NÖRO-ONKOLOJİ

Erdem Tüzün, Gülşen Akman Demir, Jale Yazıcı

Son güncelleştirme tarihi: 1. 7. 2009

Resim içermeyen bu bölümde yer alan tümöral oluşumların birçoğuna ait makroskopik ve histopatolojik şekiller Sinir Sistemi Semiyolojisi/Nörolojide Laboratuvar İncelemeleri/Nöropatoloji bölümünde bulunabilir.

GİRİŞ

Sinir sisteminin tümörlerle çeşitli ilişkilerini inceleyen bir bilim dalı olan nöro-onkolojinin kapsamı içinde primer sinir sistemi tümörlerinin yanı sıra sistemik kanserlerin nörolojik etkileri (metastaz, lokal yayılım, radyoterapi veya kemoterapi yan etkileri, tümörün hematolojik-metabolik uzak etkileri ve paraneoplastik sendromlar) yer alır.


PRİMER BEYİN TÜMÖRLERİ

Primer veya sekonder beyin tümörlerinde tümörün davranış özellikleri birbirinden farklılık gösterse de genelde karşılaşılan klinik tablo kafa içi basınç artışı sendromudur. Ayrıca tümörün lokalizasyonuna göre değişen çeşitli nörolojik belirti ve bulgular ve/veya epileptik nöbetler görülebilir. Bu bölümde tümörlerin yarattığı klinik tabloların üzerinde durulmayacaktır; tümöre bağlı ortaya çıkan metabolik sorunların sinir sistemi üzerindeki etkileri de kısaca sıralanacaktır; dileyen okur bu kitapta yer alan ve bu konuların anlatıldığı diğer bölümlere başvurabilir ( Bakınız:  Kafa içi basıncı değişiklikleri, Epilepsi, Sinir sisteminin nutrisyonel hastalıkları).

Epidemiyoloji

Kansere bağlı ölümler arasında primer beyin tümörleri görece küçük bir bölümü oluşturur (yılda yaklaşık 100 000’de 3000). Ancak bu rakamın yaklaşık 10 katı kadar bir grupta da diğer kanserlerin komplikasyonları sonucu MSS’nin tutulması ile ölüm ortaya çıkar. Amerika Birleşik Devletleri’nde ortalama 300 milyonluk bir nüfusta her yıl yaklaşık 24 000 yeni primer beyin tümörü tanısı konmaktadır. Türkiye’de ise kesin bir rakam verilememekle birlikte oranın benzer olduğu sanılmaktadır. Erişkinlere kıyasla çocuklarda primer beyin tümörlerinin görülme sıklığı yüksek olup, löseminin ardından ikinci sırayı alır.

Primer beyin tümörleri içinde en sık görülen gliomlardır (% 50), bunu meningiomlar (% 15) izler (Tablo 1). Çocuklarda ise dağılım daha farklıdır (Tablo 2). Ayrıca erişkinlerde primer beyin tümörleri sıklıkla (% 70) supratentoriyal yerleşim gösterirken, çocuklarda infratentoriyal yerleşim % 70 oranındadır. Şiddetli başağrısı anamneziyle getirilen bir çocukta, tanı olasılıkları içinde arka çukur tümörü ilk sırada olmalıdır.

Sınıflama

Primer beyin tümörleri ile ilgili Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) son sınıflamasında, gliomların en sık tipi olan diffüz astrositik tümörler 4 gruba ayrılmıştır:
 

Burada gerek atipi, damarlanma, mitoz özellikleri ile karakterize büyüme potansiyeli, gerekse prognoz bakımından giderek kötüleşme söz konusudur. Bu sınıflamanın dışında tutulan gliomlar da vardır. Özellikle çocuklarda ve gençlerde görülen pilositik astrositom (WHO grad 1’e denk gelir) ve ayrıca dev hücreli astrositom farklı büyüme ve sınırlanma özellikleri ve farklı prognozları nedeniyle genellikle ayrı ele alınır. Ependimomlar da hücre tipine göre 4 alt gruba ayrılır. Benzer şekilde oligodendroglial tümörler de ayrı bir kategoride ele alınır (WHO grad 2: oligodendrogliom, WHO grad 3: anaplastik oligodendrogliom ve mikst gliomlar). Meningiomlar da hücre yapısı açısından alt gruplara ayrılır: meningotelyal (sinsisyal) tip, anaplastik (habis) tip ve atipik gruplar. Pineal tümörler pineasitom, pinealoblastom ve embriyonal formlar olarak sınıflanır. Medulloblastomlar ise nöroektodermal kökenli olduğu düşünülen diğer tümörlerle (nöroblastom, retinoblastom ve ependimoblastom) birlikte tekrar sınıflanmıştır. Kranyal ve periferik sinirlerin tümörleri ise 3 grupta ele alınır: Schwannom, nörofibrom ve nörofibrosarkom. Bütün bu sayılanların dışında ayrı ele alınan pek çok tümör daha vardır.

Tablo 1. Erişkinlerde Primer MSS Tümörlerinin Dağılımı (Kaynak 2 ve 25’ten değiştirilerek adapte edildi)

Tümör Tipi

Sıklık

Yaş

5 yıllık sağkalım

Gliomlar 

% 50

 

 

Glioblastoma multiforme

% 20 

62 

% 6

Astrositom 

% 10 

50-55

% 20-30

Ependimom 

% 6

25

% 50

Oligodendrositom 

% 5

 43

 % 61

Medulloblastom

 % 4

 

 

Sınıflanamayan gliom 

% 5

 

 

Meningiom

 % 15

 61

 % 91

Hipofiz adenomu

 % 7

 

 

Nörinom (Schwannoma)


 % 7 

52 % 

96

Kranyofaringiom, teratom,dermoid, epidermoid t

% 4

 

 

Anjiomlar

% 4

 

 

Sarkomlar

 % 4

 

 

Diğer (pinealom, kordom, vs)

 % 3

 

 

Lenfoma

 % 1.5- 15*

 

 

*Kaynak alınan yayının yılı ile değişmektedir. Yakın tarihli yayınlarda sıklığının çok arttığı dikkati çekmektedir.

Tablo 2. Çocuklarda MSS Tümörlerinin Dağılımı (Kaynak 2, 23 ve 25’ten adapte edildi)

Tümör tipi 

Sıklığı

Gliomlar

  • Astrositom
  • Medulloblastom
  • Ependimom

 >% 80 
 
% 55 
  % 20 
  % 8

Kranyofaringiom 

  % 5

Diğer (germ hüc. t., pineal t., koroid pl t.,ilkel nöroektodermal t., vb.) 

  % 12

 

Patogenez

Primer beyin tümörlerinin patogenezi tartışılırken başlıca iki ana hipotez üzerinde durulur. Bunlardan 1800’lü yıllardan bu yana öne sürülen ilki; beyin tümörlerinin embriyonel kalıntılardan ve kök hücrelerin diferansiyasyon sırasında blastik değişim göstermesinden kaynaklandığını savunan hipotezdir. Bugün daha fazla kabul gören diğer hipotez ise olgunlaşmış erişkin hücrelerin ardıl mutasyonlar sonucunda kontrolsüz proliferasyonu ve dediferansiyasyonu hipotezidir. Son yıllarda bu ikinci hipotezi doğrulayan pek çok onkogen ve tümör baskılayıcı gen tanımlanmıştır. Tümör baskılayıcı genlerden en önemlisi 17. kromozomdaki P53 genidir. P53 geni hücre siklusunun düzenlenmesinde, DNA hasarına cevapta ve programlanmış hücre ölümünde (apoptoz) önemli rol oynar. Normal işlev gösteren P53 geninin glioblastom hücre serilerini baskıladığı, mutant P53 geninin ise transformasyon gösteren astrositlerin ölümsüzleşmesinde rol oynadığı gösterilmiştir. P53 geninin çalışmasını düzenleyen başka genler de mevcuttur: bunlardan 12. kromozomda bulunan MDM2 geni P53 geninin işlevini baskılar. Yine, 6. kromozomda yer alan sikline bağımlı kinaz (CDK) genleri tarafından kodlanan P21 proteini hücre siklusunu durdurur. Bunlar dışında hücre siklusu üzerine etkili proteinleri kodlayan birçok başka gen de tanımlanmıştır. Neoplazi oluşumunda hücre siklusu üzerinde etkili genlerin dışında, büyüme faktörlerinin ve reseptörlerinin de rolü vardır. Bunlar arasında epidermal büyüme faktörü (EGF) ve reseptörü (EGFR), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve reseptörü (PDGFR), fibroblast büyüme faktörü (FGF) ve damar endotel büyüme faktörü (VEGF) sayılabilir. Hücre gelişiminde rol oynayan bu büyüme faktörlerinin anormal derecede artması hücre içi sinyal iletimi ile mitozu arttırmaktadır. Tümörlerde genellikle hem büyüme faktörlerini hem de reseptörlerini kodlayan genlerde artış olduğu gözlenmektedir. Bunların dışında henüz geni ve kodladığı proteini belirlenmemiş bazı kromozom bozuklukları da tanımlanmıştır. Bütün bu sayılanlardan başka apoptozun neoplazi gelişimindeki rolü de ortaya konmuştur. Apoptozda rol oynayan başlıca iki yol vardır: birincisi hücre yüzeyinde bulunan FAS molekülü ve buna karşı gelen FAS ligandı (FASL), ikincisi de hücre içinde bulunan BAX ve BCL-2 proteinleri. FAS ve BAX apoptozu indüklerken BCL-2 apoptozu önler. Daha önce sözü edilen P 53 proteini de FAS ve BAX aktivasyonu yaparken, BCL-2’yi baskılar. Apoptoz yeteneğinin kaybı hem neoplazi gelişimini indükler, hem de tedaviye direnç sağlar. Bu nedenle pro-apoptotik proteinlerin arttırılması yakın gelecekte birincil tedavi hedeflerindan biri haline gelebilir.

Bu moleküler genetik bilgilerin ışığında virusların hücre içine onkogenleri taşıyarak tümör gelişiminde önemli rolü olabileceği düşünülmektedir. Ebstein-Barr virusu ile lenfoma arasındaki ilişki bilinmektedir. Primer beyin tümörlerinde direkt kanıt olmamakla birlikte Ebstein-Barr virusu, hepatit-B virusu, insan papilloma virusu ve insan T-lenfosit virusu gibi ajanlar suçlanmaktadır. Ancak böyle bir ilişki henüz kanıtlanmamıştır. Bunun dışında kranyal ışınlamanın hem meningiom hem de glial tümörlerin gelişme riskini arttırdığı gösterilmiştir. Ayrıca, petrokimya ürünleri ve elektromanyetik dalgaların beyin tümörü riskini arttırdığı ileri sürülmüşse de bunun aksini gösteren çalışmalar da mevcuttur. Özellikle son yıllarda yaygın olarak kullanılan cep telefonlarının etkisi tartışılmaktadır. Cep telefonu kullanımı ile bazı beyin tümörlerinin sıklığında artış olabileceğini düşündüren bazı çalışmalar mevcuttur. Ancak, 9 değişik olgu-kontrol çalışmasının meta-analizinde bugün için böyle bir risk olmadığı gösterilmiştir, uzun vadedeki etkileri zaman içinde tam olarak netleşecektir.

Gliomlar

Düşük gradlı diffüz astrositomlar: WHO sınıflamasına göre grad 2 düzeyindeki astrositik tümörler bu gruba girer. Yüksek differansiyasyon gösterir, sadece nükleer atipi vardır, yavaş büyür ancak çevre dokulara yaygın infiltrasyon gösterir. Genellikle 30-40 yaş arası genç erişkinlerde sıktır. Yerleşim sıklığı açısından, supratentoriyal bölge birinci, beyinsapı ise ikinci sırayı alır. Nöroradyolojik olarak genellikle sınırları belirsiz, solid, pek kontrast tutmayan bir kitle olarak görülür. BT’de hipodens, MRG’de T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görünür. Tedavi, tümör yerleşimi riskli degilse, tümörün cerrahi olarak çıkarılması şeklindedir; mümkün olduğunca geniş total rezeksiyon hedeflenir. Ek olarak radyoterapinin gerekliliği tartışmalı bir konudur; cerrahi olarak ulaşılması güç olan tümörlerde veya radyolojik olarak tümör nüksü veya progresyonu saptanması halinde mutlaka uygulanır. Düşük gradlı astrositomlarda kemoterapinin yerinin olmadığı düşünülürdü, ancak son yıllarda özellikle çocuklarda veya geniş tümörlerde yeri olabileceği gösterilmiştir. Cerrahi sonrasında ortalama sağkalım süresi 6-8 yıldır. Bazen zaman içinde daha habis formlara dönüşüm görülebilir. Bu dönüşümde P53 genindeki mutasyonların rol oynadığı düşünülmektedir.

Anaplastik astrositom: WHO sınıflamasına göre grad 3 düzeyindeki astrositik tümörler bu gruba girer. “Malign” astrositom veya yüksek gradlı astrositom adı da verilir. Fokal veya yaygın anaplazinin yanı sıra, yoğun proliferasyon ve çevre dokulara yaygın infiltrasyon gösterir. Başlangıç yaşı düşük gradlı astrositomlara oranla daha geçtir (ortalama 41 yaş) ve daha hızlı ilerler. Genellikle serebral hemisferlerde yerleşim gösterir. Nöroradyolojik olarak sınırları belirsiz, solid bir kitle olarak görülür. BT’de hipodens, MRG’de T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görünür. Düşük gradlı astrositomların tersine kısmen kontrast tutulumu vardır ve ödem etkisi daha belirgindir. Tedavi yüz güldürücü olmamakla birlikte 40 yaş altı genç hastalarda 1.5 yıllık sağkalım oranı % 60 civarındadır.

Glioblastoma multiforme: En “malign” astrositik tümördür (WHO sınıflamasına göre grad 4). Çok az differansiyasyon gösterir, yoğun mitoz, damar proliferasyonu ve nekroz içerir, çevre dokulara yoğun infiltrasyon vardır. Erişkinlerde en sık görülen beyin tümörüdür. Genellikle 45-70 yaş arası erişkinlerde sıktır (ortalama 53 yaş), ancak daha gençlerde de görülebilir. Hızlı ilerler. Genellikle supratentoriyal yerleşim gösterir; frontotemporal veya pariyetal yerleşim sıktır; bazal ganglia bölgesine ve korpus kallosumdan karşı hemisfere geçiş sıktır; buna kelebek gliomu adı da verilir. Makroskopik veya mikroskopik olarak multifokal olabilir. Nöroradyolojik olarak düzensiz sınırlı, ortasında nekrotik kavite bulunan, çevresinde halkasal düzensiz kontrast tutulumu gösteren bir kitle olarak görülür. Etrafı ödemlidir. Bazen BOS’ta protein artışına ve lenfositik pleositoza yol açabilir. Nadiren de meningial gliomatosis görülebilir. MSS dışına yayılım çok nadirdir. Prognozu kötüdür; 1 yıllık sağkalım oranı % 20, 2 yıllık sağkalım ise % 10 civarındadır. Tümörün tamamının cerrahi olarak çıkarılması genellikle mümkün olmamaktadır, ancak kitlenin azaltılması açısından yararlıdır. Ek olarak radyoterapi ve kemoterapi yapılır.

Özellikle tümörü büyük oranda çıkarılabilmiş, genç ve genel durumu iyi hastalarda oral temozolamid ile kemoterapi sağkalım şansını arttırabilir. Son yıllarda O-metilguanin-DNA-metil transferaz (MGMT) geni promoter bölgesinin metillenmiş olmasının temozolamid ve radyoterapiye cevabı önemli oranda arttırdığına dair veriler elde edilmiştir. Radyoaktif/kemoterapötik implantlar ve stereotaktik radyocerrahi de denenmektedir. Bunların dışında son yıllarda giderek artan sıklıkta hedefli biyolojik tedaviler kullanılmaktadır. Yüksek gradlı glial tümörler angiogenik yapıları çok güçlü tümörlerdir. Bu nedenle son yıllarda yapılan çalışmalarda özellikle tümörün yeni damar yapma potansiyelini hedefleyen yaklaşımlar daha popüler olmuştur. Tümörün yeni damar yapmasından sorumlu temel moleküller VEFG (“vascular endothelial growth factor”) ve VEGF reseptörleridir. Klinikte; çevrede bulunan VEGF‘i bağlayarak etkinliğini azaltan humanize monoklonal antikor bevacizumab ve VEGFR 1 ve 2’yi bloke eden reseptör tirozin kinaz inhibitörleri (sorafenib ve sunatinib) bulunmaktadır. Bu tedavilerde hedef tümör hücresi değil tümörün mikro çevresidir. Bu ajanların kemoterapi ilaçlarının dokuya penetrasyonlarını arttırdığı da gösterilmiştir ve bevacizumab glioblastoma multiforme tedavisinde FDA onayı almıştır. Yüksek gradlı glial tümörlerde hedeflenen diğer genetik yollar arasında EGFR (“epidermal growth factor”), mTOR, P 53, PI3K sayılabilir.

Pilositik astrositom: Düşük gradlı astrositomlar arasındadır (WHO grade 1), ancak çok net sınırlarının olması nedeniyle farklı kategoride ele alınır. Genellikle kistik komponenti vardır. Çoğunlukla ilk iki onyılda olmak üzere çocuklarda ve genç erişkinlerde sıktır. MSS’nin pek çok bölgesinde görülebilir. En sık görüldüğü lokalizasyonlar: optik sinirler (optik sinir gliomu), optik kiazma-hipotalamus (kiazmatik/ hipotalamik gliom), talamus-bazal ganglia, serebellum, beyinsapı, serebral hemisferler, daha nadiren de medulla spinalis olabilir. Nöroradyolojik olarak sınırları belirgin ve genellikle kontrast tutan bir kitle olarak görülür. Kistik özellik göstermesi tanıyı kolaylaştırır. Yavaş büyür, bazen stabilize olabilir hatta gerileyebilir. Malign transformasyon göstermez. Çok nadiren BOS yoluyla yayılabilir. Nadiren ölümcüldür. Cerrahi tedavi sonrasında serebellar astrositomlu hastaların %10’unun 20-30 yıl yaşadığı bildirilmiştir. Genetik yatkınlık söz konusu olabilir: Tip 1 nörofibromatozlu hastalarda en sık görülen MSS tümörüdür.

Oligodendrogliom: Başlıca oligodendroglial hücrelere benzeyen hücrelerce oluşturulan diffüz infiltratif bir tümördür. WHO sınıflamasına göre grad 2 düzeyindedir. Grad 3 olduğunda, yani nükleer atipi, hücresel çeşitlilik ve mitotik aktivite arttığında anaplastik oligodendrogliom adını alır; bu durumda bazen vasküler proliferasyon ve nekroz da gösterebilir. Bunların dışında hem astrositik hem oligodendrositik hücrelerden kaynaklanan oligoastrositomlar da mevcuttur. Oligodendrogliomlar genellikle 3.- 4. onyılda görülürse de bazen çocuklarda da görülebilir. Anaplastik oligodendrogliom ise 4.-5. onyılda daha sıktır. Oligodendrogliomlar sıklıkla frontal ve temporal bölgede derin ak maddede yerleşir. Nöroradyolojik olarak kitle etkisi olan, BT’de hipo veya izodens görünen, kalsifikasyon gösterebilen, MRG’de T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görünen ve sınırları belirgin olan lezyon görülür. Hafif kontrast tutabilir, etrafı ödemlidir. Bazen tümör içine kanama veya kist bulunabilir. Özellikle anaplastik formda nekrotik kist, kanama, kalsifikasyon ve kontrast tutulumu daha belirgindir. Çok nadiren oligodendrogliomlar BOS yoluyla yayılabilir. Tedavide genellikle iyi diferansiye tümörlerde cerrahi yeterlidir; anaplastik olanlarda cerrahinin ardından radyoterapi ve bazen kemoterapi uygulanır. Oligodendrogliomda rezeksiyon sonrası ortalama sağkalım yaklaşık 4.5 yıl iken, anaplastik formda biraz daha kısadır. Özellikle kromozom 1p ve 19q alelik kaybı bulunan tümörlerin kemosensitif olmaları dolayısıyla tümörün bu yönden incelenmesi mümkün olursa prognostik önem taşıyabilir.

Ependimom: Ventrikülleri kaplayan ependimal tabakadan kaynaklanan tümörlerdir. WHO sınıflamasına göre grad 2 olan tümörlere ependimom adı verilir; grad 3 düzeyindeki, yani nükleer atipi, hücresel çeşitlilik ve artmış mitotik aktivite gösteren, bazen vasküler proliferasyon ve nekroz da içerebilen tümörlere anaplastik ependimom adı verilir. Bunların dışında WHO sınıflamasına göre grad 1 olan iki tümör tipi daha vardır: subependimom ve sadece kauda-konus bölgesinde yerleşen miksopapiller ependimom. Ependimomlar 1 ay-81 yaş arasında bütün yaş gruplarında görülebilir. Ependimomlar ventriküllerin herhangi bir bölgesinde yer almakla birlikte en sık 4. ventrikülden kaynaklanır. Medulla spinalisin en sık rastlanan glial tümörü de ependimomdur ve genellikle lumbosakral bölgede yer alır. Bu dağılım yaşa göre değişir. İnfratentoriyal yerleşim çocuklarda daha sık görülürken, erişkinlerde spinal ve infratentoriyal yerleşim eşit orandadır. Nöroradyolojik görünümü; sınırları düzgün bir kitle şeklindedir. Kistik komponenti olabilir, değişen oranlarda kontrast tutabilir. Hidrosefali sık görülür. Bazen komşu normal nöral dokuyu infiltre eder. BOS yoluyla, tohumlama (seeding) tipi metastaz yapması sıktır. Son iki özellik anaplastik formda sık görülür. Bazen uzak metastaz dahi görülebilir. Tedavi olarak genellikle tümör rezeksiyonuna ek olarak BOS yoluyla yayılıma karşı radyoterapi uygulanmaktadır. Ancak radyoterapi uygulanacak alanın genişliği tartışmalıdır. Anaplastik formda kemoterapi de eklenebilir. Çocuklarda prognoz kötü olmakla birlikte spinal ependimomlarda prognoz oldukça iyidir.

Medulloblastom: Serebellumda yerleşen infiltratif ve malign bir ilkel nöroektodermal tümördür. WHO sınıflamasına göre grad 4 düzeyindedir. İlkel nöroektodermal tümörlerin ortak bir öncü hücreden kaynaklandığı düşünüldüğünden farklı MSS hücre gruplarına doğru farklılaşma gösterirler. En sık 7 yaş civarı olmak üzere genellikle çocukluk çağında ortaya çıkar ve hastaların üçte ikisi erkektir. Çoğunlukla vermiste yerleşim gösterir ve 4. ventriküle uzanır. Nöroradyolojik olarak yoğun ve homojen kontrast tutulumu gösteren solid kitle şeklinde görülür. Leptomeningial yayılım sıktır ve bu da meninkslerde nodüler veya yaygın kontrast tutulumuna yol açar. Tedavide genellikle cerrahinin ardından radyoterapi uygulanır. Bu tedavi ile 10 yıllık sağkalım oranı yaklaşık % 45 civarındadır, ancak çok küçük çocuklarda radyoterapiden kaçınıldığından bu olgularda kemoterapi uygulanır. Yaşın küçük olması, cerrahi rezeksiyonun tam olmaması ve BOS yoluyla yayılım bulunması kötü prognoz işaretleridir.

Meningiom: Meningiomlar araknoidal (meningotelyal) hücrelerden kaynaklanan iyi huylu tümörlerdir. Genellikle WHO grad 1 düzeyindedir; nadiren atipik veya anaplastik meningiom görülebilir (sırası ile WHO grad 2 ve 3). En sık 6. ve 7. onyıllarda görülür. Hastaların üçte ikisi kadındır. Ailevi olgular vardır. Özellikle tip 2 nörofibromatozda meningiomlar gelişir. Meningiomlar araknoidal kılıfın her bölgesinden kaynaklanabilir. En sık falks yerleşimlidir. Sık görüldüğü diğer bölgeler olfaktör yarık, sfenoid çıkıntı, parasellar bölge, optik sinirler, petroz çıkıntı, serebellar tentoryum ve arka çukurdur. Spinal kanalda en sık dorsal bölgede yer alır. Meningiomlar çok yavaş büyür ve bulunduğu bölgeye göre değişmekle birlikte, çok büyümedikçe belirti vermeyebilir. Nöroradyolojik olarak kalsifikasyonlar gösteren ve kontrast tutan izodens bir kitle olarak görülür; genellikle dura ile birleştiği yerde bir “dural kuyruk” bulunur. Etrafı ödemlidir. Tümörün cerrahi olarak çıkarılması kalıcı tedavi sağlar. Cerrahi girişimin mümkün olmadığı hastalarda ve malign meningiomlarda radyoterapi yapılabilir.

Nöroma: Bu grupta yer alan Schwannoma ve nörofibroma WHO sınıflamasında grad 1 düzeyinde iyi huylu periferik sinir tümörleridir. Çok daha nadir olarak malign formları görülebilir. Bu iki tümör tipi de ailevi MSS tümörü sendromlarında sık görülen tümörlerdir. Birincisi periferik siniri çevreleyen iyi diferansiye Schwann hücrelerinden oluşur; ikincisinde ise Schwann hücrelerinin yanı sıra, perinöral-benzeri hücreler, fibroblastlar ve diğer hücreler de bulunur. Schwannomalar 4.-6. onyıllar arasında sık olmakla beraber her yaş grubunda görülebilir; nörofibroma da her yaş grubunda görülebilir. Schwannoma genellikle baş-boyun bölgesindeki ve ekstremitelerin ekstansör taraflarındaki sinirlerden kaynaklanır. Spinal köklerde ve kranyal sinirlerde de sıktır. Özellikle VIII. kranyal sinirde Schwannoma sık görülür (vestibüler nörinom/ akustik nörinom gibi); bu durumda serebello-pontin köşe sendromu bulguları ortaya çıkar (Bakınız: Kranyal sinirler: kısa anatomi-fizyoloji, muayene ve bozuklukları, Kranyal Nöropatiler ). Nörofibroma ise kranyal sinirlerde görülmez. Genellikle bir cilt nodülü şeklindedir, bazen cilt ve ciltaltını yaygın olarak tutar ve bütün ekstremitenin büyük görünmesine yol açar (elephantiasis neuromatosa). Kranyal sinirlere ait Schwannoma MRG’de düzgün sınırlı, bazen kistik komponentli, kemikte erozyon yapmış bir kitle olarak görülür; homojen kontrast tutan bu tip tümörlerin tedavisi cerrahidir.

Kranyofaringiom: Çocuklarda ve gençlerde görülen iyi huylu bir epitelyal tümördür (WHO grad 1). Rathke kesesi kalıntılarından geliştiği düşünülür. Genellikle suprasellar yerleşimlidir; bazen sella içine de uzanır. Optik kiazma basısına bağlı görme yakınmaları ve endokrin bozukluklarla kendini gösterir. Heterojen görünümde yer yer kistik ve yer yer kalsifikasyonlu bir tümördür. Solid kısımları kontrast tutar. BT’de kalsifikasyonlar hiperdens görünür. Kolesterol içeren bir tümör olduğundan MRG’de kontrastsız T1 ağırlıklı kesitlerde yer yer hiperintens görünebilir. Tedavi cerrahidir; ancak her zaman tümörün tamamı çıkarılamayabilir. Bu durumda nüksler sıktır. Radyoterapi yapılabilir, ancak yararı tartışmalıdır. Endokrin bozukluğun düzeltilmesi önemlidir.

Primer Serebral Lenfoma

Merkezi sinir sisteminde lenfoma sıklıkla metastatik olarak görülür. Ancak daha seyrek olarak ekstra-nöral bir odak olmaksızın sinir sisteminde lenfoma gelişebilir. Önceki yıllarda bu tümörlerin retiküloendotelyal sistemden kaynaklanan histiositik sarkom olduğu düşünülürdü; bu nedenle retikulum hücreli sarkom veya mikrogliom gibi isimler verilmişti. Ancak daha sonra immunhistokimyasal yöntemlerin gelişmesi ile bu tümörün aslında bir malign, non-Hodgkin lenfoma tipi olduğu görüldü.

Son yıllar içinde görülen primer serebral lenfoma sıklığında belirgin bir artış dikkati çekmektedir. Örneğin 1970’lerde bütün MSS tümörleri arasında oranı %1’in altında iken son 30 yılda sıklığı belirgin olarak artmıştır; bazı merkezlerde görülen her 5 veya 6 beyin tümöründen birini bunlar oluşturmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri’nde görülen bütün primer MSS tümörlerinin yaklaşık %3’ünü primer MSS lenfoması oluşturur; bütün non-Hodgkin lenfomaların ise yine %2-3’ünü oluturur. MSS lenfoması insidensinde görülen artışın önemli bir nedeni AIDS’li veya transplantasyon nedeniyle immunsupresif tedavi gören ve diğer nedenlerle immun yetersizliği olan hastalarda sık ortaya çıkmasıdır. İmmun yetersizliği olan hastalarda serebral lenfomanın etyolojisinde Ebstein Barr virusunun rol oynadığı düşünülmektedir. Ancak, son birkaç yıldır primer MSS lenfoması sıklığındaki artışın durakladığı da dikkati çekmektedir.

Primer serebral lenfomaların yaklaşık % 90’ı B-lenfosit kökenlidir. T-lenfosit kökenli lenfomalar çok daha nadirdir. İmmun yetersizliği olmayan hastalarda 6.-7. onyıllarda ortaya çıkarken konjenital immun yetersizliği olan çocuklarda, 10 yaş civarında, transplantasyon hastaları ve AIDS’lilerde ise 3. ve 4. onyılda sıktır. Genelde erkeklerde daha sık görülür; AIDS’lilerde ise lenfomalı hastaların % 90’ı erkektir.

En sık frontal lobda, giderek azalan sıklıkta temporal, parietal ve oksipital loblarda, arka çukurda, bazal ganglia ve periventriküler bölgede (%10), korpus kallosumda, nadiren de omurilikte yerleşir. Leptomeningial yayılım % 30-40 olguda görülür. Primer intra-oküler lenfoma şeklinde göz tutulumu da görülebilir. T-lenfosit lenfoması arka çukuru, özellikle serebellumu daha fazla tutar; leptomeningial yayılım da daha sıktır.

Uluslararası MSS Lenfoması Çalışma Grubunun yayınladığı kılavuza göre bu hastaların değerlendirmesinde patolojik inceleme ve immunfenotiplemenin yanı sıra, ayrıntılı tıbbi ve nörolojik muayene, HIV serolojisi, kontrastlı kranyal MR, göz muayenesi, serum LDH düzeyi, toraks-abdomen-pelvis BT incelemesi, kontrendikasyon yoksa BOS sitolojisi, kemik iliği aspirasyon biyopsisi ve erkek hastalarda testis muayene ve ultrasonu yapılması önerilmektedir.

Nöroradyolojik bulgular: BT’de hipodens veya izodens, MRG’de hiperintens veya izointens görünen tek veya multipl lezyonlar görülür. Genellikle solid olur, nadiren kistiktir. Sıklıkla yaygın kontrast tutulumu gösterir. İmmun yetersizliği olan hastalarda halkasal kontrast tutulumu görülebilir. Daha çok supratentoriyal yerleşir, periventriküler yerleşim sıktır. Bilateral bazal ganglion bölgesinde kontrast tutan ayna görüntüsünün patognomonik olduğu söylenir. Tümör ile normal doku arasındaki sınır keskin değildir, etrafındaki ödem de diğer tümörlerde görülenden daha azdır. Bazen leptomeningial kontrast tutulumu gözlenebilir. Metastatik lenfomalar ise sıklıkla leptomeningial tutulum yapar, parenkim lezyonu nadirdir.

BOS: Primer serebral lenfomalı olguların % 35-60’ında pleositoz görülür. Ancak sadece sitoloji ile hastaların sadece % 5 ila 30’una tanı konabilir. Oysa metastatik lenfomalar sıklıkla leptomeningial tutulum yaptığından BOS sitolojisi % 70-95 oranında tanı koydurucu olabilir.

Stereotaktik biyopsi: Bugün tercih edilen tanı yöntemidir. Ancak biyopsi öncesinde kitleyi küçültme özellikleri nedeniyle kortikosteroid verilmesinden kaçınılmalıdır.

Tedavi: Cerrahi girişimin tedavide yeri yoktur. Kortikosteroidler tümör hücrelerinin tamamen kaybolmasına yol açabilir. Ancak biyopsi planlanıyorsa, biyopsinin tanısal değerini azaltacağından, öncesinde kortikosteroid verilmemesi gerektiği unutulmamalıdır. Önceleri tercih edilen tedavi kranyal radyoterapi ile kombine edilen metotreksat bazlı intravenöz kemoterapi idi. Ancak bu tedavinin yol açabileceği gecikmiş serebral toksisite nedeniyle bugün ya tek başına kemoterapi ya da kemoterapi ile kombine düşük doz kranyal radyoterapi kullanılmaktadır. MSS penetrasyonu çok yüksek bir oral alkilleyici ajan olan temezolamid de tek başına veya bir anti-CD 20 monoklonal antikor olan rituksimab ile birlikte kullanılabilmektedir. Ayrıca otolog kök hücre nakli ile birlikte yüksek doz kemoterapi uygulanmasını araştıran çalışmalar da vardır. Ancak, bugüne dek herhangi bir tedavinin diğerine net olarak üstünlüğü gösterilmemiştir. İmmun yetmezliği olan hastalarda bağışıklık sistemini güçlendirici yaklaşımlarda bulunulmalıdır.

Prognoz: Tedaviye cevap genellikle iyidir, ancak sıklıkla tekrarlar görülür. Tedavi sonrası ortalama sağkalım bir yılı biraz aşar. İyi prognoz işaretleri immun yetersizlik bulunmaması, tek intrakranyal lezyon, meningial ve/veya ventriküler yayılımın olmaması, yaşın 60’ın altında olması ve hastanın genel durumunun iyi olmasıdır. Kemoradyoterapinin veya tek başına serebral radyoterapinin en önemli yan etkisi nörotoksisitesidir; özellikle 60 yaşın üzerindeki hastalarda daha sık görülen bu durum progresif demans, ataksi ve inkontinans şeklinde görülür.

Diğer Tümörler

Daha önce de belirtildiği gibi sinir sisteminin görece sık görülen tümörleri bu bölümün kapsamı içine alındı. Ancak bunların dışında pek çok farklı tümör vardır. Bunlar arasında ilkel nöroektodermal tümörlerden nöroblastoma, retinoblastoma, vasküler kökenli hemangioblastoma, pineal dokudan kaynaklanan pineoblastoma ve pineositoma, nöronal kökenli nöroblastoma, ganglionöroma, ganglionöroblastoma, ilkel notokord kalıntısından gelişen kordoma, kolloid kistler, kolesteatoma, karotis bifurkasyonunda yerleşen paraganglioma ve glomus jugulare tümörü ile görece sık görülen ve ortaya çıkardığı görme bozuklukları ve nöro-endokrin bozukluklarla tanınan ancak nöro-onkoloji kapsamı dışında ele alınması gereken hipofiz tümörleri sayılabilir. Okur bu konuların ayrıntıları için nöroşirurji kitaplarına başvurabilir.

Ailesel MSS Tümörleri

Eskiden beri bazı ailelerde tümör kümelenmeleri olduğu biliniyordu. Son yıllarda moleküler genetik çalışmalar ile bunların altında yatan genetik patoloji de ortaya konmuş, bu da genel anlamda kanser oluşum mekanizmalarını daha iyi anlamamızı sağlamıştır. Tümü otozomal dominant geçiş gösteren bu sendromlar Tablo 3’te sıralanmıştır.

Nörofibromatosis Tip I: Von Recklinghausen hastalığı olarak da adlandırılır. Tanı için şu kriterlerden en az ikisi bulunmalıdır: 1) çapı puberte öncesinde > 5mm, puberte sonrasında  > 15 mm olan 6 veya daha fazla “café au lait” sütlü kahverenginde cilt lekesi; 2) iki veya daha fazla nörofibroma; 3) aksiller veya inguinal çillenme; 4) optik sinir gliomu; 5) belirgin bir kemik lezyonu; 6) birinci dereceden bir akrabada tip I nörofibromatosis bulunması.

Nörofibromatosis Tip II: Genetik olarak tip I nörofibromatosisden ayrı bir tablodur ve Von Recklinghausen hastalığı olarak adlandırılmaz. Tanı kriterleri: 1) bilateral akustik nörinom (Schwannom); veya 2) birinci dereceden bir akrabada tip II nörofibromatosis bulunması, artı, ya a) unilateral akustik nörinom, ya da b) aşağıdakilerden ikisi: meningiom, Schwannom, gliom, nörofibrom, arka subkapsüler lens opasitesi, serebral kalsifikasyon; veya 3) aşağıdakilerden ikisi: a) unilateral akustik nörinom; b) multipl meningiom; c) Schwannom, gliom, nörofibrom, arka subkapsüler lens opasitesi, serebral kalsifikasyon.

 
 


 

Tablo 3. Familyal MSS Tümörleri (Kaynak 22’den)  

Sendrom 

 Gen 

Kromozom

 Sinir sistemi 

Cilt

 Diğer

Nörofibromatosis I 

NF1

17q11 

nörofibromlar, MPNST,optik gliom, astrositom

 “café au lait”,aksiller çiller

iris hamartomu, ossöz,lezyonlar,, lösemi,feokromasitoma

Nörofibromatosis II

 NF2 

22q12 

bilateral akustik nörinom, periferik nörinomlar (Schwannom), meningiomlar, spinal ependimomlar, astrositomlar, vs.

  (-)

arka lens opasitesi, retinal hamartom

von Hippel Lindau 

 VHL 

3p25 

hemangioblastom 

(-)

renal ca., retinal hemangioblastom, feokromasitoma,
organ kistleri

Tuberoz Skleroz

TSC1
TSC2 

9q34
16p13 

subependimal dev hücreli astrositom, 
kortikal “tuber”ler 

anjiofibromlar
“peau chagrin”, subungual  fibrom

kardiyak rabdomiyom,
adenomatöz GİS  akciğer-  böbrek kistleri, vs.

Li-Fraumeni 

TP53

17p13 

astrositomlar, PNET 

 (-) 

meme ca., lösemi,
kemik ve yumuşak doku
sarkomları, adrenal korteks ca.

Cowden 

PTEN   (MMAC1) 

10q23 

serebellumda displastik gangliositom

trişilemmom, fibromlar

kolonda hamartomatöz
polipler, tiroid tm, 
meme ca.

Turcot 
 
 

 


APC
hMLH1
hPSM2 


5q21 
3p21 
7p22 

medulloblastom
glioblastoma 

(-)
“café au lait”

kolorektal polipler
kolorektal polipler

Nevoid bazal ca. sendromu 

PTCH

9q31

medulloblastom

 multipl bazal ca.

çene kistleri, over fibromları, iskelet anomalileri

MPNST: malign periferik sinir kılıf tümörü, PNET: ilkel nöroektodermal tümör

 

Sistemik Kanserin Nörolojik Etkileri

Sistemik kanserin nörolojik komplikasyonları nöroloji ile uğraşan hekimin günlük pratiğinde giderek artan sıklıkta ve önemli bir yer tutmaktadır. Nüfusun yaş ortalamasının artması, endüstriyel toksinlere daha fazla maruz kalma gibi nedenlerle kanser insidensi giderek artmaktadır. Ayrıca, yeni tedavi yöntemlerinin gelişmesi ile kanserli hastaların sağ kalım süresi uzamakta, infeksiyon ve metabolik sorunlarla başa çıkmada geliştirilen yeni yöntemler de sağkalım üzerinde olumlu etki göstermektedir. Bunlara bağlı olarak zaman içinde görülebilecek nörolojik problemler de artmaktadır. Ayrıca kanserli hastalarda görülebilen nörolojik komplikasyonlar genellikle acilen müdahale edilmesi gereken ciddi, ancak tedavi ile kısmen de olsa rahatlatılması mümkün olan sorunlardır. Bu nedenlerle nöroloji pratiğinde önemli bir yeri vardır. Kanserli bir hastada belirti veren sinir sistemi bölgesine göre aranması gereken komplikasyon türleri Tablo 4’te verilmektedir.

Tablo 4. Kanserli hastada belirti veren bölgeye göre aranması gereken nörolojik komplikasyon türleri
(Kaynak 26’dan).

Bölge

Nörolojik komplikasyon

Beyin

  • Parenkim metastazı
  • Leptomeningial metastaz
  • Metabolik ve toksik ensefalopati
  • İnfeksiyon (menenjit, abse)
  • Radyasyon ensefalopatisi
  • Serebrovasküler olay
  • Paraneoplastik (limbik ensefalopati, vs.)

Omurilik & kauda ekuina

  • Epidural bası
  • Leptomeningial metastaz
  • İntramedüller metastaz
  • Epidural abse veya kanama
  • Radyasyon miyelopatisi
  • İntratekal kemoterapiye bağlı miyelopati
  • Paraneoplastik miyelopati

Kranyal ve periferik sinir

  • Tümör veya diğer kitlelere bağlı bası
  • Tümör tarafından infiltrasyon
  • Kemoterapi toksisitesi
  • Varisella zoster infeksiyonu
  • Radyasyon pleksopatisi
  • Paraneoplastik nöropati

Nöromüsküler bileşke

  • İlaçlar (aminoglikozid antibiyotikler)
  • Paraneoplastik bozukluk (Lambert-Eaton miyastenik sendromu, miyastenia gravis)

Kas

  • Steroid miyopatisi
  • Kaşektik miyopati
  • Paraneoplastik polimiyozit / dermatomiyozit


Tümör Yayılımına Bağlı (Metastatik) Etkiler

Nörolojik yakınmaları olan kanserli hastaların yaklaşık yarısında bu yakınmalar doğrudan tümör invazyonuna bağlıdır. Kanserli hastaların yaklaşık % 25’inde beyin parenkimine, dura veya meninkslere metastaz görülür; % 5’inde ise spinal metastaz vardır. Yılda 100 000 kişilik nüfus başına MSS metastazı ile giden hastalık oranı 4 ile 11 arasında değişir. Beyin metastazı sıklığı yaşla birlikte artar. Bunların dışında, doğrudan MSS’yi tutmamakla birlikte kemik metastazları da özellikle medulla spinalis basıları yaratarak önemli nörolojik sorunlara yol açabilmektedir. Özetle, kanserli olduğu bilinen bir hasta nörolojik tablo geliştirdiği takdirde öncelikle metastaz olasılığı düşünülmelidir.

Tümörün sinir sistemine ulaşması çeşitli yollardan olur. Beyin parenkim metastazlarında yayılım türü hematojendir. Bu yollardan biri olarak Batson venöz pleksusundan da söz etmek gerekir: Batson venöz pleksusu olarak bilinen, vertebral venöz pleksus pelvisten kranyal venöz sinüslere uzanan ve kapakçık içermeyen bir sistemdir. Bu sistem aracılığı ile iki yöne doğru da hematojen metastazlar gerçekleşebilir. Leptomeningial metastaz ise perinöral lenfatikler kanalıyla ya da beyin metastazlarından BOS’a dökülen hücreler sonucu oluşur. Bunların dışında tümörün kendi kitlesinin veya lenf nodu ya da uzak metastazlarının çevre dokuyu infiltre etmesi söz konusu olabilir.

Beyin Metastazı

Beyin metastazının en sık nedenleri akciğer kanseri, melanom, meme kanseri, renal kanser ve lenfoma gibi tümörler olmakla birlikte, olguların % 10’unda metastazın kaynağı belirlenemez. Diğer yandan, özellikle sık beyin metastazı yapan kanserler değerlendirildiğinde: melanomların % 75’i, testis kanserlerinin % 57’si, akciğer kanserlerinin % 35’i beyin metastazı yapar. Beyin dokusuna hemen hiç metastaz yapmayan bazı kanserler de vardır. Bunlar arasında prostat, özofagus, orofarinks ve melanom dışı cilt kanserleri yer alır. Buna karşın, prostat, meme kanseri, multipl miyelom ve Hodgkin hastalığı, non-Hodgkin lenfoma ile birlikte dural metastaz görülür. Beyin parenkim metastazlarının % 80’i hemisferlerde % 20’si arka çukurda yer alır; ancak pelvik organların ve kolon kanserinin metastazları arka çukuru tercih eder.

Beyin metastazları diğer tümörler gibi başlıca kafa içi basınç artışı sendromu veya epileptik nöbetlerle karşımıza çıkarlar. Ayrıca bulundukları bölgeye özgü belirtiler de verebilirler. Birden fazla sayıda (multipl) olduklarında tanı güçlüğü yaratırlar. Bazen de davranış değişikliği, uyanıklık kusuru ve silik nörolojik bulgularla genel bir ensefalopati tablosuna yol açabilirler.

Nöroradyoloji: BT’de metastazlar izodens veya hipodens düzgün sınırlı lezyonlar olarak görülür. Yoğun homojen veya çevresel kontrast tutulumu vardır, etrafı ödemlidir. BT’nin negatif olması metastaz olasılığını ortadan kaldırmaz, kuşku varsa MRG yapılmalıdır. Metastazlar MRG’de T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens görünür. Belirgin kontrast tutulumu gösterir. Metastatik lezyon sayısı da primer tümör tipi hakkında bilgi verebilir. Tek lezyon varsa, böbrek, meme, tiroid, akciğer adenokarsinomu akla gelmelidir. Küçük hücreli akciğer kanseri ve melanom çok sayıda metastaz yapar. Bazen kontrastsız BT’de lezyonlarda kanama gözlenebilir. En sık kanayan metastazlar melanom, koryokarsinom, akciğer, renal ve surrenal kanserlerine aittir.

Ayırıcı tanı: Metastatik hastalığın ayırıcı tanısında primer beyin tümörleri, infeksiyöz lezyonlar, aşağıda sözü edilecek olan paraneoplastik sendromlar, bazı durumlarda demiyelinizan hastalık akla gelmelidir.

Tedavi: Akut iyilik hali sağlanması için kortikosteroidler kullanılabilir. Standart olarak günde 16 mg deksametazon ile başlanabilir, etki sağlanmazsa 48 saatte bir doz arttırılarak 100 mg/gün dozuna kadar çıkılabilir. Ancak çok uzun kullanımda steroidlerin bilinen sakıncaları gündeme gelecektir. Kontrastlı MRG ile gösterilmiş tek bir lezyon varsa, primer tümör de iyi durumdaysa, metastazın rezeksiyonu düşünülmelidir. Cerrahi girişimin ardından da radyoterapi yapılır. Sistemik kemoterapinin bazı durumlar haricinde serebral metastazlara pek etkili olmadığı düşünülmektedir. Cerrahi girişim yapılamayan ya da multipl metastazlı hastalarda sadece radyoterapi uygulanabilir. Radyoterapinin 48-72 saat öncesinde 16 mg deksametazon veya eşdeğerinin verilmesi akut radyoterapi yan etkilerini önlemek açısından yararlıdır. Tedaviye rağmen metastatik beyin tümörlerinin prognozu kötüdür. Ortalama sağkalım 6 ay civarındadır. Ancak lenfoma, bazı meme kanserleri, koryokarsinom, testis kanseri gibi radyasyona duyarlı tümörlerde sağkalım daha uzun olabilir.

Spinal Metastaz

Kanserli hastalarda omuriliği ilgilendiren üç tip metastatik lezyon vardır. En sık görülen epidural lezyonlardır. Bunların çoğunluğu omurlardaki kemik metastazlarından kaynaklanır. Ayrıca paravertebral yapılardan ve epidural boşlukta yer alan metastatik lezyonlardan da kaynaklanabilir. Bunun dışında tek bir kitle halinde veya leptomeningial yayılım şeklinde intradural ekstramedüller yerleşimli ve/veya intramedüller yerleşimli metastazlar da görülebilir.

Epidural metastaz: Vertebralar, kemik metastazına yol açan kanserlerde % 70’e varan oranlarda, en çok tutulan bölgelerdir. Çoğunluğu ağrı dışında asemptomatik kalır. Bu ağrı, lokal ve şiddetlidir. Perküsyonla hassasiyet saptanır. Yaklaşık üçte birlik bölümü epidural basıya yol açabilir. Nörolojik bulgu veren spinal epidural metastazların yaklaşık % 25’i meme, % 15’i akciğer, % 10’u prostat kanserine, % 10’u da lenforetiküler sistem tümörlerine aittir. Yaklaşık % 10-15’inde primer bölge belirlenemeyebilir. En sık dorsal vertebralarda metastaz görülür.

Epidural metastazlar başlıca üç mekanizma ile belirti verir. 1) erken dönemde basıya bağlı ak maddede ödem ve aksonal şişme görülür, bu dönemde basının ortadan kaldırılması ile normal işlev kazanılabilir; 2) özellikle ön ve arkadan basıda spinal damarların sıkışması ile medulla spinalis infarktı gelişir; 3) basıya bağlı vazojenik ödem gelişir, bu durum steroidlere cevaplıdır.

Nörolojik aciller kapsamında değerlendirilmesi gereken bu klinik tabloda, ağrı ortaya çıkan ilk bulgudur. Bölgesel veya radiküler nitelikte olan ağrı, zaman içersinde oldukça şiddetli bir nitelik kazanır. Klinik bağlamda; hasta yatar durumdayken şiddetlenir, kişi otururken daha rahattır. Ardından parestezi gibi duysal yakınmalar ve hızlıca, tutulan miyotoma özgü, kas zaafı gelişir. Ayrıca etkilenen bölgeye göre seviye gösteren tam veya kısmi medüller sendrom bulguları bulunabilir (Bakınız:Sinir Sistemi Semiyolojisi). Klasik medüller sendrom bulguları dışında nadiren Lhermitte belirtisi, psödoklodikasyon, papilödem, spinal miyokloniler ve çok ender olarak “moving toes” görülebilir. Epidural metastazın ayırıcı tanısında epidural kanama, epidural abse, disk fıtıklaşması ve diğer epidural kitleler akla gelmelidir.

İntradural ve intramedüller metastaz: Dura içerisindeki metastazlar metastatik spinal tümörlerin en azını, yaklaşık % 5 kadarını oluşturur. İntradural ekstramedüller metastazlar bir sonraki leptomeningial metastaz başlığı altında incelenecektir. Bu tür metastazlar nadiren intradural bir kitle oluşturarak etki edebilirler. İntramedüller metastazlar ise daha çok hematojen yolla olur. Bazen de leptomeningial tümör omuriliği infiltre eder. Sonuçta oldukça nadir bir durumdur. İntramedüller metastazın en sık nedenleri; akciğer tümörleri (yaklaşık % 50), meme kanseri ve Hodgkin, Hodgkin-dışı lenfomalardır. Kliniği, ağrı daha geri planda olmak üzere epidural bası gibidir.

Nöroradyoloji: Gerek epidural bası, gerekse intramedüler metastaz kuşkusu olan durumlarda en uygun inceleme yöntemi kontrastsız ve kontrastlı spinal MRG’dir. Kemik metastazına bağlı epidural basılarda direkt radyografiler bile olguların % 75’inden fazlasında sorumlu lezyonu gösterebilir. Bu durumda kemik sintigrafisi yararlı olabilir. Basının düzeyini belirlemek için önceki yıllarda miyelografi ve intratekal kontrastlı BT çekilirdi. Ancak, MRG sonrası bu yöntemler nadiren uygulanmaktadır. MRG pek çok farklı olasılığın ayırdedilmesinde yararlıdır. Özellikle intramedüller metastazların görülmesini sağlar. İntramedüller metastazlar MRG’de solid, sınırları belirgin kitle şeklinde görülür. Genellikle T1’de hipointens, T2’de hiperintenstir ve yoğun kontrast tutulumu gösterir. İntramedüller metastazların radyolojik ayırıcı tanısına primer medüller tümörler, radyasyon miyelopatisi, vasküler omurilik hastalığı, paraneoplastik miyelopati ve demiyelinizan miyelopati girebilir.

Tedavi: Epidural metastaz basısı çok acil bir durumdur. Bugün yaygın kabul gören tedavi şekli acil radyoterapi veya cerrahi dekompresyon sonrasında radyoterapi yapılmasıdır. Ancak epidural bası saptanır saptanmaz diğer tedavi seçenekleri gerçekleştirilene kadar beklemeden hemen yüksek doz steroid (100 mg deksametazon veya 1000 mg metil prednizolon) yapılması gereklidir. İntramedüller metastazların tedavisinde genellikle steroidler ve radyoterapi yer alır. Metastazektomi çok nadir durumlarda düşünülebilir.

Leptomeningial Metastaz : Meninkslerin malign hücreler tarafından infiltre edilmesi leptomeningial metastaz olarak adlandırılır. Bu hücreler lösemik hücrelerse bu duruma meningial lösemi (veya lösemik menenjit), kanser hücreleri ise meningial karsinomatoz (veya karsinomatoz menenjit) adı verilir. Kanserli hastalarda leptomeningial metastaz sıklığı tam olarak bilinmemekle beraber primer neoplazinin niteliğine göre değişkenlik gösterir. Solid tümörlü hastaların yaklaşık %5’inde görülürken hematolojik neoplazili hastalarda (lösemi, lenfoma) bu oran %5-15 arasında olabilir. Ancak, bir otopsi çalışmasında nörolojik bulgu veren kanserli olguların %19’unda saptanmış olması, muhtemelen hastaların bir kısmında gözden kaçabildiğini düşündürmektedir. Leptomeningial metastaz yapabilen diğer tümörler meme kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, melanom ile non-Hodgkin lenfoma, akut lenfositik ve non-lenfositik lösemi gibi hematolojik tümörlerdir. Leptomeningial metastaz genellikle geç dönemde, yaygın hastalıkla birlikte ortaya çıkar. Çok daha seyrek olarak birkaç yılı bulan hastalıksız dönemin ardından ortaya çıkabilir. Bazen de sistemik kanserin ilk belirtisini oluşturduğundan klinik tanıyı koymak son derece önemlidir. Primeri bilinmeyen karsinomatoz menenjit, olguların yaklaşık %5’ini oluşturmaktadır. Tümörlerde sağkalımının artması ile orantılı olarak insidensi artar.

Leptomeningial metastazlar genellikle multifokal belirti ve bulgular verir. BOS dolanımını bozarak kafa içi basınç artışı sendromuna yol açar; damarların parenkim içine girdiği Virchow-Robin aralıklarını izleyerek parenkim invazyonu yapar ve epileptik nöbetlere veya genel bir ensefalopati tablosuna yol açar; yine Virchow-Robin aralıklarına yayılmış tümör hücreleri burada yer alan damarlardaki akımı bozarak iskemiye neden olur. Bütün bunlara bağlı olarak hastalarda üç ana grupta belirtiler ortaya çıkabilir: serebral hemisferik tutuluma bağlı başağrısı olabilir, mental değişiklik görülebilir, bulantı-kusma olur, dengesizlik ve yürüme güçlüğü olabilir. Diabetes insipidus görülebilir. İkinci grup bulgu multipl kranyal sinir tutulumuna ait bulgulardır; üçüncü grupta da poliradiküler tutuluma bağlı radiküler ağrı ve asimetrik refleks kaybı sayılabilir. Seyrek olarak meningial iritasyon bulguları saptanabilir. Özetle; merkezi sinir sistemine ilişkin farklı, birkaç anatomik lokalizasyon bulgusu saptanan hastalarda bu tanı olasılığı kuvvetle düşünülmeli ve acilen tanı koydurucu incelemeler yapılmalıdır. Önceden de sözü edildiği gibi, sistemik kanseri bilinmeyen bir hasta meningial tutuluma bağlı nörolojik tablo nedeniyle öncelikle nöroloğa başvuracaktır.

Tanı: Meningial tutulum tanısı BOS incelemesinde malign hücre görülmesi ile konur. Ancak nörolojik bulguları olan bir kanser hastasında BOS incelemesinden önce yer kaplayan bir kitleyi dışlamak için kranyal ve spinal MRG yapılmalıdır. MRG sırasında kontrast madde verilirse meninkslerde dağınık lineer veya nodüler kontrast tutulumu gözlenebilir. Yer kaplayıcı kitleyi dışlamanın yanı sıra, bazen lomber ponksiyon sonrasında meningial kontrast tutulumu görülebileceğinden, BOS incelemesinin MR sonrasında yapılması daha doğru olacaktır. Gerekli BOS incelemeleri arasında basınç ölçümü, hücre sayımı, protein ve şeker düzeyi ölçümü, sitolojik inceleme yer alır. İnfeksiyon kuşkusu varsa buna yönelik incelemeler de yapılmalıdır. BOS’ta genellikle birkaç hücreden birkaç yüz hücreye kadar değişebilen bir lenfositik pleositozun yanı sıra malign hücreler de görülür. Protein düzeyi artmıştır, immunglobulin düzeyleri de artabilir. İntratekal immunglobulin sentezini gösteren oligoklonal bantlar saptanabilir. Buna karşın, sık görülmese de BOS şekerinin azalması önemli bir bulgudur. Leptomeningial metastaz tanısında BOS incelemesinin en önemli kısmı sitolojidir. Sitoloji laboratuvarına en az 4 ml BOS gönderilmelidir. BOS’un bekletilmeden gönderilmesi çok önemlidir. Çok önerilmemekle birlikte, laboratuvara hemen ulaşmayacaksa BOS alınır alınmaz eşit miktarda saf alkol eklenerek fikse edilmesi denenebilir. İlk BOS incelemesinde pozitif sitolojik sonuç elde etme şansı % 50 civarındadır; bu oran ikinci incelemede % 80’i bulur. Eğer ilk alınan BOS’ta malign hücre saptanamazsa, inceleme bir kere daha yinelenmelidir. Hala negatifse, ancak klinik kuşku güçlüyse üçüncü kez de alınabilir. Mümkünse rutin sitolojik incelemenin yanı sıra immunhistokimyasal çalışmalar ve yüzey belirteci çalışmaları da yapılmalıdır. Bunların dışında BOS’ta tümör belirteçleri (karsinoembriyojenik antijen, alfa-fetoprotein, beta-koryonik gonadotropin) kandaki konsantrasyonlardan çok daha yüksek konsantrasyonda bulunursa özellikle primer tümör hakkında ipucu vermesi bakımından yararlı olabilir. Bazı durumlarda, özellikle kauda ekuina sendromu söz konusu ise, BOS alınırken intratekal kontrast madde verilerek miyelografi yapılabilir. Kök kılıfları içinde dolum defektleri görülmesi tanıyı kuvvetle destekler. Ayrıca radyoizotop BOS akım çalışmaları da BOS dolanımının bozulduğu bölgeleri göstermek açısından yararlıdır. Klinik olarak ayırıcı tanıda en önemli grup MSS infeksiyonlarıdır. İnfeksiyonda en önemli ayırıcı özellik ateş ve ense sertliği gibi bulguların ön planda olması, fokal nörolojik bulguların pek görülmemesidir.

Tedavi: Leptomeningial metastaz tedavisinde radyoterapi ile birlikte kemoterapi uygulanır. Radyoterapinin semptomatik bölgelere sınırlı tutulması toksisite açısından daha olumlu olabilir. Kemoterapinin ne yolla verileceği halen tartışmalı ise de, intratekal uygulama sıkça tercih edilir. Ancak ne şekilde tedavi edilirse edilsin, solid tümöre bağlı leptomeningial metastazlı hastalarda prognoz kötüdür. Hastalar tedavi edilmediğinde birkaç haftalık sağkalım söz konusudur. Tedavi yerleşmiş nörolojik defisitleri düzeltmese bile hastalık progresyonunu yavaşlatabilir veya durdurabilir; medyan sağkalımın tedavi ile birkaç aya çıkması mümkündür. Ayrıca BOS dolanım bozukluğu varsa ventriküloperitoneal şant takılabilir. Solid tümöre bağlı leptomeningial metastazı olan bütün hastalar agresif tedavi almak zorunda değildir. Yaşam beklentisi 3 aydan kısa olan, genel durum bozukluğu bulunan (Karnofsky performans skalası <%60) ve MSS tümör yükü çok fazla olan hastalarda sadece destek tedavisi yapmak yeterli olacaktır. Hematolojik neoplazilerde ise prognoz çok daha iyidir. Lösemi hastalarında % 75 oranında stabilizasyon ve düzelme görülür. Lenfomada da prognoz  solid tümörlere oranla çok daha iyidir. Bu nedenle bu hastalar ısrarlı bir şekilde tedavi edilmelidir.

Metastaz Dışı Etkiler

Nörolojik bulgu gösteren kanserli hastaların yarısında nörolojik tabloya neden olan herhangi bir metastaz veya tümör yayılımı saptanmaz. Bu durumda çok farklı nedenler nörolojik tablodan sorumlu olabilir. Bu nedenler aşağıda sıralanmıştır.

İnfeksiyöz, Metabolik, Vasküler Etkiler

İnfeksiyonlar: Kanserli hastalarda hem tümöre bağlı gelişen immunsupresyon, hem de tedaviye bağlı kemik iliği baskılanması sonucu infeksiyonlar sık görülür. Bunlar arasında MSS infeksiyonları da yer alır. Bu konunun ayrıntıları Sinir Sistemi İnfeksiyonları konusunda anlatılacağından burada çok kısaca değinilecektir. T-lenfosit ve mononükleer fagosit sistemi bozuk olan hastalarda nötrofil işlevleri veya total lökosit sayısı normal olsa bile; Listeria ve Nocardia gibi bakteriyel infeksiyonlar, özellikle kriptokok gibi mantar, herpes zoster, herpes simpleks ve sitomegalovirus infeksiyonları başta olmak üzere virus infeksiyonları, toksoplazmoz gibi parazitozlar ve progresif multifokal lökoensefalopati tablosu sık görülür. Granülositopenisi veya nötrofil işlev bozukluğu olan hastalarda özellikle bakteriyel infeksiyonlara eğilim artar. Nötrofil mutlak sayısı 1000/mm3’ün altında olan hastalarda enterik basiller (Psödomonas grubu, E. coli, Klebsiella), streptokok, stafilokoklar ile birlikte Listeria infeksiyonlarına ve kandida, aspergillus ve mukormikoz gibi mantar infeksiyonlarına eğilim artar. B-lenfosit yetersizliği nadir görülür. Bu durumda S. pneumoniae, H. influenzae ve N. meningitidis infeksiyonlarına eğilim artar.

Metabolik etkiler: Kanserli hastalarda pek çok nedenle nutrisyonel ve metabolik bozukluklar meydana gelebilir. Öncelikle kanserin tuttuğu organın işlevlerini bozması ile o organ sistemine ait yetersizlikler olabilir; bunların arasında hipoksi, karaciğer ve böbrek yetersizliklerine bağlı ensefalopatiler sayılabilir. Varolan metabolik bozukluğa bağlı olarak metabolik ensefalopatiler gelişebilir. Metabolik ensefalopati deyimi, bozulmuş serebral metabolizma sonucu oluşan davranış değişikliklerini içerir. Akut ya da subakut olarak gelişen bu tablonun klinik bulguları; konfüzyon, düşünce kusurları, davranış bozuklukları, bilinç düzeyinde değişimler ve bazen de anormal motor aktiviteler şeklinde özetlenebilir. Özetle; huzursuzluk, letarji, emosyonel labilite, uyuklama ya da uykusuzluk gibi bulgulara tremor, miyokloniler ve asteriksis gibi istemsiz hareketler eşlik ettiğinde bu tanı olasılığı akla gelmelidir. Bu sıkça karşılaşılan klinik tablo altta yatan nedene yönelik tedavi ile geriye döner. EEG’de yaygın yavaş dalga varlığı saptanır. Ayrıca bu hastalarda sıvı-elektrolit dengesindeki bozukluklar, özellikle meme kanserli hastalarda hiperkalsemi sıkça görülür. Kanserli hastalarda beslenme bozuklukları ve kaşeksi de oldukça sıktır. Beslenme bozuklukları arasında en sık görülenler tiamin eksikliğine bağlı Wernicke-Korsakoff sendromu, B12 vitamini eksikliği ve niasin eksikliğine bağlı pellegra sayılabilir. Bu sonuncusu bazı kanserlerle görülen ve kanserin salgıladığı bazı peptidlere bağlı diyare ataklarına yol açan karsinoid sendromda sıktır. Metabolik bozukluklarla ilgili daha ayrıntılı bilgi ilgili bölümlerde bulunabilir (Bakınız: Metabolik Ensefalopati ve Sinir sisteminin Nutrisyonel Hastalıkları).

Vasküler etkiler: Sistemik arteroskleroz oranı genel popülasyona oranla kanserli hastalarda daha düşük olmasına karşın, görülme sıklığı açısından serebrovasküler komplikasyonlar metastatik komplikasyondan sonra ikinci sırada yer alırlar. Kanserli hastalarda kanayıcı ve tıkayıcı serebrovasküler olaylar yaklaşık eşit oranlarda görülür. Kanayıcı olaylar intraserebral kanamalar, kranyal ve spinal subdural ve epidural kanamalar ve nadiren subaraknoid kanama şeklinde karşımıza çıkabilir. Kanayıcı olayların altında sıklıkla koagülasyon bozuklukları bulunur. Kemik iliğinin tümör infiltrasyonuna veya ilaçlarla baskılanmasına bağlı trombositopeni, trombosit işlev bozuklukları, karaciğer yetersizliğine bağlı K vitamini eksiklikleri kanserli hastalarda sık görülen kanama nedenleridir. Trombositopenili hastalarda lomber ponksiyon yapılması gerekiyorsa öncesinde trombosit suspansiyonu verilerek kanda trombosit sayısının 20 000/ mm3 düzeyinin üzerine çıkarılması gerekir, ayrıca ince iğne ile (no. 20 veya 22) ve çok dikkatli bir şekilde ponksiyon yapılmalıdır. Aksi halde spinal subdural veya epidural kanama gelişebilir. Bazen tümörün tümör veya metastazlarının içine kanama da görülebilir. En sık kanayan beyin metastazları melanom, koryokarsinom, akciğer, renal ve sürrenal kanserlerine aittir. Kanserli hastalarda görülebilen iskemik serebrovasküler olayların yaklaşık üçte birinin altında klasik aterosklerotik damar darlıkları bulunur. Geri kalan çoğunluğunda farklı nedenler söz konusudur. Bunlar arasında disemine intravasküler koagülasyon (DIC), non-bakteriyel trombotik endokardit, septik emboli, tümör embolisi, tümör basısı ile arter tıkanmasının yanı sıra meme, mide, akciğer kanserleri ve lenfomada görülebilen trombotik mikroanjiyopati ile intravasküler lenfoma sayılabilir. Kanserli hastalarda yaygın (disemine) intravasküler koagülasyon tıkayıcı, trombotik vasküler hastalıklar içerisinde ilk sırayı alır. Her türlü malinitede görülmekle birlikte lökoz ve lenfomalarda daha sıktır. Genelde ölümle sonlanan bu klinik tablo; akut gelişen ensefalopati, buna eklenen fokal ya da jeneralize konvülsiyonlar ile karakterizedir. Fokal nörolojik bulgu varsa hafiftir. Serebral venöz oklüzyonlar ise her türlü sistemik kanserde görülmekle birlikte lökoz ve lenfomalarda sıktır. Şiddetli baş ağrısını izleyen konvülsiyonlarda bu tanı akla gelmelidir. Yine bazı kanserlerin (jinekolojik, meme, akciğer kanserleri ve hematolojik neoplaziler) salgıladığı pro-koagulan maddeler ile bazı kanserlerde de (prostat, meme) dural metastazlar nedeni ile majör venöz sinüslerde tıkanma görülebilir.

Tedavi Komplikasyonları

Kemoterapi Yan Etkileri

Kanser tedavisinde kullanılan kemoterapötiklere bağlı görülebilen nörolojik yan etkiler Tablo 5’te sıralanmıştır. Sık görülen bazı özel durumlar burada biraz daha ayrıntılı olarak ele alınacaktır.

Tablo 5. Nörotoksik etki gösteren kemoterapötikler (Kaynak 3 ve 26’dan))

Akut ensefalopati (delirium)

Metotreksat (intravenöz veya intratekal), kortikosteroidler, sis-platin, vinkristin, asparaginaz, prokarbazin, 5-florourasil, Ara-C, nitrozüreler, siklosporin, interlökin-2, ifosfamid/ mesna, interferonlar, tamoksifen, VP-16, PALA, bevasizumab, kapesitabine, etoposid, paklitaksel

Kronik ensefalopati (demansiyel sendrom)
Metotreksat , BCNU, Ara-C, fludarabin

Görme kaybı

Tamoksifen, galyum nitrat, nitrozüreler, sis-platin

Serebellar bozukluk/ ataksi
5-florourasil, Ara-C, prokarbazin, vinkristin, siklosporin A

Aseptik menenjit
monoklonal antikorlar, OKT 3, Ara-C (intratekal), metotreksat (intratekal)

Başağrısı
Tamoksifen, temozolamid

Epileptik nöbet
Metotreksat, etoposid, sis-platin, vinkristin, asparaginaz, nitrojen mustard, prokarbazin, BCNU, dakarbazin, busulfan, siklosporin, ifosfamid, paklitaksel, klorambusil

Miyelopati (intratekal ajanlar)
Metotreksat, Ara-C, tiotepa

Periferik nöropati

Vinka alkaloidleri, sis-platin, prokarbazin, 5-azasitidin, etoposid, 5-florourasil, Ara-C, taksol, suramin, mitotan, bortezomab, dosetaksel, oksaliplatin, teniposid, talidomid

Periferik nöropati: Kemoterapiye bağlı periferik nöropati genellikle distal-simetrik bir polinöropatidir. Nadiren fokal nöropatiler görülebilir. Suramin demiyelinizan, duysal-motor nöropatiye yol açarken, vinkristin aksonal duysal-motor nöropatiye yol açar. Her ikisi de tedavinin kesilmesi ile bir miktar düzelebilir. Taksol ve sis-platin ise saf duysal nöropatiye yol açar. Sis-platin ile sadece kalın lifler tutulurken, taksol ile ince lifler de tutulur. Arka kök gangliyonundaki hasarın düzeyine bağlı değişmekle birlikte tedavinin kesilmesi ile düzelebilir.

Metotreksat toksisitesi: Bir folik asit antagonisti olan metotreksat ile ilişkili akut veya kronik nörotoksisite oldukça iyi bilinir. En sık görülen metotreksat toksisitesi aseptik menenjittir. İntratekal metotreksat alan hastaların % 10’unda görülür. Genellikle ilacın verilmesinden 2-4 saat sonra başlar, 12-72 saat sürer. Daha nadir bir komplikasyon ilacın intraventriküler uygulanmasından sonra görülebilen akut ensefalopatidir. Bu durum bazen, özellikle kranyal ışınlama sonrasında yüksek doz intravenöz metotreksat uygulaması ile de görülebilir. Genellikle 24-48 saat içinde başlayan ve kendiliğinden düzelen konfüzyon, uykuya eğilim ve nöbetlerle kendini gösterir. Yine yüksek doz intravenöz metotreksat sonrasında 5.-6. günde görülen ve inme-benzeri tablolarla kendini gösteren subakut bir ensefalopati görülebilir. Bu durum da 1-2 gün içinde kendiliğinden düzelir. Çok nadir olarak intratekal metotreksat tedavisinin bir komplikasyonu olarak transvers miyelit görülür. Genellikle intratekal injeksiyondan sonra ilk 48 saat içinde, nadiren ilk 2 hafta içinde ortaya çıkar. Düzelme değişkendir. Bazı olgular tam düzelirken, bazıarında hiç düzelme görülmeyebilir. Metotreksat tedavisinin en ciddi yan etkilerinden biri kronik lökoensefalopatidir. Genellikle yineleyen yüksek doz intravenöz veya intratekal metotreksat tedavisinden aylar veya yıllar sonra gelişir. Ani başlayan veya yavaş gelişen mental gerileme ve davranış değişiklikleri ortaya çıkar. Seyir değişkendir; bazen ılımlı bir demansiyel tablo olarak stabilize olurken, bazı durumlarda ilerleyici bir gidişle spastik tetraparezi, nöbetler ve ölümle sonlanabilir. Yaygın miyelin yıkımına bağlı olarak MR’da yaygın ak madde hiperintensitesi görünür. Metotreksatla birlikte kranyal radyoterapi uygulanmış hastalarda lökoensefalopati görülme şansı ve şiddeti daha fazladır.

Radyoterapi Yan Etkileri:

Radyoterapi uygulanan MSS bölgesi ortaya çıkacak yan etkiler açısından da belirleyicidir. Sinir sistemine radyasyon toksisitesi zamansal olarak genellikle üç ana başlık altında incelenebilir: 1. akut, 2. erken-gecikmiş, 3. geç-gecikmiş radyasyon toksisitesi.

A. Radyasyon Ensefalopatisi:

1. Akut ensefalopati: Kafa içi basınç artışına yol açmış büyük tümörlerde büyük bir fraksiyon halinde (>300 cGy) radyoterapi uygulanmasından sonra ortaya çıkar. Öncesinde steroid verilmemesi riski arttırır. Tedaviden hemen sonra veya birkaç saat içinde nörolojik tabloda kötüleşme, başağrısı, bulantı-kusma, uyanıklık kusuru ve ateş gelişir; genellikle kendine sınırlı bir tablo olsa da nadiren ölümcül olabilir. Bu durumun önlenmesi için radyoterapi fraksiyonlarının 200 cGy’in altında tutulması ve 24-72 saat öncesinden 16 mg/gün deksametazon başlanması önerilmektedir.

2. Erken gecikmiş ensefalopati: Gerek beyin tümörü nedeniyle gerekse profilaktik olarak kranyal radyoterapi alan hastalarda radyoterapiden sonraki 2 hafta- 4 ay içinde ortaya çıkar. Hastada başağrısı, uykuya eğilim başlar, eski nörolojik bulgular tekrar belirir ve kötüleşir. Bu durumu klinik ve radyolojik olarak primer tümörün nüksünden ayırdetmek çok zordur. BT ve MRG’de kontrast tutan, etrafı ödemli bir bölge görülür. PET incelemesi ayrımı sağlayabilir. Bu tablonun tümör nüksünden tek farkı, hem klinik hem de radyolojik tablonun birkaç hafta içinde kendiliğinden düzelme göstermesidir. Steroidler bu düzelmeyi hızlandırabilir. Bu nedenle böyle hastalar steroid tedavisi altında sık görüntülemelerle izlenmelidir. Yapılmış histopatolojik incelemeler akson kaybının geri planda olduğu demiyelinizasyonu gösterir.

3. Geç gecikmiş ensefalopati: Radyasyon nekrozu genellikle beyin tümörü veya baş-boyun tümörleri nedeniyle yapılan kranyal radyoterapi tamamlandıktan sonraki 1-2 yıl içinde ortaya çıkar. BT ve MRG’de beyin tümörlülerde eski tümör bölgesinde, baş-boyun tümörlülerde de ışınlanan alandaki beyin parenkiminde kontrast tutulumu ile çevresel ödem görülür. Bu durumun da klinik ve radyolojik olarak primer tümörün nüksünden ayırdedilmesi çok zordur. Yukarıda sözedildiği gibi, PET incelemesi veya MR spektroskopi ayrımı sağlayabilir. Histolojik olarak radyasyon nekrozunun yukarıda sözü geçen kronik metotreksat ensefalopatisinden ayırdedilmesi de güçtür. Kranyal radyoterapi sonrasında radyonekroz sıklığı % 3-5 arasındadır. Olguların çok daha büyük bir kısmında ise sadece kortikal ve subkortikal atrofi görülür. Radyoterapi ile birlikte metotreksat da verilmişse lökoensefalopati gelişme riski artar.

B. Radyasyon Miyelopatisi: (Ayrıca bakınız: Omurilik Hastalıkları)

1. Akut miyelopati: Spinal radyoterapi sonrasında akut miyelopati görülüp görülmeyeceği tartışmalı bir konudur. Tedavinin ilk günlerinde ortaya çıkabileceği gibi haftalar içerisinde de oluşabilir. Genelde, boyun bölgesinin ışınlanmasını izleyerek ortaya çıkan Lhermitte belirtisi ile tanınır. Medulla spinalisdeki fokal demiyelizasyona bağlı olarak hasta başını fleksiyona getirdiğinde gövde ve bacaklara, bazen de kollara yayılan, anlık bir elektriklenme hissinden yakınır. Haftalar içerisinde spontan olarak düzelen bu tablo için tedavi gerekli değildir.

2. Erken gecikmiş miyelopati: Radyoterapiden sonraki 3-5 ay içinde ortaya çıkan paresteziler ve Lhermitte bulgusu ile karakterizedir. Bu tablodan arka kordonlarda ortaya çıkan demiyelinizasyonun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Genellikle de birkaç ay içinde kendiliğinden düzelir.

3. Geç gecikmiş miyelopati: Geç radyasyon miyelopatisi başlıca üç şekilde görülür. En sık görüleni 1-4 yıl içinde başlayıp hızlı veya yavaş bir progresyonla paraparezi veya tetraparezi ile sonlanır. Klinik tablo; ağrısız ve öncelikle medulla spinalisin daha çok radyasyon alan yarısı etkilenmiş olduğundan tam ya da parsiyel bir Brown-Sequard sendromu olarak karşımıza çıkar. Benzer bir klinik tabloya yol açabilecek epidural bası gibi olasılıkların dışlanması için MRG yapılmalıdır. MRG basıyı dışlar; genellikle normaldir, ancak omurilikte kontrast tutan hafif şiş bir bölge görülebilir. Radyoterapi bölgesi hakkında ayrıntılı bilgi yoksa, ışınlanan bölgedeki vertebra korpuslarının yağlı doku nedeniyle hiperintens görünmesi ışınlanan bölgenin sınırları hakkında ipucu verir. Omurilik parenkim hasarı dışında pelvik ışınlamayı izleyerek alt ekstremitelerde ortaya çıkan motor nöron sendromu ve intraspinal kanamalar da spinal radyoterapinin geç komplikasyonları olarak karşımıza çıkabilir. Bu iki durum da radyoterapiden uzun yıllar sonra görülebilir.

C. Radyasyona Bağlı Kranyal ve Periferik Nöropatiler

Radyasyona bağlı kranyal ve periferik nöropatiler nadiren de olsa görülebilir. Optik nöropati radyoterapiden 6 ay-2 yıl sonra gelişen ağrısız tek veya iki yanlı körlük ile ortaya çıkar. Papilödem görülebilir. MRG’de optik sinirde kontrast tutulumu olabilir. Benzer şekilde diğer kranyal sinirlerde de radyasyon hasarı nadiren bildirilmiştir. Bunların dışında radyasyon pleksopatileri görülebilir. Genellikle radyoterapiden bir yılı aşkın süre sonra geç-gecikmiş tablolar ortaya çıkar. Ağrısız zaaf ve duyu kusuru olur. Radyasyon pleksopatisini olası bir tümör infiltrasyonundan ayırmak önemlidir. Tümör infiltrasyonu genellikle ağrılıdır. Ayrıca, iğne EMG’sinde tutulan kaslarda miyokimi varlığı radyasyon pleksopatisi için oldukça tanı koydurucu sayılır (Bakınız: Spinal Sinirlerin Hastalıkları).

D. Radyasyonun İndirekt Etkileri

Burada sözü edilmesi gereken başlıca konular kranyal ışınlamadan yıllar sonra ortaya çıkan ikincil tümörler, büyük damar hastalığı ve hipotalamo-hipofizer yetmezlik tablolarıdır. Çocukluk çağında kranyal ışınlama yapılmış hastalarda ileride meningiom, gliom, Schwannom gibi tümörlerin gelişme riski anlamlı olarak daha yüksektir. Ortalama latans ise yaklaşık 17 yıldır. Benzer şekilde radyoterapiden yıllar sonra damarsal komplikasyonlar gelişebilir. Radyoterapi her boyda damar üzerinde olumsuz etki gösterir. Küçük damarlarda tıkanma yukarıda söz edilen radyonekroza yol açar. Bunun dışında ışınlama penceresi içinde kalan büyük serebral damarlarda da hızlanmış ateroskleroz görülür; ancak ortaya çıkan darlıkların yerleşimi atipiktir. Bu durum radyoterapiden aylar veya yıllar sonra belirti verebilir. Burada yaklaşım klasik aterosklerotik hastalıktan farksızdır.

Sinir Sisteminin Paraneoplastik Sendromları

Genel Özellikler

Tümörlerin metastaz, direkt yayılım, metabolik ve vasküler etkilerinin dışında sinir sistemi üzerindeki uzak etkileri paraneoplastik sendromlar olarak tanımlanır. Nörolojinin oldukça nadir karşılaşılan hastalıkları olmalarına karşın, sistemik bir kanserin erken habercisi olmaları nedeniyle önem taşırlar. Paraneoplastik sendromların en belirgin özelliği, genellikle tümör tanısından önce belirti vermesidir. Bu nedenle hasta çoğu zaman önce nöroloji ile uğraşan hekimin karşısına gelir ve tanıyı burada alması gerekir. İkincisi, paraneoplastik sendromların altında yatan tümörlerin genellikle benzerlerine oranla daha sınırlı ve sinsi seyirli olması, bu nedenle tedavi edilebilir olmasıdır. Paraneoplastik sendrom belirtileri ortaya çıktığında tümör genellikle bölgesel lenf nodları dışında non-metastatiktir. Buna karşın nörolojik tablo sıklıkla ağırdır ve ciddi özürlülük yaratır; çoğu zaman da geri dönüşsüzdür. Nörolojik tablo genellikle subakut başlar, haftalar-aylar içinde ilerler, belirli bir düzeye ulaşınca da orada stabilize olur. Bu nedenle nörolojik tablonun erken tanınması da, tümörün ilerlemeden tedavi edilme şansını verir. Bu tabloların bir diğer önemli özelliği de, aşağıda daha ayrıntılı anlatılacağı gibi, paraneoplastik sendrom tipinin aranacak kanserin tipi hakkında ipucu vermesi ve böylece kanserin aranacağı bölgeye hekimi yöneltmesidir (Tablo 6). Orta yaşın üzerindeki hastalarda, subakut olarak gelişen duysal polinöropati, serebellar sendrom, dermatomiyozit ve Lambert-Eaton sendromu tanılarının altında mutlak sistemik bir malignitenin varlığı araştırılmalıdır.

Tablo 6. Sinir sisteminin paraneoplastik sendromları

Merkezi sinir sistemi

Periferik sinir / kas

‘Klasik’ paraneoplastik sendromlar

  • Subakut serebellar dejenerasyon
  • Paraneoplastik ensefalomiyelit (PEM) (+SSN)
  • Opsoklonus-miyoklonus-ataksi
  • “Stiff-person” sendromu
  • Limbik ensefalit

 

Klasik olmayan paraneoplastik sendromlar

  • Paraneoplastik beyinsapı ensefaliti
  • Nekrotizan miyelopati
  • Paraneoplastik motor nöron hastalığı
  • Paraneoplastik retinopati/ optik nöropati

‘Klasik’ paraneoplastik sendromlar

  • Subakut duysal nöronopati (SSN) (+PEM) 
  • Subakut sensori-motor nöropati
  • Lambert-Eaton miyastenik sendromu
  • Nöromiyotoni
  • Dermatomiyozit

 

 

Klasik olmayan paraneoplastik sendromlar

  • Polimiyozit
  • AIDP / CIDP
  • Vaskülitik nöropati
  • Miyastenia gravis
  • Nekrotizan miyopati

 

Paraneoplastik sendromlar kadınlarda erkeklere oranla daha sık görülür. Tam olarak insidensi bilinmemekle beraber, klinik olarak belirti veren paraneoplastik sendrom, kanserli hastaların % 5’inden azında görülür. Sık karşılaşılan maligniteler küçük hücreli akciğer kanseri (olguların %3’ünde paraneoplastik sendrom gelişir), timoma (olguların %15’inde paraneoplastik sendrom gelişir) ve monoklonal gamopatiler ile ilişkili hematolojik malignitelerdir (olguların %5-15’inde paraneoplastik sendrom gelişir). Küçük hücreli akciğer kanseri dışı solid tümörlerde paraneoplastik sendrom görülme sıklığı %1’in altındadır. Subklinik olguların % 50’lere ulaşabileceğini öne süren yazarlar varsa da bu konu netlik kazanmamıştır. Paraneoplastik sendrom semptomları, olguların %60’ında kanser tanısından önce ortaya çıkarken, %40’ında tümör tanısından sonra veya nüks sırasında ortaya çıkar.

Paraneoplastik sendromların tanısı nörolojik sendromun tanınması, ilişkili kanserin gösterilmesi ve serum/BOS antikorlarının saptanması ile konur. Merkezi sinir sistemini ilgilendiren paraneoplastik sendromlarda nöroradyolojik incelemeler, bazı istisnalar dışında sıklıkla negatif kalır; çoğu zaman parenkim atrofisi dışında bulgu vermez. Lezyon saptanabilen olgularda ise kan-beyin bariyeri korunmuş olduğundan genellikle kontrast tutan lezyon bulma olasılığı düşüktür. Ancak bazı istisnalar da vardır. Paraneoplastik limbik ensefalit olgularında limbik sistem yapıları MR’da hiperintens görünebilir. MR incelemesinin negatif olduğu paraneoplastik ensefalit olgularında FDG-PET incelemesinin merkezi sinir sistemi lezyonlarını gösterebildiği bildirilmiştir. Ensefalit olgularında görülebilen non-konvülzif epileptik status tablosu EEG incelemesi ile saptanabilir. Periferik sinir sistemini ve kası ilgilendiren paraneoplastik sendromlarda EMG tanıya yardımcıdır. BOS normal olabilirse de sıklıkla inflamatuvar özellikler gösterir. Ilımlı veya orta düzeyde pleositoz, protein artışı, İgG artışı ve oligoklonal bantlar görülebilir. Paraneoplastik sendroma benzer tabloların kanser dışı pek çok sebeple de ortaya çıkabildiği unutulmamalıdır. Kanser metastazı, fırsatçı infeksiyonlar ve kemoterapi/radyoterapi yan etkileri bunlardan bazılarıdır. Karsinomatöz menenjiti dışlamak için de lomber ponksiyon yapılması gereklidir. Kanseri bulunmayan bazı hastalarda benzer tabloların otoimmun hastalıkların seyri sırasında da görülebileceği unutulmamalıdır.

Paraneoplastik sendromlar genelikle kanserin erken evrelerinde gelişir ve bu yüzden tümörün gösterilmesi mümkün olmayabilir. Altta yatan tümör, çoğu zaman, göğüs, abdomen ve pelvis BT’si ile gösterilebilir. Sendromun veya paraneoplastik antikorun bilinmesi, görüntülenmesi hedeflenen bölgenin daha iyi seçilmesini sağlar (anti-Yo pozitif olguda mamografi, anti-Ma pozitif olguda testis ultrasonografisi gibi). FDG-PET incelemesi küçük primer tümörlerin ve metastazların gösterilmesini ve biyopsi için olası bölgelerin belirlenmesini sağlar.

Patogenez

Paraneoplastik sendromların neden ve nasıl ortaya çıktıkları tam olarak bilinmemekle beraber, geçmiş yıllardan bu yana patogenezde bazı teoriler ileri sürülmektedir. Bugün en yaygın kabul gören teori otoimmün teoridir. Otoimmün hastalığa, ya fırsatçı infeksiyona bağlı moleküler taklit, ya da tümörde bazı onko-nöral antijenlerin ekspresyonunun yol açtığı düşünülmektedir. Ancak, paraneoplastik sendromun sıklıkla erken dönemde kanser henüz sınırlı iken geliştiği, yani tümöre bağlı immunsupresyonun gelişmesinden önce ortaya çıktığı düşünülürse, fırsatçı enfeksiyonların pek söz konusu olamayacağı görülmektedir. Bu durumda ikinci olasılık daha akla yakın görünmektedir. Onko-nöral antijenler fetal yaşam sonrası periferik dokularda kaybolan ve MSS içine sekestre olan antijenlerdir. MSS’nin bağışıklık sisteminden korunmuş yapısı içinde yer alan bu ilkel antijenler, bazı tümörler tarafından da sergilenir ve tümöre yönelen bağışıklık sistemi ögelerinin hedefi haline gelir. Bu antijenlerin öncelikle CD4-hafıza T-lenfositlerini aktive ettiği düşünülmektedir. Aynı zamanda, B-lenfositler aktive olur ve otoantikor üretimi başlar. Bu otoantikorların patogenezdeki gerçek rolü tam olarak bilinmemektedir. MSS hasarının sitotoksik T-lenfosit yanıtı sonucunda gerçekleştiği düşünülmektedir.

Paraneoplastik Sendromlarda Otoantikorlar (Tablo 7 ve 8): Paraneoplastik olduğu bilinen pek çok hastalıkta İgG yapısında otoantikorlar saptanmaktadır. Bu otoantikorlar tanıdıkları antijene göre isimlendirilse de (anti-amfifizin gibi), ilk tanımlanan otoantikorlar sırasında kullanılan bir yöntemle antikorun ilk kez gösterildiği hastanın adının ilk iki harfi ile de adlandırılırlar (ani-Hu, anti-Yo, anti-Ri, gibi). Bazı tümörlere ve bazı paraneoplastik sendromlara özgü otoantikorlar vardır. Her otoantikor sinir sisteminin belirli hücrelerinin belirli bölümleri ile ve bir de tümörle immunhistokimyasal reaksiyon verir; genellikle hastanın başka dokularıyla veya başka hastalardan elde edilen benzer tipteki tümör dokusu ile reaksiyon vermez. Hastaların serum veya BOS örneklerinde anti-nöronal antikorların gösterilmesi tanıyı kolaylaştırmakla beraber olguların %40’ında antikor gösterilemez. Bu antikorlar sağlıklı kişilerde bulunmaz, paraneoplastik sendrom yaratmayan benzer kanserlerde ya bulunmaz, ya da çok düşük titrededirler. Genellikle BOS’taki antikor düzeyi serumdakinden çok daha yüksektir; bu intratekal antikor sentezinin de bulunduğunu gösterir. Bu antikorların paraneoplastik hastalık oluşumunda oynadıkları rol tam bilinmemektedir. Hedef antijenlerin hücre yüzeyindeki reseptörler olduğu Lambert-Eaton miyastenik sendromu ve miyastenia gravis gibi çok az sayıda tabloda ve ayrıca anti-amfifizinle ilişkili “stiff-person” sendromunda paraneoplastik antikorların hastalığa yol açtığı kanıtlanmıştır. Diğer paraneoplastik hastalıklarda (özellikle intraselüler antijenlere karşı antikorlarla ilişkili hastalıklarda) anti-nöronal antikorların pasif nakli veya antijenlerle yapılan aktif immunizasyonla bugüne dek hayvan modellerinde hastalık oluşturulamamıştır. Hücre membranı antijenlerine (örneğin voltaja duyarlı potasyum kanalı ve N-metil D-aspartat tipi glutamat reseptörü ile ilişkili limbik ensefalit) karşı antikorlarla ilişkili paraneoplastik sendromlarda serum ve BOS antikor titreleri ile klinik bulguların ağırlığı arasında ilişki bulunmaktadır. Ancak hücre içi antijenlerle (örneğin Hu, Yo, Ma) ilişkili sendromlarda tedaviyle serum veya BOS’ta antikor titresi düşse de klinik bulgularda düzelme olmaz. Bugün bu antikorlar daha çok tanıda yol gösterici olmaktadır.

 

Tablo 7. Paraneoplastik sendromlarda otoantikorlar


                                                  

Antikor  

Kanser  

Sendrom

anti-Hu    

KHAK 

PEM / SSN

anti-Yo                 

Meme, jinekolojik

SCD

anti-Ri                           

Meme, jinekolojik  

POMA

anti-amfifizin         

Meme 

“Stiff-person”, limbik ensefalit

anti-VGCC             

KHAK 

LEMS, SCD

anti-Ma                 

Çeşitli

Beyinsapı ensefaliti, SCD

anti-Ma2 (Ta)        

Testis 

Limbik ensefalit, beyinsapı ensefaliti

anti-Tr                  

Hodgkin hastalığı   

SCD

anti-CAR               

KHAK

Retinopati

anti-CV2               

KHAK 

PEM / SCD /SSN

anti-NMDAR          

Over teratomu       

Limbik ensefalit


Kısaltmalar için metne bakınız

Tablo 8. Paraneoplastik sendromlarda altta yatan tümöre göre otoantikorlar.


Sendrom                          Tümör


 

KHAK

KHAK-dışı    

Meme/Over           

Lenfoma

SCD

ANNA1 

(anti-Hu)        

(++)   

APCA

(anti-Yo)        

anti-Tr

SSN 

ANNA1 

(anti-Hu)        

(++) 

(—)                   

(++) 

PEM

ANNA1 

(anti-Hu)        

(++) 

APCA

(anti-Yo)        

(++) 

 POMA        

(++) 

(++) 

ANNA2 

(anti-Ri)        

(++) 

Stiff-person   

(++) 

(—)

Anti-amfifizin

(++) 

 

Kısaltmalar için metne bakınız

 

Tedavi

Paraneoplastik sendromların tedavisinde en önemli yaklaşım altta yatan kanserin tanısı ve tedavisidir. Bu durumda nörolojik tablo tamamen düzelmese de en azından stabilize olabilir. Bunun dışında steroidler, intravenöz immunglobulin (IVIg), plazmaferez gibi immunsupresif veya immunmodülatör tedaviler kullanılabilir. Ancak oldukça pahalı olan bu tedavilerle de çoğu zaman yüz güldürücü sonuçlar alınmamaktadır. Bununla beraber son yıllarda voltaja duyarlı potasyum kanalı ve N-metil D-aspartat tipi glutamat reseptörü antikorları ile ilişkili limbik ensefalit ve voltaja duyarlı kalsiyum kanalı antikoru ile ilişkili Lambert-Eaton miyastenik sendromu ve serebellar dejenerasyon olgularında steroid, IVIg ve plazmaferez gibi yöntemlerle yüksek tedavi başarısı elde edilebileceği gösterilmiştir.

Başlıca Paraneoplastik Sendromlar

Bazı nörolojik tablolar vardır ki, bunlar görüldüğünde mutlaka paraneoplastik sendrom akla gelmeli ve altta yatan bir tümör araştırılmalıdır. ‘Klasik’ paraneoplastik sendromlar olarak da adlandırılabilecek bu tablolar arasında subakut serebellar dejenerasyon, opsoklonus-miyoklonus-ataksi sendromu, subakut duysal nöropati, Lambert-Eaton miyastenik sendromu gibi tablolar yer alır. 2004 yılında uluslar arası bir konsorsiyum tarafından belirlenen kriterlere göre kesin paraneoplastik sendrom adını vermek için nörolojik sendromun, antinöronal antikorla birlikte bulunması ve altta yatan kanserin mevcut olması, nörolojik tablo ve kanserin ortaya çıkışının ise en fazla 5 yıl ara ile gerçekleşmesi gereklidir. Bu koşulların dışında kesin paraneoplastik sendrom olarak adlandırılabilmek için aşağıdaki 4 seçenekten birine uyması gereklidir: 1. ‘Klasik’ nörolojik sendrom ve kanser (en fazla 5 yıl ara ile); 2. Kansere eşlik eden ve tümörün tedavisi ile iyileşen klasik olmayan sendrom (spontan iyileşebilen bir hastalık olmamalı); 3. Klasik olmayan sendromla birlikte kanserin (en fazla 5 yıl ara ile) ve antinöronal antikorların saptanması; 4. Nörolojik sendrom klasik olsun veya olmasın, kanser saptanamasa bile iyi karakterize edilmiş (klasik) otoantikorların saptanması (Hu, Yo, Ri, vs). Bu kriterleri tam olarak karşılamayan geri kalan bütün durumların da olası paraneoplastik sendrom olarak adlandırılması önerilmiştir.

Subakut serebellar dejenerasyon (SCD): ‘Klasik’ paraneoplastik sendromların en sık görülenidir. Haftalar-aylar içinde ilerleyen bu serebellar sendromda; gövde ve taraf ataksisi, dizartri, horizontal ve vertikal nistagmus ortaya çıkar, bir süre sonra ağır sekelle tablo sabitleşir. Ender olarak diplopi, işitme kaybı, yutma zorluğu, piramidal bulgular ve polinöropati eşlik edebilir. Erken BT/MR normaldir; geç dönemde serebellar atrofi, bazen serebellum ak maddesinde hiperintensite görülebilir. Histopatolojide yoğun ve selektif Purkinje hücre kaybı söz konusudur. Serebellumda erken evrelerde yoğun inflamasyon bulguları görülürken, hastalığın ileri evrelerinde inflamatuvar hücreler kaybolur. SCD’de en sık anti-Yo antikorları (= “anti-purkinje cell” antikor—APCA) saptanır. Hemen daima meme, over veya diğer jinekolojik kanserlerle ilişkilidir; ancak lenfoma veya akciğer kanserinde de görülebilir. Anti-Yo antikorları immunhistokimyasal olarak sadece Purkinje hücrelerinin sitoplazması ile ve sadece SCD’linin tümörü ile reaksiyon verir. Bu antikor 34 kD ve 62 kD proteinleri tanır. Daha seyrek orarak anti-Hu (küçük hücreli akciğer kanseri), anti-Zic4 (küçük hücreli akciğer kanseri) ve anti-Tr (lenfoma) ile ilişkili SCD görülebilir. Bu sonuncusu, diğer paraneoplastik sendromların aksine 20-40 yaş arası erkeklerde daha sıktır ve genellikle SCD lenfoma tanısından sonra ortaya çıkar; remisyon da sıktır. Oysa diğer SCD’ler tedaviye pek cevap vermezler.

Paraneoplastik ensefalomiyelit/ subakut duysal nöropati (PEM/SSN): MSS’nin farklı bölgelerinin, arka kök, gangliyon ve otonomik liflerin etkilenebildiği immunolojik mekanizmalarla oluşan inflamatuvar bir hastalıktır. Ön planda hipokampus (limbik ensefalit), beyin sapı (beyinsapı ensefaliti), diensefalon, serebellumun Purkinje hücreleri (serebellar dejenerasyon), dorsal kök-gangliyonu (duysal nöronopati), medulla spinalis (miyelit) ve sempatik ve parasempatik sinir ve gangliyonlar (otonomik bulgular) tutulur. Hemen daima anti-Hu antikorları (= anti-nöronal nükleer antikor tip I—ANNA1) ile ilişkilidir. Olguların %70’inden fazlasında küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) ile birlikte görülür. Bunun dışında adrenal, prostat, nöroblastom ve farklı tür akciğer kanserleri gibi diğer kanserlerle de görülebilir. Patolojide klinik olarak tutulan bölgeye bakmaksızın yaygın lenfositik infiltrasyon ile birlikte nöron kaybı; tümörde de benzer infiltrasyon görülür. Anti-Hu antikorları immunhistokimyasal olarak periferik ve santral bütün nöronların nukleusu ile ve bütün KHAK’lerle reaksiyon verir. Paraneoplastik sendromsuz KHAK’de de çok düşük titrede bulunabilir (%15). Bu antikorlar 35-40 kD proteinleri tanır. Klinik olguların % 25’inde unifokal iken (SSN, limbik ensefalopati veya beyinsapı ensefaliti), %75 olguda multifokaldir (SSN, limbik ensefalopati, beyinsapı ensefaliti, SCD, motor nöron-benzeri, otonom nöropati, görme azalması; %3 diffüz PEM gibi ). Anti-Hu dışında anti-CV2 (KHAK, timoma), anti-Ma (testis kanseri), anti-amfifizin (meme, KHAK), voltaja duyarlı potasyum kanalı (KHAK, timoma) ve N-metil D-aspartat reseptörü (over teratomu) antikorları ile ilişkili PEM olguları da bildirilmiştir.

Paraneoplastik SSN alttan başlayan parestezi-dizestezi ile ortaya çıkar, günler/haftalar içinde ilerler. Semptomlar genellikle asimetriktir, derin tendon refleksleri sıklıkla kayıptır, derin duyu belirgin derecede bozulur ve kas gücü normaldir. Bazı olgularda derin duyu kaybı baskın bulgudur. Bu yüzden duysal ataksi ve ellerde psödoatetoid hareketler sıklıkla gözlenir. Tutulan bölgeler arka kök ve gangliyon olduğundan BOS incelemesi sıklıkla patolojik sonuçlar verir. Sıklıkla anti-Hu ve anti-CV2 antikorları ile ilişkilidir. EMG’de duysal aksonal polinöropatiyle uyumlu olarak duysal aksiyon potansiyelleri kaydedilemez, buna karşın motor iletiler normal sınırlardadır. Limbik ensefalopati ise günler/haftalar içinde ilerleyen davranış-duygudurum değişiklikleri, konfüzyon, nöbetler, halusinasyonlarla ortaya çıkar. BT/MR normal olabilirse de bazen meziyal temporal lezyon/kontrast tutulumu görülebilir. Anti-Hu sendromunda otonom nöropati önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Tek başına veya SSN ile birlikte görülür. Progresif otonom bozukluklarla karakterizedir. Bazen tümör çıkarılınca stabilize olabilirse de sıklıkla ölüm nedeni otonom nöropati olur. Anti-Hu sendromunda klinik bulgular genellikle tedaviden yararlanmaz.

Paraneoplastik opsoklonus-myoklonus-ataksi (POMA): Opsoklonus sakkadik stabilitenin bozulması sonucu ortaya çıkan istemsiz, aritmik, çok yönlü, yüksek amplitüdlü konjuge sakkadik göz hareketleri olarak tanımlanabilir. POMA sendromunda opsoklonusa sıklıkla miyokloni, titubasyon ve gövde ataksisinin baskın; taraf ataksisinin geri planda olduğu serebellar sendrom eşlik eder. Çocuklarda olguların % 50’sinde altta yatan nöroblastoma söz konusudur ve diğer yandan nöroblastomalı çocukların % 2’sinde POMA saptanır. Erişkinde ise genellikle non-paraneoplastiktir. Tümörle birliktelik % 20-25 olguda söz konusudur. MR ve BOS incelemeleri genellikle normaldir. Son yıllarda yapılan çalışmalar tutulan hedef MSS bölgesinin serebellumun fastigial nukleusu olduğunu göstermiştir. Bu gruptaki olguların önemli bir kısmında antikor gösterilememektedir. Erişkinlerde POMA olgularının küçük bir kısmı anti-Ri antikorları (= anti-nöronal nükleer antikor tip II—ANNA2) ile ilişkilidir. Altta yatan kanserler sıklıkla meme ve diğer jinekolojik tümörlerdir. Daha seyrek olarak küçük hücreli akciger kanseri (KHAK), mesane kanseri vs. ile ilişkili olabilir. Anti-Ri antikorları immunhistokimyasal olarak bütün santral nöronların nukleusları ile reaksiyon verir; ANNA1’in aksine periferik nöronlarla reaksiyon vermez. Bu antikor 55 kD ve 80 kD proteinleri tanır. Bu sendromla ilişkili antikorların günümüzdeki yöntemlerle kolayca gösterilemeyen, muhtemelen hücre membranı ve aksonuna bağlanan antikorlar olduğunu destekleyen çalışmalar vardır. POMA’lı hastalarda tümör rezeksiyonunun ardından yapılacak kortikosteroid, IVIg, plazmaferez gibi tedavi yöntemleri ile remisyon görülebilir.

Kanserle ilişkili retinopati [“Cancer associated retinopathy” (CAR)]: Epizodik görme azalmaları, gece körlüğü, ışık parlamaları, fotosensitivite, renkli görme azalması ile başlar, progresif ağrısız görme kaybı gelişir (önce tek yanlı, daha sonra iki yanlı olabilir). Göz muayenesinde skotomlar, görme keskinliğinde azalma, retinada arterioler daralma, pigment epiteli birikimi, bazen vitrede hücre görülebilir. Patolojide fotoreseptör / gangliyon hücrelerinin selektif kaybı söz konusudur. Genellikle KHAK (%60) ve jinekolojik tümörler gibi diğer bazı kanserlerle ilişkili olabilir. Anti-CAR antikorları saptanabilir. Bu antijenler retinal fotoreseptör hücrelerde rekoverin (23-48 kD) veya diğer retinal proteinleri tanıyabilir. Melanoma ile ilişkili retinopatide ise antikorların hedefi fotoreseptörler değil retinanın bipolar hücreleridir.  

“Stiff-person” sendromu: Sıklıkla (%80) non-paraneoplastiktir. Paraneoplastik formu anti-amfifizin antikorları ile birlikte görülür ve sıklıkla meme kanseri veya KHAK ile ilişkilidir. Progresif rijidite, refleks-spazmlar, lomber lordoz artışı ile gider; başka nörolojik bulgu olmaz. Bazen aksiyal kaslar yerine taraflarda baskın olabilir. Patolojik olarak “kronik spinal internöronitis” söz konusudur. BOS inflamatuvar özellikler gösterir. EMG’de sürekli motor ünit aktivitesi izlenir. Anti-amfifizin antikorları immunhistokimyasal olarak nöronların presinaptik uçlarıyla ve dendritlerle reaksiyon verir ve 128 kD proteini tanır. Semptomatik tedavi olarak benzodiazepinler, baklofen yararlı olabilir. Diğer paraneoplastik sendromlardan farklı olarak tümör rezeksiyonu, kortikosteroid ve IVIg ile tedavi genellikle mümkündür.

Lambert Eaton Miyastenik Sendromu (LEMS): LEMS hastalarının % 60’ı KHAK (veya diğer küçük hücreli kanserlerle) ilişkilidir; % 40’ında ise non-paraneoplastiktir. KHAK’li hastalarının %3’ünde LEMS saptanmıştır. Paraneoplastik LEMS erkeklerde daha sıktır. Presinaptik bölgede, voltaj kapılı kalsiyum kanallarına karşı antikorların (anti-VGCC) Asetilkolin (Ach) salınımını azaltması sonucu hastalık meydana gelir. Deney hayvanlarında anti-VGCC injeksiyonunun hastalığı oluşturduğu gösterilmiştir. Klinik olarak çabuk yorulma, güçsüzlük ve çift görme yakınmaları vardır. Sıklıkla ağız kuruluğu, erkeklerde impotans gibi kolinerjik otonom bulgular eşlik edebilir. Muayenede zayıf bulunan kas gücü, hastanın o kası çalıştırması sonucu fasilite olur ve normale döner. Bulber tutulum görülmez; solunum güçlüğü olabilir. Refleks kaybı vardır, ama eforla pozitifleşebilir. EMG’de 10-20 Hz’lik repetetif stimülasyonda “increment” görülmesi veya motor yanıtların kuvvetli ve kısa süreli istemli kası ile belirgin amplitüd artışı göstermesi tanı koydurucudur. Plazmaferez ve immunsupresyona cevaplı olabilir. Semptomatik tedavide guanidin, 3-4 DAP (diaminopiridin), antikolinesteraz yararlı olabilir. Anti-VGCC antikorları olan olgularda LEMS tablosuna SCD de eşlik edebilir ve bu olgularda küçük hücreli akciğer kanseri ve anti-Hu bulunma olasılığı yüksektir. Son zamanlarda, SOX isimli bir nöronal antijeni tanıyan ve serebellumun Bergman glia hücrelerinin nukleuslarına bağlandığı için anti-glial nükleer antikor (AGNA) adı verilen antikorların paraneoplastik LEMS olgularının yarısında saptandığı ve bu yüzden bu antikorların potansiyel bir tanı yöntemi olarak kullanılabileceği bildirilmektedir.

Polimiyozit / Dermatomiyozit (PM/DM): Küçük bir grup olguda paraneoplastiktir. Yaşlılarda ve dermatomiyozitte kanserle ilişki çok daha sıktır. Meme, akciğer, over, mide, prostat, kolon kanserleri ve Hodgkin hastalığı ile ilişkili olabilir. Bilinen bir otoantikor yoktur. Immun aracılı bir vaskülopatidir. Tümör tedavisi, immunsupresif tedavi ve IVIg yararlı olabilir.

Subakut duysal-motor nöropati: Seyrek olarak paraneoplastik nedenlidir. Genellikle akciğer kanseri ile ilişkilidir. Hızlı ilerleyen distal simetrik polinöropati, nadiren kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati benzeri seyir görülebilir. EMG’de genellikle aksonal polinöropati görülür.

Diğer Paraneoplastik Sendromlar

Anti-Ma ilişkili sendromlar: Anti-Ma1 ve Ma2 (Ta) antikorları paraneoplastik beyinsapı, limbik sistem ve diensefalon bulguları olan olgularda saptanabilirler. Anti-Ma sendromunda mezensefalon ve diensefalonun ön planda tutulmasına bağlı olarak zengin okülomotor bulgular, parkinsonizm, uyku bozukluğu ve hiponatremi sıklıkla gözlenir. Anti-Ma2 antikoru daha sık olarak saptanır ve olguların çoğu testis kanseri olan genç erkeklerdir. Daha nadiren özellikle yaşlı erkeklerde ve kadınlarda anti-Ma1 ve daha az olarak anti-Ma2 antikoru ile akciğer, meme, parotis, kolon kanserleri arasında ilişki bildirilmiştir. Anti-Ma antikorları immunhistokimyasal olarak santral nöronların ve testis germ hücrelerinin nukleolusu ile ve sorumlu kanserle reaksiyon verir ve 37-40 kD proteinleri tanır. Anti-Ma2 (Ta) ile ilişkili testis tümörlü olgularda prognoz diğer paraneoplastik sendromlara göre daha iyidir.

Nekrotizan miyelopati: lösemi, lenfoma, akciğer kanseri ile ilişkili olabilir. Asandan parapleji ve radiküler ağrı görülür. MR’da omurilik normal veya şiş görünebilir, dağınık kontrast tutulumu gösterebilir. Patolojide omurilikte bütün tabakalarda inflamasyonsuz nekroz görülür.

Miyelit: Genellikle anti-Hu sendromunun parçası olarak karşımıza çıkar. MR normaldir veya kontrast tutulumu gösteren lezyon görülebilir. Patolojide ön ve arka boynuzda baskın inflamasyon vardır.

Paraneoplastik motor nöron sendromları: Lenfoma ve diğer bazı kanserlerde görülür; üç grupta incelenebilir: 1.hızlı ilerleyici motor nöron hastalığı + anti-Hu (KHAK, prostat) ; 2.primer lateral skleroz + antikorsuz (meme); 3.ALS-benzeri + antikorsuz (meme, jinekolojik, Hodgkin,(KHAK-dışı). Bu üçüncü grupta rastlantısal olma ihtimali yüksektir.

Kaynaklar:

1.       Abrey L, Batchelor T, Fereri A, ve ark. Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 5034-5043.

2.       Adams RD, Victor M, Ropper AH (editörler). Principles of Neurology, 6th edition. Mc Graw Hill, New York, 1997.

3.       Aminoff MJ (editor). Neurology and general medicine (4. baskı). Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia, 2008.

4.       Balm M, Hammack J. Leptomeningeal carcinomatosis. Presenting features and prognostic factors. Arch Neurol 1996; 53: 626.

5.       Bataller L, Kleopa KA, Wu GF, ve ark. Autoimmune limbic encephalitis in 39 patients: immunophenotypes and outcomes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78:381.

6.       Boyaciyan A, Oge AE, Yazici J, Aslay I, Baslo A. Electrophysiological findings in patients who received radiation therapy over the brachial plexus: a magnetic stimulation study. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996; 101: 483.

7.       Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J (editor). Neurology in Clinical Practice (5th Edition). Butterworth-Heinemann-Elsevier, Philadelphia 2008.

8.       Brandsma D, van den Bent MJ. Molecular targeted therapies and chemotherapy in malignant gliomas. Current Opinion in Oncology 2007; 19: 598-605.

9.       Dalmau J, Tuzun E, Wu HY, ve ark.. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol. 2007;61:25.

10.   Dalmau JO, Posner JB. Paraneoplastic syndromes. Arch Neurol 1999; 56: 405.

11.   Daumas-Duport C, Scheithauer B, O’Fallon J, Kelly P. Grading of astrocytomas: a simple and reproducible method. Cancer 1988; 62: 2152.

12.   DeVito VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer: Principles and Practice of Oncology 7th Edition. Lippincot Williams and Willkins, Philadelphia 2005.

13.   Dropcho EJ. Autoimmune central nervous system paraneoplastic disorders: mechanisms, diagnosis, and therapeutic options. Ann Neurol 1995; 37 (S1): S102.

14.   Graus F, Delaterre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, ve ark. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1135-1140.

15.   Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, ve ark. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumour association in 50 patients. Brain. 2000;123:1481.

16.   Hardell L, Nasman A, Pahlson A, Hallquist A, Hansson Mild K. Use of cellular telephones and the risk for brain tumours: A case-control study. Int J Oncol 1999; 15: 113.

17.   Hildebrand JG. Prospects in glioma therapy. J Neurol 1999; 246: 3.

18.   Hoang-Xuan K. Primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients. J Neurol 1999; 246: 3.

19.   Jaeckle KA. Autoimmunity in paraneoplastic neurological syndromes: closer to the truth? Ann Neurol 1999; 45: 143.

20.   Kadan-Lottick N, Sklusarek M, Gurney J. Decreasing incidence rates of primary central nervous system lymphoma. Cancer 2002; 95: 193.

21.   Kan P, Simonsen SE, Lyon JL, Kestle JR. Cellular phone use and brain tumor: a meta-analysis. J Neurooncol 2008; 86: 71-78.

22.   Kleihues P, Cavenee W (editörler). Pathology and Genetics- Tumours of the Central Nervous System. International Agency for Research on Cancer, Lyon, 1997.

23.   Kun LE, Gajjar A, Pollack IF. Pediatric brain tumors. İçinde: Perry MC (editör), American Society of Clinical Oncology 1999 Educational Book. American Society of Clinical Oncology, Alexandria, 1999.

24.   Mittl RL, Yousem DM. Frequency of unexplained meningeal enhancement in the brain after lumbar puncture. AJNR Am J Neuroradiol 1994; 15: 633-638.

25.   Patchell RA (editör). Neurologic Complications of Systemic Cancer. Neurologic Clinics, Volume 9/4. WB Saunders Company, Philadelphia, 1991.

26.   Posner J. Neurologic complications of cancer. FA Davis Company, Philadelphia, 1995.

27.   Rosenblum ML (editör). The Role of Surgery in Brain Tumor Management. Neurosurgery Clinics of North America. WB Saunders Company, Philadelphia, 1990.

28.   Rowland LP. Merritt’s Textbook of Neurology, 9th edition. Williams and Wilkins, Philadelphia, 1995.

29.   WasserstromWR, Glass JP, Posner JB. Diagnosis and treatment of leptomeningial metastases from solid tumors: experience with 90 patients. Cancer 1982; 49 (4): 759-772.