortalama beklenen yaşam süresi 15.4 aydır. Cerrahide amaç hastada ek morbidite oluşturmadan çıkarılabilecek en geniş tümör hacminin çıkarılmasıdır (Maximal safe resection). Tümörün yerleşim yerine göre eloquent / “değerli” alanlardaki bazı tümörler total olarak çıkarılamayabilirler. Ek olarak radyoterapi ve kemoterapi yapılır.

 

Özellikle tümörü büyük oranda çıkarılabilmiş, genç ve genel durumu iyi hastalarda oral temozolamid ile kemoterapi, sağkalım şansını arttırabilir. Son yıllarda O-metilguanin-DNA-metil transferaz (MGMT) geni “promoter” bölgesinin metillenmiş olmasının temozolamid ve radyoterapiye cevabı önemli oranda arttırdığına dair veriler elde edilmiştir. Radyoaktif/kemoterapötik implantlar ve stereotaktik radyocerrahi de denenmektedir. Bunların dışında son yıllarda giderek artan sıklıkta hedefli biyolojik tedaviler kullanılmaktadır. Yüksek gradlı glial tümörler anjiojenik yapıları çok güçlü tümörlerdir. Bu nedenle son yıllarda yapılan çalışmalarda özellikle tümörün yeni damar yapma potansiyelini hedefleyen yaklaşımlar ön plana çıkmıştır. Tümörün yeni damar yapmasından sorumlu temel moleküller VEGF (Vascular endothelial growth factor) ve VEGF reseptörleridir. Günümüzde VEGF‘yi bağlayarak etkinliğini azaltan humanize monoklonal antikor bevacizumab ve VEGFR 1 ve 2’yi bloke eden reseptör tirozin kinaz inhibitörleri (sorafenib ve sunatinib) mevcuttur. Bu tedavilerde hedef tümör hücresi değil tümörün mikro çevresidir. Bu ajanların kemoterapi ilaçlarının dokuya penetrasyonlarını arttırdığı da gösterilmiştir ve bevacizumab, glioblastoma multiforme tedavisinde Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) onayını almıştır. Yüksek gradlı glial tümörlerde hedeflenen diğer genetik yollar arasında EGFR (epidermal growth factor), mTOR, p53, PI3K sayılabilir.

 

gbm t2gbm t1 kont

Şekil 4. Sağ frontal yerleşimli GBM tümörlü hastaya ait MRG görüntüleri. T2 kesitte 1.5 cm’lik orta hat şifti görülmekte. T1 kontrastlı kesitte bu derecede kitle etkisine sebep olan tümörün aslında 2.5 cm çapında olduğu ve T2 de görünen hiperintansitenin çoğunun ödem olduğu anlaşılmakta. Diğer önemli detay olarak da GBM’lerde tümörün çevresinin düzensiz kontrast tuttuğu, merkezinin ise hipointens olduğu bu kesitte görülmekte.

 

Pilositik astrositom: Düşük evreli astrositomlar arasındadır, ancak çok net sınırlarının olması nedeniyle farklı kategoride ele alınır. Genellikle kistik komponenti vardır. Çoğunlukla ilk yirmi yılda olmak üzere çocuklarda ve genç erişkinlerde sıktır. SSS’nin pek çok bölgesinde görülebilir. En sık görüldüğü lokalizasyonlar serebellum, optik sinirler (optik sinir gliomu), optik kiazma-hipotalamus (kiazmatik/ hipotalamik gliom), talamus-bazal ganglia, beyinsapı, serebral hemisferler, daha nadiren de medulla spinalistir. Nöroradyolojik olarak sınırları belirgin ve genellikle kontrast tutan bir kitle ve çevresinde kist olarak görülür. Kistik özellik göstermesi tanıyı kolaylaştırır (Şekil 5). Yavaş büyür, bazen stabilize olabilir, hatta gerileyebilir. Bilinen en iyi huylu primer beyin tümörüdür. Malign transformasyon göstermez. Çok nadiren BOS yoluyla yayılabilir. Prognozu iyidir. Nadiren ölümcüldür. Total rezeksiyon yapıldığında 10 yıllık sağkalım %100’e yakındır. Buna karşın subtotal rezeksiyonlarda oranlar %75 civarındadır. Genetik yatkınlık söz konusu olabilir. Tip 1 nörofibromatozlu hastalarda en sık görülen SSS tümörüdür.

 

pilositik astrositom T2 2pilositik astrositom T1 kont 2

Şekil 5. Arka çukur yerleşimli pilositik astrom hastasına ait MRG görüntüleri. Büyükçe bir kist ve kenarında daha küçük solid tümör izlenmekte.

 

Epandimom: Ventrikülleri kaplayan epandimal tabakadan kaynaklanan nöroektodermal kaynaklı tümörlerdir. DSÖ 2016 sınıflamasında epandimal tümörler 3 evre ve farklı antiteye bölünmüştür. Evre 1’deki epandimomlar diğer evredekilerden histopatolojik özelliklerine göre ayrılırlar. Buna karşın grad II ve grad III’ün birbirinden ayırt edilmesi prognostik açıdan büyük önem taşır. 2017’de uluslararası bir uzlaşma grubu epigenetik ve genetik özellikleri, MSS lokalizasyonu ve yaş grubuna göre 9 farklı epandimom grubunu moleküler özelliklerini de katarak tanımlamıştır. Nükleer atipi, hücresel çeşitlilik ve artmış mitotik aktivite gösteren, bazen vasküler proliferasyon ve nekroz da içerebilen tümörlere anaplastik epandimom adı verilir. Subepandimom ve sadece kauda-konus bölgesinde yerleşen miksopapiller epandimom genellikle düşük gradlı tümörlerdir. Ek olarak, RELA füzyon pozitif-epandimom yeni bir antite olarak eklenmiştir. C11orf95 ve RELA gen füzyonu mutasyonları supratentoriyal epandimomaların %7’den fazlasında bulunur ve kötü prognoza sahiptir. RELA füzyon aktivitesi NF-kB yolağında kontrol edilemeyen tümör aktivitesi ile sonuçlanır. Epandimomlar 1 ay-81 yaş arasında bütün yaş gruplarında görülebilir. Epandimomlar ventriküllerin herhangi bir bölgesinde yer almakla birlikte en sık 4. ventrikülden kaynaklanır. Bu dağılım yaşa göre değişir. İnfratentoriyal yerleşim çocuklarda daha sıkken, erişkinlerde spinal ve infratentoriyal yerleşim eşit orandadır. Nöroradyolojik görünümü; sınırları düzgün bir kitle şeklindedir. Kistik komponenti olabilir, değişen oranlarda kontrast tutabilir (Şekil 6). Hidrosefali sık görülür. Bazen komşu normal nöral dokuyu infiltre eder. BOS yoluyla, tohumlama (seeding) tipi metastaz yapması sıktır. Son iki özellik anaplastik formda sık görülür. Bazen uzak metastaz dahi görülebilir. Tedavi olarak genellikle tümör rezeksiyonuna ek olarak BOS yoluyla yayılıma karşı radyoterapi uygulanmaktadır. Ancak radyoterapi uygulanacak alanın genişliği tartışmalıdır. Anaplastik formda kemoterapi de eklenebilir. Çocuklarda prognoz kötü olmakla birlikte spinal epandimomlarda prognoz oldukça iyidir.

 

ependimom T2ependimom T1 kontt

Şekil 6. Arka çukur epandimomuna ait MRG görüntüleri. T1 kontrastlı kesitlerde düzensiz kontrast tutulumu görülmekte. Köken aldıkları doku gereği subaraknoidal sisternaları dolduran bu tümör, T1 kontrastlı kesitte de görüldüğü gibi her iki Foramen Lushka’dan geçerek beyin sapı sisternlarını kaplamış.

 

Medulloblastom: Çocuklarda en sık görülen primer beyin tümörüdür. Serebellumda yerleşen infiltratif ve malign bir ilkel nöroektodermal tümördür. İlkel nöroektodermal tümörlerin ortak bir öncü hücreden kaynaklandığı düşünüldüğünden farklı MSS hücre gruplarına doğru farklılaşma gösterirler. En sık 7 yaş civarı olmak üzere genellikle çocukluk çağında ortaya çıkar ve hastaların üçte ikisi erkektir. Çoğunlukla vermiste yerleşim gösterir ve 4. ventriküle uzanır. BOS dolaşım yolunda tıkanıklığa sebep olması nedeniyle çoğu hastada tümör hidrosefaliye yol açmaktadır ve bu vakalarda başvuru hidrosefali kliniği ile olmaktadır. Nöroradyolojik olarak yoğun ve homojen kontrast tutulumu gösteren solid kitle şeklinde görülür (Şekil 7). Leptomeningial yayılım sıktır ve bu da meninkslerde nodüler veya yaygın kontrast tutulumuna yol açar. Yeni sınıflamada alt gruplar tanımlanmıştır ve prognozları değişkenlik gösterir. Tedavide genellikle cerrahinin ardından radyoterapi uygulanır. Bu tedavi ile 10 yıllık sağkalım oranı yaklaşık %45 civarındadır, ancak 3 yaşından küçük çocuklarda radyoterapiden kaçınıldığından bu olgularda kemoterapi uygulanır. Yaşın küçük olması, cerrahi rezeksiyonun tam olmaması ve BOS yoluyla yayılım bulunması kötü prognoz işaretleridir.

 

medulloblastom T2medulloblastom T1 kontrastmedullo sag

Şekil 7. Üç yaşında arka çukur medulloblastom tümörü olan hastaya ait MRG görüntüleri. Aksiyal T2 ve T1 kontrastlı kesitlerde içerisinde küçük kistik bölümlerin de olduğu heterojen tümör görünümü. Sagital kesitte tümörün BOS geçişine engel olarak sebep olduğu hidrosefali de görülmekte. Lateral ve üçüncü ventrikül dilate ve korpus kallozum yaylanmış görünümdedir.

 

Meningiom

Meningiomlar araknoidal (meningotelyal) “cap” hücrelerinden kaynaklanan çoğunlukla iyi huylu tümörlerdir. Nadiren atipik veya anaplastik meningiom görülebilir. En sık 6. ve 7. onyıllarda görülür. Hastaların üçte ikisi kadındır. Ailevi olgular vardır. Özellikle tip 2 nörofibromatozda meningiomlar gelişir. Meningiomlar araknoidal kılıfın her bölgesinden kaynaklanabilir. En sık falks yerleşimlidir. Sık görüldüğü diğer bölgeler, konveksite, olfaktör oluk, sfenoid kanat, parasellar bölge, optik sinirler, petroz çıkıntı, tentoryum ve arka çukurdur. Spinal kanalda en sık dorsal bölgede yer alır. Meningiomlar çok yavaş büyür ve bulunduğu bölgeye göre değişmekle birlikte, çok büyümedikçe belirti vermeyebilir. Nöroradyolojik olarak kalsifikasyonlar gösteren ve homojen kontrast tutan izodens bir kitle olarak görülür; genellikle dura ile birleştiği yerde bir “dural kuyruk” bulunur (Şekil 8). Etrafı ödemlidir. Tümörün cerrahi olarak çıkarılması kalıcı tedavi sağlar. DSÖ 2016 sınıflamasında beyin parenkimini invaze eden meningiomlar invazif meningiom olarak sınıflandırılmıştır. Cerrahi girişimin mümkün olmadığı (örneğin, kavernöz sinüs) 3 cm’den küçük boyutta meningioma sahip hastalarda stereotaktik radyocerrahi ve malign meningiomlarda radyoterapi yapılabilir.

 

Şekil 8. Solda, kontrastlı koronal MRG’de sağ parietal yerleşimli falks meningiomu. Sağda, kontrastlı sagital MRG kesitinde tüberkulum sella meningiomu izlenmekte. Her iki tümöre ait dura kuyruğu (dural tail) sarı ok ile işaretlenmiştir.

 

Nöroma 

Bu grupta yer alan Schwannom ve nörofibrom iyi huylu periferik sinir tümörleridir. Çok daha nadir olarak malign formları görülebilir. Bu iki tümör tipi de ailevi MSS tümörü sendromlarında sık görülen tümörlerdir. Birincisi periferik siniri çevreleyen iyi diferansiye Schwann hücrelerinden oluşur; ikincisinde ise Schwann hücrelerinin yanı sıra, perinöral-benzeri hücreler, fibroblastlar ve diğer hücreler de bulunur. Schwannomlar 4.-6. onyıllar arasında sık olmakla beraber her yaş grubunda görülebilir; nörofibrom da her yaş grubunda görülebilir. Schwannom genellikle baş/boyun bölgesindeki ve ekstremitelerin ekstansör taraflarındaki sinirlerden kaynaklanır. Spinal köklerde ve kranial sinirlerde de sıktır. Özellikle VIII. kranial sinirde Schwannom sık görülür (vestibüler nörinom/akustik nörinom gibi); serebellopontin köşe tümörü olarak da isimlendirilen bu durumda serebello-pontin köşe sendromu bulguları ortaya çıkar (Şekil 9) (Bakınız: Kranial sinirler: Kısa anatomi/fizyoloji, muayene ve bozuklukları, Kranial nöropatiler). Nörofibrom ise kranial sinirlerde görülmez. Genellikle bir cilt nodülü şeklindedir, bazen cilt ve cilt altını yaygın olarak tutar ve bütün ekstremitenin büyük görünmesine yol açar (elephantiasis neuromatosa). Kranial sinirlere ait Schwannom MRG’de düzgün sınırlı, bazen kistik komponentli, kemikte erozyon yapmış bir kitle olarak görülür; homojen kontrast tutan bu tip tümörlerin tedavisi cerrahidir.

köşe tm t2

Şekil 9. Sağ pontoserebellar köşe tümörü. Akustik nörinom (vestibuler schwannom). Tümörün akustik kanala giren bölümü kontrastlı aksiyal MRG’de (sağdaki resim) sarı ok ile işaretlenmiştir. Tümör sebebiyle beyin sapı bası altında görülmektedir.

 

Kranyofaringiom

 Çocuklarda ve gençlerde görülen iyi huylu bir epitelyal tümördür. Rathke kesesi kalıntılarından geliştiği düşünülür. Hipofiz sapına komşu yerleşir. Genellikle suprasellar yerleşimlidir; bazen sella içine de uzanır. Optik kiazma basısına bağlı görme yakınmaları ve endokrin bozukluklarla kendini gösterir. Heterojen görünümde yer yer kistik ve yer yer kalsifikasyonlu bir tümördür (Şekil 10). Solid kısımları kontrast tutar. BT’de kalsifikasyonlar hiperdens görünür. Kolesterol içeren bir tümör olduğundan MRG’de kontrastsız T1 ağırlıklı kesitlerde yer yer hiperintens görünebilir. Tedavi cerrahidir; ancak her zaman tümörün tamamı çıkarılamayabilir. Hipofiz sapı komşuluğu nedeniyle tümörü total çıkarmaya zorlamak diabetes insipidus gibi endokrin bozukluklara sebep olabilir. Bu durumda nüksler sıktır. Radyoterapi yapılabilir, ancak yararı tartışmalıdır. Endokrin bozukluğun düzeltilmesi önemlidir.

 

kraniofarengiom T2 axialkraniofarengiom T1 kont axialkraniofarengiom T1 kont sagittal

Şekil 10. Suprasellar yerleşimli kranyofaringioma hastasına ait MRG görüntüleri. Heterojen görünümde, dağınık şekilde kontrast tutan, yer yer kistik yer yer solid tümör. Sagital kesitlerde tümörün kistik kısmının 3. ventrikül içerisine kadar girdiği görülmekte.

 

Primer Merkezi Sinir Sistemi Lenfoması

MSS’de lenfoma sıklıkla metastatik olarak görülür. Ancak daha seyrek olarak ekstra-nöral bir odak olmaksızın sinir sisteminde lenfoma gelişebilir. Önceki yıllarda bu tümörlerin retiküloendotelyal sistemden kaynaklanan histiositik sarkom olduğu düşünüldüğünden retikulum hücreli sarkom veya mikrogliom gibi isimler verilmiştir. Ancak daha sonra immünhistokimyasal yöntemlerin gelişmesi ile bu tümörün aslında malign bir non-Hodgkin lenfoma tipi olduğu anlaşılmıştır.

Son yıllar içinde primer serebral lenfoma sıklığında belirgin bir artış dikkati çekmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde görülen bütün primer MSS tümörlerinin yaklaşık %3’ünü primer MSS lenfoması oluşturur; bütün non-Hodgkin lenfomaların ise yine %2-3’ünü oluşturur. MSS lenfoması insidansında görülen artışın önemli bir nedeni AIDS’li veya transplantasyon nedeniyle immünsüpresif tedavi gören ve diğer nedenlerle immün yetersizliği olan hastalarda sık ortaya çıkmasıdır. İmmün yetersizliği olan hastalarda serebral lenfomanın etyolojisinde Ebstein-Barr virüsünün rol oynadığı düşünülmektedir. AIDS’e bağlı lenfoma sıklığı son yıllarda kullanılan etkin antiretroviral tedaviler sayesinde düşüşe geçmiştir.

Primer serebral lenfomaların yaklaşık % 90’ı B-lenfosit kökenlidir (diffüz büyük B hücreli lenfoma). T-lenfosit kökenli lenfomalar çok daha nadirdir. İmmün yetersizliği olmayan hastalarda 6.-7. onyıllarda ortaya çıkarken, konjenital immün yetersizliği olan çocuklarda 10 yaş civarında, transplantasyon hastaları ve AIDS’lilerde ise 3. ve 4. onyılda sıktır. Genelde erkeklerde daha sık görülür; AIDS’lilerde ise lenfomalı hastaların % 90’ı erkektir.

Klinik Bulgular: Primer MSS lenfoması tutulan bölgeye göre klinik bulgu verir. Genellikle periventriküler bölgede en sık frontal lobda, giderek azalan sıklıkta temporal, parietal ve oksipital loblarda, arka çukurda, bazal ganglia ve korpus kallozumda, nadiren de omurilikte yerleşir. Leptomeningial yayılım % 30-40 olguda görülür. T-lenfosit lenfoması arka çukuru, özellikle serebellumu daha fazla tutar; leptomeningial yayılım da daha sıktır.

Genelde fokal nörolojik bulgular ön plana çıkar, yarıya yakın hastada davranışsal ve kognitif bozukluklar ortaya çıkarken %30’unda KİBAS bulguları gelişir. Tümör genellikle derin ak maddeyi tuttuğu için epileptik nöbet görülmesi nadir bir durumdur. Göz tutulumu primer olabileceği gibi MSS tutulumuna sekonder olarak da gelişebilmekte, asemptomatik olabileceği gibi tutulan bölgeye göre bulanık görme ya da görme alanı defekti de olabilmektedir.

Tanı: Dikkat edilmesi gereken bir konu da patolojik, klinik, laboratuvar ve ileri tanı yöntemleri ile sistemik lenfomanın MSS tutulumu ile primer MSS lenfomasının ayrılmasıdır. Uluslararası MSS Lenfoması Çalışma Grubunun yayınladığı kılavuza göre bu hastaların değerlendirilmesinde patolojik inceleme ve immünfenotiplemenin yanı sıra, ayrıntılı sistemik ve nörolojik muayene, HIV serolojisi, kontrastlı kranial MRG, göz muayenesi, serum LDH düzeyi, toraks-abdomen-pelvis BT incelemesi, kontrendikasyon yoksa BOS sitolojisi ve “flow” sitometri testleri, kemik iliği aspirasyon biyopsisi, göz tutulumu şüphesinde vitrektomi/koryoretinal biyopsi ve erkek hastalarda testis muayenesi ile ultrason incelemesi yapılması önerilmektedir. Sistemik hastalığın yayılımının ayrımında tüm vücut PET/BT incelemesi ve BOS’ta immünglobulin düzeyleri, hafif zincirlerin ve polimeraz zincir reaksiyon analizinin yapılması klinisyenin tercihine bırakılmıştır.

BT’de hipodens veya izodens, MRG’de hiperintens veya izointens görünen tek veya multipl lezyonlar görülür. Genellikle solid olur, nadiren kistiktir. Sıklıkla yoğun kontrast tutulumu gösterir (Şekil 11). İmmün yetersizliği olan hastalarda halkasal kontrast tutulumu görülebilir. Diffüzyon ağırlıklı MRG incelemesinde hücresellikte artış nedeniyle kısıtlanma görülebilir. Daha çok supratentoriyal yerleşir, periventriküler yerleşim sıktır. Beyin hemisferlerini, korpus kallozumu, bazal gangliayı, talamusu, serebellumu, meninksleri ve nadiren de medulla spinalis ve kafa çiftlerini tutabilir. Bazal ganglia yapılarında kontrast tutan ayna görüntüsünün patognomonik olduğu söylenir. Tümör ile normal doku arasındaki sınır keskin değildir, etrafındaki ödem de diğer tümörlerde görülenden daha azdır. Nadir görülen medulla spinalis tutulumu prognoz açısından en kötü formdur. Bazen leptomeningial kontrast tutulumu gözlenebilir. Metastatik lenfomalar ise sıklıkla leptomeningial tutulum yapar, parenkim lezyonu nadirdir.

 

Lenfoma FlairLenfoma Kontrast

Şekil 11. Merkezi sinir sistemi lenfoması hastasına ait kranial MRG kesitleri. Periventriküler yerleşim, orta derecede kontrast tutulumu, çevresel ödem görülmekte.

 

Primer serebral lenfomalı olguların %35-60’ında BOS’ta pleositoz görülür. Ancak sitolojik inceleme ile hastaların sadece % 5-30’una tanı konabilir. Oysa metastatik lenfomalar sıklıkla leptomeningial tutulum yaptığından BOS sitolojisi % 70-95 oranında tanı koydurucu olabilir.

Stereotaktik biyopsi tanı için günümüzde en çok tercih edilen yöntemdir. Ancak biyopsi planlanıyorsa, kortikosteroide duyarlı bir tümör olduğu için, biyopsinin tanısal değerini azaltacağından, işlem öncesinde kortikosteroid verilmemesi gerektiği unutulmamalıdır. Histopatoloji %90’ın üzerindeki vakada diffüz büyük B hücreli lenfomadır.

Tedavi: Cerrahi girişimin tedavide yeri yoktur. Kortikosteroidler tümör hücrelerinin tamamen kaybolmasına yol açabilir. Bu sebeple hayalet tümör (ghost tumor) diye de adlandırılır. Kortikosteroid tedaviye radyolojik yanıtın olması, SSS’nin demiyelinizan, otoimmün ya da inflamatuar hastalıklarla ayırıcı tanısında yeterli değildir.

Tedavi, indüksiyon ve konsolidasyon fazı olmak üzere 2 aşamalıdır. İndüksiyon tedavisinde kemoterapi yapılır ve radyolojik cevaba bakılır. Bu evrede tam radyolojik yanıt olsa da nüks olasılığı yüksektir. Konsolidasyon tedavisi ise radyoterapi, kemoterapi ya da yüksek doz kemoterapi ve otolog kemik iliği naklini içermektedir.

Yeni tanı konulmuş hastalarda ilk basamakta kan-beyin bariyerini geçebilmesi için yüksek doz metotreksat ve sitozin arabinozid tedavisinin düşünülmesi gerekir. Kullanılan diğer ajanlar arasında temozolamid, rituksimab, prokarbazin, vinkristin, karmustin, etoposid, tiotepa ve siklofosfamid sayılabilir. Bu ajanlar metotreksat ve sitozin arabinozidden farklı olarak yüksek dozlar kullanılmadan da kan-beyin bariyerini geçebilmektedir. Sadece yoğun kemoterapi verilerek tedaviye cevap alınabilir. Ancak, bugüne dek herhangi bir tedavinin diğerine net olarak üstünlüğü gösterilmemiştir, immün yetmezliği olan hastalarda bağışıklık sistemini güçlendirici yaklaşımlarda bulunulmalıdır. İntratekal kemoterapinin belirgin bir yararı gösterilememiştir.

Primer MSS lenfomasının radyosensitif bir tümör olması ve diffüz infiltratif karakteri nedeniyle tedavide tüm beyin radyoterapisinin yeri vardır. Spinal ışınlamanın yararı gösterilememiş ve morbiditeyi arttırdığı saptanmıştır. Yüksek doz kemoterapiye rağmen hastalık ilerliyorsa standart dozda (40-45 Gy) tüm beyin radyoterapisi önerilmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda yüksek doz kemoterapi sonrası yapılan kontrollerde progresyon yoksa terapötik etkide azalma olmaksızın tüm beyin radyoterapisi dozu azaltılarak (20-30 Gy) verilebilir. Böylelikle yüksek doz radyoterapinin yan etkilerinden kaçınılmış olur.

Yüksek doz metotreksat tedavisi sonrasında beyin radyoterapisine bakılmaksızın otolog kemik iliği nakli yapılmasının genç hastalarda sağ kalıma fayda sağladığı gösterilmiştir.

 

Prognoz: Tedaviye cevap genellikle iyidir, ancak sıklıkla tekrarlar görülür. Tedavi sonrası ortalama sağkalım bir yılı biraz aşar.

Hastanın yaşı ve genel klinik durumu birçok çalışmada ana prognostik faktörlerdendir ve 5 yılı aşan sağkalımlar bildirilmiştir. İyi prognoz işaretleri immün yetersizlik bulunmaması, tek intrakranial lezyon, meningial ve/veya ventriküler yayılımın olmaması, yaşın 60’ın altında olması ve hastanın genel durumunun iyi olmasıdır. Ayrıca iki kür kemoterapi sonrası radyolojik yanıtın tam olması da iyi prognoz belirteçleri arasında sayılabilir. IELSG’nin (International Extranodal Lymphoma Study Group) kötü prognoz belirteçleri arasında, 60 yaş üstü hasta, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performans skorunun >1 olması, serum LDH yüksekliği, yüksek BOS proteini ve derin beyin yapılarının tutulması yer alır.

Diğer Tümörler

Yukarıda anlatılanlar dışında pek çok farklı MSS tümörü vardır. Bunlar arasında ilkel nöroektodermal tümörlerden nöroblastom, retinoblastom, vasküler kökenli hemangioblastom, pineal dokudan kaynaklanan pineoblastom ve pineositoma, nöronal kökenli nöroblastom, ganglionöroma, ganglionöroblastoma, ilkel notokord kalıntısından gelişen kordoma, kolloid kistler, kolesteatoma, karotis bifurkasyonunda yerleşen paraganglioma ve glomus jugulare tümörü ile görece sık görülen ve ortaya çıkardığı görme bozuklukları ve nöro-endokrin bozukluklarla tanınan ancak nöro-onkoloji kapsamı dışında ele alınması gereken hipofiz tümörleri sayılabilir. Okur bu konuların ayrıntıları için nöroşirurji kitaplarına başvurabilir.

 

Ailesel MSS Tümörleri 

Eskiden beri bazı ailelerde tümör kümelenmeleri olduğu bilinmektedir. Son yıllarda moleküler genetik çalışmalar ile bunların altında yatan genetik patoloji de ortaya konmuş, bu sayede de genel anlamda kanser oluşum mekanizmaları daha iyi anlaşılmıştır. Tümü otozomal dominant geçiş gösteren bu sendromlar Tablo 2’de sıralanmıştır.

Nörofibromatosis Tip I: von Recklinghausen hastalığı olarak da adlandırılır. Tanı için şu kriterlerden en az ikisi bulunmalıdır:

1) Çapı puberte öncesinde > 5mm, puberte sonrasında > 15 mm olan 6 veya daha fazla “café au lait” sütlü kahverenginde cilt lekesi; 2) İki veya daha fazla nörofibrom; 3) Aksiller veya inguinal çillenme; 4) Optik sinir gliomu; 5) Belirgin bir kemik lezyonu; 6) Birinci derecede bir akrabada tip I nörofibromatozis bulunması.

Nörofibromatosis Tip II: Genetik olarak tip I nörofibromatozisten ayrı bir tablodur ve von Recklinghausen hastalığı olarak adlandırılmaz. Tanı kriterleri:

1)      Bilateral akustik nörinom (Schwannom) (Şekil 12) veya 2) Birinci derecede bir akrabada tip II nörofibromatosis bulunması, ilave olarak, ya a) Unilateral akustik nörinom, ya da b) aşağıdakilerden ikisi: meningiom, schwannom, gliom, nörofibrom, arka subkapsüler lens opasitesi, serebral kalsifikasyon; veya 3) aşağıdakilerden ikisi: a) Unilateral akustik nörinom; b) Multipl meningiom; c) Schwannom, gliom, nörofibrom, arka subkapsüler lens opasitesi, serebral kalsifikasyon.

 

NF 2 coronal T2NF 2 coronal T1 kont

Şekil 12. NF Tip II’li hastaya ait kranial MRG görüntüleri. Bilateral akustik nörinom mevcut. Kitlelere bağlı beyin sapı baskı altında.

 

Tablo 2. Ailesel MSS Tümörleri  

Sendrom

Gen

Kromozom

Sinir sistemi

Cilt

Diğer

Nörofibromatozis I

NF1

17q11

Nörofibromlar, MPNST, optik gliom, astrositom

“Café au lait”, aksiller çiller

İris hamartomu, kemik lezyonları, lösemi, feokromasitoma

Nörofibromatozis II

NF2

22q12

Bilateral akustik nörinom, periferik nörinomlar (Schwannom), meningiomlar, spinal epandimomlar, astrositomlar, vs.

 (-)

Arka lens opasitesi, retinal hamartom

von Hippel Lindau

VHL

3p25

Hemangioblastom 

(-)

Renal ca., retinal hemangioblastom, feokromasitoma,

organ kistleri

Tuberoz Skleroz

TSC1

TSC2

9q34

16p13 

Subepandimal dev hücreli astrositom,  
kortikal tüberler 

Anjiofibromlar

“peau chagrin”, subungual  fibrom

Kardiyak rabdomiyom,

adenomatöz GİS akciğer- böbrek kistleri, vs.

Li-Fraumeni

TP53

17p13

Astrositomlar,

PNET

(-)

Meme ca., lösemi, kemik ve yumuşak doku sarkomları, adrenal korteks ca.

Cowden

PTEN (MMAC1)

10q23

Serebellumda displastik gangliositom

Trişilemmom, fibromlar

Kolonda hamartomatöz polipler, tiroid tm, meme ca.

Turcot

APC MLH1 hPSM2

5q21

3p21

7p22

Medulloblastom glioblastoma 

(-)

“café au lait”

Kolorektal polipler kolorektal polipler

Nevoid bazal ca. Sendromu

PTCH

9q31

Medulloblastom

Multipl bazal ca.

Çene kistleri, over fibromları, iskelet anomalileri

MPNST: Malign periferik sinir kılıf tümörü, PNET: İlkel nöroektodermal tümör

 

Sistemik Kanserin Nörolojik Etkileri

Sistemik kanserin nörolojik komplikasyonları nöroloji ile uğraşan hekimin günlük pratiğinde giderek artan sıklıkta ve önemli bir yer tutmaktadır. Nüfusun yaş ortalamasının artması, endüstriyel toksinlere daha fazla maruz kalma gibi nedenlerle kanser insidansı giderek artmaktadır. Ayrıca, yeni tedavi yöntemlerinin gelişmesi ile kanserli hastaların sağkalım süresi uzamakta, infeksiyon ve metabolik sorunlarla başa çıkmada geliştirilen yeni yöntemler de sağkalım üzerinde olumlu etki göstermektedir. Bunlara bağlı olarak zaman içinde görülebilecek nörolojik problemler de artmaktadır. Ayrıca kanserli hastalarda görülebilen nörolojik komplikasyonlar genellikle acilen müdahale edilmesi gereken ciddi, ancak tedavi ile kısmen de olsa rahatlatılması mümkün olan sorunlardır. Bu nedenlerle nöroloji pratiğinde önemli bir yeri vardır. Kanserli bir hastada belirti veren sinir sistemi bölgesine göre aranması gereken komplikasyon türleri Tablo 3’de verilmektedir.

 

Tablo 3. Kanserli hastada belirti veren bölgeye göre aranması gereken nörolojik sorun.

Bölge

Nörolojik sorun

Beyin

  • Parenkim metastazı
  • Leptomeningial metastaz
  • Metabolik ve toksik ensefalopati
  • İnfeksiyon (menenjit, abse)
  • Radyasyon ensefalopatisi
  • Serebrovasküler olay
  • Paraneoplastik (limbik ensefalopati, vs.)

Omurilik ve kauda ekuina

  • Epidural bası
  • Leptomeningial metastaz
  • İntramedüller metastaz
  • Epidural abse veya kanama
  • Radyasyon miyelopatisi
  • İntratekal kemoterapiye bağlı miyelopati
  • Paraneoplastik miyelopati

Kranial ve periferik sinir

  • Tümör veya diğer kitlelere bağlı bası
  • Tümör tarafından infiltrasyon
  • Kemoterapi toksisitesi
  • Varisella zoster infeksiyonu
  • Radyasyon pleksopatisi
  • Paraneoplastik nöropati

Nöromüsküler bileşke

  • İlaçlar (Aminoglikozid grubu antibiyotikler)
  • Paraneoplastik bozukluk (Lambert-Eaton miyastenik sendromu, miyastenia gravis)

Kas

  • Steroid miyopatisi
  • Kaşektik miyopati
  • Paraneoplastik polimiyozit / dermatomiyozit

 

Tümör Yayılımına Bağlı (Metastatik) Etkiler

Nörolojik yakınmaları olan kanserli hastaların yaklaşık yarısında bu yakınmalar doğrudan tümör invazyonuna bağlıdır. Kanserli hastaların yaklaşık %25’inde beyin parenkimine, dura veya meninkslere metastaz görülür; %5’inde ise spinal metastaz vardır. Yılda 100.000 kişilik nüfus başına MSS metastazı ile giden hastalık oranı 4 ile 11 arasında değişir. Beyin metastazı sıklığı yaşla birlikte artar. Bunların dışında, doğrudan MSS’yi tutmamakla birlikte kemik metastazları da özellikle medulla spinalis basıları yaratarak önemli nörolojik sorunlara yol açabilmektedir. Özetle, kanserli olduğu bilinen bir hasta nörolojik tablo geliştirdiği takdirde öncelikle metastaz olasılığı düşünülmelidir.

Tümörün sinir sistemine ulaşması çeşitli yollardan olur. Beyin parenkim metastazlarında yayılım türü hematojendir. Bu yollardan biri olarak Batson venöz pleksusundan da söz etmek gerekir: Batson venöz pleksusu olarak bilinen, vertebral venöz pleksus pelvisten kranial venöz sinüslere uzanan ve kapakçık içermeyen bir sistemdir. Bu sistem aracılığı ile iki yöne doğru da hematojen metastazlar gerçekleşebilir. Leptomeningial metastaz ise perinöral lenfatikler kanalıyla ya da beyin metastazlarından BOS’a dökülen hücreler sonucu oluşur. Bunların dışında tümörün kendi kitlesinin veya lenf nodu ya da uzak metastazlarının çevre dokuyu infiltre etmesi söz konusu olabilir.

 

Beyin Metastazı

Beyin metastazının erişkinde en sık nedenleri akciğer kanseri, melanom, meme kanseri, renal kanser, kolorektal kanser ve lenfoma gibi tümörler olmakla birlikte, olguların %10’unda metastazın kaynağı belirlenemez. Çocuklarda ise en sık beyin metastazı nedenleri sarkomlar, nöroblastomlar ve germ hücreli tümörlerdir. Diğer yandan, özellikle sık beyin metastazı yapan kanserler akciğer, meme, böbrek, kolorektal kanserler ve melanomdur. Melanomların % 75’i, testis kanserlerinin % 57’si, akciğer kanserlerinin % 35’i beyin metastazı yapar. Beyin dokusuna hemen hiç metastaz yapmayan bazı kanserler de vardır. Bunlar arasında prostat, özofagus, orofarinks ve melanom dışı cilt kanserleri yer alır. Buna karşın, prostat, meme kanseri, multipl miyelom, Hodgkin hastalığı ve non-Hodgkin lenfoma ile birlikte dural metastaz görülür. Beyin parenkim metastazlarının %80’i hemisferlerde % 20’si arka çukurda yer alır; ancak pelvik organların ve kolon kanserinin metastazları arka çukuru tercih eder.

Beyin metastazları diğer tümörler gibi başlıca KİBAS veya epileptik nöbetlerle karşımıza çıkarlar. Ayrıca bulundukları bölgeye özgü klinik belirtiler de verebilirler. Birden fazla sayıda (multipl) olduklarında tanı güçlüğü yaratırlar. Bazen de davranış değişikliği, uyanıklık kusuru ve silik nörolojik bulgularla genel bir ensefalopati tablosuna yol açabilirler.

Nöroradyoloji: BT’de metastazlar izodens veya hipodens düzgün sınırlı lezyonlar olarak görülür. Çoğunlukla kan akımının yavaşladığı, gri ve beyaz cevher sınırında, subkortikal bölgede yerleşirler. Yoğun homojen veya çevresel kontrast tutulumu vardır, etrafı ödemlidir. BT’de kitle görülmemesi metastaz olasılığını ortadan kaldırmaz, kuşku varsa MRG yapılmalıdır. Günümüzde birçok merkezde metastaz değerlendirmesi için ilk sırada yapılan  inceleme MRG’dir. Metastazlar MRG’de T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görünür. Belirgin kontrast tutulumu gösterir (Şekil 13). Metastatik lezyon sayısı da primer tümör tipi hakkında bilgi verebilir. Tek lezyon varsa, böbrek, meme, tiroid, akciğer adenokarsinomu akla gelmelidir. Küçük hücreli akciğer kanseri ve melanom çok sayıda metastaz yapar. Bazen kontrastsız BT’de lezyonlarda kanama gözlenebilir. En sık kanayan metastazlar melanom, koryokarsinom, akciğer, tiroid, adrenal ve sürrenal kanserlerine aittir.

metastaz t1 2metastaz t1 2 kont

Şekil 13. Akciğer kanseri nedeniyle takipli hastada görme sorunu olması üzerine çekilen kranial MRG kesitleri. Sol oksipital bölgede, kontrast tutan subkortikal yerleşimli kranial metastaz görülmekte.

 

Ayırıcı Tanı: Metastatik hastalığın ayırıcı tanısında primer beyin tümörleri, infeksiyöz lezyonlar, aşağıda sözü edilecek olan paraneoplastik sendromlar, bazı durumlarda demiyelinizan hastalık akla gelmelidir.

Tedavi: Akut iyilik hali sağlanması için antiödem etkisi nedeniyle kortikosteroidler kullanılabilir. Standart olarak günde 16 mg deksametazon ile başlanabilir, etki sağlanmazsa 48 saatte bir doz arttırılarak 100 mg/gün dozuna kadar çıkılabilir. Ancak çok uzun kullanımda steroidlerin bilinen sakıncaları gündeme gelecektir. Kontrastlı MRG ile gösterilmiş tek bir lezyon varsa, primer tümör de kontrol altına alınmışsa, metastazın rezeksiyonu düşünülmelidir. Cerrahi girişimin ardından radyosensitif tümörlerde postoperatif radyoterapi yapılır. Bu grup hastalara tüm beyin radyoterapisi yapılırken son zamanlarda kognitif fonksiyonların da korunması amaçlanarak kaviter radyoterapi de yapılmaya başlanmıştır. Yaygın metastazları olan ve cerrahi girişim yapılamayan hastalara tüm beyin palyatif radyoterapi uygulanırken 1-3 arasında metastazı olan hastalara stereotaktik radyocerrahi (SRS) uygulanabilir. Kan beyin bariyeri nedeniyle sistemik kemoterapinin bazı durumlar haricinde serebral metastazlara pek etkili olmadığı düşünülmektedir. Radyoterapinin 48-72 saat öncesinde 16 mg deksametazon veya eşdeğerinin verilmesi akut radyoterapi yan etkilerini önlemek açısından yararlıdır. Tedaviye rağmen metastatik beyin tümörlerinin prognozu kötüdür. Ancak lenfoma, bazı meme kanserleri, koryokarsinom, testis kanseri gibi radyasyona duyarlı tümörlerde sağkalım daha uzun olabilir.

 

Spinal Metastaz

Kanserli hastalarda omuriliği ilgilendiren üç tip metastatik lezyon vardır. En sık görülen epidural lezyonlardır. Bunların çoğunluğu omurlardaki kemik metastazlarından kaynaklanır. Ayrıca paravertebral yapılardan ve epidural boşlukta yer alan metastatik lezyonlardan da kaynaklanabilir. Bunun dışında tek bir kitle halinde veya leptomeningial yayılım şeklinde intradural ekstramedüller yerleşimli ve/veya intramedüller yerleşimli metastazlar da görülebilir.

Epidural Metastaz: Vertebralar, kemik metastazına yol açan kanserlerde % 70’e varan oranlarda, en çok tutulan bölgelerdir. Çoğunluğu ağrı dışında asemptomatik kalır. Bu ağrı, lokal ve şiddetlidir. Perküsyonla hassasiyet saptanır. Yaklaşık üçte birlik bölümü epidural basıya yol açabilir. Nörolojik bulgu veren spinal epidural metastazların yaklaşık % 25’i meme, % 15’i akciğer, % 10’u prostat kanserine, % 10’u da lenforetiküler sistem tümörlerine aittir. Yaklaşık % 10-15’inde primer bölge belirlenemeyebilir. En sık dorsal vertebralarda metastaz görülür.

Epidural metastazlar başlıca üç mekanizma ile belirti verir. 1) Erken dönemde basıya bağlı ak maddede ödem ve aksonal şişme görülür, bu dönemde basının ortadan kaldırılması ile normal işlev kazanılabilir; 2) Özellikle ön ve arkadan basıda spinal damarların sıkışması ile medulla spinalis infarktı gelişir; 3) Basıya bağlı vazojenik ödem gelişir, bu durum steroidlere cevaplıdır.

Nörolojik aciller kapsamında değerlendirilmesi gereken bu klinik tabloda, ağrı ortaya çıkan ilk bulgudur. Bölgesel veya radiküler nitelikte olan ağrı, zaman içerisinde oldukça şiddetli bir nitelik kazanır. Klinik bağlamda; hasta yatar durumdayken şiddetlenir, kişi otururken daha rahattır. Ardından parestezi gibi duysal yakınmalar ve tutulan miyotoma özgü hızlıca kas zaafı gelişir. Ayrıca etkilenen bölgeye göre seviye gösteren tam veya kısmi medüller sendrom bulguları bulunabilir . Klasik medüller sendrom bulguları dışında nadiren Lhermitte belirtisi, psödoklodikasyon, papilödem, spinal miyokloniler ve çok ender olarak “moving toes” görülebilir. Epidural metastazın ayırıcı tanısında epidural kanama, epidural abse, disk fıtıklaşması ve diğer epidural kitleler akla gelmelidir.

İntradural ve İntramedüller Metastaz: Dura içerisindeki metastazlar metastatik spinal tümörlerin en azını, yaklaşık % 5 kadarını oluşturur. İntradural ekstramedüller metastazlar bir sonraki leptomeningial metastaz başlığı altında incelenecektir. Bu tür metastazlar nadiren intradural bir kitle oluşturarak etki edebilirler. İntramedüller metastazlar ise daha çok hematojen yolla olur. Bazen de leptomeningial tümör omuriliği infiltre eder. Sonuçta oldukça nadir bir durumdur. İntramedüller metastazın en sık nedenleri; akciğer tümörleri (yaklaşık % 50), meme kanseri ve Hodgkin, Hodgkin-dışı lenfomalardır. Klinik tablosu, ağrı daha geri planda olmak üzere epidural bası gibidir.

İntramedüller metastaz sag T1

Şekil 14. Meme kanseri metastazlı hastaya ait kontrastlı servikal MRG görüntüsü. C5 ve C6 seviyelerinde intradural yerleşimli 2 adet ile serebellum superiorunda ve tentoryumun hemen üzerinde görülen multipl metastazlar.

 

Nöroradyoloji: Gerek epidural bası, gerekse intramedüller metastaz kuşkusu olan durumlarda en uygun inceleme yöntemi kontrastsız ve kontrastlı spinal MRG’dir. Kemik metastazına bağlı epidural basılarda direkt radyografiler bile olguların % 75’inden fazlasında sorumlu lezyonu gösterebilir. Bu durumda ilgili bölgenin BT’si ve kemik sintigrafisi yararlı olabilir. Basının düzeyini belirlemek için geçmişte myelografi ve intratekal kontrastlı BT gibi yöntemler kullanılırken, günümüzde ayırıcı tanıda daha fazla bilgi vermesi ve intramedüller metastazları göstermesi nedeni ile MRG ilk sırada tercih edilen yöntemdir. İntramedüller metastazlar MRG’de solid, sınırları belirgin kitle şeklinde görülür. Genellikle T1’de hipointens, T2’de hiperintenstir ve yoğun kontrast tutulumu gösterir (Şekil 14).. İntramedüller metastazların radyolojik ayırıcı tanısına primer medüller tümörler, radyasyon myelopatisi, vasküler omurilik hastalığı, paraneoplastik myelopati ve demiyelinizan myelopati girebilir.

Tedavi: Epidural metastaz basısı çok acil bir durumdur. Bugün yaygın kabul gören tedavi şekli acil radyoterapi veya cerrahi dekompresyon sonrasında radyoterapi yapılmasıdır. Ancak epidural bası saptanır saptanmaz diğer tedavi seçenekleri gerçekleştirilene kadar beklemeden hemen yüksek doz steroid (100 mg deksametazon veya 1000 mg metil prednizolon) yapılması gereklidir. İntramedüller metastazların tedavisinde genellikle steroidler ve radyoterapi yer alır. Metastazektomi çok nadir durumlarda düşünülebilir.

Leptomeningial Metastaz

Meninkslerin malign hücreler tarafından infiltre edilmesi leptomeningial metastaz olarak adlandırılır. Bu hücreler lösemik hücrelerse bu duruma meningial lösemi (veya lösemik menenjit), lenfoma hücreleri ise leptomeningial lenfomatoz (lenfomatoz menenjit), kanser hücreleri ise meningial karsinomatoz (veya karsinomatoz menenjit) adı verilir. Kanserli hastalarda leptomeningial metastaz sıklığı tam olarak bilinmemekle beraber primer neoplazinin niteliğine göre değişkenlik gösterir. Solid tümörlü hastalarda yaklaşık %4-15 arasında görülürken, primer beyin tümörlerinde %1-2, hematolojik neoplazili hastalarda (lösemi, lenfoma) bu oran %5-15 arasında olabilir. Ancak, bir otopsi çalışmasında nörolojik bulgu veren kanserli olguların %19’unda saptanmış olması, muhtemelen hastaların bir kısmında gözden kaçabildiğini düşündürmektedir. Leptomeningial metastaz yapabilen diğer tümörler meme kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, melanom ile non-Hodgkin lenfoma, akut lenfositik ve non-lenfositik lösemi gibi hematolojik tümörlerdir. Leptomeningial metastaz genellikle geç dönemde, yaygın hastalıkla birlikte ortaya çıkar. Çok daha seyrek olarak birkaç yılı bulan hastalıksız dönemin ardından ortaya çıkabilir. Bazen de sistemik kanserin ilk belirtisini oluşturduğundan klinik tanıyı koymak son derece önemlidir. Primeri bilinmeyen karsinomatoz menenjit, olguların yaklaşık %5’ini oluşturmaktadır. Tümörlerde sağkalımının artması ile orantılı olarak insidansı artar.

Leptomeningial metastazlar genellikle multifokal belirti ve bulgular verir. BOS dolanımını bozarak KİBAS’a yol açar; damarların parenkim içine girdiği Virchow-Robin aralıklarını izleyerek parenkim invazyonu yapar ve epileptik nöbetlere veya genel bir ensefalopati tablosuna yol açar; Virchow-Robin aralıklarına yayılmış tümör hücreleri burada yer alan damarlardaki akımı bozarak iskemiye neden olur. Bütün bunlara bağlı olarak hastalarda üç ana grupta belirtiler ortaya çıkabilir. İlk grupta serebral hemisferik tutuluma bağlı başağrısı olabilir, mental değişiklik görülebilir, bulantı-kusma olur, dengesizlik ve yürüme güçlüğü olabilir, diabetes insipidus görülebilir. İkinci grup bulgu multipl kranial sinir tutulumuna ait bulgulardır; üçüncü grupta da poliradiküler tutuluma bağlı kauda ekuina sendromu, radiküler ağrı ve asimetrik refleks kaybı sayılabilir. Seyrek olarak meningial iritasyon bulguları saptanabilir. Özetle; merkezi sinir sistemine ilişkin farklı, birkaç anatomik lokalizasyon bulgusu saptanan hastalarda bu tanı olasılığı kuvvetle düşünülmeli ve acilen tanı koydurucu incelemeler yapılmalıdır. Leptomeningial metastaz yapmış solid tümörlerin %30-80’inde eş zamanlı beyin metastazları da saptanmıştır. Önceden de sözü edildiği gibi, sistemik kanseri bilinmeyen bir hasta meningial tutuluma bağlı nörolojik tablo nedeniyle öncelikle nöroloğa başvuracaktır.

Tanı: Meningial tutulum tanısı BOS incelemesinde malign hücre görülmesi ile konur. Ancak nörolojik bulguları olan bir kanser hastasında BOS incelemesinden önce yer kaplayan bir kitleyi dışlamak için kranial ve spinal MRG yapılmalıdır. MRG sırasında kontrast madde verilirse meninkslerde dağınık lineer veya nodüler kontrast tutulumu gözlenebilir (Şekil 15). Yer kaplayıcı kitleyi dışlamanın yanı sıra, bazen lomber ponksiyon sonrasında intratekal basıncın düşmesi sebebiyle meningial kontrast tutulumu görülebileceğinden, BOS incelemesinin MRG sonrasında yapılması daha doğru olacaktır. Gerekli BOS incelemeleri arasında basınç ölçümü, hücre sayımı, protein ve şeker düzeyi ölçümü, sitolojik inceleme yer alır. İnfeksiyon kuşkusu varsa buna yönelik incelemeler de yapılmalıdır. BOS’ta genellikle birkaç hücreden birkaç yüz hücreye kadar değişebilen bir lenfositik pleositozun yanı sıra malign hücreler de görülür. Protein düzeyi artmıştır, immünglobulin düzeyleri de artabilir. İntratekal immünglobulin sentezini gösteren oligoklonal bantlar saptanabilir. Buna karşın, sık görülmese de BOS şekerinin azalması önemli bir bulgudur. Leptomeningial metastaz tanısında BOS incelemesinin en önemli kısmı sitolojidir. Sitoloji laboratuvarına en az 4 ml BOS gönderilmelidir. BOS’un bekletilmeden gönderilmesi çok önemlidir. Çok önerilmemekle birlikte, laboratuvara hemen ulaşmayacaksa BOS alınır alınmaz eşit miktarda saf alkol eklenerek fikse edilmesi denenebilir. İlk BOS incelemesinde pozitif sitolojik sonuç elde etme şansı %50 civarındadır; bu oran ikinci incelemede %80’i bulur. Eğer ilk alınan BOS’ta malign hücre saptanamazsa, inceleme bir kere daha yinelenmelidir. Hala negatifse, ancak klinik kuşku güçlüyse üçüncü kez de alınabilir. Mümkünse rutin sitolojik incelemenin yanı sıra immünhistokimyasal çalışmalar ve yüzey belirteci çalışmaları da yapılmalıdır. Bunların dışında BOS’ta tümör belirteçleri (karsinoembriyojenik antijen, alfa-fetoprotein, beta-koryonik gonadotropin) kandaki konsantrasyonlardan çok daha yüksek konsantrasyonda bulunursa özellikle primer tümör hakkında ipucu vermesi bakımından yararlı olabilir. Bazı durumlarda, özellikle kauda ekuina sendromu söz konusu ise, BOS alınırken intratekal kontrast madde verilerek miyelografi yapılabilir. Kök kılıfları içinde dolum defektleri görülmesi tanıyı kuvvetle destekler. Ayrıca radyoizotop BOS akım çalışmaları da BOS dolanımının bozulduğu bölgeleri göstermek açısından yararlıdır. Klinik olarak ayırıcı tanıda en önemli grup MSS infeksiyonlarıdır. İnfeksiyonda en önemli ayırıcı özellik ateş ve ense sertliği gibi bulguların ön planda olması, fokal nörolojik bulguların pek görülmemesidir.

 

lepto rüzgar berklepto rüzgar berk kont

Şekil 15. Leptomeningeal metastazlı hastaya ait kranial MRG görüntüleri. Sağdaki kontrastlı aksiyal kesitte sulkuslardaki yaygın kontrast madde tutulumu görülmekte. Ayrıca beyin sapı çevresindeki subaraknoid sisternalar net şekilde seçilemiyor.

 

Tedavi: Leptomeningial metastaz tedavisinde radyoterapi ile birlikte kemoterapi uygulanır. Radyoterapinin semptomatik bölgelere sınırlı tutulması toksisite açısından daha olumlu olabilir. Kemoterapinin ne yolla verileceği halen tartışmalı ise de, intratekal uygulama sıkça tercih edilir. Ancak ne şekilde tedavi edilirse edilsin, solid tümöre bağlı leptomeningial metastazlı hastalarda prognoz kötüdür. Hastalar tedavi edilmediğinde birkaç haftalık sağkalım söz konusudur. Tedavi, yerleşmiş nörolojik defisitleri düzeltmese bile hastalık progresyonunu yavaşlatabilir veya durdurabilir; medyan sağkalımın tedavi ile birkaç aya çıkması mümkündür. Ayrıca BOS dolanım bozukluğu varsa ventriküloperitoneal şant takılabilir. Solid tümöre bağlı leptomeningial metastazı olan bütün hastalar yoğun tedavi almak zorunda değildir. Yaşam beklentisi 3 aydan kısa olan, genel durum bozukluğu bulunan (Karnofsky performans skalası <%60) ve MSS tümör yükü çok fazla olan hastalarda sadece destek tedavisi yapmak yeterli olacaktır. Hematolojik neoplazilerde ise prognoz çok daha iyidir. Lösemi hastalarında %75 oranında stabilizasyon ve düzelme görülür. Lenfomada da prognoz  solid tümörlere oranla çok daha iyidir. Bu nedenle bu hastalar ısrarlı bir şekilde tedavi edilmelidir.

Neoplastik Pleksopati

Kanserlerin periferik sinir sistemine metastaz yapması nadir bir durumdur. Yaklaşık %1 kanserli hastada pleksus tutulumu görülür. Brakiyal pleksopati, meme ve akciğer kanserlerinin brakiyal pleksusu infiltre etmesiyle oluşur. Jinekolojik kanserler, prostat kanseri, sarkomlar, lenfoma ya da kolorektal kanserler lumbosakral pleksopati yapabilir. Baş boyun kanserleri, lenfoma, akciğer kanseri ya da meme kanserleri servikal C1-C4 köklerinin ventral ramusunu tutarak klinik bulgu verebilirler. Burada dikkat edilmesi gereken durum ise tutulan bölge, daha önceden verilen radyoterapi alanına giriyorsa mevcut durumun kanser tutulumu mu, yoksa radyoterapiye sekonder mi olduğunun ayırt edilmesi gerekliliğidir. Neoplastik pleksopatide öncelikle şiddetli ağrı başlar, sonrasında zaaf ve duyu kusuru gelişir. Radyasyona bağlı pleksopatide ise tablo ağrısız olarak ilerler ve EMG’de tipik olarak miyokimik deşarjlar saptanır. Neoplastik tutulumun tanısında MRG ve PET-BT incelemeleri de fayda sağlamaktadır (Bakınız: Pleksuslar ve Hastalıkları).

Metastaz Dışı Etkiler

Nörolojik bulgu gösteren kanserli hastaların yarısında nörolojik tabloya neden olan herhangi bir metastaz veya tümör yayılımı saptanmaz. Bu durumda çok farklı nedenler nörolojik tablodan sorumlu olabilir. Bu nedenler aşağıda sıralanmıştır.

İnfeksiyöz, Metabolik, Vasküler Etkiler

İnfeksiyonlar: Kanserli hastalarda hem tümöre bağlı gelişen immünsüpresyon, hem de tedaviye bağlı kemik iliği baskılanması sonucu infeksiyonlar sık görülür. Bunlar arasında MSS infeksiyonları da yer alır (Bu konunun ayrıntıları için bakınız: Sinir Sistemi İnfeksiyonları). T-lenfosit ve mononükleer fagosit sistemi bozuk olan hastalarda nötrofil işlevleri veya total lökosit sayısı normal olsa bile; Listeria ve Nocardia gibi bakteriyel infeksiyonlar, özellikle kriptokok gibi mantar, herpes zoster, herpes simpleks ve sitomegalovirus infeksiyonları başta olmak üzere virus infeksiyonları, toksoplazmoz gibi parazitozlar ve progresif multifokal lökoensefalopati tablosu sık görülür. Granülositopenisi veya nötrofil işlev bozukluğu olan hastalarda özellikle bakteriyel infeksiyonlara eğilim artar. Nötrofil mutlak sayısı 1000/mm3’ün altında olan hastalarda enterik basiller (Psödomonas grubu, E. coli, Klebsiella), streptokok, stafilokoklar ile birlikte Listeria infeksiyonlarına ve kandida, aspergillus ve mukormikoz gibi mantar infeksiyonlarına eğilim artar. B-lenfosit yetersizliği nadir görülür. Bu durumda S. pneumoniae, H. influenzae ve N. Meningitidis infeksiyonlarına eğilim artar.

Metabolik Etkiler: Kanserli hastalarda pek çok nedenle nütrisyonel ve metabolik bozukluklar meydana gelebilir. Öncelikle kanserin tuttuğu organın işlevlerini bozması ile o organ sistemine ait yetersizlikler olabilir; bunların arasında hipoksi, karaciğer ve böbrek yetersizliklerine bağlı ensefalopatiler sayılabilir. Var olan metabolik bozukluğa bağlı olarak metabolik ensefalopatiler gelişebilir. Metabolik ensefalopati deyimi, bozulmuş serebral metabolizma sonucu oluşan davranış değişikliklerini içerir. Akut ya da subakut olarak gelişen bu tablonun klinik bulguları; konfüzyon, düşünce kusurları, davranış bozuklukları, bilinç düzeyinde değişimler ve bazen de anormal motor aktiviteler şeklinde özetlenebilir. Özetle; huzursuzluk, letarji, emosyonel labilite, uyuklama ya da uykusuzluk gibi bulgulara tremor, miyokloniler ve asteriksis gibi istemsiz hareketler eşlik ettiğinde bu tanı olasılığı akla gelmelidir. Sıkça karşılaşılan bu klinik tablo altta yatan nedene yönelik tedavi ile geriye döner. EEG’de yaygın yavaş dalga varlığı saptanır. Ayrıca bu hastalarda sıvı-elektrolit dengesindeki bozukluklar, özellikle meme kanserli hastalarda hiperkalsemi sıkça görülür. Kanserli hastalarda beslenme bozuklukları ve kaşeksi de oldukça sıktır. Beslenme bozuklukları arasında en sık görülenler tiamin eksikliğine bağlı Wernicke-Korsakoff sendromu, B12 vitamini eksikliği ve niasin eksikliğine bağlı pellegra sayılabilir. Bu sonuncusu bazı kanserlerle görülen ve kanserin salgıladığı bazı peptidlere bağlı diyare ataklarına yol açan karsinoid sendromda sıktır. Metabolik bozukluklarla ilgili daha ayrıntılı bilgi ilgili bölümlerde bulunabilir (Bakınız: Metabolik Ensefalopati ve Sinir Sisteminin Nütrisyonel Hastalıkları).

Vasküler Etkiler: Sistemik arteroskleroz oranı genel popülasyona oranla kanserli hastalarda daha düşük olmasına karşın, görülme sıklığı açısından serebrovasküler komplikasyonlar metastatik komplikasyondan sonra ikinci sırada yer alırlar. Kanserli hastalarda kanayıcı ve tıkayıcı serebrovasküler olaylar yaklaşık eşit oranlarda görülür. Kanayıcı olaylar intraserebral kanamalar, kranial ve spinal subdural ve epidural kanamalar ve nadiren subaraknoid kanama şeklinde karşımıza çıkabilir. Kanayıcı olayların altında sıklıkla koagülasyon bozuklukları bulunur. Kemik iliğinin tümör infiltrasyonu veya ilaçlarla baskılanmasına bağlı trombositopeni, trombosit işlev bozuklukları, karaciğer yetersizliğine bağlı K vitamini eksiklikleri kanserli hastalarda sık görülen kanama nedenleridir. Trombositopenili hastalarda lomber ponksiyon yapılması gerekiyorsa öncesinde trombosit süspansiyonu verilerek kanda trombosit sayısının 20,000/ mm3 düzeyinin üzerine çıkarılması gerekir, ayrıca ince iğne ile (20 veya 22 numara) ve çok dikkatli bir şekilde ponksiyon yapılmalıdır. Aksi halde spinal subdural veya epidural kanama gelişebilir. Bazen tümörün veya metastazlarının içine kanama da görülebilir. En sık kanayan beyin metastazları melanom, koryokarsinom, akciğer, renal ve sürrenal kanserlerine aittir. Kanserli hastalarda görülebilen iskemik serebrovasküler olayların yaklaşık üçte birinin altında klasik aterosklerotik damar darlıkları bulunur. Geri kalan çoğunluğunda farklı nedenler söz konusudur. Bunlar arasında disemine intravasküler koagülasyon (DIC), non-bakteriyel trombotik endokardit, septik emboli, tümör embolisi, tümör basısı ile arter tıkanmasının yanı sıra meme, mide, akciğer kanserleri ve lenfomada görülebilen trombotik mikroanjiyopati ile intravasküler lenfoma sayılabilir. Kanserli hastalarda DIC tıkayıcı, trombotik vasküler hastalıklar içerisinde ilk sırayı alır. Her türlü malignitede görülmekle birlikte lökoz ve lenfomalarda daha sıktır. Genelde ölümle sonlanan bu klinik tablo; akut gelişen ensefalopati, buna eklenen fokal ya da jeneralize konvülziyonlar ile karakterizedir. Fokal nörolojik bulgu varsa hafiftir. Serebral venöz oklüzyonlar ise her türlü sistemik kanserde görülmekle birlikte lökoz ve lenfomalarda sıktır. Şiddetli başağrısını izleyen konvülziyonlarda bu tanı akla gelmelidir. Yine bazı kanserlerin (jinekolojik, meme, akciğer kanserleri ve hematolojik neoplaziler) salgıladığı pro-koagulan maddeler ile bazı kanserlerde de (prostat, meme) dural metastazlar nedeni ile majör venöz sinüslerde tıkanma görülebilir.

Tedavi Komplikasyonları

Kemoterapi Yan Etkileri

Kanser tedavisinde kullanılan kemoterapötiklere bağlı görülebilen nörolojik yan etkiler Tablo 4’de sıralanmıştır. Sık görülen bazı özel durumlar burada biraz daha ayrıntılı olarak ele alınacaktır.

Tablo 4. Nörotoksik etki gösteren kemoterapötikler

Akut ensefalopati (delirium)

Metotreksat (intravenöz veya intratekal), kortikosteroidler, Sisplatin, Vinkristin, Asparaginaz, Prokarbazin, 5-florourasil, Ara-C, Nitrozüreler, Siklosporin, İnterlökin-2, İfosfamid/ mesna, İnterferonlar, Tamoksifen, VP-16, PALA, Bevasizumab, Kapesitabin, Etoposid, Paklitaksel

Kronik ensefalopati (demansiyel sendrom)

Metotreksat , BCNU, Ara-C, Fludarabin

Görme kaybı

Tamoksifen, Galyum nitrat, Nitrozüreler, Sisplatin

Serebellar bozukluk/ ataksi

5-florourasil, Ara-C, Prokarbazin, Vinkristin, Siklosporin A

Aseptik menenjit

Monoklonal antikorlar, OKT 3, Ara-C (intratekal), Metotreksat (intratekal)

Başağrısı

Tamoksifen, Temozolamid

Epileptik nöbet

Metotreksat, Etoposid, Sisplatin, Vinkristin, Asparaginaz, Nitrojen mustard, Prokarbazin, BCNU, Dakarbazin, Busulfan, Siklosporin, İfosfamid, Paklitaksel, Klorambusil

Miyelopati (intratekal ajanlar)

Metotreksat, Ara-C, Tiotepa

Periferik nöropati

Vinka alkaloidleri, Sisplatin, Prokarbazin, 5-azasitidin, Etoposid, 5-florourasil, Ara-C, Taksol, Suramin, Mitotan, Bortezomab, Dosetaksel, Oksaliplatin, Teniposid, Talidomid

 

Periferik nöropati: Kemoterapiye bağlı periferik nöropati genellikle distal-simetrik bir polinöropatidir. Nadiren fokal nöropatiler görülebilir. Suramin demiyelinizan, duysal-motor nöropatiye yol açarken, vinkristin aksonal duysal-motor nöropatiye yol açar. Her ikisi de tedavinin kesilmesi ile bir miktar düzelebilir. Taksol ve sisplatin ise saf duysal nöropatiye yol açar. Sisplatin ile sadece kalın lifler tutulurken, taksol ile ince lifler de tutulur. Arka kök gangliyonundaki hasarın düzeyine bağlı değişmekle birlikte tedavinin kesilmesi ile düzelebilir (Tablo 5).

 

Tablo 5. Periferik nöropati ile ilişkili kemoterapi ajanları

İlaç

Tip

Klinik Semptom

Sonuç

Botezomib

Ağrılı, duysal

Ağrılı distal parestezi

Doz azaltma/kesme ile geri dönüşümlü

Sisplatin

Kalın lifler, duysal

Uyuşukluk, derin tendon reflekslerinde azalma, propriosepsiyon kaybı

İlaç kesilmesinde sonra da bir süre devam eder (coasting effect), geri dönüşümlü

Oksaliplatin

Akut nöropati, kronik kalın lif duysal parestezi

Orofarengial allodini, soğuk hipersensitivitesi, infüzyon sonrası parestezi

Akut: Saatler içinde geri dönüşümlü

Kronik: İlaç kesimi sonrası aylar içinde geri dönüşümlü

Vinca alkaloidleri (Vinkristin, Vinblastin,Vindesin)

Sensorimotor ince lif, otonom, kranial sinirler

Uyuşma, ağrı, ekstansör kas zaafı, konstipasyon, baş dönmesi, oküler felç, fasyal zaaf, vokal kord paralizisi

İlaç kesimi sonrası geri dönüşümlü

Paklitaksel

Sensorimotor kalın ve ince lif

Ağrılı parestezi ve miyopati

Geri dönüşümlü

Dosetaksel

Sensorimotor kalın ve ince lif

Ağrılı parestezi ve miyopati

Geri dönüşümlü

Talidomid

Sensorimotor

Ağrılı parestezi ve miyopati

Geri dönüşümlü

Suramin

Sensorimotor, subakut demyelinizasyon, polinöropati

Distal ağrılı parestezi

İlaç kesimi sonrası geri dönüşümlü

 

Metotreksat toksisitesi: Bir folik asit antagonisti olan metotreksat ile ilişkili akut veya kronik nörotoksisite oldukça iyi bilinir. En sık görülen metotreksat toksisitesi tablosu aseptik menenjittir. İntratekal metotreksat alan hastaların %10’unda görülür. Genellikle ilacın verilmesinden 2-4 saat sonra başlar, 12-72 saat sürer. Daha nadir bir komplikasyon ilacın intraventriküler uygulanmasından sonra görülebilen akut ensefalopatidir. Bu durum bazen, özellikle kranial ışınlama sonrasında yüksek doz intravenöz metotreksat uygulaması ile de görülebilir. Genellikle 24-48 saat içinde başlayan ve kendiliğinden düzelen konfüzyon, uykuya eğilim ve nöbetlerle kendini gösterir. Yüksek doz intravenöz metotreksat sonrasında 5.-6. günde görülen ve inme-benzeri tablolarla kendini gösteren subakut bir ensefalopati görülebilir. Bu durum 1-2 gün içinde kendiliğinden düzelir. Çok nadir olarak intratekal metotreksat tedavisinin bir komplikasyonu olarak transvers miyelit görülür. Genellikle intratekal injeksiyondan sonra ilk 48 saat içinde, nadiren ilk 2 hafta içinde ortaya çıkar. Düzelme değişkendir. Bazı olgular tam düzelirken, bazılarında hiç düzelme görülmeyebilir. Metotreksat tedavisinin en ciddi yan etkilerinden biri kronik lökoensefalopatidir. Genellikle yineleyen yüksek doz intravenöz veya intratekal metotreksat tedavisinden aylar veya yıllar sonra gelişir. Ani başlayan veya yavaş gelişen mental gerileme ve davranış değişiklikleri ortaya çıkar. Seyir değişkendir; bazen ılımlı bir demansiyel tablo olarak stabilize olurken, bazı durumlarda ilerleyici bir gidişle spastik tetraparezi, nöbetler ve ölümle sonlanabilir. Yaygın miyelin yıkımına bağlı olarak MRG’de yaygın ak madde hiperintensitesi görünür. Metotreksatla birlikte kranial radyoterapi uygulanmış hastalarda lökoensefalopati görülme riski ve şiddeti daha fazladır.

 

İmmün “checkpoint” İnhibitörlerine Bağlı Nörolojik Komplikasyonlar

Son yıllarda kanserde hedefli tedaviler olan monoklonal antikorların çeşitlenmesi ve kullanımının yaygınlaşması ile birlikte, bazı nörolojik komplikasyonlar görülmeye başlamıştır. Nörolojik komplikasyon ile ilişkisi bildirilen immün “checkpoint” inhibitörü ajanlar arasında, CTLA-4 inhibitörü ipilimumab, PD-1 inhibtörü pembrolizumab ve nivolumab, PD-L1 inhibitörü atezolizumab, avelumab, durvalumab yer almaktadır; bunlar bazen birbiri ile kombine edilerek de kullanılmaktadır ve T-lenfosit yanıtlarını arttırmayı hedeflemektedir. Bunun sonucu olarak da pek çok organa ait otoimmün hastalıklar ile birlikte nörolojik otoimmün hastalıklar da görülebilmektedir. Bunların arasında inflamatuar miyopatiler, polimiyozit, myasthenia gravis, otoimmün ensefalit, aseptik menenjit, transvers miyelit, optik nörit, multipl skleroz, polinöropatiler, vaskülit gelişmesi sayılabilir. Bu tür yan etkilerin gelişmesi, bu bölümün sonunda yer alan paraneoplastik sendromları da hatırlatmaktadır.

 

Radyoterapi Yan Etkileri

Radyoterapi uygulanan SSS bölgesi, ortaya çıkacak yan etkiler açısından da belirleyicidir. Sinir sisteminde radyasyon toksisitesi zamansal olarak genellikle üç ana başlık altında incelenebilir: 1. Akut, 2. Erken-gecikmiş, 3. Geç-gecikmiş radyasyon toksisitesi.

A. Radyasyon Ensefalopatisi:

1. Akut ensefalopati: KİBAS’a yol açmış büyük tümörlerde büyük bir fraksiyon halinde (>300 cGy) radyoterapi uygulanmasından sonra ortaya çıkar. Öncesinde steroid verilmemesi riski arttırır. Tedaviden hemen sonra veya birkaç saat içinde nörolojik tabloda kötüleşme, başağrısı, bulantı-kusma, uyanıklık kusuru ve ateş gelişir; genellikle kendine sınırlı bir tablo olsa da nadiren ölümcül olabilir. Bu durumun önlenmesi için radyoterapi fraksiyonlarının 200 cGy’in altında tutulması ve 24-72 saat öncesinden 16 mg/gün deksametazon başlanması önerilmektedir.

2. Erken gecikmiş ensefalopati: Gerek beyin tümörü nedeniyle gerekse profilaktik olarak kranial radyoterapi alan hastalarda radyoterapiden sonraki 2 hafta-4 ay içinde ortaya çıkar. Hastada başağrısı, uykuya eğilim başlar, eski nörolojik bulgular tekrar belirir ve kötüleşir. Bu durumu klinik ve radyolojik olarak primer tümörün nüksünden ayırt etmek çok zordur. BT ve MRG’de kontrast tutan, etrafı ödemli bir bölge görülür. PET incelemesi ayrımı sağlayabilir. Bu tablonun tümör nüksünden tek farkı, hem klinik hem de radyolojik tablonun birkaç hafta içinde kendiliğinden düzelme göstermesidir. Steroidler bu düzelmeyi hızlandırabilir. Bu nedenle böyle hastalar steroid tedavisi altında sık görüntülemelerle izlenmelidir. Yapılmış histopatolojik incelemeler akson kaybının geri planda olduğu demiyelinizasyonu gösterir.

3. Geç gecikmiş ensefalopati: Radyasyon nekrozu genellikle beyin tümörü veya baş-boyun tümörleri nedeniyle yapılan kranial radyoterapi tamamlandıktan sonraki 1-2 yıl içinde ortaya çıkar. BT ve MRG’de beyin tümörlülerde eski tümör bölgesinde, baş-boyun tümörlülerde de ışınlanan alandaki beyin parenkiminde kontrast tutulumu ile çevresel ödem görülür. Bu durumun da klinik ve radyolojik olarak primer tümörün nüksünden ayırt edilmesi çok zordur. Yukarıda söz edildiği gibi, PET incelemesi veya MR spektroskopi ayrımı sağlayabilir. Histolojik olarak radyasyon nekrozunun yukarıda sözü geçen kronik metotreksat ensefalopatisinden ayırt edilmesi de güçtür. Kranial radyoterapi sonrasında radyonekroz sıklığı %3-5 arasındadır. Olguların çok daha büyük bir kısmında ise sadece kortikal ve subkortikal atrofi görülür. Radyoterapi ile birlikte metotreksat da verilmişse lökoensefalopati gelişme riski artar.

B. Radyasyon Miyelopatisi: (Ayrıca bakınız: Omurilik Hastalıkları)

1. Akut miyelopati: Spinal radyoterapi sonrasında akut miyelopati görülüp görülmeyeceği tartışmalı bir konudur. Tedavinin ilk günlerinde ortaya çıkabileceği gibi haftalar içerisinde de oluşabilir. Genelde, boyun bölgesinin ışınlanmasını izleyerek ortaya çıkan Lhermitte belirtisi ile tanınır. Medulla spinalisdeki fokal demiyelizasyona bağlı olarak hasta başını fleksiyona getirdiğinde gövde ve bacaklara, bazen de kollara yayılan, anlık bir elektriklenme hissinden yakınır. Haftalar içerisinde spontan olarak düzelen bu tablo için tedavi gerekli değildir.

2. Erken gecikmiş miyelopati: Radyoterapiden sonraki 3-5 ay içinde ortaya çıkan paresteziler ve Lhermitte bulgusu ile karakterizedir. Bu tablodan arka kordonlarda ortaya çıkan demiyelinizasyonun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Genellikle de birkaç ay içinde kendiliğinden düzelir.

3. Geç gecikmiş miyelopati: Geç radyasyon miyelopatisi başlıca üç şekilde görülür. En sık görüleni 1-4 yıl içinde başlayıp hızlı veya yavaş bir progresyonla paraparezi veya tetraparezi ile sonlanır. Klinik tablo; ağrısız ve öncelikle medulla spinalisin daha çok radyasyon alan yarısı etkilenmiş olduğundan tam ya da parsiyel bir Brown-Sequard sendromu olarak karşımıza çıkar. Benzer bir klinik tabloya yol açabilecek epidural bası gibi olasılıkların dışlanması için MRG yapılmalıdır. MRG basıyı dışlar; genellikle normaldir, ancak omurilikte kontrast tutan hafif şiş bir bölge görülebilir. Radyoterapi bölgesi hakkında ayrıntılı bilgi yoksa, ışınlanan bölgedeki vertebra korpuslarının yağlı doku nedeniyle hiperintens görünmesi ışınlanan bölgenin sınırları hakkında ipucu verir. Omurilik parenkim hasarı dışında pelvik ışınlamayı izleyerek alt ekstremitelerde ortaya çıkan motor nöron sendromu ve intraspinal kanamalar da spinal radyoterapinin geç komplikasyonları olarak karşımıza çıkabilir. Bu iki durum da radyoterapiden uzun yıllar sonra görülebilir.

C. Radyasyona Bağlı Kranial ve Periferik Nöropatiler

Radyasyona bağlı kranial ve periferik nöropatiler nadiren de olsa görülebilir. Optik nöropati radyoterapiden 6 ay-2 yıl sonra gelişen ağrısız tek veya iki yanlı körlük ile ortaya çıkar. Papilödem görülebilir. MRG’de optik sinirde kontrast tutulumu olabilir. Benzer şekilde diğer kranial sinirlerde de radyasyon hasarı nadiren bildirilmiştir. Bunların dışında radyasyon pleksopatileri görülebilir. Genellikle radyoterapiden bir yılı aşkın süre sonra geç-gecikmiş tablolar ortaya çıkar. Ağrısız zaaf ve duyu kusuru olur. Radyasyon pleksopatisini olası bir tümör infiltrasyonundan ayırmak önemlidir. Tümör infiltrasyonu genellikle ağrılıdır. Ayrıca, iğne EMG’sinde tutulan kaslarda miyokimi varlığı radyasyon pleksopatisi için oldukça tanı koydurucu sayılır (Bakınız: Pleksuslar ve Hastalıkları

D. Radyasyonun İndirekt Etkileri

Burada sözü edilmesi gereken başlıca konular kranial ışınlamadan yıllar sonra ortaya çıkan ikincil tümörler, büyük damar hastalığı ve hipotalamo-hipofizer yetmezlik tablolarıdır. Çocukluk çağında kranial ışınlama yapılmış hastalarda ileride meningiom, gliom, Schwannom gibi tümörlerin gelişme riski anlamlı olarak daha yüksektir. Ortalama latans ise yaklaşık 17 yıldır. Benzer şekilde radyoterapiden yıllar sonra damarsal komplikasyonlar gelişebilir. Radyoterapi her boyda damar üzerinde olumsuz etki gösterir. Küçük damarlarda tıkanma yukarıda söz edilen radyonekroza yol açar. Bunun dışında ışınlama penceresi içinde kalan büyük serebral damarlarda da hızlanmış ateroskleroz görülür; ancak ortaya çıkan darlıkların yerleşimi atipiktir. Bu durum radyoterapiden aylar veya yıllar sonra belirti verebilir. Burada yaklaşım klasik aterosklerotik hastalıktan farksızdır.

 

Paraneoplastik Nörolojik Hastalıklar

Genel özellikler

Paraneoplastik nörolojik hastalıklar (PNH), periferik ve santral sinir sisteminin hemen hemen tüm kısımlarını etkiler. Sıklıkla tutulan anatomik bölgeler arasında beyin, omurilik, duysal ve otonom ganglionlar ve nöromüsküler bileşke bulunmaktadır. Bu hastalıkların ortak yönü kanserin metastaz, vasküler komplikasyonlar, tedavi yan etkileri ve fırsatçı infeksiyonlar gibi sık gözlenen mekanizmaları ile değil genellikle otoimmün kökenli mekanizmalarla ortaya çıkmalarıdır. Kanser hücreleri tarafından sinir sistemi dokusuna özgü antijenlerin (örneğin Hu, N-metil D-aspartat reseptörü [NMDAR] gibi) anlatımı ve buna reaksiyon olarak gelişen bağışıklık sistemi yanıtları PNH’nin temel patojenik mekanizması olarak görülmektedir. Ayrıca timoma ve lenfoma gibi lenfoid doku içeren tümörlerin bağışıklık sisteminin düzenleyici ve anti-inflamatuar mekanizmalarını bozması da alternatif bir PNH gelişim mekanizması olabilir. Ancak, kanser eşliğinde görmeye alışık olduğumuz pek çok nörolojik sendromun ve immünolojik yanıtın kanseri olmayan hastalarda da ortaya çıktığı bilinmektedir. Bu durum PNH fizyopatolojisi ile ilgili bilinmeyen pek çok özelliğin olduğunu düşündürmektedir.

Patogenez

Paraneoplastik sendromların neden ve nasıl ortaya çıktıkları tam olarak bilinmemekle beraber, geçmiş yıllardan bu yana patogenezde bazı teoriler ileri sürülmektedir. Bugün en yaygın kabul gören teori otoimmün teoridir. Otoimmün hastalığa ya fırsatçı infeksiyona bağlı moleküler taklit, ya da tümörde bazı onko-nöral antijenlerin ekspresyonunun yol açtığı düşünülmektedir. Ancak, paraneoplastik sendromun sıklıkla erken dönemde kanser henüz sınırlı iken geliştiği, yani tümöre bağlı immünsüpresyonun gelişmesinden önce ortaya çıktığı düşünülürse, fırsatçı enfeksiyonların pek söz konusu olamayacağı görülmektedir. Bu durumda ikinci olasılık daha akla yakın görünmektedir. Onko-nöral antijenler fetal yaşam sonrası periferik dokularda kaybolan ve sinir sistemi içine sekestre olan antijenlerdir. Sinir sisteminin bağışıklık sisteminden korunmuş yapısı içinde yer alan bu ilkel antijenler, bazı tümörler tarafından da sergilenir ve tümöre yönelen bağışıklık sistemi ögelerinin hedefi haline gelir. Bu antijenlerin öncelikle CD4-hafıza T-lenfositlerini aktive ettiği düşünülmektedir. Aynı zamanda, B-lenfositler aktive olur ve otoantikor üretimi başlar. Hücre içindeki antijenlere (örn., Hu, Yo, CV2) karşı gelişen antikorlarla ilişkili PNH’ın sitotoksik T-lenfosit temelli nöron hasarı sonucunda gerçekleştiği, hücre membranı tarafından anlatımı yapılan antijenlere (NMDAR) karşı gelişmiş antikorlarla ilişkili PNH’ın ise antikor temelli nöron işlev bozukluğu sonucunda gerçekleştiği düşünülmektedir.

Tanı

PNH, sıklıkla çok iyi tanımlanmış kendine özgü sendromlar şeklinde ortaya çıkar. PNH olgularında sıklıkla saptanan çeşitli anti-nöronal antikorlar da tanıya yardımcı olabilirler. Ancak PNH olgularının bir kısmında çeşitli sebeplerle antikor saptanamaması veya henüz ilişkili antikorun tanımlanmamış olması mümkündür. Bu sebeple klinik değerlendirme, PNH tanısının ilk basamağını oluşturur ve klinik bulguların klasik PNH sendromları ile benzerliğinin saptanması önemlidir. Görüntüleme yöntemleri tanıya yardımcı olmakla beraber nadiren spesifik özellikler taşır. Örneğin T2 ağırlıklı kesitlerde mezial temporal lobda sinyal artışı gözlenmesi otoimmün limbik ensefalit düşündürmekle beraber, bu bulgu farklı infeksiyöz veya non paraneoplastik otoimmün ensefalitlerde de görülebilir. BOS’da lenfositik pleositoz,  IgG indeksinde artış ve oligoklonal band (OKB) pozitifliği gibi çeşitli inflamasyon düşündüren bulgular tanıya yardımcı olabilir. Ayrıca BOS incelemesi karsinomatöz menenjit ile ayırıcı tanı için de gerekli bir incelemedir. EMG incelemeleri Lambert-Eaton miyastenik sendromu (LEMS), nöromiyotoni ve duysal nöronopati gibi PNH sendromlarında yol göstericidir. EEG’de saptanan anormal bulgular da MSS’nin PNH’da tanıya yardım edebilir. EEG bulguları da diğer tanı yöntemleri gibi spesifik bulgular vermez ama örneğin “extreme delta brush” adı verilen bulgu bazı NMDAR ensefaliti olgularında görece sık saptanırken diğer antikorlarla ilişkili PNH olgularında gözlenmez.

Antikor Testleri

Bazı PNH belli antikorların bakılmasını akla getiren çok spesifik bulgularla başvurabilir. Örneğin, sık tekrarlayan fasyobrakial distonik nöbetler “leucine rich, glioma inactivated 1” (LGI1) antikoru ve over teratomu varlığı NMDAR antikoru tayinini telkin ettirir. Ama PNH olgularının çoğunda bu gibi tipik bulgular olmadığından geniş bir antikor paneli taraması yapılması gerekmektedir. Antikorlar olguların bir kısmında serum örneklerinde saptanabilir. Ancak pek çok olguda antikorun sadece BOS örneğinde pozitif saptanması da mümkündür. Ayrıca BOS örneği ile yapılan antikor çalışmalarında yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçların son derece düşük olduğu bildirilmiştir. Anti-Hu gibi çok klasik PNH antikorlarının bile nörolojik bulgusu olmayan kanser hastalarında da saptanabildiği unutulmamalıdır. Antikor düzeyleri tedavi sonrasında düşebilmekle beraber antikor düzeyi ile tedavi kararı vermek veya tedavi etkinliğinin takibini yapmak doğru değildir. Tam bir klinik iyileşme sonrasında antikor sonucu pozitif olmaya devam edebileceği gibi, aktif klinik bulguları olan olgularda immünsüpresyon sonrasında antikor testi negatif hale gelebilir.

Tümör Taraması

PNH şüphesinde hızlı bir tümör taraması yapılması önemlidir. Tümörün gösterilmesi PNH tanısını kolaylaştıracaktır. Ayrıca altta yatan tümör rezeksiyonu yapılmadan immünsüpresif tedavilerin yararlılığı kısıtlı olacağından PNH hastasının tedavisini de hızlandıracaktır. PNH olgularının büyük kısmında tümör nörolojik bulguların başlangıcından çok sonra ortaya çıkmaktadır. İlk başvuruda tümör saptanamayan olgularda tanı nörolojik bulgular ve antikor testleri ile konmaktadır. Altta yatan tümöre ait bulguların sıklıkla ilk 1 yıl ve en geç 3-5 yıl içinde ortaya çıktığı bilinmektedir. Bu sebeple kuvvetli PNH şüphesi olan olgularda tümör tarama testleri 5 yıl boyunca 3-6 ay arayla yapılmalıdır.

Kontrastlı tüm beden BT incelemesi tarama amaçlı kullanılabilir. Tümör saptanma olasılığı yüksek olgularda PET incelemesi de önerilmektedir. PET incelemesi küçük primer tümörlerin ve metastazların gösterilmesini ve biyopsi için olası bölgelerin belirlenmesini sağlar. Ailede kanser hikayesinin ve sigara kullanımı gibi kanser risk faktörlerinin belirlenmesi ve CA125, CA15-3, prostat spesifik antijen (PSA) ve karsinoembriyonik antijen (CEA) gibi kanser belirteçlerinin serum düzeylerinin ölçülmesi de tanıya yardımcı olabilir. Antikor testlerinden elde edilen sonuçlar da tümör araştırmasına yardımcı olabilir. Örneğin NMDAR ensefalitinde over teratomuna yönelik kontrastlı pelvis MRG ve transvajinal ultrason incelemesi, Yo antikoru pozitif olgularda meme kanserine ve jinekolojik kanserlere yönelik kontrastlı pelvis MRG, mamografi ve pap smear incelemeleri, Hu antikoru pozitif olgularda küçük hücreli akciğer kanserine (KHAK) yönelik kontrastlı toraks BT incelemesi, Ma2 antikoru pozitif olgularda testis kanserine yönelik ultrason incelemesi, “delta/notch-like epidermal growth factor-related” (DNER) ve metabotropik glutamat reseptörü 1 (mGluR1) antikoru pozitif olgularda Hodgkin lenfomasını saptamaya yönelik incelemeler ilk sıraya alınabilir. Bazı PNH bulgularının tümörün saptanmasından ve hatta tedavisinden uzun zaman sonra tümörün nüksü veya metastazı sırasında ortaya çıkabileceği unutulmamalıdır. Ayrıca beyin metastazı bile olsa, hastanın klinik tablosunu açıklamıyorsa paraneoplastik sendrom araştırılmalıdır.

 

Nöromüsküler Sistemi Etkileyen PNH (Ayrıca Bakınız: Kas ve Nöromüsküler Kavşak Hastalıkları, Periferik Sinirlerin Yaygın ve Çok Odaklı Hastalıkları)

Nöromüsküler bileşke, kas, periferik sinir veya dorsal-otonomik ganglionların tutulumuyla seyreden hastalıkları içeren bu grubun klasik sendromları saf duysal nöronopati, otoimmün otonomik nöropati, LEMS, nöromiyotoni ve dermatomiyozittir.

Subakut Duysal Nöronopati

Alt ekstremitelerden başlayan parestezi-dizestezi ile ortaya çıkar ve günler/haftalar içinde ilerler. Semptomlar genellikle asimetriktir, derin tendon refleksleri sıklıkla kayıptır, derin duyu belirgin derecede bozulur ve kas gücü normaldir. Bazı olgularda derin duyu kaybı baskın bulgudur. Bu yüzden duysal ataksi ve ellerde atetoz benzeri hareketler sıklıkla gözlenir. Sinir sisteminde tutulan bölgeler arka kök ve ganglion olduğundan BOS incelemesi sıklıkla patolojik sonuçlar verir. Sıklıkla anti-Hu ve anti-CV2 antikorları ile ilişkilidir. EMG’de duysal aksonal polinöropatiyle uyumlu olarak duysal aksiyon potansiyelleri kaydedilemez, buna karşın motor iletiler normal sınırlardadır.

Otoimmün Otonomik Nöropati

Yaygın otonomik tutulumun nadir sebeplerindendir. Kuru göz, kuru ağız, anhidrozis, erektil disfonksiyon ve aritmi bulgularına sık rastlanır. Sinir sisteminde hedef otonomik ganglionlardır ve olguların yarısında nöronal nikotinik asetilkolin reseptörünün α3β4 alt birimlerine karşı antikorlar (ganglionik asetilkolin reseptör antikorları) saptanır. Bu antikor nörolojik bulgusu olmayan akciğer kanseri olgularında da saptanabilir. Hastaların %10’unda timoma bulunur ve bazı olgularda ek olarak myasthenia gravis de bulunabilir.

Lambert-Eaton Miyastenik Sendromu (LEMS )

Nöromüsküler bileşkenin presinaptik bölgesinin otoimmün hastalığıdır ve yavaş ilerleyişli güçsüzlük, çabuk yorulma ve çift görme bulguları ile seyreder. Sıklıkla ağız kuruluğu, erkeklerde impotans gibi kolinerjik otonom bulgular eşlik edebilir. Muayenede zayıf bulunan kas gücü, hastanın o kası çalıştırması sonucu fasilite olur ve normale döner. Benzer şekilde hastalarda sıklıkla saptanan derin tendon refleks kaybı eforla düzelebilir. Plazmaferez ve immünsüpresyona yanıtlı olabilir. Semptomatik tedavide guanidin, 3,4-diaminopiridin ve antikolinesteraz yararlı olabilir. Hastaların yaklaşık yarısında KHAK ve %90 kadarında presinaptik voltaj kapılı kalsiyum kanallarına (VGKK) karşı antikor saptanır. VGKK işlevlerinin bozulmasına bağlı olarak sinaptik boşluğa asetilkolin salınmasının azalması sonucunda kas zaafı gelişir. VGKK antikoru pozitif olan olgularda LEMS tablosuna serebellar dejenerasyon da eşlik edebilir ve bu olgularda KHAK ve Hu antikoru bulunma olasılığı yüksektir. Ayrıca SOX isimli bir nöronal antijeni tanıyan ve serebellumun Bergman glia hücrelerinin çekirdeklerine bağlandığı için anti-glial nükleer antikor (AGNA) adı da verilen antikorların paraneoplastik LEMS olgularının yarısında saptandığı bildirilmektedir. Ancak SOX antikoru kanser olgularında yüksek oranda saptandığı için başka sebeplerle kas zaafı gelişen kanser olgularında da bu antikorun pozitif bulunabileceği unutulmamalıdır.

Nöromiyotoni

Isaacs sendromu veya edinsel nöromiyotoni, periferik sinir aksonlarının artmış uyarılabilirliği zemininde gelişen ağrılı kas kontraksiyonları ve kramplarla karakterize bir hastalıktır. Hastaların bir kısmında timoma saptanması, myasthenia gravis ile beraber görülebilmesi ve plazmafereze olumlu yanıt verebilmesi sebebiyle otoimmün kökenli bir hastalık olduğu düşünülmüştür. Hastaların bir kısmında “contactin associated protein-like 2” (CASPR2) antikoru saptanabilmekle beraber hastaların çoğunda bilinen bir anti-nöronal antikor yoktur. İmmünoterapinin yanısıra hastalar fenitoin ve karbamazepin gibi semptomatik tedavilerden faydalanabilir. Morvan sendromunda nöromiyotoninin yanında ensefalit, otonomik bulgular ve insomnia görülür. Nöromiyotoni gibi immünoterapiye yanıt verebilen bu olguların büyük çoğunluğunda CASPR2 antikoru saptanır.

Dermatomiyozit

Haftalar-aylar içinde ilerleyen güçsüzlük, kreatin kinaz yüksekliği, EMG incelemesinde miyopati bulguları ve karakteristik deri bulguları ile ortaya çıkan bir hastalıktır. Küçük bir grup olguda paraneoplastiktir ve yaşlılarda kanserle ilişkisi çok daha sıktır. Meme, akciğer, over, mide, prostat ve kolonun adenokanserleri ve Hodgkin hastalığı ile ilişkili olabilir. Bilinen bir otoantikor yoktur ve paraneoplastik olmayan miyozit olgularında sıklıkla saptanan Jo-1 antikoru pek çok paraneoplastik dermatomiyozit olgusunda saptanamamaktadır. İmmün-aracılı bir vaskülopati olduğu düşünülen dermatomiyozitin tümör rezeksiyonu ve immünsüpresif tedavilerden yarar görmesi mümkündür.

Diğer Sendromlar

Genellikle asetilkolin reseptör antikorunun da pozitif saptandığı timoma olgularında gözlenen myasthenia gravis, paraprotein ilişkili nöropatiler ve bir kanser eşliğinde ortaya çıkan polimiyozit ve nekrotizan miyozit de PNH olarak kabul edilebilir. Anlamı belirsiz monoklonal gamopati (MGUS) bazı kronik nöropatilerde saptanabilir. Paraneoplastik nöropatiler multipl miyelom, plazmasitom, kronik lenfositik lösemi ve lenfoma olgularında ortaya çıkabilir. Kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropatiyi andıran demiyelinizan nöropati bulgularıyla seyreden ve osteosklerotik miyelom ile beraber görülen polinöropati, organomegali, endokrinopati, M proteini ve deri (“skin”) değişiklikleri sendromu (POEMS) sıklıkla immünoterapiye dirençlidir. Diğer paraneoplastik sendromlardan farklı olarak otoimmün mekanizmalardan çok vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi nörotoksik moleküllerin etkisiyle geliştiği düşünülmektedir.

Merkezi Sinir Sistemini Etkileyen PNH

Kanser olgularında, paraneoplastik kökenli hastalık mekanizmaları limbik sistem, beyinsapı ve serebellum başta olmak üzere çeşitli anatomik bölgeleri etkileyebilir.

Limbik Ensefalit

SSS’nin limbik yapıları PNH olgularında en sık tutulan bölgelerdendir ve paraneoplastik antikorların pek çoğu paraneoplastik limbik ensefalitte saptanabilir. Olgular sıklıkla epileptik nöbet, amnezi ve davranış değişikliği bulguları ile başvurur. MRG ve PET gibi görüntüleme yöntemleri ile mezial temporal lobda sinyal değişiklikleri ve EEG’de temporal yavaş dalga veya epileptik deşarj sık rastlanan bulgulardır. BOS incelemesi de genellikle inflamatuar bulgular verir. Pek çok limbik ensefalit olgusunda bu tanı yöntemlerinin bir veya birkaçı normal sonuçlanabilir veya limbik sistem dışı yapılar da tutulabilir.

Antikor testlerinin sonuçlanması uzun sürdüğünden ampirik immünosüpresif tedaviye başlamak için gerekli bulgular şunlardır: (i) Üç ayı geçmeyen bellek bozukluğu ve davranış değişikliği hikayesi, (ii) Mezial temporal loblarda sinyal değişikliği, (iii) Anormal EEG veya inflamatuar BOS bulgularından en az birinin saptanması, (iv) Diğer sebeplerin dışlanması.

Ensefalomiyelit

SSS’nin farklı bölgelerinin, arka kök, ganglion ve otonomik liflerin etkilenebildiği inflamatuar bir hastalıktır. Ön planda hipokampus (limbik ensefalit), beyinsapı (beyinsapı ensefaliti), diensefalon, serebellumun Purkinje hücreleri (serebellar dejenerasyon), dorsal kök-ganglionu (duysal nöronopati), medulla spinalis (miyelit) ve sempatik ve parasempatik sinir ve ganglionlar (otonomik bulgular) tutulur. Anti-Hu ve KHAK en sık görülen antikor ve kanser tipidir. Bunun dışında adrenal bez, prostat, nöroblastom ve KHAK dışı akciğer kanserleri gibi diğer kanserlerle de görülebilir. Hu antikoru pozitif olgularda tabloya saf duysal nöronopati de sıklıkla eşlik eder. Patolojik incelemede yaygın lenfositik infiltrasyon ve CD8+ T hücre aracılı nöron kaybı saptanır. Anti-Hu dışında anti-CV2 (KHAK, timoma), anti-Ma2 (testis kanseri), anti-amfifizin (meme, KHAK), anti-LGI1 (KHAK, timoma) ve anti-NMDAR (over teratomu) antikorları ile ilişkili ensefalomiyelit olguları da bildirilmiştir. EEG ve BOS incelemeleri genelde patolojik sonuçlar verir. Genellikle progresyon hızlı ve prognoz kötüdür.

Serebellar Dejenerasyon

Haftalar-aylar içinde ilerleyen panserebellar sendrom, gövde ve taraf ataksisi, dizartri, horizontal ve vertikal nistagmus ortaya çıkar ve kısa bir süre sonra tablo sabitleşir. Ender olarak diplopi, işitme kaybı, yutma zorluğu, piramidal bulgular ve polinöropati eşlik edebilir. Erken dönemde BT/MRG normaldir; geç dönemde serebellar atrofi, bazen serebellum ak maddesinde hiperintensite görülebilir. Histopatolojide yoğun ve selektif Purkinje hücre kaybı söz konusudur. Serebellumda erken evrelerde yoğun inflamasyon bulguları görülürken, hastalığın ileri evrelerinde inflamatuar hücreler kaybolur. Serebellar dejenerasyonda en sık anti-Yo antikorları saptanır. Bu antikor hemen daima meme, over ve diğer jinekolojik kanserlerle ilişkilidir. Nadiren lenfoma veya akciğer kanseri de görülebilir. Daha seyrek olarak anti-Hu (KHAK), anti-Zic4 (KHAK), mGluR1 (lenfoma), Homer-3 (lenfoma) ve anti-Tr (DNER) (lenfoma) ile ilişkili serebellar dejenerasyon gelişebilir. DNER ilişkili serebellar dejenerasyon 20-40 yaş arası erkeklerde daha sıktır ve genellikle nörolojik tutulum lenfoma tanısından sonra ortaya çıkar. Diğer antikorların varlığında gelişen serebellar dejenerasyon tedaviye dirençli olma eğiliminde olduğu halde DNER antikoru ilişkili bulgular immünoterapi ile remisyona girebilir.

Stiff-Person Sendromu ve Varyantları

Progresif rijidite, refleks spazmlar ve lomber lordoz artışı ile seyreder. Bazen aksiyal kaslar yerine ekstremitelerde baskın olabilir. Patolojik olarak “kronik spinal internöronitis” söz konusudur. Sıklıkla (%80) non-paraneoplastiktir. Paraneoplastik formu anti-amfifizin antikorları ile birlikte görülür ve sıklıkla meme kanseri veya KHAK ile ilişkilidir. Paraneoplastik olmayan olgularda glutamik asit dekarboksilaz (GAD) 65 ve glisin reseptör antikorları saptanabilir. BOS genellikle inflamatuar özellikler gösterir. EMG’de istemli kas kontraksiyonu yapılmazken bile sürekli motor ünite aktivitesi izlenir. Semptomatik tedavi olarak benzodiazepinler, baklofen yararlı olabilir. Diğer paraneoplastik sendromlardan farklı olarak tümör rezeksiyonu, kortikosteroid ve IVIg ile tedavi genellikle mümkündür. Progresif ensefalomiyelit rijidite ve miyoklonus (PERM) sendromu genellikle GAD65 antikoru ile görülür ve tümör birlikteliği nadirdir. Bu sendromda irkilme (startle) refleksi ve beyinsapı tutulumu ile uyumlu bulgular saptanabilir.

Opsoklonus Miyoklonus Sendromu

Opsoklonus sakkadik stabilitenin bozulması sonucu ortaya çıkan istemsiz, aritmik, çok yönlü, yüksek amplitüdlü konjuge sakkadik göz hareketleri olarak tanımlanabilir. Paraneoplastik opsoklonus-miyoklonus-ataksi (POMA) sendromunda opsoklonusa sıklıkla miyokloni, titubasyon ve gövde ataksisinin baskın, taraf ataksisinin geri planda olduğu serebellar sendrom eşlik eder. Çocuklarda olguların %50’sinde altta yatan nöroblastoma söz konusudur ve diğer yandan nöroblastomalı çocukların %2’sinde opsoklonus miyoklonus saptanır. Erişkinde ise %20-25 olguda paraneoplastik olarak ortaya çıkar. MRG ve BOS incelemeleri genellikle normaldir. Son yıllarda yapılan çalışmalar tutulan hedef sinir sistemi bölgesinin serebellumun fastigial çekirdeği olduğunu göstermiştir. Bu gruptaki olguların önemli bir kısmında antikor gösterilememektedir. Erişkinlerde olguların küçük bir kısmı anti-Ri antikorları ile ilişkilidir. Altta yatan kanserler sıklıkla akciğer, meme ve diğer jinekolojik tümörlerdir. Bu sendromla ilişkili antikorların günümüzdeki yöntemlerle kolayca gösterilemeyen, muhtemelen hücre membranı ve aksonuna bağlanan antikorlar olduğunu destekleyen çalışmalar vardır. Son yıllarda bazı olgularda gama amino bütirik asit (GABA) reseptörü antikorları saptanması bu görüşü desteklemektedir. Tümör rezeksiyonunun ardından yapılacak kortikosteroid, IVIg, plazmaferez gibi tedavi yöntemleri ile remisyon görülebilir.

Klasik PNH

Bu hastalık grubunun karakteristik özellikleri, hücre içi antijenlere karşı gelişmiş ve klinik bulguların gelişiminde rol oynamayan antikorlar, ağırlıklı olarak T hücre aracılı mekanizmalarla gerçekleşen nöron kaybı, hastaların tamamına yakınında kanser varlığı ve tedaviye direnç ve kötü prognozdur (Tablo 6).

Hu antikoru sıklıkla KHAK (%90 kadarında) ve saf duysal nöronopati ile seyreder. Ayrıca saf otonomik nöropati, limbik ensefalit, ensefalomiyelit ve serebellar dejenerasyon da ortaya çıkabilir. Hu antikorunun nörolojik bulgusu olmayan KHAK olgularında da %40 oranında pozitif çıkabildiği unutulmamalıdır.

Ma2 antikoru pozitif olgularda limbik sistem, diensefalon, beyinsapı ve serebellar bölgelerin tutulumu ile uyumlu bulgular görülür. Vertikal göz hareketi bozuklukları, hipokinezi, rijidite, çene distonisi ile testisin germ hücreli tümörleri özellikle anti-Ma2 ensefaliti ile ilişkilendirilmiştir. Ma2 antikoru pozitif olgular immünoterapiye diğer onkonöral antikorlarla ilişkili sendromlara kıyasla daha iyi yanıt verirler. Ma1 antikorları erkek ve kadın olgularda çeşitli kanserlerin eşliğinde ortaya çıkar ve ataksi, oftalmopleji ve farklı ensefalit bulguları ile seyreder. Ma2 antikoru pozitif olgulardan farklı olarak Ma1 antikorlu hastalarda tedaviye yanıt kötüdür.

 

Tablo 6. Hücre içi antijenlere karşı gelişmiş antikorlarla ilişkili klasik PNH

Antikor

Cinsiyet / Yaş

Sendrom

Tümör

Hu (ANNA1); hedef nükleer HuD

Erkek, ortalama 60 yaş

Duysal nöronopati, ensefalomiyelit, serebellar dejenerasyon, otonomik nöronopati

KHAK

Ri (ANNA2); hedef nükleer NOVA

Kadın, ortalama 60 yaş

Serebellar dejenerasyon, ensefalomiyelit, opsoklonus-miyoklonus

Akciğer veya meme

ANNA3

Erkek ve kadın, 8-80 yaş

Nöropati, miyelopati, beyin sapı limbik ensefalit

Akciğer

Ma2 (Ta); hedef nukleolar PNMA-2

Erkek, ortalama 30 yaş

Beyinsapı, limbik ensefalit, serebellar dejenerasyon

Testis

Yo (PCA-1); hedef sitoplazmik cdr2

Kadın, tüm yaşlar

Serebellar dejenerasyon

Meme, over, diğer jinekolojik

PCA-2

Az sayıda hasta

Serebellar dejenerasyon

Küçük hücreli kanserler

CV2 (CRMP-5)

Erkek ve kadın, ileri yaş

Serebellar dejenerasyon, miyelopati, saf duysal nöronopati, kore, retinopati

Akciğer, timus

Amfifizin

Erkek, ortalama 60 yaş

Stiff-person, ensefalomiyelit

Akciğer, meme

GAD65

Kadın, 30-80 yaş

Limbik ensefalit, serebellar dejenerasyon, stiff-person

Çeşitli

 

Yo antikoru meme, over ve jinekolojik tümörlerle beraber ortaya çıkar ve kalıcı özürlülüğe yol açan progresif serebellar sendrom ile ilişkilidir. Ri antikoru meme ve akciğer kanserleri ile beraber saptanır ve beyinsapı başta olmak üzere çok çeşitli beyin alanlarının tutulumu ile seyreden klinik bulgulara sebep olur. CV2 antikoru akciğer ve timus tümörleri eşliğinde ortaya çıkan serebellum, omurilik, bazal ganglionlar, periferik sinir ve retinanın etkilendiği sendromlarla beraber görülür.

Sinaptik hücre içi antijenler olan GAD65 ve amfifizine karşı antikorlarla ilişkili sendromların tanınması da önemlidir. Tip 1 diabetes mellitus olgularında da saptanabilen GAD65 antikoru ile ilişkili sendromlar stiff-person sendromu, serebellar dejenerasyon ve limbik ensefalittir. GAD65 ve GABA-B reseptör antikorlarının birlikteliği sık rastlanan bir durumdur. GAD65 antikorlarının özellikle BOS örneklerinde ve yüksek düzeyde saptanmasının tanı için daha anlamlı olduğu bildirilmiştir. GAD65 antikoru pozitif olguların sinir sistemi dokularında T hücresinin baskın olduğu hücresel infiltrasyon saptanır. Olguların bir kısmı immünoterapiye çok iyi yanıt verir. Son yıllarda ileri yaşlarda ortaya çıkan ve sıklıkla altta yatan bir tümörün de bulunduğu bir GAD65 antikoru pozitif hasta grubu tanımlanmıştır. Amfifizin antikorları meme ve akciğer adenokanserleri olan paraneoplastik stiff-person ve ensefalomiyelit olgularında saptanır.

Nöronal Membran Antikorları ile İlişkili PNH

Bu gruptaki PNH olgularında altta yatan mekanizma hemen daima patojenik özelliğe sahip antikorlardır (Tablo 7). Antikorların hücre yüzeyinde ifade edilen hedef antijenlerine bağlanmak suretiyle klinik bulgulara sebep olduklarını düşündüren klinik ve deneysel veriler bulunmaktadır. Hücre içi antikorları grubundan farklı olarak tümör saptanma oranları farklılık gösterir ve tedaviye yanıt oldukça iyidir. Remisyondan haftalar veya aylar sonra tekrarlayabilir. Sinir sistemi örneklerinin patolojik incelemelerinde perivasküler plazma hücresinin baskın olduğu seyrek hücre infiltrasyonu saptanır. Ayrıca dokuda IgG birikimleri ve daha geri planda kompleman birikimi görülebilir. NMDAR antikoru bu grubun en sık saptanan antikorudur. Ek olarak LGI1, CASPR2, alfa-amino-3-hidroksi-5-metil izoksazol-4 propionik asit reseptörü (AMPAR), GABA-A reseptörü, GABA-B reseptörü, glisin reseptörü, mGluR1, mGluR5 ve DNER antikorları ile ilişkili sendromlar bu gruba dahildir.

NMDAR ensefaliti

NMDAR’nin NR1 alt birimini hedef alan antikorlarla gelişir. Genellikle genç kadınlarda ve çocuklarda ortaya çıkan NMDAR ensefaliti, olguların çoğunda ateş ve üst solunum yolu infeksiyonu benzeri prodromal bulguların ardından gelişen psikotik bulgularla başlar ve günler-haftalar içinde epileptik nöbet ve amnezi bulguları eklenir. Bu bulguları sıklıkla kore, diskinezi ve distoni gibi hareket bozuklukları, katatoni, mutizm, otonomik sistem bozuklukları ve hipoventilasyon izler. MRG incelemesinde mezial temporal lob gibi limbik bölgelerin tutulma oranı %30’un altındadır. BOS incelemesinde lenfositoz ve protein düzeyinde artışın yanında olguların yaklaşık yarısında  oligoklonal band saptanır. EEG incelemesinde yaygın veya temporal yavaş dalga ve epileptik deşarjların yanında olguların üçte birinde “extreme delta brush” bulgusu gözlenir. Over teratomu, NMDAR ensefaliti olgularının %40-50 kadarında saptanır. Çocuklarda tümör saptanma olasılığı daha düşüktür ve konuşma bozukluğu, distoni ve diğer hareket bozuklukları ön planda görülür. Erken tanı ve tedaviye rağmen hastalık %5-8 oranında mortalite ile sonlanır.

LGI1 ve CASPR2 ensefalitleri

Voltaj kapılı potasyum kanalı kompleksinin alt birimleri olan LGI1 ve CASPR2 antijenlerine karşı gelişen antikorlar ağırlıklı olarak periferik sinir hipereksitabilitesi ve limbik ensefalopati bulguları ile seyreden klinik tablolara sebep olurlar. LGI1 ve CASPR2 ensefalitleri ileri yaşlarda ve erkeklerde biraz daha fazla ortaya çıkar. LGI1 ensefaliti öncesinde, aynı taraf yüz, omuz ve üst ekstremite kaslarının bazen sayıları yüzleri bulan ani kasılmaları ile karakterize fasiobrakial distonik nöbetler gözlenir. Bunun dışında farkındalığın bozulduğu veya korunduğu fokal ve jeneralize nöbetler de ortaya çıkabilir. Nöbetlere ek olarak bellek bozukluğu, psikoz ve duygudurum değişiklikleri bildirilmiştir.

Tablo 7. Nöronal membran antijenlerine karşı gelişmiş antikorlarla ilişkili paraneoplastik hastalıklar

Antikor

Cinsiyet / Yaş

Sendrom

Tümör

NMDAR

Kadın, çocuk ve gençlerde

NMDAR ensefaliti

Over teratomu (%50)

AMPAR

Kadın, ileri yaşlarda

Limbik ensefalit

Akciğer, meme, timus

GABA-A reseptörü

Erkek, ortalama yaş 20

Epilepsinin ön planda olduğu ensefalit

Hodgkin lenfoma (nadir)

GABA-B reseptörü

Erkek ve kadın, ortalama 60 yaş

Limbik ensefalit, opsoklonus-miyoklonus

KHAK (%50)

LGI1

Erkek ve kadın, ortalama 60 yaş

Limbik ensefalit

Timoma (nadir)

CASPR2

Erkek, ortalama 60 yaş

Nöromiyotoni, Morvan sendromu, limbik ensefalit

Timoma (%40)

Glisin reseptörü

Erkek ve kadın, tüm yaşlar

Stiff person sendromu, PERM

Hodgkin lenfoma (nadir)

mGluR1

Erkek ve kadın, farklı yaşlarda 5 olgu

Serebellar dejenerasyon

Hodgkin lenfoma

mGluR5

Erkek ve kadın, farklı yaşlarda 2 olgu

Limbik ensefalit (Ophelia sendromu)

Hodgkin lenfoma

DNER (Tr)

Erkek ve kadın, tüm yaşlar

Serebellar dejenerasyon

Hodgkin lenfoma

 

Diğer Ensefalitler

AMPAR ensefaliti, AMPAR’nin GluR1 ve GluR2 alt birimlerini hedef alan antikorlarla gelişir. Psikotik bulguların ilk ve baskın olduğu limbik ensefalit bulgularına sebep olur. Kadınlarda biraz daha fazla ortaya çıkar ve çeşitli dokuların adenokanserleri AMPAR ensefalitine eşlik edebilir.

GABA-B reseptör ensefaliti nöbetlerin baskın bulgu olduğu limbik ensefalopati bulguları ile seyreder. Olguların pek çoğunda KHAK görülür ve akciğer kanseri birlikteliği ile ortaya çıkan paraneoplastik limbik ensefalit olgularında en sık saptanan antikorlardandır. GABA-A reseptör ensefaliti status epileptikus, epilepsia partialis continua ve diğer şiddetli epileptik nöbet tipleri ile ortaya çıkar. T2 ağırlıklı MRG incelemesinde kortikal ve subkortikal bölgelerde yaygın hiperintens lezyonlar saptanır.

mGluR5 antikoru hafif konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu, Hodgkin lenfoma ve immünoterapiye iyi yanıt triadından oluşan Ophelia sendromu olgularında saptanır. Bu hastalarda ayrıca bellek bozukluğu, psikoz ve duygudurum değişiklikleri olabilir. mGluR1 antikoru Hodgkin lenfomanın eşlik ettiği serebellar dejenerasyon olgularında gözlenir. Serebellumda mGluR1 ile aynı lokalizasyonda ifade edilen Homer-3 antikorları da bazı serebellar dejenerasyon olgularında saptanmış ancak bu olgularda tümör bulunamamıştır.

DNER (Tr) antikorları Hodgkin lenfoması olan serebellar dejenerasyon olgularında en sık saptanan antikordur. Pek çok PNH’dan farklı olarak altta yatan lenfomaya ait klinik bulgular genellikle nörolojik bulgulardan önce ortaya çıkar. Lenfoma sıklığı DNER antikor pozitif olgularda %90 civarındadır. Glisin reseptör antikorlarının irkilme refleksinin ön planda olduğu PERM olgularında saptandığı bildirilmiştir. Genellikle herhangi bir tümörü olmayan olgularda ortaya çıkmakla beraber az sayıda Hodgkin lenfomalı ve adenokanserli olgu bildirilmiştir.

Tedavi

PNH genellikle hücresel (T hücre baskın) veya hümoral (antikor baskın) mekanizmalarla gelişmektedir. Dolayısıyla bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi yöntemlerinin önemi büyüktür. Hücre içi antijenlerine karşı gelişmiş antikorlarla ilişkili sendromlarda tümör rezeksiyonunun yanında yüksek doz kortikosteroid tedavisi uygulanır. Tedaviye dirençli olan ve kemoterapi uygulanan olgularda siklofosfamid tedavisi yararlı olabilir. Bu grup PNH antikor yanıtlarının geri planda olduğu ve T hücre aracılı yanıtların baskın olduğu bir inflamasyonla seyrettiğinden IVIg ve plazmaferez gibi tedavi yöntemleri yararlı olmayabilir. Aynı sebepten dolayı rituksimab tedavisinin de rasyonel bir temeli yoktur ama B hücreleri antijen sunumundan da sorumlu olduklarından dirençli olgularda denenmesi düşünülebilir. Steroid, IVIg ve rituksimab gibi tedavi yöntemlerinin altta yatan kanseri kötüleştirici etkisi olmadığı bildirilmiştir.

Nöronal membran antikorları ile ilişkili PNH tedavisinde ilk basamakta yüksek doz metilprednizolon ve IVIg (veya plazmaferez) uygulanması önerilmektedir. Bu tedaviye yanıt vermeyen olgularda ikinci basamak tedavisi olan siklofosfamid ve rituksimab tedavileri önerilmiştir. Bu gruptaki PNH olgularında saptanan antikorların deneysel hayvan modeli (anti-NMDAR) ve/veya primer nöron hücresi çalışmalarında (anti-NMDAR, anti-AMPAR, anti-LGI1, anti-glisin reseptörü) patojenik etkileri gösterilmiştir. Ayrıca immünoterapi sonrasında serum ve BOS’ta antikor düzeylerinin düşüşüne paralel olarak klinik bulguların da düzelmeye başladığı bilinmektedir. Bu sebeple antikoru temizleyen IVIg ve plazmaferez gibi yöntemlerin faydalı olması doğaldır. Aynı şekilde bu gruba ait ensefalit olgularının patolojik incelemelerinde parenkimal, perivasküler ve meningeal bölgelerde bol miktarda plazma hücresi biriktiği gösterilmiştir. B hücrelerini hedef alan rituksimab tedavisinin bu sebeple tedaviye dirençli olgularda yararlı olabileceği bilinmektedir. Ağır olgularda rituksimabın birinci basamak tedavi olarak kullanılmasını önerenler de vardır. LGI1 ensefalitinde steroid tedavisinin diğer PNH sendromlarına göre daha etkili olduğu bildirilmiştir.

NMDAR (%10-40), AMPAR (>%50) ve LGI1 (%35) ensefalitlerinde remisyon sonrasında ortaya çıkan nüksler tipiktir. Nüks riskinin yüksek olduğu PNH olgularında azatioprin gibi bir ilaçla uzun süreli immünsüpresyon yapılması önerilmiştir ama bu konuda bir görüş birliği bulunmamaktadır.

Bu bölümde yer alan tümöral oluşumların birçoğuna ait makroskopik ve histopatolojik şekiller Sinir Sistemi Semiyolojisi/Nörolojide Laboratuvar İncelemeleri/Nöropatoloji bölümünde bulunabilir.

 

Kaynaklar

1.    Abrey L, Batchelor T, Fereri A, ve ark. Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 5034-5043.

2.    Aminoff MJ (editor). Neurology and general medicine (4. baskı). Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia, 2008.

3.    Balm M, Hammack J. Leptomeningeal carcinomatosis. Presenting features and prognostic factors. Arch Neurol 1996; 53: 626.

4.    Banan R; Hartmann C. The new WHO 2016 classification of brain tumors—whatneurosurgeons need to know. Acta Neurochir 2017; 159:403–418

5.    Bataller L, Kleopa KA, Wu GF, ve ark. Autoimmune limbic encephalitis in 39 patients: immunophenotypes and outcomes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78:381.

6.    Berzero G, Psimaras D. Neurological paraneoplastic syndromes: an update. Curr Opin Oncol. 2018;30(6):359-367.

7.    Binks SNM, Klein CJ, Waters P, Pittock SJ, Irani SR. LGI1, CASPR2 and related antibodies: a molecular evolution of the phenotypes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(5):526-534.

8.    Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J (editor). Neurology in Clinical Practice (5th Edition). Butterworth-Heinemann-Elsevier, Philadelphia 2008.

9.    Brandsma D, van den Bent MJ. Molecular targeted therapies and chemotherapy in malignant gliomas. Current Opinion in Oncology 2007; 19: 598-605.

10.  Dalmau J, Tuzun E, Wu HY, ve ark.. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol. 2007;61:25.

11.  DeVito VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer: Principles and Practice of Oncology 7th Edition. Lippincot Williams and Willkins, Philadelphia 2005.

12.  Epidemiology of Brain Tumors Hiroko Ohgaki. Methods of Molecular Biology, Cancer Epidemiology, vol. 472 © 2009 Humana Press, a part of Springer Science + Business Media, Totowa, NJ Book.

13.  Grativvol RS, Cavalcante WCP, Castro LHM, Nitrini R, Simabukuro MM. Updates in the Diagnosis and Treatment of Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Curr Oncol Rep. 2018;20(11):92.

14.  Graus F, Delaterre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, ve ark. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1135-1140.

15.  Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, ve ark. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumour association in 50 patients. Brain. 2000;123:1481.

16.  Hardell L, Nasman A, Pahlson A, Hallquist A, Hansson Mild K. Use of cellular telephones and the risk for brain tumours: A case-control study. Int J Oncol 1999; 15: 113.

17.  Honnorat J, Joubert B. Movement disorders in autoimmune encephalitis and paraneoplastic neurological syndromes. Rev Neurol (Paris). 2018;174(9):597-607.

18.  Kadan-Lottick N, Sklusarek M, Gurney J. Decreasing incidence rates of primary central nervous system lymphoma. Cancer 2002; 95: 193.

19.  Kan P, Simonsen SE, Lyon JL, Kestle JR. Cellular phone use and brain tumor: a meta-analysis. J Neurooncol 2008; 86: 71-78.

20.  Kun LE, Gajjar A, Pollack IF. Pediatric brain tumors. İçinde: Perry MC (editör), American Society of Clinical Oncology 1999 Educational Book. American Society of Clinical Oncology, Alexandria, 1999.

21.  Lapointe S, Perry A, Butowski NA. Primary brain tumours in adults. Lancet. 2018 4;392(10145):432-446.

22.  Lee EQ. Nervous System Metastases From Systemic Cancer. Continuum (Minneap Minn) 2015;21(2):415–428

23.  Lynch DR, Rattelle A, Dong YN, Roslin K, Gleichman AJ, Panzer JA. Anti-NMDA Receptor Encephalitis: Clinical Features and Basic Mechanisms. Adv Pharmacol. 2018;82:235-260.

24.  Nayak L; Pentsova E;Batchelor TT. Primary CNS Lymphoma and Neurologic Complications of Hematologic Malignancies. Continuum (Minneap Minn) 2015;21(2):355–372

25.  Nolan PC; DeAngelis LM, Neurologic Complications of Chemotherapy and Radiation Therapy. Continuum (Minneap Minn) 2015;21(2):429–451

26.  Ostrom QT, Gittleman H, Truitt G, Boscia A, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011-2015. Neuro Oncol. 2018. 

27.  Posner J. Neurologic complications of cancer. FA Davis Company, Philadelphia, 1995.

28.  Ricken G, Schwaiger C, De Simoni D, Pichler V, Lang J, Glatter S, Macher S, Rommer PS, Scholze P, Kubista H, Koneczny I, Höftberger R. Detection Methods for Autoantibodies in Suspected Autoimmune Encephalitis. Front Neurol. 2018;9:841.