SİNİR SİSTEMİNİN NÜTRİSYONEL VE TOKSİK HASTALIKLARI

Yazanlar: Başar Bilgiç, Jale Yazıcı

Son güncelleştirme tarihi: 24.02.2019


Malnütrisyon dünyamızda maalesef ki halen milyonlarca kişinin yaşadığı “önlenebilir” bir halk ve sağlık sorunudur. Eksik ve yetersiz beslenme, sinir sistemi ile birlikte birçok organda gelişimsel, işlevsel ve yapısal sorunlara yol açmaktadır. Beslenme ile ilgili sorunlarda gerek santral gerekse de periferik sinir sistemi sıklıkla etkilenmektedir. Besin öğelerinin eksikliklerinde ortaya çıkan nörolojik tablolar, Tablo 1’de belirtildiği gibi oldukça farklılık göstermektedir.

Günümüzde beslenme ile ilgili bir diğer yaygın sağlık sorunu da “obezite”dir. Yaşadığımız çağda malnütrisyona kıyasla çok daha fazla insan obezite sorunu yaşamaktadır. Obezite, beyin-damar hastalıkları ve nörodejeneratif hastalıklar gibi sık izlenen bazı nörolojik tablolarda bilinen güçlü bir risk faktörüdür. Obezite ile ilgili izlenen nörolojik sorunlardan birisi de obeziteye yönelik yapılan bariyatrik cerrahi ameliyatları sonrasında izlenen nörolojik komplikasyonlardır. Bu ameliyatlardan sonra en sık karşılaşılan erken komplikasyonlar hızlı gelişen polinöropati, Wernicke-Korsakoff sendromu ve poliradikülopatiyken, geç dönemde optik nöropati, miyelopati, miyopati ve diğer periferik nöropatiler görülebilir.

 

Besin Öğesi Eksikliği

 

İlişkili Nörolojik Tablo

B1 (Tiamin)  

Wernicke-Korsakoff sendromu, polinöropati, Beriberi, optik nöropati

B3 (Niasin)   

Pellagra, demans, depresyon

B6 (Piridoksin)

Polinöropati, epilepsi

B12 (Kobalamin)

Miyelopati, polinöropati, kognitif bozukluk, demans, optik nöropati

Folat

Nöral tüp defektleri, kognitif bozukluk, miyelopati, polinöropati, optik nöropati

D vitamini

Multipl skleroz ve nörodejeneratif hastalıklarda risk artışı, miyopati

E vitamini

Serebellar sendrom, polinöropati, miyopati, miyelopati

Bakır

Miyelopati

Demir

Sekonder huzursuz bacaklar sendromu

Tablo 1. Besin öğesi eksiklikleri ve ilişkili olduğu nörolojik tablolar.

 

B1 VİTAMİNİ (TİAMİN) İLE İLİŞKİLİ NÖROLOJİK HASTALIKLAR

Beriberi

“Beriberi” kelime anlamı itibari ile aşırı güçsüzlük demektir. B1 eksikliğinde görülen bu hastalık için risk yaratan durumlar aşırı işlenmiş pirinç tüketimi, alkolizm, diyalize girme, kronik ishal ve diüretik kullanımıdır. Beriberi, Sahra-altı Afrika ve pirinç tüketiminin fazla olduğu Asya’da daha çok görülürken son dönemde sığınmacı kamplarında da izlenebilmektedir. Bu hastalık periferik sinir ve kalp kaslarını tutar ve kardiyomiyopati ile duysal-motor polinöropatiye neden olur. Ödem eşlik ettiği takdirde hastalığa “yaş”, etmediğinde ise “kuru” beriberi adı verilmektedir.

Klinik bulgular, aylar içerisinde subakut gelişen, ayaklarda parestezilerle başlayan, zaman içerisinde ellere geçen, distal ve simetrik duysal-motor polinöropati şeklinde başlar.  Polinöropati aksonal tiptedir. Hastanın muayenesinde ayak ve ellerde (distal) kuvvetsizlik, eldiven-çorap şeklinde duyu kusuru ve refleks kaybı vardır. Kranyal sinir tutulumu görülmemekle birlikte bazen izole optik nöropati izlenebilir. Bazı olgularda, kardiyomiyopatiye ait bulgular da nörolojik bulgulara eşlik eder.


Asya ülkelerinde bebeklerde “infantil beriberi” adı verilen tablo da görülebilmektedir. Erişkin formdan farklı olarak bebeklerde akut kardiyopati, dispne, siyanoz, huzursuzluğun yanı sıra oftalmoparezi, uyuklama ve epileptik nöbetler izlenir.

Tedavi için semptomlar kaybolana kadar parenteral olarak 50mg/gün dozunda tiamin verilmesi ve klinik bulguların ortadan kalkması ile de ağızdan idame tedavisine geçilmesi önerilmektedir.

Wernicke - Korsakoff Sendromu

Ondokuzuncu yüzyılın son onyılında ayrı ayrı tanımlanan Wernicke ensefalopatisi ve Korsakoff psikozu, etyolojik, klinik ve histopatolojik olarak örtüşen özellikleri nedeniyle Wernicke-Korsakoff sendromu (WKS) olarak nitelenmektedir. Sendromun bileşenlerinden Wernicke ensefalopatisi (polioencephalitis hemorrhagica superioris) akut veya subakut başlayan oküler bulgular, ataksi ve konfüzyonla karakterizedir. Korsakoff psikozunda ise diğer kognitif fonksiyonlar görece korunmuşken, belirgin bozukluk bellek alanındadır ve psikotik bulgular olabilir. Korsakoff psikozu sıklıkla Wernicke ensefalopatisi ile birlikte görülür. Korsakoff sendromunu, Wernicke ensefalopatisinin seyrinde  eklenen psişik semptomlar olarak nitelendirmek yanlış bir tanımlama olmayacaktır.

İnsidansı 50/1.000.000 olarak tahmin edilmektedir. Etyolojide avitaminoz ve özellikle tiamin (B1) eksikliği sorumlu tutulmaktadır. Yapılan otopsi çalışmalarında tiamine bağımlı enzimlerin aktivitelerinde seçici düşüklükler saptanmıştır. Ayrıca B1’den fakir diyetle beslenen hayvanlarda da WKS bulguları izlenebilmektedir. Tüm bunlar bu sendromun diyet ile alınan tiamin yetersizliğinden dolayı ortaya çıktığını düşündürtmektedir. Hastalığın en sık kronik alkoliklerde izlenmesi, tiamin alımının kısıtlanması ile birlikte alkolün doğrudan nörotoksik etkisinin de  patogenezde sorumlu olabileceği şüphesini doğurmaktadır. Alkolün dışında WKS riskini arttıran durumlar Tablo 2’de verilmiştir.

Mortalite riski hastalığın ilk üç haftasında %17 olarak bildirilmiştir. Buna karşın erken tanı ve uygun tedavi ile klinik bulgular tedaviye oldukça iyi cevap verir.

 

Malign hastalıklar
* Gastrointestinal maligniteler
* Hematojen maligniteler
* Lenfoma

Gastrointestinal hastalıklar
* Pilor stenozu
* Radyasyon proktiti
* Tekrarlayan kusmalar

Açlık
* Savaş tutsakları
* Açlık grevleri

AIDS

İlaç komplikasyonları
* Digitaller
* Diüretikler
* Tolazamid
* Kinin

İyatrojenik
* Total parenteral beslenme
* Uzamış intravenöz besleme
* Aşırı glukoz yüklemeleri
* Obezite tedavisi için uygulanan cerrahi girişimler

Psikiyatrik hastalıklar
* Anoreksia nervoza
* Şizofreni
* Demans

Tablo 2. WKS ile ilişkili alkolizm dışı durumlar

 

Bu sendromda en sık rastlanılan klinik bulgular, mental durum bozuklukları, okülomotor bulgular ve dengesizliktir.

Akut WKS sendromunda mental semptom olarak en sık konfüzyona rastlanılır. Hasta apatiktir, oryantasyonu kaybolmuştur. Konfüzyonel duruma ataksi ve okülomotor bulgular eşlik eder. Tedaviye bu dönemde başlanmazsa hastalık ilerleyici bir seyir gösterir ve konfüzyonel durum ciddi bir amneziye evrilir.

Yakın bellekteki ciddi bozukluk, kendisini yeni verbal ve verbal olmayan bilgilerin öğrenilememesi sonucu yakın dönem olaylarının hatırlanamaması, yeni tanışılan insanların isimlerini, yüzlerini hatırlayamama, güncel olayların hiç akılda kalmaması  şeklinde gösterir. Yeni bilgilerin öğrenilememesi (anterograd amnezi), uyaranın kayıt süreçlerinin ilk basamağında işleme (encoding) kusuru sonucu olmaktadır.

WKS olguları hastalığın başlangıcından geriye doğru uzanan bir dönemde olan toplumsal olayları, kendileri ile ilgili bilgileri hatırlayamazlar. Hastalığın başlangıcından ne kadar geriye gidilirse o döneme ait bilgiler daha iyi hatırlanmaktadır. Yani hasta çocukluk ve erken yetişkinlik dönemlerini hatırlarken hastalığın başlangıcından geriye doğru yakın geçmişini hatırlayamamaktadır (retrograd amnezi). Bu tip amnezinin şiddeti, frontal lob fonksiyonlarını gösteren testlerdeki başarısızlıkla doğru orantılı olarak bulunmuştur. Sistematik bellek araştırmasının planlanması ve başlatılmasında frontal lob önemli görev almaktadır.

Bellek problemleri dışında problem çözme ve kavram oluşturma zorlukları şeklinde frontal bulgulara rastlanılabilir. Diğer kognitif alanlar genellikle korunmuştur.

Nistagmus hastalarda en sık rastlanılan oküler bulgudur. Sıklıkla bakış yönüne vuran horizontal nistagmus görülür. Bazı vakalarda vertikal veya rotatuar nistagmus da izlenebilir. Eksternal göz hareketlerindeki kısıtlılık ilk olarak kendini horizontal plandaki göz hareketlerinde gösterir. Daha sonradan vertikal plandaki göz hareketlerinde kısıtlılık tabloya eklenir. Göz hareketlerindeki kısıtlılık, asimetrik bilateral lateral rektus paralizisi ve vertikal bakışlarda da olabilen konjuge bakış kısıtlılığından  total oftalmoplejiye kadar uzanan bir yelpaze içinde izlenebilir.
Bu bulguların patogenezinden göz hareketleri ile ilgili sinirlerin çekirdeklerinin mezensefalon ve pons düzeyinde etkilenmesi sorumludur.  Pupillanın ışığa verdiği cevapta azalma görülebilir ama ışık refleksinin total olarak alınamaması durumuna genelde rastlanmaz. Klinik tabloya ılımlı bir ptoz eşlik edebilir.

Hastalıkta görülen ana motor semptom ataksidir. Ön planda gövde ataksisi izlenir. Hasta adımlarını açarak dengesiz bir biçimde, yalpalayarak yürür. Buna ekstremite ataksisi de eşlik edebilir. Serebellumdaki tutuluma ek olarak vestibüler sistemin etkilenmesi de bu bulgulardan sorumludur.

Tanı için iyi anamnez alınması, beslenme düzeninin, alkol kullanımının ve tüketim miktarının  sıkı bir şekilde sorgulanması gereklidir.

Laboratuvar Bulguları


Akut olgularda, EEG'de yaygın yavaşlama görülür. BOS incelemesinde hafif protein artışı saptanabilirse de sıklıkla normal değerler bulunur. Kan piruvat değeri artmış olabilir ve tedaviyle normal sınırlara doğru gerileme gösterir. Fakat bu bulgu özgün bir bulgu değildir. Buna karşın tiamini kofaktör olarak kullanan transketolazın serumda düşük seviyelerde saptanması değerli bir laboratuvar bulgusudur.

Akut dönemde çekilen kranyal MR incelemesinde dorsal medial talamus, üçüncü ventrikülün periventriküler kısmı, periakuaduktal alan, mamiller cisimcikler ve dorsal medullada hiperintens lezyonlar izlenebilir (Şekil 1).

  

wks
Şekil 1.
Bir Wernicke-Korsakoff sendromu hastasının akut döneminde çekilen kranyal MR'ında, aksiyel planda diffüzyon, FLAIR ve koronal planda T2 ağırlıklı kesitlerde medial talamusta simetrik hiperintens lezyonlar izlenmektedir.


Histopatolojik Bulgular


Wernicke-Korsakoff sendromunun, başlangıçta da belirtildiği gibi, aynı isim altında anılması  histopatolojik bulgularının özdeş olmasından ve sıklıkla Korsakoff psikozunun Wernicke ensefalopati tablosunun ardından gelişmesinden kaynaklanır. Bu histopatolojik bulgular değişen yoğunlukta nöron, akson ve miyelin kayıpları, reaktif mikroglia hücreleri, makrofajlar, astrositler ve bazen de ufak hemorajilerdir. İleri miyelin kaybına karşı sinir hücrelerinin gövdeleri görece korunmuş olarak bulunur. Bu bulgular beyinde en çok talamus (medial pulvinar ve dorsomedial nükleus), hipotalamus (özellikle mamiller cisimcikler), mezensefalon (okülomotor bölge ve periakuaduktal bölge), pons ve bulbusda  (N. Abdusens ve vestibüler nükleuslar) görülür. Serebellumun özellikle anterior-superior bölgesinde moleküler ve granüler tabakalarda nöron kaybına Purkinje hücrelerinde belirgin azalma eşlik eder.

Patogenez


Diğer süreçlerle kıyaslandığında, bu sendrom en ağır amnezinin görüldüğü durumdur. Bellek ile ilgili nörolojik yapılara bakıldığında birbirine paralel olarak çalışan iki ayrı devre görülmektedir. Bunlardan ilki hippokampus-mamiller cisimcikler - talamus (anterior bölge) - singulat korteksten tekrar hippokampusa dönen devreyken (Papez devresi) diğeri amigdala - talamus (dorsomedial bölge) - prefrontal korteksten tekrar amigdalaya dönen devredir. Bu hastalıkta bellek ile ilgili bu iki devre üzerindeki stratejik iki alan (mamiller cisimler ve dorsomedial talamus) ciddi biçimde etkilenmekte ve en ağır saf amnestik sendrom olan bu hastalığa yol açmaktadır.
 

devre
Şekil 2.
Bellekle ilgili nöral yapılar




Tedavi


Laboratuvar çalışmaları ile her 1000 kalori için 0,3-0,6 mg tiaminin gerekli olduğu gösterilmiştir. Günlük alınması gereken en az tiamin miktarı ise 1,2-1,7 mg’dır. Tanı konulduğu anda hızlıca 100 mg/gün dozda tiamin, yarısı intravenöz, diğer yarısı da intramüsküler olacak şekilde uygulanmalıdır. İntravenöz tiamin tedavisi göz ve mental bulgularla beraber ataksi gerileyinceye kadar sürdürülmelidir. İntravenöz tedavinin ardından 50 mg/gün dozunda oral tiamin verilmesi tekrarlamanın önlenmesi açısından yararlıdır. Tedavi ile göz bulguları ilk 48 saat içinde gerilemeye başlarken, ataksi ve mental bulgular tedaviye daha geç yanıt verirler. Klinik yanıt alınamıyorsa  daha yüksek dozlar denenmelidir. Yüksek kalorili diyet alan hastalarda tiamin dozu daha yüksek tutulmalıdır.

B6 VİTAMİNİ (PİRİDOKSİN) EKSİKLİĞİ

Piridoksin eksikliği çocuk ve erişkinlerde farklı klinik tablolar yapar. Piridoksin eksikliğine ilişkin klinik tabloların tanınması 1950'li yılların başında olmuştur. Birkaç haftalık ya da birkaç aylık bebeklerde, antiepileptikler ile durdurulamayan nöbetlerin B6 vitamini ile durduğu gözlenmiş ve araştırma sonucunda bu bebeklerin aldıkları mamadaki B6 vitamini miktarının diğerlerinin üçte biri oranında olduğu saptanmıştır. Bu nedenle epileptik nöbet / status epileptikus tablosuyla acile getirilen hastalarda B6 vitaminin eksikliği akla getirilmelidir. Zaman içinde “piridoksin ile ilişkili nöbetler”in otozomal resesif genetik bir hastalık olduğu ve ALDH7A1 genindeki mutasyonların hastalığa neden olduğu anlaşılmıştır. Tipik tabloda doğumdan hemen sonra hatta anne karnında antiepileptiklere cevap vermeyen ama parenteral piridoksin verilmesi ile duran nöbetler başlar. Atipik denilen olgularda bulgular doğumdan aylar sonra bile başlayabilir, başlangıçta piridoksin verilmemesine rağmen antiepileptiklere cevap olabilir ve piridoksinin kesilmesine rağmen aylarca nöbet izlenmeyebilir. Bu nedenle ilk 18 ayda ortaya çıkan nöbetlerde “piridoksin ile ilişkili nöbetler” her zaman akla gelmelidir.  

Normal koşullarda, erişkinlerde  B6 vitamini eksikliği saptanmaz. B6 vitamininin metabolizmasına etki eden izoniazid, penisilamin ve hidralazin grubu ilaç kullananların yaklaşık yarısında distal, simetrik, duysal-motor polinöropati  görülür. Tedaviye günlük 100 mg B6 vitamini eklenmesi polinöropati gelişimini engellemeye yeterlidir. Diğer yandan çok yüksek doz B6 verilmesine bağlı gelişen saf duysal polinöropati vakaları da tanımlanmıştır (B6 hipervitaminozu). Yüksek dozların nöropati yapacağı da gösterildiğinden günlük pratikte çok kullanılan ilaçlar olan B kompleks vitaminlerinin kullanımında B6 hipervitaminozundan kaçınmak gerekir.

VİTAMİN B12 EKSİKLİĞİ

Günümüzde B12 eksikliğinin periferik sinir sistemi ve omurilik tutulumu ile olan ilişkisi daha aşikar iken, kognitif bulgular ve demans ile olan ilişkisi karmaşıktır. Saf B12 eksikliğine bağlı demans oldukça nadir bir durumdur.

Normal bir insanın günlük B12 ihtiyacı 2 mikrogramdır. Bu miktar gebelik ve emzirme dönemlerinde artmaktadır. B12 vitamini genellikle et, balık ve diğer hayvansal gıdalarda bulunmakla birlikte yeşil yapraklı sebzelerde de vardır. Yarısı karaciğerde olmak üzere tüm vücutta 2-5 mg arasında depolandığından eksikliği hemen kendini belli etmez. Örneğin malabsorbsiyon durumlarında bulgular 2-5 yıl sonra ortaya çıkmaktadır. Besinler ile alınan kobalamin midede proteinlerden ayrılarak haptokorrinlere bağlanarak duedonuma ulaşır. Burada pankreatik enzimler kobalamini haptokorrinlerden ayırır ve kobalamin midedeki parietal hücrelerin ürettiği intrensek faktöre bağlanarak distal ileumda emilir. Mide asidini azaltan durumlar olan atrofik gastrit, antiasid kullanımı ve H. Pylori enfeksiyonlarında B12 eksikliği görülebilir. İntrensek faktöre karşı antikorların geliştiği pernisiyöz anemi, ileum rezeksiyonları veya ileumu tutan hastalıklar, AIDS ve nitröz oksid intoksikasyonu diğer B12 eksikliği nedenleridir. Diyet ile yetersiz alımı nadir bir durumdur.  

B12 eksikliğinde en iyi bilinen nörolojik tutulum ”medulla spinalisin subakut kombine dejenerasyonu” ismi verilen omurilik tutulumudur. (Bu hastalıkla ilgili olarak Omurilik Hastalıkları bölümüne bakınız). B12 eksikliğine bağlı megaloblastik anemisi olan hastalar incelendiğinde subakut kombine dejenerasyonun görülme ihtimali %30’lar civarındadır. B12 eksikliğinde duysal aksonal tutulum ile giden polinöropati de izlenebilir. Optik nöropati ve paresteziler de tabloya eşlik edebilir ya da bağımsız olarak izlenebilir. Megaloblastik anemi ve serum B12 düzeyi düşüklüğü ile beraber görülen nörolojik tutulumlarda mevcut bulguları vitamin eksikliği ile ilişkilendirmek kolayken, aneminin olmadığı ve B12 düzeyinin alt sınıra yakın olduğu durumlarda, serumda homosistein veya metil malonik asid düzeylerinde yükselme olması, B12 eksikliğine işaret eder. Çoğu durumda nörolojik tutulum ile anemi birlikte görülmemektedir ve anemi olmaksızın gelişen nörolojik tutulumun anemi ile birlikte olan nörolojik tutuluma oranla çok daha şiddetli olduğu bildirilmektedir.

B12 eksikliğinde kan homosistein düzeylerinde yükselme olmaktadır. Hiperhomosisteinemi ise koroner kalp hastalığı, serebrovasküler hastalıklar, periferik arter hastalığı ve venöz tromboz için bir risk faktörüdür.  Alzheimer hastalığı ve vasküler demans ile hiperhomosisteinemi arasında ilişki bulunsa da B12 replasmanı klinik bir fayda sağlamamaktadır.

Tedavi olarak oral veya parenteral kobalamin replasmanı yapılabilir. Yetersiz alıma bağlı durumlarda günlük 50 veya 100 mikrogram replasman yapılabilir. Parenteral replasman yapılmak istendiğinde ise genel bir yaklaşım 5-7 gün boyunca her gün 1000 mikrogram enjeksiyonlar yapılması ve ardından ayda bir kez 1000 mikrogram idame tedavileri ile gidilmesidir. 

FOLAT EKSİKLİĞİ

Malabsorbsiyon, kronik hastalık, alkolizm ve barbitürat gibi bazı ilaçların kullanımında folat eksikliği olabilmektedir. Folat eksikliğine bağlı megaloblastik anemi ve nörolojik tutulum ilk olarak 1960’larda tanımlanmıştır. Nörolojik tutulum B12 eksikliğinde olduğu gibi kognitif, omurilik ve periferik sinir tutulumu olarak karşımıza çıkar. Fakat B12 eksikliği ile kıyaslandığında bazı farklılıklar da izlenmektedir. Örneğin folat eksikliğinde subakut kombine dejenerasyon ve periferik nöropati daha nadirken davranışsal sorunlar çok daha sık izlenmektedir.

Antiepileptikler ailesinden olan fenitoin ve barbituratlar, folat eksikliğine yol açabileceğinden bu ilaçları kullanan epileptiklerde gelişen depresyon gibi affektif bozukluklar veya kognitif bulgularda folat düzeylerine mutlaka bakılmalıdır.

Folat eksikliği nöral tüp defektlerine yol açabildiği gibi neonatal dönemde letarji, beslenme bozukluğu, hipertoni veya hipotoni, nöbetler ve komaya da yol açabilir. 

Serum homosistein düzeyi yüksekliği ile beraber eritrosit folat düzeyindeki düşüklük, tanıda serum folat düzeyi düşüklüğünden daha anlamlıdır. Tedavide dışarıdan verilen folatın kan-beyin bariyerini zor geçebildiği akılda tutularak tedavi süresi en az 6 ay olmalıdır. İyileşme genellikle yavaş seyretmektedir. Folat eksikliği olan depresif hastaların antidepresanlara istenilen cevabı vermemesinden dolayı antidepresan tedavinin folat replasmanı ile beraber verilmesi gerektiği akılda tutulmalıdır.

E VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ

Diğer yağda eriyen vitaminlerde olduğu gibi E vitamini de vücutta depo edilir. Bu nedenle eksikliğine bağlı tablonun ortaya çıkması yıllar almaktadır (erişkinlerde 15-20, çocuklarda 2-3 yıl gibi). E vitamini eksiklik nedenleri Tablo 3’de belirtilmiştir.

Klinik tablo dengesizlik ve/veya kuvvetsizliktir. Muayenede spinoserebellar tutuluma değişik oranda eşlik eden periferik sinir sistemi bulguları saptanır. En belirgin semptomlar ataksi, arefleksi ve ağır derin duyu kaybıdır. Yüzeyel duyu korunmuştur. Bu nedenle yanlışlıkla Friedreich ataksisi tanısı alan hastalar vardır. Hastaların yarısında nistagmus, ptoz ve parsiyel oftalmoplejiler görülür. Kuvvetsizlik olduğu takdirde distal yerleşimlidir ve Babinski belirtisi saptanabilir. Tanı, serumda E vitamini düzeyinin düşük çıkması ile konur. BOS bulguları normaldir. Sinir ileti hızı ölçümlerinde hafif-orta derecede aksonopatiye ilişkin veriler gözlenir. Somatosensoriyel (SEP) ve vizüel (VEP) uyandırılmış potansiyel incelemeleri bozuk bulunur.

Patolojik incelemelerde periferik sinir, arka kök ve arka kordonda bulunan büyük çaplı miyelinli liflerde dejenerasyon ve serebellum ile medulla spinalis nöron ve endotel hücrelerinde lipopigment birikimi olmak üzere farklı iki tür lezyon saptanır.
Tedavide peroral 200-600 mg/gün E vitamini verilmesi ve tablonun ağırlığı oranında fizyoterapi  yapılması uygundur.

Tablo 3. E Vitamini eksikliğine yol açan nedenler

Gastrointestinal sistem hastalıkları

  • Biliyer atrezi, kronik kolelityazis
  • İntestinal rezeksiyon
  • Crohn hastalığı
  • Pankreas yetmezliği
  • Kör halka sendromu ve aşırı bakteri üremesi
  • Barsakları içeren radyoterapi
  • Steatoreye yol açan diğer nedenler
  • Çölyak hastalığı

Herediter hastalıklar

  • Abetalipoproteinemi
  • Alfa-tokoferol transfer protein mutasyonu


 

PELLAGRA (NİKOTİNİK ASİT EKSİKLİĞİ)

Nikotinik asit (niasin) eksikliğine bağlı klinik tablo, pellagra "kaba deri" anlamına gelen "pella agra"dan kaynaklanan İtalyanca kökenli bir sözcüktür. Daha çok mısırla beslenen, az gelişmiş ülkelerde görülür. Gelişmiş ülkelerde kronik alkol kullanımına bağlı ortaya çıkar. Günlük nikotinik asid gereksinimi 6,6mg/1.000kcal'dir. Niasinden zenginleştirilmiş ekmeklerin devreye girmesiyle pellagra görülme sıklığı azalmıştır.

Klinik tablo, diyare, dermatit ve demans sözcüklerinden oluşan "3D" olarak tanımlanmıştır. Gastrointestinal sistem tutulumu olduğunda hastada, stomatit, anoreksi, diyare ve dispepsi izlenir. Deri bulguları ise, rengi kahverengiye kadar değişebilen hiperkeratotik döküntülerdir. Vücudun her yerinde olabilmekle birlikte en sık el-ayakların dorsal bölgelerinde, yüz ve göğüste görülür. Nörolojik tablonun başlangıç semptomları iritabilite, apati, depresyon ve bellek bozukluğudur. Tablo ilerlediği takdirde konfüzyon ve stupor ve ardından da koma gelişir. Muayenede değişken bilinç düzeyinin yanı sıra spastisite, Babinski belirtisi, gegenhalten ve startle miyoklonusu saptanır. Özetle kronik alkolik olduğu bilinen bir hastada tiamine yanıtsız ensefalopati varlığı, pellagra tanısını akla getirmelidir. Tedavide tablonun ağırlığına göre oral ya da parenteral nikotinik asit kullanılır.

A VİTAMİNİ  EKSİKLİĞİ

Yağda eriyen bir vitamin olduğundan eksikliği kolay izlenmez. Malabsorbsiyon sendromlarında nörolojik tutulum olarak görme keskinliğinde azalma ve gece körlüğü izlenir. Yüksek doz A vitamini alınması ile psödotümör serebri tablosu da görülebilir.

Kronik karaciğer hastalarında izlenen anozminin A vitamini replasmanı ile iyileşme göstermesi bu vitaminin olfaktör sistemde henüz açıklanamayan rolünü göstermektedir.

D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ

Patogenezi tam açıklanmamış olmakla birlikte osteomalazi, proksimal kas kuvvetsizliği,  ağrı ve yürüme bozukluğuna yol açabilir. Klasik klinik tablo, pelvik kasların zaafına bağlı olarak ortaya çıkan ördekvari yürüyüştür. Boyun ve üst ekstremite proksimal kaslarının eklenmesi enderdir. EMG’de tutulmuş kaslarda kısa süreli motor ünite potansiyelleri gözlenebilir. Bu tabloda D vitamini replasmanı ile tam ya da kısmi düzelme izlenir.

D vitamini eksikliği ve metabolizmasındaki sorunlar ile nörodejeneratif hastalıklar ve multipl skleroz arasında da ilişki saptanmıştır.

PROTEİN-KALORİ MALNÜTRİSYONU

Protein-kalori malnütrisyonları az gelişmiş ülkelerde görülür. Marasmus, erken bebeklik çağında yetersiz kalori alınması sonucu gelişen büyüme bozukluğudur. Kwashiorkor ise 2-3 yaş arası çocuklarda, başlıca protein eksikliğine bağlı gelişen ödem, karında asit, hepatomegali, deri döküntüsü ve saçlarda seyrelme ile gider. Nörolojik olarak hastalarda iritabilite, ensefalopati, hipotoni, refleks kaybı ve kas zaafı olabilir. Bu nedenle tedavi edilen çocuklarda ileri yaşlarda kognitif sorunlar sıktır.

STRACHAN SENDROMU (AMBLİYOPİ, AĞRILI NÖROPATİ; OROGENİTAL DERMATİT)

Bu sendrom ilk olarak Jamaika’ şeker kamışı işçilerinde tanımlanmıştır. Daha çok tropikal bölgelerde izlense de İspanya İç Savaşı sırasında  kuşatma altındaki Madrid halkında, Uzakdoğu’lu ve Kuzey Afrika'lı savaş esirlerinde de izlenmiştir. 1991-1994 yılları arasında Küba’da 50.000 insanı etkilemiştir. Semptomların B vitamini tedavisiyle gerilemesi etyolojide nütrisyonel faktörleri düşündürtmektedir.

En sık periferik sinirler ve optik sinir tutulumu izlenmektedir. Periferik sinirlerin tutulumuna bağlı olarak daha çok duysal semptomlar görülürse de motor bulgular da izlenebilir. Optik sinir tutulumuna bağlı olarak subakut gelişen ve tedavi edilmezse kalıcı olabilen ilerleyici görme kaybı gelişir. Vertigo ve işitme kaybı da görülebilir. Genital dermatitler ve stomatoglossit nörolojik bulgulara eşlik eden ve beriberinin bulgularından farklılık gösteren deri bulgularıdır.

 

ALKOL İLE İLİŞKİLİ NÖROLOJİK HASTALIKLAR

Alkol ile ilişkili nörolojik tablolar uzun süredir bilinmektedir. Alkol doğrudan veya dolaylı yollarla sinir sistemini etkileyerek sorunlara yol açabilir. Alkol tüketimi ile ilişkili çeşitli nörolojik durumlar Tablo 4'de gösterilmiştir.

Beslenme bozukluğu ve hipovitaminoz

·         Wernicke-Korsakoff sendromu

·         Alkolik nöropati

·         Tütün-alkol ve beslenme ambliyopisi

Alkolün doğrudan toksik etkisi
 

·         Akut intoksikasyon

·         Fetal alkol sendromu

Serum elektrolit ve ozmolarite bozuklukları

·          Santral pontin miyelinolizis

Yoksunluk sendromları
 

·         Tremor

·         Deliriyum tremens


Patogenezi bilinmeyen hastalıklar
 

·         Serebellar dejenerasyon

·         Marchifava-Bignami hastalığı

·         Alkolik miyopati

·         Alkolik demans

Tablo 4. Alkol alımı ile ilişkili nörolojik durumlar

 

ALKOLİK NÖROPATİ

Kronik alkol kullanımı olan hastalarda %10-75 oranında nöropati görülür. 40-60 yaş grubunda olan bu hastaların anamnezlerinde yoğun alkol kullanımı hikayesi vardır.

Klinik tabloda, distal, simetrik, sinsi gidişli parestezi gibi sübjektif duysal semptomlar ile distal zaaf vardır. Yüzeyel ve derin duyu kusurunun yanı sıra refleks kaybı saptanır. Elektrofizyolojik ve histolojik incelemede aksonal nöropatiye ilişkin bulgular  gözlenir. Tedavide alkolün kesilmesi, vitaminoterapi ve gerektiği takdirde fizyoterapi yer alır.

Tütün-alkol ve beslenme ambliyopisi

Kronik alkolizmi olanlarda, kilo kaybı ile birlikte sıklıkla iki taraflı, sinsi başlangıçlı, haftalar içinde gelişen ağrısız vizyon kaybıdır. Tütün alımı veya alkolün bu tablodan doğrudan sorumlu olduğu gösterilememiştir. Savaş esirlerinde görülen tablo ile benzerdir ve tedavide beslenmenin düzeltilmesi ile vitaminlerden yararlanılır.

ALKOLİK SEREBELLAR DEJENERASYON

Gerçek görülme sıklığının bilinmemesine karşılık, orta yaşlı erkek alkoliklerde sık görülen bir tablodur. Hastalarda hemen her zaman eşlik eden polinöropati vardır. Klinik muayenede en çarpıcı bulgu gövde ataksisidir. Kişi ayaklarını açarak dayanak yüzeyini genişletir ve adımlamayı yapamaz. Bacaklar, kollara oranla daha çok tutulmuştur. WKS'de görülenin aksine nistagmus ve diğer oküler bulgular seyrektir. Tüm nöral hücrelerde kayıp izlense de en fazla kayıp Purkinje hücrelerindedir ve en sık serebellumun vermisinde atrofi izlenir. WKS’de izlenen serebellar ataksi ile alkolik serebellar dejenerasyonun aynı hastalık sürecini temsil ettiği düşünülmektedir. Buna karşın WKS’de serebellar bulgular çok daha gürültülü bir biçimde başlarken bu hastalıkta daha ılımlı şekilde başlar, ama haftalar ve aylar içinde ilerleyici bir seyir gösterir. Alkolden arındırma tedavi için tek koşul olmakla birlikte, bu tür hastalarda düzelme genellikle sekellidir. Beslenme sorunlarının da patogenezde etkili olduğunu düşündüren şekilde tiamin replasmanı ile kısmi bir iyileşme olabilir. MR veya BT görüntülemelerinde serebellar atrofi sıklıkla izlenen bir nörogörüntüleme bulgusudur. 

Marchiafava-Bignami Hastalığı

Kronik alkol kullanım öyküsü olan erkeklerde izlenen bu hastalığın en önemli özelliği korpus kallozumdaki patolojik bulgulardır. Bütün vakaların histopatolojik ortak özelliğine rağmen  klinik bulgular oldukça değişkenlik gösterir. Hasta koma ve  stupor gibi uyanıklık kusuru ile giden tablolar içinde hastaneye getirilebilir. Başvuran hastalarda alkol yoksunluk sendromu bulguları ile de karşılaşılabilir.  Bir diğer grup da yavaş seyirli demans bulguları ile seyreden hastalardır. Apati, şiddet eğilimi, uygunsuz seksüel istekler, dizartri, apraksi, geçici sfinkter bozuklukları, hemiparezi ve afazi iç içe geçerek klinik sunumu oluşturabilir. Nadir olarak saf frontal lob tutulumunu düşündüren bulgularla giden vakalar da bildirilmiştir. Hastalığın son evrelerinde nöbetler, stupor ve koma izlenebilir. İlginç olarak, sıklıkla remisyona giren diğer bulgular gibi bu ağır bulgular da remisyona girme eğilimindedir.

Otopsi sonrası histopatolojik incelemelerde korpus kallozumun özellikle orta bölgesinde büzüşme, doku kaybı ve hastalığın süresi ile ilgili olarak sarıdan kırmızıya kadar olan renk değişimi görülür. Mikroskopik olarak belirgin olan demiyelinizasyonla beraber dokuda yağ  partikülleri içeren makrofajlar izlenir. İnflamatuar değişiklikler yoktur. Bu bulgular korpus kallozum dışında  nadiren anterior ve posterior kommissür gibi birleştirici lifleri içeren yapıları da tutabilir. Niçin bu hastalığın komissüral yapıları seçici olarak  tuttuğu günümüzde bilinmemektedir. Frontal ve temporal lob kortekslerinde 3. tabaka nöronlarının kaybolması ve yerine glial dokunun hakim olmasına kortikal laminar skleroz adı verilir ve korpuz kallozum tutulmasına ikincil olarak geliştiği düşünülmektedir.

Hastalığın etyolojisinde  alkolün direkt toksik etkisi suçlansa da alkolikler arasında hastalığın insidansının oldukça düşük olması büyük şüphe doğurmuştur. Nadiren benzer tablolar  hiç alkol kullanmayanlarda da   bildirilmiştir. Bu yüzden hastalığın tek nedeninin alkol olmadığı düşünülmektedir.

Günümüzde kranyal MR görüntüleme, özellikle de diffüzyon sekansı tanıda oldukça yararlı olmaktadır. Klinik bulguların oldukça silik olduğu durumlarda görüntüleme temel alınarak tanı konulabilmektedir.


mbd Şekil 3. Beyin MR incelemesinde, korpus kallozumun splenium kısmında, FLAIR (C) ve T2 (D) sekanslarında silik olarak izlenen buna karşın diffüzyon (A) sekansında belirgin olarak parlayan lezyon izlenmektedir. Lezyonun ADC değeri de düşük olduğundan bu sekansta (B) hipointens olarak izlenmektedir. Sarı ok diffüzyon sekansındaki lezyonu göstermektedir.

 

ÇEVRESEL ve MESLEKİ TOKSİNLERE BAĞLI SİNİR SİSTEMİ TUTULUMLARI

Bu bölümde çevresel ve mesleki toksinlere bağlı sinir sistemi tutulumuna değinilecektir. (Sinir sisteminin metabolik kökenli toksik etkilenmeleri için bakınız: Metabolik Ensefalopati bölümü). Günümüzde nörotoksinlere maruziyet, en sık olarak mesleki maruziyet şeklinde izlense de, çevresel maruziyet şeklinde ve kriminal olarak da izlenebilmektedir. Nörotoksinlere bağlı klinik tablo, toksinin cinsine, maruz kalınan süre ve miktara göre farklılıklar gösterir. En sık izlenen bulgular nöropati, başağrısı, kognitif bulgular, bilinç bozuklukları, nöbetler ve ekstrapiramidal bulgulardır.

Organik çözücüler

Organik çözücüler, boya incelticiler (toluen

, terebentin), kuru temizleme ilaçları (tetrakloroetilen), tırnak cilası çıkarıcı ve yapıştırıcı çözücüleri (aseton, metilasetat, etilasetat gibi) ve leke çıkarıcı (heksan gibi) maddelerdir. Özellikle boya ve yapıştırıcı endüstrisi olmak üzere plastik, elektronik endüstrisi ve kuru temizleme işinde çalışanlar organik çözücülere maruz kalmaktadır. Bunlar içinde nörotoksik özelliği en iyi bilinen madde “toluen”dir. Organik çözücüler deri ile temas ve inhalasyon sonucu çalışanlarda bulantı, başağrısı ve kognitif sorunlara yol açar. Uzun süreli maruziyet ile belirgin kognitif bozukluk ile karakterize ensefalopati gelişebilir. Psikiyatrik bulgular da olabilmektedir. N-hekzan intoksikasyonunda farklı şiddetlerde polinöropatiler gelişebilmektedir (Bakınız: Periferik Sinirlerin Yaygın ve Çok Odaklı Hastalıkları).

Ağır metaller

Cıva

Oda sıcaklığında sıvı olan cıva kolayca buharlaşabilmektedir. Cıva formları fungisitlerde, boyalarda, floresan lambalarda, bazı termometrelerde bulunmakta ve kağıt endüstrisi ve amalgam yapımında kullanılmaktadır. Cıvanın karbon dışı elementlerle yaptığı bileşiklere inorganik civa bileşikleri denilmektedir ve 0,5 gramı oral yolla alındığında ölümcül olabilmektedir. Civanın karbon ile yaptığı bileşiklere organik cıva bileşikleri denir ve bunlar içinde en güçlüsü “dimetilciva”dır. Parestezi, ataksi, işitme ve görme kaybı ile komaya yol açabilir. Organik civa bileşiklerinin vücuda alınmasının bir diğer yolu da yüksek miktarda civa içeren balıkların ve deniz ürünlerinin yenmesidir. Elementer civanın inhalasyon yolu ile alınması polinöropati, kognitif bulgular, tremor, kas güçsüzlüğü ve seğirmeler şeklinde nörolojik bulgulara yol açabilir.

Manganez

Manganeze maruziyet, en sık kaynak işi ile uğraşanlar ile manganez madenciliği, demir ve alüminyum endüstrisi, pil fabrikaları ve kimya sanayinde çalışanlarda olmaktadır. Bazı intravenöz kullanılan uyuşturucu türleri de permanganant içerdiğinden manganez toksikasyonuna neden olabilir. Maruziyet sonucu psikoz ve duygudurum değişiklikleri ile birlikte ekstrapiramidal bulgular izlenir. Parkinsonizm ve distonisi olan hastalarda izlenen “horozvari” yürüyüş bu durum için oldukça patognomoniktir. MR görüntülemede T1 sekansında manganez birikiminin yansıması olarak bazal ganglia hiperintens şekilde izlenir. 

Alüminyum

Birçok sanayi kolunda kullanılan alüminyuma maruz kalmanın sinir sisteminde yaptığı hasar konusu tartışmalıdır. Oksidatif stres ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna yol açarak Alzheimer hastalığındaki nörodejenerasyon ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür. Ayrıca kronik maruziyette ılımlı kognitif bulgular izlenebileceğine dair bazı veriler mevcuttur. 

Kurşun

Kurşunsuz benzin satışına geçilmesi ile maruziyet azalmış olsa da kontamine havanın solunması ve kontamine gıda ve ürünlere maruziyet sonucu intoksikasyon olabilmektedir. Akut zehirlenmede gastointestinal bulgular ile birlikte kas ağrısı, güçsüzlük, uyuşma, karıncalanma ve bazı olgularda santral sinir sisteminde inflamasyon izlenir. Kronik zehirlenmede ise kognitif bulgular, duygudurum değişiklikleri, ekstremitelerde uyuşma ve karıncalanmalar, koordinasyon bozuklukları, başağrısı ve optik nörit izlenebilir.   

Arsenik

Madencilik, cam sanayi, ilaç sanayi ve elektronik sanayilerinde arsenik kullanılan bir madde olduğundan, özellikle bu sanayilerde çalışanlarda bu kimyasal elemente maruziyet olabilmektedir. Arsenik inhalasyon yoluyla vücuda girebildiği gibi kontamine suların içilmesi ile de vücuda alınabilmektedir. Arsenik zehirlenmesinde deri bulguları (keratoderma, melanoderma), psikiyatrik semptomlar ile birlikte ağrılı polinöropati ve ağrılı kas spazmları izlenir.

Pestisitler

Tarımla uğraşanların pestisitlere maruziyet ihtimali daha yüksek olmakla birlikte üretiminde yer alanlarda da pestisit maruziyeti olabilmektedir. Pestisitler içinde özellikle parakuat ve rotenona maruz kalma Parkinson hastalığı riskini iki kata yakın arttırmaktadır. Pestisitlerin bu etkisini mitokondriyal kompleks inhibisyonu ve oksidatif stresi arttırarak yaptığı düşünülmektedir. Yüksek miktarda organofosfat maruziyeti ise terleme, hipersalivasyon, kas krampları, pupillerde küçülme, konfüzyon, polinöropati ve günler içinde çıkan ve haftalar içinde gerileyen ekstrapiramidal bulgulara yol açabilir. Ağır olgularda solunum kaslarının tutulması ve koma izlenebilir. 

Karbonmonoksid

Kokusuz bir gaz olan karbonmonoksid zehirlenmelerine en çok kömür ve odun sobası yakılan evlerde baca tıkanması yol açar. Kombi kazaları, aşırı egzoz maruziyeti, sprey boya inhalasyonu ve maden kazaları da CO toksikasyonunun diğer nedenleridir. Letarji, konfüzyon, ajitasyon, halüsinasyon, başağrısı, kognitif bulgular, parkinsonizm ve diğer hareket bozukluklar, nöbetler ve ağır olgularda koma görülebilir.  Kranyal MR’de globus pallidusta T2 sekansında hiperintens T1 sekansında hipointens lezyon izlenebilir.

Karbondioksid

Hava sirkülasyonu olmayan küçük kapalı alanlarda bulunmak, dalmak, kuru buz üretimi gibi karbondioksid kullanılan sanayi kollarında çalışmak karbondioksid toksikasyonuna yol açabillir. Yüzde 10’un üzerindeki konsantrasyonlara maruz kalmak nörolojik olarak konvülziyon ve komaya yol açar.

Siyanid

Yangınlarda dumana maruz kalma, sodyum nitropurissid tedavisi, siyanid içeren gıdaların (örn., kayısı çekirdeği) uzun süreli tüketimi ve siyanid içeren kimyasal silahlar siyanid zehirlenmelerinin ana sorumlularıdır. Yüksek konsantrasyonda siyanid inhale edilirse saniyeler içinde nöbetler ve bilinç kaybı ile bradikardi, hipotansiyon, kalp ve solunum durması olur. Daha düşük doz inhalasyonlarda ise dakikalar içinde anksiyete, vertigo, güçsüzlük, başağrısı, kas seğirmeleri ve şuur kaybı olur. Siyanid içeren gazların II. Dünya Savaşı sırasında Nazi Almanya’sındaki toplama kamplarında kullanılması insanlık suçu kabul edilen katliamlara neden olmuştur.  

Hava kirliliği ve elektromanyetik alan maruziyeti

Endüstriyel dönüşüm, kentleşme ve motorlu araçların çoğalması ile hava kirliliği ciddi bir sağlık sorunu haline gelmiştir. Hava kirliliği, beyin-damar hastalıkları, nörodejeneratif hastalıklar ve multipl skleroz için bir risk faktörüdür. Kirliliğe bağlı hava içindeki nano partiküllerin santral sinir siteminde inflamasyona yol açtığı gösterilmiştir.  Çevresel elektrikli aletler, mikrodalga fırınlar, ütü gibi güçlü elektrik çeken aletler, enerji nakil hatları, mobil iletişim cihazları nedeni ile insanlar günümüzde elektromanyetik alanlar ile neredeyse iç içe yaşamaktadır. Elektromanyetik alan maruziyeti oksidatif strese yol açabilmekte ve kan beyin bariyerini bozabilmektedir. Bazı veriler elektromanyetik alan maruziyetinin nörodejeneratif hastalıklar, başağrısı ve beyin tümörleri ile ilişkili olabileceğini göstermektedir.

Bu bölümde anlatıldığı gibi beslenme ve toksin maruziyeti ile ilgili sorunların çoğu bireysel ve toplumsal önlemler ile engellenebilir durumlardır. Bu konudaki bilgi birikimi ve bilincin artması ile bu tip hastalıkların zamanla daha az görüleceği düşünülebilir. Buna karşın gelişen dünyada beslenme alışkanlıklarının ve gıda içeriklerinin değişmesi, yeni geliştirilen teknolojiler ve sentetik maddeler ile gelecekte yeni beslenme bozuklukları ve yeni toksikasyon tiplerinin ortaya çıkması da muhtemeldir.    

 

Kaynaklar:

1.     Adams RD, Victor M, Ropper AH (editörler). Alcohol and alcoholism. İçinde: Principles of Neurology, 10th edition. Mc Graw Hill, New York, 2014: 1186-1199

2.     Adams RD, Victor M, Ropper AH (editörlerDiseases of the nervous system caused by nutritional deficiency. İçinde: Principles of Neurology, 10th edition. Mc Graw Hill, New York, 2014: 1161-1185

3.    Kumar N. Neurologic aspects of cobalamin (B12) deficiency. Handb Clin Neurol. 2014;120:915-926.

4.   So YT, Simon RP. Deficiency diseases of the nervous system. İçinde: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD (editörler). Neurology in Clinical Practice. 3. baskı. Boston: Butterworth-Heinemann, 2000: 1495-1510.

5.       Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet Neurol 2006;5:949-960.

6.       Malouf R, Grimley Evans J. Cochrane Database Syst Rev. Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people.2008 Oct 8;(4):CD004514.

7.       Zuccoli G, Gallucci M, Capellades J, Regnicolo L, ve ark. Wernicke encephalopathy: MR findings at clinical presentation in twenty-six alcoholic and nonalcoholic patientsAJNR Am J Neuroradiol  2007;28:1328-1331.

8.   Monat-Descamps C, Deschamps F. Nervous system disorders induced by occupational and environmental toxic exposure. Open Journal of Preventive Medicine 2012;3:272-278.