PERİFERİK SİNİRLERİN YAYGIN VE ÇOK ODAKLI HASTALIKLARI

 

A. Emre ÖGE, Yeşim GÜLŞEN PARMAN

 

Son güncelleştirme tarihi: 09.06.2009

 

Polinöropati, periferik sinirlerin aynı nedene ve fizyopatolojik süreçlere bağlı olarak hep birlikte, yaygın şekilde hastalanması ile ortaya çıkan bir klinik tablodur. Polinöropatileri oluşturan hastalık süreçleri ön planda hücre gövdesini etkiliyorsa bir nöronopati, başlıca akson hasarına neden oluyorsa bir aksonopati ve sinir liflerinin miyelin kılıfı primer olarak hasara uğruyorsa bir miyelinopati söz konusudur. En iyi nöronopati örneklerini spinal ön boynuz hücrelerini etkileyen ve sadece motor belirti ve bulgularla seyreden motor nöron hastalığı ile spinal arka kök gangliyonlarını haraplayarak başlıca duyusal belirtilere neden olan inflamatuvar duyusal poligangliyonopatiler (arka kök gangliyoniti) oluşturur. Birer polinöropati tablosu olmamakla birlikte, ilgili virüsün primer olarak etkilediği yerler sırası ile; spinal ön boynuz ve arka kök gangliyonu olan poliomiyelit ve varisella-zoster virüs infeksiyonları da nöronopati kavramı içinde ele alınabilir. Miyelin kılıfının ön planda hasara uğradığı başlıca polinöropatiler akut ve kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropatiler, herediter motor ve duyusal nöropatilerin bazı formları ve difteriye bağlı polinöropatidir. Primer aksonal hasarla seyreden polinöropatiler geniş bir liste oluşturur. Toksik, metabolik ya da nutrisyonel yetersizliğe bağlı polinöropatiler genellikle bu grupta yer alırlar.

 

Mononöropati multiplekste ise aynı hastalık süreci periferik sinirleri genellikle birbirinden ayrı zamanlarda yerleşen multipl odaklar halinde etkiler. Hastanın öyküsünden klinik tablonun zaman içinde farklı sinirlerin tutulmasıyla geliştiği anlaşılabilir, muayenede asimetrik multifokal periferik sinir harabiyetine ait bulgular saptanabilir. Buna karşılık, bazen multifokal lezyon odakları çok hızlı bir yayılma gösterir veya klinik belirti ve bulgular birbirleri ile birleşerek (konflüans) polinöropatiden ayrılamaz hale gelir. Mononöropati multipleks için en tipik örnekleri poliarteritis nodosa ve Churg-Strauss alerjik granulomatozisi gibi nekrotizan vaskülitlere bağlı periferik nöropatiler oluşturur.

 

Polinöropatilerde klinik tanı, bir hastada polinöropati tablosunun varlığının gösterilmesi ve daha sonra bunun hangi nedene bağlı olduğunun ortaya konmasından ibarettir. Tablo 1’de görüldüğü gibi polinöropatiler çok değişik nedenlere bağlı olarak ortaya çıkabilir. Bir hastada temel olarak amaçlanan, tedavisi olanaklı bir polinöropatinin belirlenmesidir. Bu nedenle hastada polinöropati varlığı saptandıktan sonra klinik ve laboratuvar verilerine dayanılarak nedenin araştırılmasına yönelik bir analiz yapılması gerekir. Buradaki yöntem, klinik bulgular ve basit laboratuvar bulgularının ortaya koyduğu ipuçlarının yardımı ile geniş ayırıcı tanı listelerini daraltmak, sonra da bu daraltılmış ayırıcı tanı olasılıkları üzerinde daha derinlemesine laboratuvar araştırmaları yapmak şeklindedir. Nedeni bilinmeyen periferik nöropati ön tanısı ile özelleşmiş tıp merkezlerine gönderilen hastaların (farklı kliniklerin verilerine göre) %76-87 sinde nedeni ortaya koyan bir tanıya varılabilmektedir. En sık rastlanan tanı grupları herediter, inflamatuvar demiyelinizan ve diğer hastalıklara (diyabet ve diğer metabolik hastalıklar, nutrisyonel yetersizlik, toksinler ve kanser) bağlı polinöropatilerdir.

 

Tablo 1. Başlıca periferik sinir hastalıkları * (RJ Barohn)


I.    EDİNSEL

Metabolik bozukluklar

Diyabetes mellitus

Böbrek hastalığına bağlı nöropatiler

Vitamin yetersizlikleri

İmmün bozukluğa bağlı

Guillain-Barré sendromu (GBS)

Kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati (CIDP) ve varyantları

Vaskülit

Monoklonal antikorlarla birlikte nöropati

Pleksitler (servikal ve lumbosakral)

Multifokal motor nöropati

İnfeksiyona bağlı

Herpes zoster

Lepra, Lyme, HIV ve sarkoidozla ilişkili

Kanser ve lenfoproliferatif hastalıklarla ilişkili

Lenfoma, miyeloma ve kanserle ilişkili

Paraneoplastik subakut duyusal nöronopati

Primer amiloidoz

İlaçlar veya toksinler

Kemoterapiye bağlı

Diğer ilaçlar

Ağır metaller ve endüstriyel toksinler

Mekanik/kompresif

Radikülopati

Mononöropati

Etyolojisi bilinmeyen

Kriptojenik duyusal ve duyusal-motor nöropati

Amiyotrofik lateral skleroz

II.    HEREDİTER

Herediter motor-duyusal nöropati (Charcot-Marie-Tooth hastalığı)

Herediter basınca duyarlılık nöropatisi

Ailesel brakiyal pleksopati

Ailesel amiloidoz

Porfiri

Diğer nadir periferik nöropatiler (Fabry hastalığı, metakromatik lökodistrofi, adrenolökodistrofi, Refsum hastalığı vb.)

Motor nöron hastalığı

Spinal müsküler atrofi

Ailesel amiyotrofik lateral skleroz.

X-e bağlı bulbospinal müsküler atrofi


*: Bu tabloda polinöropatilerin yanı sıra mononöropati, mononöropati multipleks ve spinal ön boynuz hastalıkları da yer almaktadır. Klinik uygulamada zaman zaman bu hastalık tablolarının birbirinden ayrılmasında güçlükle karşılaşılabilir.

 

 

POLİNÖROPATİLİ HASTADA TANI

 

Klinik Belirti ve Bulgular

Polinöropatilerde genellikle simetrik klinik bulgular ortaya çıkar. Polinöropatiyi ortaya çıkaran patolojik süreç yaygın aksonal dejenerasyon şeklinde de olsa, Guillain-Barré sendromunda (GBS) olduğu gibi multifokal segmental demiyelinizasyonla da seyretse polinöropatinin motor ve/ veya duyusal belirti ve bulguları sıklıkla simetrik olarak yerleşir. Bir çok polinöropati tablosunun altında yatan aksonal dejenerasyon süreci, periferik sinir aksonlarının distalden başlayarak proksimale doğru ilerleyen hasarı ile seyreder (“dying-back” nöropati veya distal aksonopati). Bunun nedeni hücre gövdesinin akson distali için gerekli proteinleri ya da enzimleri üretememesi veya aksonal transport sistemindeki bozukluk olabilir. Bu durumda periferik nöropati bulguları en uzun aksonların ulaştığı ekstremite distallerinden başlayarak ilerler. Polinöropatilerin bu tipik klinik görünümünde, duyusal belirtiler alt ekstremite distallerinden başlayan parestezi ve ağrılardan oluşur. Hastalık ilerledikçe yakınmalar alt ekstremitelerde proksimale doğru yayılırken üst ekstremite distallerinde ortaya çıkar ve zaman içinde burada da proksimale yayılır. Nörolojik  muayenede ekstremite distallerinde eldiven ve çorap tarzında duyu kusuru saptanır. Kas kuvvetsizliği varsa öncelikle alt, daha sonra üst ekstremite distallerdedir. Özellikle ayak ekstensor kaslarındaki zaaf, yürürken ayağın yere takılması ya da topuklar üzerinde yürüme güçlüğü şeklinde ortaya çıkar. Tendon reflekslerinin azalması veya  kaybolması da ekstremite distallerinden başlar. Aşil reflekslerinin kaybını zaman içinde diğer tendon reflekslerinin azalması izler. Klinik muayenede duyusal, motor ve refleks bozukluklarının birlikte, distal ve simetrik dağılımda olduğu bu tipik klinik görünüme birçok duyusal-motor polinöropati tablosunda  rastlanır (diyabetik distal simetrik polinöropatide olduğu gibi). Bununla birlikte, hastanın öyküsü ve muayene bulgularında saptanan bazı ayrıntılar ya da kural dışılıklar nedene yönelik tanıda yardımcı olacak ipuçları sağlayabilir:

 

Motor, duyusal ve otonom sinir liflerinin tutulması: Bazı nöropatilerde motor, duyusal veya otonom fonksiyonlardan biri yalnız başına ya da diğerlerine oranla çok baskın şekilde bozulmuş olabilir. Sadece motor belirti ve bulgularla (kas kuvvetsizliği, atrofi, fasikülasyonlar) seyreden, duyusal bulguları olmayan bir periferik sinir sistemi hastalığı tablosunda motor nöron hastalığı ya da daha nadiren multifokal motor nöropati en kuvvetli tanı olasılıklarıdır. Bazı periferik nöropatilerde ise motor belirti ve bulgular baskın olmakla birlikte muayenede genellikle daha hafif düzeyde duyusal bulgular da saptanır (Tablo 2).

 

Tablo 2.  Ön planda motor belirtilerle seyreden nöronopati ve nöropatiler (RJ Barohn, EP Bosch ve BE Smith, değiştirilerek)


Motor nöron hastalığı*    

Multifokal motor nöropati*

Guillain-Barré Sendromu** 

Akut motor aksonal nöropati*

Porfiriye bağlı nöropati*

Monomelik amiyotrofi (Hirayama sendromu)*      

Kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati (CIDP)**           

Osteosklerotik miyeloma**

Diyabetik lumbosakral radikülopleksopati**

Kurşun intoksikasyonu**

Herediter motor-duyusal nöropati (Charcot-Marie-Tooth hastalığı)**


*  Duyusal sinir iletimlerinin de normal ya da normale yakın olduğu saf motor sendromlar

**Muayenede genellikle duyusal bulgular da saptanır.

 

Bazı polinöropatilerde otonom sinir sistemi tutulmasına ilişkin bulgular belirgindir (Tablo 3). Ortostatik başdönmesi ve baygınlık, azalmış veya artmış terleme, sıcak intoleransı, mesane, barsak ve seks fonksiyonu bozuklukları hasta öyküsünde dikkatle araştırılmalı, gereğinde ortostatik hipotansiyon başta olmak üzere yatak başı otonom sinir sistemi muayenesi yöntemleri klinik muayeneye eklenmelidir. Diyabeti olmayan bir hastada otonom polinöropati belirti ve bulgularının olması ilk olarak amiloid nöropatisini akla getirmelidir.

 

Tablo 3. Otonom sinir sistemi tutulması ile seyreden polinöropatiler (BE Smith, değiştirilerek)


Akut

Akut pandizotonomik nöropati (idyopatik, otoimmun, paraneoplastik)

Guillain-Barré sendromu

Porfiri

Toksik: vinkristin, vacor

Kronik

Diyabetes mellitus

Amiloid nöropatisi (ailesel ve primer)

Paraneoplastik duyusal nöronopati (malin inflamatuvar duyusal poligangliyonopati)

HIV’le ilişkili otonom nöropati

Herediter duyusal-otonom nöropati


 

Birçok duyusal veya duyusal-motor polinöropatide uyuşukluk, parestezi ve ağrı gibi yakınmalar ve muayenede ekstremite distallerinde belirgin duyu kusuru bulunur.  Bunlar arasında diyabet, kanser, Sjögren sendromu, disproteinemiler, AIDS, B12 vitamini yetersizliği, sisplatin ve pridoksin intoksikasyonuna bağlı polinöropatiler ile, herediter ve idyopatik duyusal polinöropatiler sayılabilir. Bu derecede yaygın rastlanır olmaları, duyusal belirti ve bulgulardan ayırıcı tanıda yararlanmamızı güçleştirmektedir. Bununla birlikte, bazı duyusal özellikler ayırıcı tanı listesini daraltmakta işe yarayabilir. Bunlardan ilki polinöropatinin ağrılı olmasıdır. Ağrı, polinöropatili bir hastanın başlıca yakınmasını oluşturuyorsa Tablo 4’de görülen hastalıkları ön planda göz önünde bulundurmak gerekir.

 

Tablo 4. Ağrılı polinöropatiler (RJ Barohn)


Kriptojenik duyusal veya duyusal-motor polinöropati

Diyabetes mellitus

Vaskülitler

Guillain-Barré sendromu

Amiloidoz

Toksik (arsenik, talyum)

HIV’le ilişkili distal simetrik polinöropati

Fabry hastalığı


 

Kriptojenik duyusal polinöropati ve diyabete bağlı distal simetrik polinöropati, ağrılı nöropatiler arasında en sık rastlananlardır. Hastalarda alt ekstremite distallerinde (tabanlar ve ayak parmakları) baskın, istirahatte ve geceleri belirginleşen ağrılar vardır. Diyabette görülen bir diğer ağrılı nöropati şekli diyabetik lumbosakral radikülopleksopatidir (diyabetik amiyotrofi, proksimal asimetrik nöropati). Vaskülite bağlı nöropatilerde en ağır şekilde tutulan ekstremitede belirgin olan distal ve asimetrik bir ağrı vardır. Guillain-Barré sendromunda ekstremitelerdeki simetrik uyuşma ve parestezilere ek olarak şiddetli sırt ve bel ağrısı olabilir.

 

Ayırıcı tanı listesini daraltabilecek diğer bir duyusal bozukluk, şiddetli propriyoseptif duyu kaybıdır. Bu durumda hastanın anamnezinde ağır denge bozukluğu (özellikle karanlıkta belirginleşen) ve ekstremitelerde inkoordinasyon, nörolojik muayenede ise belirgin vibrasyon ve pozisyon duyusu kaybı (ve bazen buna bağlı olarak ellerde psödoatetoz) vardır. Diğer duyu modalitelerinde daha geri planda bir azalma olabilir. Bu klinik tablo ön planda arka kök gangliyonlarını etkileyen bir duyusal nöronopatiyi düşündürmelidir (Tablo 5).

 

Derin duyu bozukluğu, subakut kombine dejenerasyonda olduğu gibi, medulla spinalis arka kordonlarının tutulmasını da gösteren bir bulgudur. Ancak, arka kordon tutulmasındaki derin duyu bozuklukları genellikle duyusal gangliyonopatilerde görülenlere oranla daha az belirgindir. Duyusal nöronopatilerde klinik bulgular asimetrik olma eğiliminde iken arka kordon tutulmasında daha simetriktir. Arka kordon lezyonlarında sık olarak piramidal traktus tutulmasına bağlı bulgular da görülürken, duyusal nöronopatilerde bu bulgulara genellikle rastlanmaz.

 

Tablo 5. Duyusal-ataksik nöropatiler ve nöronopatiler (BE Smith)


Duyusal nöronopatiler (poligangliyonopatiler)

Paraneoplastik duyusal nöronopati (malin inflamatuvar duyusal poligangliyonopati)

Sjögren sendromu

İdyopatik

Toksik polinöropatiler

Sisplatin ve analogları

Taksol ve diğer taksanlar

Bortezomib

Vitamin B6 megadozu

İnflamatuvar demiyelinizan

Guillain-Barré sendromu (Miller Fisher varyantı)

İmmunoglobulin M monoklonal gamopatisi

GALOP sendromu

İnfeksiyon

            Tabes dorsalis

Herediter

Friedreich ataksisi

Biemond ataksisi

Skolyozla birlikte duyusal nöropati (Robinson)

Spinoserebellar ataksi (SCA 4)

Herediter duyusal ataksi (SNAX1)


 

Daha genel bir yaklaşımla, belirli duyu modalitelerinin ön planda tutulmasına dayanarak polinöropatileri kalın lif ve ince lif nöropatileri şeklinde ayırıp tanı listesini daraltmaya çalışabiliriz. Periferik sinirlerde vibrasyon, pozisyon duyusu gibi derin duyular ve tendon refleks yayının aferent bölümü kalın miyelinli liflerle, buna karşılık ağrı ve ısı duyusu miyelinsiz ve ince miyelinli liflerle taşınır. İnce dokunma duyusu ise kalın ve ince miyelinli liflerce merkez sinir sistemine götürülür. Kalın miyelinli liflerin seçici olarak tutulduğu klinik tablolarda yaygın arefleksi, duyusal ataksi, psödoatetoz, vibrasyon ve pozisyon duyusu kaybı olur. Bu hastalarda duyusal ataksinin en göze çarpan klinik gösterisi Romberg belirtisidir. Hemen dikkati çekeceği gibi, sayılan klinik özellikler duyusal ataksik nöropatileri işaret etmekte ve duyusal gangliyonopatiler ön planda olmak üzere Tablo 5’te gösterilen hastalıkların düşünülmesini gerektirmektedir. İnce sinir liflerinin ön planda tutulduğu nöropatilerde ise (Tablo 6) altta belirgin olmak üzere ekstremite uçlarında ağrı ve ısı duyusu kaybı, ağrılı paresteziler ve otonom disfonksiyon görülür. Özellikle hastalığın erken dönemlerinde diğer duyu modaliteleri, motor fonksiyonlar ve denge korunmuştur; tendon refleksleri de korunmuş olabilir

 

Periferik nöropatilerin gösterilmesi ve ayırıcı tanısında yaygın olarak kullanılan sinir iletim incelemeleri, ön planda kalın miyelinli sinirlerin işlevine dayandığından ince lif nöropatilerinde sıklıkla normal bulunur. Bu nedenle, ince sinir liflerinin seçici olarak tutulduğu nöropatilerde objektif verilerin elde edilmesi güçtür. Gereğinde kantitatif duyusal test, otonom sinir sistemine yönelik yatak başı testleri ve elektrofizyolojik incelemelerden, sinir ve deri biyopsilerinden yararlanılabilir.

 

İnce sinir liflerinin seçici olarak tutulduğu polinöropatilerin başlıcaları amiloid nöropatisi, herediter duyusal-otonom nöropatiler, kriptojenik duyusal polinöropati ve Fabry hastalığıdır. Bazı erken dönem diyabetik distal simetrik nöropati olgularında benzer özelliklere rastlanabilir. Polinöropatileri kalın ve ince lif nöropatisi tarzında ayırmak bir ölçüde yapaylık taşır. Bir çok polinöropatide, özellikle hastalık progresyon gösterdikçe ilk tutulan duyu modalitesine diğerlerinin katıldığı görülür. Örneğin diyabetik distal simetrik polinöropatisi olan bir hastada dikkatli bir klinik muayene ile ağrı ve ısı duyusu kaybına dokunma ve derin duyu bozukluğunun eklendiği ortaya konabilir.

 

Tablo 6. İnce lif nöropatileri (BE Smith, değiştirilerek)


İdyopatik

Amiloid nöropatisi (ailesel ve primer)

Bozulmuş  glikoz toleransı nöropatisi

Diyabetes mellitus (nadir)

Lepra

Herediter duyusal-otonom nöropatiler

Fabry hastalığı

Tangier hastalığı

Ciguatera intoksikasyonu

Soğukta terleme sendromu

Artropatili Navajo nöropatisi


 

Belirti ve bulguların dağılımı: Periferik nöropatilerde ortaya çıkan belirti ve bulguların vücut üzerindeki dağılım şekli ayırıcı tanıya yardımcı olabilir. Polinöropatilerde motor ve duyusal belirtiler genellikle ekstremite distallerinde belirgin olan simetrik bir yerleşim göstermekle birlikte, bu kuralın dışında kalan ve bu özellikleri ile tanıya yardımcı olan durumlar vardır. Kas kuvvetsizliği ekstremite proksimal kaslarında hakimse ya da distal kaslara ek olarak bu kas gruplarını da tutuyorsa ön planda inflamatuvar demiyelinizan polinöropatileri (Guillain-Barré sendromu ve CIDP) düşünmek gerekir.

 

Distal simetrik polinöropatilerin uzunluğa bağımlı özelliği nedeniyle, belirti ve bulgular alt ekstremite distallerinde daha önce başlar ve daha baskındır. Bu kuralın dışına çıkarak üst ekstremitelerden başlayan nöropatiler arasında kurşun nöropatisi (‘düşük el’ tablosu ile başlangıç), multifokal motor nöropati, Guillain-Barré sendromunun bazı varyantları, familyal amiloid nöropati tip 2, Charcot-Marie-Tooth hastalığının Hänel varyantı, nadir olarak porfiri ve erişkin başlangıçlı Tangier hastalığı sayılabilir.

 

Belirti ve bulguların asimetrik veya fokal dağılımı da ayırıcı tanı listesini daraltmada yardımcı olur. Kas kuvvetsizliği ve atrofinin duyusal belirtiler olmaksızın bir ekstremitede baskın bir asimetriyle ortaya çıkması motor nöron hastalığını ya da multifokal motor nöropatiyi akla getirir. Buna karşılık, duyusal ve motor belirtilerin multifokal ve asimetrik şekilde yerleştiği bir klinik tablo, vaskülitler başta olmak üzere mononöropati multipleks nedenlerinin araştırılmasını gerektirir. Tablo 7 de fokal ve asimetrik nörolojik bulgulara neden olan nöropatiler görülmektedir. Genel ayırıcı tanı yaklaşımını göstermek amacıyla bu tabloya asimetrik nörolojik tutuluma neden olan tüm periferik sinir hastalıkları (polinöropati, mononöropati multipleks ve mononöropatiler) alınmıştır.

 

Polinöropati tablosuna eklenen kranyal sinir tutulmaları da dikkatle değerlendirilmelidir. Tablo 8’de fasiyal sinir tutulması görülen nöropatiler verilmiştir.

 

 

Tablo 7. Fokal/asimetrik bulgulara yol açan nöropatiler (RJ Barohn, değiştirilerek)


Motor nöron hastalığı

Amiyotrofik lateral skleroz

Radikülopati- servikal veya lumbosakral

Radiks kompresyonu-disk fıtıklanması veya osteoartropatiye bağlı

Herpes zoster infeksiyonu (zona)

Meningeal karsinomatoz ve lenfomatoz

Pleksopati - brakiyal veya lumbosakral

İmmun/idyopatik (Başlıca brakiyal pleksus)

Neoplastik infiltrasyon

Diyabetik radikülopleksopati (Başlıca lumbosakral)

Ailesel brakiyal pleksopati

Herediter basınca duyarlılık nöropatisi

Mononöropati multipleks

Vaskülit

Multifokal motor nöropati (MMN)

Multifokal edinsel demiyelinizan duyusal ve motor nöropati (MADSAM)

Multifokal edinsel motor aksonopati (MAMA)

Lyme hastalığı

Sarkoidoz

Lepra

HIV infeksiyonu

Herediter basınca duyarlılık nöropatisi

Kriyoglobulinemi

Lenfomatoid granülomatoz

Kompresyon/Tuzak nöropatileri


 

Tablo 8. Fasiyal sinir tutulması görülen nöropatiler (BE Smith)


Guillain-Barré sendromu (sıklıkla bilateral)

Kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati (CIDP) (Nadiren)

Lyme hastalığı

Sarkoidoz

HIV infeksiyonu

Gelsolin familyal amiloid nöropati (Fin tipi)

Lepra

Tangier hastalığı


 

Üst motor nöron tutulması bulguları: Duyusal belirti ve bulguları olmayan bir hastada zaaf, atrofi ve fasikülasyon gibi alt motor nöron tutulması bulgularına üst motor nöron bulgularının eklenmesi kuvvetle motor nöron hastalığını düşündürür (Bakınız: Motor Nöron Hastalıkları).

 

Üst ekstremitelerde (genellikle asimetrik) alt motor nöron tutulması bulguları ile birlikte alt ekstremitelerde belirgin piramidal bulgular, spondilotik miyelopati başta olmak üzere servikal spinal lezyonlarda da görülür. Bu hastalarda genellikle servikal radikülopatileri işaret eden duyusal yakınma ve bulgular vardır. Ancak bazı hastalarda klinik verilerle motor nöron hastalığı ve servikal spondilotik miyelopatiyi ayırt etmek mümkün olmaz. Böyle olgularda servikal spinal görüntüleme (tercihen MR) ve elektromiyografi bulguları birlikte değerlendirilerek ayırıcı tanı yapılmaya çalışılır. (Bakınız: Omurilik Hastalıkları).

 

Üst motor nöron tutulması bulguları duyusal belirtileri ön planda olan bir distal simetrik polinöropatiye ekleniyorsa, polinöropati ile birlikte olan bir kombine sistem hastalığını düşünmek gerekir. Bunun en önde gelen nedeni B12 vitamini yetersizliğidir (Bakınız: Omurilik Hastalıkları). Gereğinde aynı klinik tabloya neden olan HIV infeksiyonu, karaciğer hastalığı, adrenomiyelonöropati gibi diğer nadir nedenler de araştırılır.

 

Klinik tablonun yerleşim şekli: Belirti ve bulguların başlangıç şekli, gelişme hızı ve seyri ile ilgili özellikler ayırıcı tanı listesini daraltmakta çok yardımcı olur. Nörolojik tablonun akut (4 haftadan az), subakut (4-8 hafta) ya da kronik şekildeki (2 aydan uzun) yerleşimi; monofazik, progresif veya tekrarlayıcı seyri hakkında bilgi edinilmeye çalışılmalıdır. Guillain-Barré sendromu, porfiriye bağlı nöropati, vaskülitler, bazı toksik polinöropatiler, diyabetik lumbosakral radikülopleksopatiler akut-subakut seyir gösterirler. Tekrarlayıcı klinik seyir CIDP, akut porfiri, Refsum hastalığı, herediter basınca duyarlılık nöropatisi, ailesel brakiyal pleksus nöropatisi ve bazı toksinlere aralıklı maruz kalma hallerinde görülür. Yavaş kronik progresyonla seyir, herediter nöropatilerde ve bir çok metabolik, toksik ya da nutrisyonel yetersizliğe bağlı polinöropatide görülebilir.

 

Herediter nöropatiyi düşündüren veriler: Herediter nöropatiler, polinöropatiler içinde en sık rastlanan gruplardan birini oluşturur. Yıllar içinde çok yavaş bir seyirle ilerlemeleri, batma, iğnelenme, karıncalanma gibi pozitif duyusal yakınmaların çoğu kez bulunmaması nedeni ile hastalar ve özellikle onların hafif belirtili akrabaları tarafından uzun süre fark edilmezler. Bu nedenle hastaların aile fertleri ve akrabalarında benzer bir hastalığın bulunmadığına ilişkin ifadeleri yanıltıcı olabilir. Hastanın yanı sıra ulaşılabilen akrabalarının nörolojik muayenesi, bu kişilerde çukur ayak, çekiç parmak deformitelerinin araştırılması ve sinir iletim incelemelerinin yapılması bir herediter nöropatinin tanınmasını sağlayabilir. Tekrarlayan kompresyon mononöropatileri olan hastalarda herediter basınca duyarlılık nöropatisi akla getirilmelidir.

 

Öykü ve muayeneye ilişkin diğer özellikler: Bir çok polinöropati sistemik hastalıklara bağlı olarak ortaya çıkar. Hastanın öyküsündeki halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı gibi özellikler böyle bir hastalığa dikkati çekebilir. Hastanın özgeçmişinde diyabet, hipotiroidizm, kronik böbrek yetersizliği, karaciğer hastalığı, intestinal malabsorbsiyon, habis hastalıklar, konnektif doku hastalıkları, HIV seropozitifliği, ilaç kullanımı, alkol ve beslenme alışkanlıkları, toksik maddelere maruz kalma, geçirilmiş infeksiyonlar gibi özellikler üzerinde özellikle durulmalıdır.

 

Nörolojik muayenenin yanı sıra yapılacak dikkatli bir sistemik muayene ile polinöropatiye yol açan hastalık hakkında ipuçları elde edilebilir. Sinirlerin palpe edilmesi bazen tanıya yararlı veriler sağlayabilir. Tek bir sinirin hipertrofisi neoplastik bir oluşumu (nörofibrom, malin sinir kılıfı tümörü vb) veya lokalize hipertrofik nöropatiyi düşündürür.  Genel veya multifokal sinir hipertrofisi lepra, Tip I ve III nörofibromatoz, Charcot-Marie-Tooth hastalığı, akromegali, Refsum hastalığı ve nadiren CIDP’de görülür. Polinöropatili bir hastada bulunabilecek bazı deri belirtileri tanı koydurucu olabilir. Talyum zehirlenmesinde ortaya çıkan alopesi, arsenik ve talyum zehirlenmesinde görülen transvers tırnak çizgileri (Mees çizgileri), Fabry hastalığında abdomen ve kalçalarda görülen telanjiektaziler, kriyoglobulinemilerdeki purpurik deri döküntüleri, POEMS sendromundaki (aşağıya bakınız) deri hiperpigmentasyonu ve hipertrikoz bunlara örnektir (Tablo 9).

 

Tablo 9. Deri, tırnak ve saç belirtileri olan nöropatiler (BE Smith)

 

Hastalık

Belirtiler

Vaskülit

Purpura, livedo retikülaris

Kriyoglobulinemi

Purpura

Fabry hastalığı

Anjiokeratoz

Lepra

Deride hipopigmentasyon

Osteosklerotik miyelom (POEMS sendromu)

Deride hiperpigmentasyon

Porphyria variegata

Büllü lezyonlar

Refsum hastalığı

İhtiyoz

Arsenik ve talyum zehirlenmesi

Mees çizgileri

Talyum zehirlenmesi

Kellik

Dev aksonal nöropati

Sık-kıvırcık saç

 

 

Yukarıda söz edilen  klinik özelliklere dayanılarak periferik nöropatilerin başlıca klinik prezantasyon şekilleri Tablo 10’da özetlenmiştir (RJ Barohn, 1999). Çok ve farklı nedenlere bağlı olarak ortaya çıktığını bildiğimiz nöropatilerde klinik gösterilerin bir kaç maddede ele alınması aşırı bir basitleştirme gibi görünse de, böyle bir tablo ayırıcı tanıya yaklaşım için yararlı olacaktır.

 

Tablo 10. Nöropatilerde 10 tutulma şekli (RJ Barohn)


Şekil 1:  Duyu kaybı ile birlikte simetrik proksimal ve distal kuvvetsizlik

Düşünülmesi gereken:   İnflamatuvar demiyelinizan polinöropati (GBS ve CIDP)

 

Şekil 2: Kuvvetsizliğin bulunduğu veya bulunmadığı  simetrik distal duyu kaybı

Düşünülmesi gereken:   Kriptojenik duysal polinöropati, metabolik hastalıklar, droglar, toksinler, herediter (Charcot-Marie-Tooth, amiloidoz vb.)

 

Şekil 3: Duyu kaybı ile birlikte asimetrik distal kuvvetsizlik

Mültipl sinir, düşünülmesi gereken: Vaskülit, herediter basınca duyarlılık nöropatisi (HNPP), multifokal edinsel demiyelinizan duysal ve motor nöropati (MADSAM), infeksiyöz (lepra, lyme, sarkoidoz, HIV)

Tek sinir veya tek bölge, düşünülmesi gereken: sinir kompresyonuna bağlı mononöropati veya radikülopati

 

Şekil 4:  Duyu kaybı ile birlikte asimetrik proksimal ve distal kuvvetsizlik

Düşünülmesi gereken: Karsinomatozis veya lenfomatozise bağlı, idyopatik veya herediter (HNPP, familyal) poliradikülopati veya pleksopati.

 

Şekil 5:  Duyu kaybı olmadan asimetrik distal kuvvetsizlik.

Düşünülmesi gereken:   Üst motor nöron bulguları varsa: motor nöron hastalığı

Üst motor nöron bulguları yoksa:  

1. İlerleyici müsküler atrofi (PMA)

a. Brakial amiyotrofik dipleji

b. Bacak amiyotrofik diplejisi

2. Multifokal motor nöropati (MMN)

3. Multifokal edinsel motor aksonopati (MAMA)

4. Juvenil motor amiyotrofi

 

Şekil 6: Üst motor nöron tutulması bulguları ile birlikte simetrik distal duyu kaybı ve arefleksi

Düşünülmesi gereken:   B12 yetersizliği ve diğer kombine sistem dejenerasyonu nedenleri.

Herediter hastalıklar (ALS, MLD, Friedreich)

Şekil 7: Duyu kaybı olmaksızın simetrik kuvversizlik

Düşünülmesi gereken:   A. Proksimal ve distal kuvvetsizlik: Spinal müsküler atrofi

                                   B. Distal kuvvetsizlik: Herediter motor nöropati

 

Şekil 8. Orta hatta fokal proksimal simetrik kuvvetsizlik

Düşünülmesi gereken:   Boyun ekstensor kaslarında kuvvetsizlik: ALS, PLS

                                   Bulber zaaf: ALS

 

Şekil 9:  Kuvvetsizlik olmaksızın asimetrik porprioseptif duyu kaybı

Düşünülmesi gereken: Duyusal nöronopati (ganglionopati) (Tablo 5), kronik immün duysal poliradikülopati.

 

Şekil 10:  Otonom belirti ve bulgular

Düşünülmesi gereken: Otonom fonksiyon bozukluğu ile birlikte olan nöropatiler (Tablo 3)


 

Polinöropatilerde Laboratuvar İncelemeleri

Elektrofizyolojik testler 

Sinir iletim incelemeleri ve iğne elektromiyografisi polinöropatilerin tanısında çoğu kere vazgeçilemeyecek bir yere sahiptir. Günümüzde sağlık kuruluşlarında yaygın olarak bulunan cihazlarla yapılan bu testler, hafif bir polinöropatinin objektif olarak ortaya konmasını ya da bir hastada ortaya çıkan kas zaafının, polinöropatilerin de aralarında bulunduğu hangi nöromüsküler hastalık grubuna bağlı olduğunun belirlenmesini sağlarlar. Bu testler yardımı ile aksonal ve demiyelinizan nöropatiler arasında ayrım yapmak ve böylece ayırıcı tanı listesini önemli ölçüde daraltmak mümkün olur (Bakınız: Periferik sinirlerin anatomi, fizyoloji ve patolojik süreçleri).

 

Aksonal polinöropatilerde sinir iletim hızları normal veya hafif yavaş, duyusal ve bileşik kas aksiyon potansiyeli amplitüdleri düşüktür. Demiyelinizan polinöropatilerde ise (Tablo 11) sinir iletim hızları belirgin derecede yavaşlamıştır (normal alt sınırının %70’inden daha yavaş). Sinir iletim incelemeleri herediter ve edinsel demiyelinizan polinöropatilerin birbirinden ayrılmasında da yardımcı olur. Herediter polinöropatilerde sinir iletimlerinde homojen bir yavaşlama izlenirken, edinsel demiyelinizan polinöropatilerde (GBS, CIDP gibi) sinir iletim hızları aynı ekstremite segmentindeki farklı sinirler, aynı sinirin farklı segmentleri ve karşılıklı iki ekstremitenin aynı isimli sinirleri arasında belirgin değişiklik gösterir. Edinsel demiyelinizan nöropatilerde sinirler üzerinde iletim blokları gösterilebilir ya da GBS’nun erken döneminde olduğu gibi F yanıtlarının kaybolması, latanslarının uzayıp persistanslarının azalması başlıca elektrofizyolojik bulguyu oluşturabilir. İyi planlanarak yapılan elektrofizyolojik testler, klinik muayene ile saptanamayan asimetrik ve fokal sinir lezyonlarının ortaya konmasına (ve Tablo 7 de yer alan nöropatilerin belirlenmesine) yardımcı olabilir.

 

Tablo 11. Başlıca demiyelinizan polinöropatiler (CH Chalk ve RAC Hughes, değiştirilerek)


İmmün Kökenli

Guillain-Barré sendromu (GBS) ve varyantları

Kronik inflamatuvar demiyelinizan poliradikülonöropati (CIDP)

Multifokal motor nöropati

Paraproteinemik demiyelinizan polinöropatiler

Nedeni belirsiz monoklonal gamopati ile birlikte

Soliter miyelomla birlikte

İnfeksiyon

Difteri

Toksik

Perheksilen toksisitesi

 

Herediter

Charcot-Marie-Tooth hastalığı, Tip 1 ve diğer demiyelinizan formlar

Herediter basınca duyarlılık nöropatisi

Diğer genetik nedenler (Refsum hastalığı, metakromatik lökodistrofi gibi)


 

Sinir biyopsisi

Periferik sinir biyopsileri oldukça az sayıdaki nöropati nedeninin tanısı için gereklidir. Sinir biyopsisinden bilgi verici sonuçlar alınabilmesi için gönderilen materyalin bu konuda uzmanlaşmış, standard parafin ve dondurulmuş kesitlerin yanında ışık ve elektron mikroskopisi için plastik gömme preparatlar hazırlayabilen ve sinir lifi ayırma (“teasing”) yöntemini kullanabilen laboratuvarlarda incelenmesi gerekir. Bu nedenle, bazen komplikasyonlara (yara kapanma güçlükleri, biyopsi yerinde infeksiyon, sinir güdüğü nöromaları, biyopsi yapılan sinirin innervasyon alanında huzursuz edici duyusal bozukluklar gibi) yol açabilen sinir biyopsilerinin polinöropati düşünülen her hastaya yapılmaması gerekir. Sinir biyopsisinin tanısal değer taşıdığı durumların başında vaskülite bağlı nöropatiler ve amiloid nöropatileri gelir. Biyopsi ile yararlı bilgiler elde edilebilecek diğer periferik nöropatiler Tablo 12’de özetlenmiştir. Bunların bir çoğunda da tanı için sinir biyopsisi kesin bir gereklilik taşımaz. Örneğin Charcot-Marie-Tooth hastalığı tip 1-A, herediter basınca duyarlılık nöropatisi, ailesel amiloidoz gibi durumlarda moleküler genetik tanı testleri biyopsiyi gereksiz kılabilir. Leprada aside dirençli mikroorganizmayı deri biyopsisinde göstermek sinir biyopsisi yapmaya oranla daha pratik olabilir.

 

Tablo 12. Sinir biyopsisi indikasyonları (EP Bosch ve BE Smith)


Sinir biyopsisinde tanı koydurucu bulgu görülenler:

Vaskülit*

Amiloidoz*

Sarkoidoz*

Lepra

Herediter basınca duyarlılık nöropatisi (tomaküler nöropati)

Paraproteinemik nöropati (Anti-MAG antikorla birlikte IgM monoklonal gamopati)

Metakromatik lökodistrofi

Fabry hastalığı

Krabbe hastalığı

Dev aksonal nöropati

Poliglukozan cisimciği hastalığı

Sinirde tümör infiltrasyonu

Sinir biyopsisinde tanıyı düşündürücü bulgu görülenler:

Charcot-Marie-Tooth hastalığı tip I ve III

Refsum hastalığı

Kronik inflamatuvar demiyelinizan poliradikülonöropati

Amiodaron toksisitesi

Klorokin toksisitesi

Perheksilen toksisitesi

İnce lif nöropatileri


*: Kombine sinir ve kas biyopsisi yapılması yararlı olur.

MAG: miyelinle birlikte olan (myelin-associated) glikoprotein.

 

Periferik sinir biyopsilerinde distal sural sinir, alışılmış ve sık kullanılan bir örnekleme yeridir. Alternatif olarak süperfisiyel peroneal sinirin kullanılması, aynı insizyon ile peroneus brevis kasına ulaşılarak kas biyopsisi yapılmasına olanak sağlar. Bazı durumlarda radiyal sinirin el sırtındaki yüzeyel deri dalı da biyopsi için kullanılabilir. Periferik sinirle birlikte alınan kas örneği özellikle vaskülitlerin ortaya konmasında yararlı olur.

 

Deri biyopsisi

İntraepidermal sinir liflerini incelemek amacıyla uygulanan  bir tanı yöntemidir. Bu yöntemde alınan yaklaşık 3 mm çapındaki punch biyopsiler basit ve ağrısız olduğundan kolaylıkla tekrarlanabilir. Biyopsi materyalinde epidermis içindeki miyelinsiz aksonlar PGP 9.5 gibi nöropeptidlerle boyanarak konfokal mikroskop yardımıyla incelenir ve sayılır. Henüz yaygınlaşmamış olan bu yöntem, elektrofizyolojik incelemelerin genellikle normal kaldığı, ince sinir liflerini tutan ağrılı distal polinöropatilerin incelenmesi ve takibi için kullanılmaktadır.

 

Kantitatif Duyusal Test (QST):Bir cihaz yardımı ile hastaya sunulan vibrasyon, sıcak ve soğuk uyaranlarına ilişkin duyum eşiklerinin çeşitli bilgisayar algoritmaları kullanılarak belirlenmesi ve sayısallaştırılmasını amaçlayan bir yöntemdir. Kalın miyelinli liflerin fonksiyonları vibrasyon tanıma eşiği ile incelenirken, ince sinir lifleri soğuk, sıcak, soğuk ağrısı ve sıcak ağrısı tanıma eşikleri ile araştırılır. Özellikle objektif klinik ve elektrofizyolojik bulguları olmayan ağrılı ince lif nöropatisi olgularında C ve A liflerinin fonksiyon bozukluklarının ortaya konmasında önem taşır. Tanıda olduğu kadar tedavinin etkilerini takipte de yararlı olabilir. Bu yöntemle ilgili sorunlar, özel cihaz gerektirmesi, zaman alıcı oluşu ve tek tek hastaların incelenmesinde anormal sonuç verme yönünde bir eğilimi olmasıdır. Şimdilik klinik tanı amacı için yaygın hale gelmemiş olan bu yöntem epidemiyoloji ve tedavi çalışmalarında kullanılacak düzeye erişmiştir.

 

Diğer laboratuvar incelemeleri

Ayrıntılı bir klinik muayene ve elektrofizyolojik testler, incelenmede kullanılacak diğer laboratuvar testlerinin seçiminde yardımcı olur. Polinöropatili bir hastanın incelenmesinde yararlı olacak tarama amaçlı laboratuvar testlerinin başlıcaları şunlardır: Tam kan sayımı ve  lökosit formülü, eritrosit sedimentasyon hızı, genel kan biyokimyası parametreleri (özellikle açlık kan şekeri ve glikozile hemoglobin, kreatinin), T4 ve TSH, romatoid faktör, anti-nükleer antikor (ANA), vitamin B12 düzeyi, serum protein elektroforezi, serum (ve mümkünse idrar) immunelektroforezi (immunofiksasyon ile). Nedeni bilinmeyen kronik seyirli  polinöropatisi olan, özellikle 60 yaşın üzerindeki hastalarda monoklonal proteinlerin araştırılması -bu hastaların %10 kadarında monoklonal gamopati bulunduğundan- önemlidir.

 

Laboratuvar incelemelerinden kolay ve ucuz olanlar ile başlayıp, bunlarla polinöropati nedeninin açıklanamaması halinde daha güç ve pahalı yöntemlere doğru ilerlenmesi bir genel siyaset olarak belirlenmelidir. Antigangliozid antikorlar ile bazı paraneoplastik nöropatilerin tanısında kullanılan antikorların araştırılması nadir durumlarda tanıya yardımcı olan pahalı yöntemlerdir. Genel tarama amacıyla kullanılmaması gereken bu testler ve çeşitli polinöropatilerin tanısı için başvurulabilecek diğer incelemeler  ilgili konularda  anlatılmıştır. Bir örnek oluşturması amacıyla, polinöropati varlığı düşünülen hastada kullanılabilecek daha genel amaçlı tanı-tarama testleri Tablo 13’te, hastalık paternine göre seçilebilecek daha ileri aşama testleri ise Tablo 14’te verilmiştir.

 

Lomber ponksiyon

İnflamatuvar demiyelinizan poliradikülonöropatiler (GBS ve CIDP) ve sinir köklerinde tutulmanın olduğu diğer bazı periferik nöropatilerde BOS proteini artar. Meningeal karsinomatozis ve lenfomatozise bağlı poliradikülopati ile seyreden olgularda BOS’ta habis hücrelere rastlanabilir.

 

Tablo 13. Polinöropati tanısında ilk ve ikinci.aşamada başvurulabilecek testler (RAC Hughes’den değiştirilerek)


1. Aşama

İdrar: Glikoz, protein

Hematoloji: Tam kan sayımı, sedimentasyon, B12, folat

Biyokimya:Açlık kan glikozu, A1C, böbrek fonksiyonları, karaciğer fonksiyonları, TSH

2. Aşama

Nörofizyolojik testler (Sinir iletim incelemeleri ve EMG)

Biyokimya: Protein elektroforezi, İmmunfiksasyon

Diğer: Akciğer grafisi


 

Tablo 14. Polinöropatinin klinik şekline göre ileri tanı testleri (DS Saperstein)

 

Klinik özellik

Muhtemel etyoloji

Yararlı olabilecek testler

Proksimal kuvvetsizlik

CIDP

BOS, sinir biyopsisi

Akut veya subakut başlangıç

CIDP

Paraneoplastik

B12 yetersizliği

BOS, sinir biyopsisi

Anti-Hu ve anti-CV2; BT, PET

Vitamin B12, MMA, Homosistein

Asimetri

Vaskülit

HNPP

CIDP

Paraneoplastik

Diyabetik amiyotrofi

ANA, RF, Sedimentasyon, ANCA, sinir biyopsisi

Genetik test

BOS, sinir biyopsisi

Anti-Hu ve anti-CV2; BT, PET

Oral glikoz tolerans testi (OGTT)

Duyusal ataksi

Paraneoplastik

Sjögren sendromu

DADS

CISP

Tabes dorsalis

Anti-Hu ve anti-CV2; BT, PET

ANA, Sedimentasyon, SSA, SSB, dudak biyopsisi

Serum protein eletroforezi, IFE, anti MAG

BOS, MR, SEP, sinir kökü biyopsisi

Sifiliz serolojisi

Ellerden veya aynı zamanda el ve ayaklardan başlangıç

B12 yetersizliği

CIDP

Vitamin B12, MMA, Homosistein

BOS, sinir biyopsisi

İnce lif baskın, otonom nöropati, kalp/böbrek hastalığı

Diyabet

Amiloidoz

 

OGTT

Serum protein eletroforezi, IFE, genetik test, sinir biyopsisi

 

Miyelopati ve nöropati

B12 yetersizliği

Bakır yetersizliği

Vitamin B12, MMA, Homosistein

Bakır ve Çinko

MMA: metilmalonik asit, HNPP: herediter basınca duyarlılık nöropatisi, DADS: distal edinsel demiyelinizan, simetrik nöropati, CISP: kronik immun duyusal poliradikülopati, SEP: Somatosensoriyel uyandırılmış potansiyeller .

 

 

 

HEREDİTER POLİNÖROPATİLER

 

Genetik defekt sonucu ortaya çıkan herediter nöropatiler nadir görülen hastalıklardır. Bazılarına  merkezi sinir sistemi tutulumu da eşlik edebilir. Fenotipik özellikler aileden aileye değişebilir veya aynı aile içinde değişkenlikler görülebilir. Son yıllarda moleküler biyoloji alanında olan önemli gelişmeler herediter nöropatilerin bir bölümüne tanı konmasını kolaylaştırmıştır. Böylelikle hem bu nöropatilerin tanısı için başvurulabilen sinir biyopsisine gerek kalmamakta, hem de daha önceleri klinik, elektrofizyolojik ve histopatolojik temellere dayandırılan sınıflamaların yerini artık genetik sınıflamalar almaktadır. Bulunan genetik defektler ayrıca hücre biyolojisinde rol oynayan proteinlerin işlevleri konusunda önemli ipuçlarına ulaşmamızı sağlamaktadır. Gelecekte büyük bir olasılıkla yeni mutasyonlardan çok, bu proteinlerin hücre içinde üstlendikleri fonksiyonlar ve birbirlerini nasıl etkiledikleri konusunda daha çok bilgi edinilecektir. Son birkaç yıldır araştırmalar ağırlıkla bu yönde ilerlemektedir. Böylece hücre içindeki proteinlerin işlevleriyle (protein trafficking) ilgili sis perdesi ortadan kalktıkça, yeni tedavi perspektifleri oluşması yönündeki çalışmalar da ivme kazanacaktır. Bu bölümde herediter nöropatiler içinde en sık görülen Charcot-Marie-Tooth Hastalığından söz edilecektir (Tablo 16). Tablo 16 incelendiğinde hem demiyelinizan hem de aksonal özellikteki nöropatilere aynı genlerin mutasyonunun yol açabildiği görülmektedir. Buradan mutasyonların tek başına belirleyiciliğinden çok proteinler arası etkileşimin nihai fenotipe yol açtığı anlaşılabilir. Tablo 15’ de ise diğer herediter nöropatiler ve nöropatilerin eşlik ettiği hastalıklar yer almaktadır .

 Tablo 15. Herediter polinöropatiler

1. Herediter Motor-Duyusal Nöropatiler (HMSN veya CMT)  (Ayrıca bakınız: Tablo 16)

 

2. Herediter motor sendromlar

 

a) Herediter ALS -dominant, resesif, X’e bağlı, çocukluk çağında başlayanlar

b) Bulber sendromlar

c) Spinal müsküler atrofi (SMA)

d) Distal SMA -Herediter motor nöropati (HMN). Dominant, resesif, X’e bağlı

 

3. -Herediter duyusal nöropatiler ve familyal disotonomi

 

a) Otozomal dominant duyusal nöropatiler
Herediter duyusal nöropati tip 1 (HSN-1)
b) Otozomal resesif duyusal nöropatiler
Konjenital duyusal otonomik nöropati tip 2 (HSAN-2)
Familyal disotonomi (HSAN-3 veya Riley-Day Sendromu)
Konjenital duyusal nöropati ve anhidrozis (HSAN-4)

 

4. Metabolik defektlere bağlı nöropatiler

a) Lipid
b) Lipoprotein
c) Fitanik asid
d) Alfa-galaktozidaz
e) Amiloidoz
f) Porfiri

5- Merkez sinir sistemi tutulumuyla birlikte giden herediter nöropatiler

a) Dev aksonal nöropati
b) Friedreich Hastalığı
c) Nöroakantositoz

 

Herediter Motor-Duyusal Nöropatiler (Charcot-Marie-Tooth Hastalığı-CMT)

Ondokuzuncu yüzyılın sonlarında Charcot, Marie ve Tooth tarafından tanımlanmasından bu yana, moleküler biyoloji alanındaki gelişmelerin en çok aydınlatabildiği herediter nöropati grubudur. Ayrıca herediter nöropatiler içinde en sık rastlanılanıdır (prevalansı 1/2500). Genellikle ilk dekadlarda başlar ve yavaş progresyon gösterir. Klinik tablonun ağırlığı aynı aile içinde hasta bireyler arasında değişkenlik gösterebilir. Nadiren ciddi kısıtlılığa yol açar. Bu nöropatiler, 1968’de Dyck ve Lambert tarafından klinik, elektrofizyolojik ve histopatolojik verilere göre sınıflanarak doksanlı yılların başına kadar Herediter Motor Duyusal Nöropati (HMSN) adıyla anılmıştır. Moleküler biyoloji alanındaki gelişmelere bağlı olarak ilintili gen defektleri bulunmaya başladıktan sonra, bu gruptaki nöropatilere ilk tanımlayanlara atfen yeniden Charcot-Marie-Tooth hastalığı (CMT) adı verildi.  Buna göre düşük sinir ileti hızlarıyla seyreden, sinir biyopsisinde demiyelinizasyon, remiyelinizasyon ve “soğan zarı” görünümünün hakim olduğu tipine CMT tip 1 (HMSN-1), ileti hızlarının normal ya da hafif düşük olup, biyopside akson kaybının ön planda olduğu tipine CMT tip 2 (HMSN-2) denmiştir. Her iki tipte de genetik geçiş genellikle otozomal dominant olup, otozomal resesif geçişe de rastlanmaktadır.  

Çocukluk çağında başlayıp demiyelinizan özellikler gösteren ve otozomal resesif geçtiği düşünülen tipe de HMSN-3 (Dejerine-Sottas Hastalığı) adı verilmiştir. Genetik alanında yapılan çalışmalar bu hastalıktaki geçişin de otozomal resesiften çok dominant olduğunu göstermiştir. CMT hastalığının mutant genlere göre yeniden yapılan sınıflamasında  genetik olarak heterojen bir hastalık grubuyla karşı karşıya olunduğu  anlaşılmıştır (Tablo 16).

 [Harding ve Thomas’ın geniş bir hasta serisi üzerinde yaptıkları araştırmaya dayanarak, elektrofizyolojik incelemede median sinirin motor ileti hızının 38 m/s’den düşük saptandığı hastalarda demiyelinizasyonun, yüksek olanlar da ise ön planda akson kaybının olduğunu kabul etmek gelenek olmuştur.]

Bu sınıflamada diğerlerine göre daha nadir görülen HMSN-4, HMSN-5, HMSN-6, HMSN-7 de yer almakta, bunlardan 4. tip Refsum hastalığı olarak anılmakta, diğer nöropatilere ise sırasıyla piramidal belirtiler, optik atrofi ve retinitis pigmentoza eşlik etmektedir.

 

Tablo 16. Herediter Motor Duyusal Nöropatiler (D. Pareyson ve Washington University Home Page, değiştirilerek)

CMT & HMSN: Demiyelinizan
 Dominant
   CMT 1A: PMP-22; 17p11
    CMT 1B: P0 protein; 1q22
    CMT 1C: LITAF; 16p13
    CMT 1D: EGR2; 10q21
    CMT 1E: P0 protein; 1q22
    CMT 1F: Neurofilament light chain; 8p21
    HNPP: PMP-22 deletion; 17p11
    HMSN 3 (Dejerine-Sottas)
        PMP-22; P0; 8q23; EGR2
 

Resesif
    CMT 4A: GDA P1; 8q21
    CMT 4B: MTMR2; 11q23
    CMT 4B2: SBF2; 11p15
    CMT 4C: SH3TC2 (KIAA1985); 5q32
    CMT 4D (Lom): NDRG1; 8q24
    CMT 4E: EGR2; 10q21
    CMT 4F: Periaxin; 19q13
    HMSN-Russe (4G): 10q23
    CMT 4H: FGD4; 12q12
    CMT 4J: FIG4; 6q21
    HMSN 3 (Dejerine-Sottas)
        P0; PMP-22; EGR2; Periaxin
    Konjenital hipomyelinizan
        P0, PMP-22 & EGR-2
 

X’e bağlı
    Connexin-32 (GJB1): Xq13

CMT & HMSN: Aksonal
 Dominant
   CMT 2A1: KIF1B; 1p36
    CMT 2A2: MFN2; 1p36
    CMT 2B: RAB7; 3q13-q22
    CMT 2C: 12q23-q24
    CMT 2D: GARS; 7p15
    CMT 2E: Neurofilament light chain; 8p21
    CMT 2F/Distal HMN: HSPB1; 7q11-q21
    CMT 2G: 12q12
    CMT 2I: P0; 1q22
    CMT 2J: P0; 1q22

    CMT 2K: GDAP1; 8q21
    CMT 2L: HSPB8; 12q24
    HMSN-Proksimal: 3q13
    HMSN 5: Piramidal bulgular
    HMSN + Optik atrofi
    HMSN + Sağırlık
    Connexin-31 (GJB3)
    HMSN 6 (+ görme kaybı): MFN2; 1p36
    HSMN + Ulsero-mutilasyon
    HSAN I
    HSMN + Ataksi: 7q22
    HMN 5B: BSCL2; 11q13

Resesif
    AR-CMT2A: Lamin A/C; 1q21
    AR-CMT2B: 19q13.3

    AR-CMT+piramidal belirtiler (CMT2H):               8q21.3
    AR-CMT + seste kalınlaşma  (CMT 2K): GDAP1; 8q21
    AR-CMT/distal HMN: HSPB1; 7q11-q21

X’e bağlı
    Connexin-32 (kadınlar): Xq13
    2: Xp22.2
    3: Xq26
    4 (Cowchock): Xq24
    5: PRPS1; Xq22
  

DSH: Dejerine-Sottas Hastalığı,
HNPP: (Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies= Ailesel Basınca Duyarlılık Nöropatisi) Genlerle ilgili kısaltmalar için ilgili bölümlere bakınız

 

CMT-1 (HMSN-1)

Otozomal dominant olarak geçen bu hastalık genellikle ilk ya da ikinci dekadda başlar. Ayaklarda pes kavus ve çekiç parmak deformitesi görülür  (Şekil 1a). Alt ekstremitelerde belirgin olan distal zaaf ve atrofi klinik tabloya hakimdir. Atrofi daha çok peroneal kasları tutar. Bu nedenle ince bilekli ve yukarıda adı geçen ayak deformiteleri olan hastalarda ilk tanı olasılığı CMT Hastalığıdır. Subjektif duyusal yakınmalar geri plandadır. Buna karşılık muayenede daha çok uçları tutan hipoestezi bulunabilir, vibrasyon duyusu bozuktur. Kemik veter refleksleri hastalığın hafif formlarında ya da başlangıcında alınabilir fakat hastaların yarısından fazlasında tamamıyla kayıptır. Elektrofizyolojik ve histopatolojik (Şekil 1b) incelemeler demiyelinizan özellikler taşır, buna akson kaybı eşlik eder.
 

Şekil 1a.  Charcot Marie Tooth hastalığında bacak distallerinde atrofi, pes kavus ve çekiç parmak deformitesi.

Şekil 1b. Charcot Marie Tooth Tip IA. Yüzeyel peroneal sinir biyopsisinde miyelinli aksonların kısmen yok olduğu, tüm alana Schwann hücre proliferasyonuna bağlı olarak soğan zarı görünümünün hakim olduğu izlenmekte (Thioninle boyanmış enine yarı ince kesit. X40).


Günümüze kadar saptanan gen defektlerine göre 4 formu tanımlanmıştır:

CMT-1A: Tüm CMT-1 olgularının %70-90’nı oluşturur. Onyedinci kromozomda, kompakt  miyelin proteinlerinden “Peripheral Myelin Protein 22” (PMP22)  ile ilgili olan bölgenin (17p11.2) duplikasyonu sonucu ortaya çıkar. Çok az sayıda hastada (CMT-1 olgularının %1’i) PMP22 genine ait nokta mutasyonu saptanmıştır. 

CMT-1B: Birinci kromozomda yine bir kompakt miyelin proteini olan “Protein Zero” (P0)  geninin nokta mutasyonu sonucu oluşur (1q22-23). Tüm CMT-1 olgularının % 4’ü bu mutasyona bağlıdır.

CMT-1C: Bu form CMT-1A ve CMT-1B dışında, az sayıda hastada 16. kromozomda (16p13.3-p12) yer alan, protein degradasyonunda rol oynadığı düşünülen LITAF (lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor) genindeki mutasyon sonucu ortaya çıkar.

CMT-1D: Bu grupta,  DNA’ya bağlanarak gen ekspresyonunda düzenleyici rol üstlenen ve Schwann hücre gelişimini etkileyen Early Growth Response  2 (EGR2) proteinine ait mutasyonu olan  hastalar yer almaktadır.

CMT-4

Otozomal resesif (OR) geçen demiyelinizan CMT hastalığına CMT 4 adı verilir. Klinik özellikler açısından otozomal dominant forma benzer, fakat semptomların başlangıcı genellikle daha küçük yaştadır ve daha ağır seyreder. Yaptığımız çalışmalarda, ülkemizde akraba evliliklerinin sıklığından dolayı literatüre göre daha yüksek oranda otozomal resesif geçiş olduğunu saptadık. En sık görülen genotipler ve bunlara yol açan mutasyonlara ait proteinler şunlardır: CMT 4A: “Gangliozide-induced differentiation-associated protein” (GDAP1-kromozom 8q21.1), CMT 4B: “Myotubularin-related protein-2” (MTMR2-kromozom 11q22.1), CMT 4C: özellikle skolyoz eşlik eder, (KIAA1985 ,kromozom-5q23-q33),  CMT 4D Lom: Çingene ırkında görülür, “N-myc Downstream-Regulated Gene 1” (NDRG1-kromozom 8q24), CMT 4F: Periaxin-kromozom 19q13.

 

CMT X

X kromozomunun uzun kolundaki (Xq13-22) Connexin 32 geninin mutasyonuna bağlı gelişir. Bu gen miyelinin kompakt olmadığı, Ranvier boğumuna yakın bölgelerdeki iyon alış-verişini düzenleyen proteinleri (gap-junction proteins) kodlar. CMT-1A dan sonra en sık görülen genotiptir, tüm demiyelinizan olguların %10-16’nı oluşturur. Erkeklerde klinik tablo daha ağırdır. Elektrofizyolojik ve histopatolojik çalışmalar demiyelinizasyonla birlikte aksonal tutulumun da olabileceğini göstermiştir. Aksonal tutulum genellikle taşıyıcı kadınlarda görülür. Son yıllarda yapılan çalışmalar CMT’nin bu formunda ayrıca merkezi sinir sistemi tutulumuna ait bulgular da olabileceğini göstermektedir. Bu hastaların kranyal manyetik rezonans (MR) incelemelerinde ak maddeyi tutan, multipl skleroz hastalığındaki lezyonlara benzer lezyonlar görülebileceği bildirilmiştir. Bunun da  oligodendrositlerin Connexin 32 proteinini barındırmasına bağlı olduğu anlaşılmıştır.

 

CMT-2 (HMSN-2)

CMT-1’e göre daha nadir görülür. Başlangıç yaşı da daha geçtir. Otozomal dominant geçer. Klinik özellikler CMT-1’deki gibidir. Daha önce de belirtildiği gibi akson kaybının elektrofizyolojik ve histopatolojik özelliklerini taşır (Şekil 2). Moleküler biyoloji alanındaki son yıllardaki çalışmalar bu fenotipe neden olan bir çok gen defekti ortaya koymuştur.  Bulunan genlerden biri CMT 2A1 fenotipine yol açan sinaptik vesiküllerin anterograd transportundan sorumlu bir kinezin olan KIF 1B , diğeri  (CMT2A2) mitokondrilerde füzyon işlevini üstlenen  Mitofusin 2 (MFN2) mutasyonu sonucu  ortaya çıkar. CMT2B ve CMT2D ise sırasıyla GTP bağlayan ve veziküler transportta rol üstlenen RAB7, protein sentezinde etkin olan Glycyl tRNA Sentetazın (GARS) mutasyonlarına bağlı olarak gelişir. CMT2B’ de ağır duyu kaybına bağlı, özellikle ayaklarda ülserlere rastlanır. CMT2D ise herediter distal motor nöropati tip V’le aleliktir.  CMT 2E fenotipindeki hastalarda mutasyonu bulunan, akson transportunda rol alan nörofilamentlerle ilgili neurofilament light chain (NF-L) genidir. “Heat shock” proteinlerinden olan HSPB1’in mutasyonu ise CMT2F ye yol açar.  Otozomal dominant geçişli diğer CMT2’ler için ayrıntılı bilgi Tablo 16’da yer almaktadır.  

OR-CMT 2:

Otozomal resesif geçişli, OR-CMT 2A fenotipindeki hastalarda, ayrıca Emery-Dreifus Müsküler Distrofi ve Kavşak tipi Müsküler Distrofi gibi hastalıklara da yol açan Lamin A/C genine ait mutasyon bulunmuştur. Laminler nükleer laminada yer alan proteinlerdir. OR-CMT+ses kısıklığı grubunda yer alan hastalarda ise, yine resesif geçişli, demiyelinizan CMT’lerden CMT 4A’ya da neden olan “Gangliozide-induced differentiation associated” protein 1 (GDAP 1) geninde mutasyon saptanmıştır. GDAP 1 hem merkezi sinir sisteminde hem de Schwann hücrelerinde bulunan bir proteindir. Anlaşıldığı gibi CMT-2 de CMT-1 gibi genetik olarak heterojendir.

 

Şekil 2. Charcot Marie Tooth Tip II (GDAP1 mutasyonu). Sural sinir biyopsisinde miyelinli akson yoğunluğunda önemli ölçüde azalmayla birlikte, geriye kalan aksonların miyelin kılıflarının genellikle ince olduğu görülmekte (Literatürde bunun  CMT II’ye ait histopatolojik özelliklerden biri olduğu vurgulanır). Ayrıca yine bu nöropatiye ait özelliklerden rejenerasyon odaklarının varlığı gözlenmekte (Oklar) (Thioninle boyanmış enine yarı ince kesit. X40).


Dejerine-Sottas Hastalığı (HMSN-3)

Bu hastalık çocukluk çağının, motor gelişme geriliği, çok düşük ileti hızları (<10m/s), histopatolojik olarak hipo/demiyelinizasyonla karakterize ağır duyusal-motor nöropatisidir. Tabloya genellikle pes kavus, çekiç parmak, skolyoz gibi kemik deformiteleri eşlik eder. Palpe edilebilen hipertrofik sinirler bulunur. İlk tarif edildiğinde otozomal resesif olarak geçtiği düşünülse de, son yıllarda yapılan genetik çalışmalar geçişin daha çok otozomal dominant olduğunu göstermiş, hastalıktan sorumlu olan genlerin CMT-1’e neden olan PMP-22, P0 ve EGR2 genlerindeki nokta mutasyonlarına bağlı olduğunu kanıtlamıştır. Daha sonra Dejerine ve Sottas’ın tarif ettiği gibi otozomal resesif geçiş gösteren az sayıda aile de tarif edilmiştir. Ayrıca yine son yayınlara göre, otozomal geçiş gösteren ailelerde, Schwann hücresinde miyelinizasyonda rol oynadığı, hücre dışı ile içi arasındaki sinyal iletiminde önemli görevler üstlendiği anlaşılan Periaxin geninde mutasyonu olan hasta sayısı da giderek artmaktadır. DSH ile ilgili olan gen defektlerinin CMT tip 1’de gösterilenlerle aynı olması ve ailelerin çoğunda dominant geçişin saptanması, Dejerine-Sottas Hastalığının CMT-1’in bir varyantı olduğunu düşündürmektedir. Buna karşılık son yıllarda literatürde ilk tarifine uygun bir şekilde otozomal resesif geçiş görülen ailelerin varlığının da gösterilmesi bu hastalığın sınıflamadaki yeri hakkında bir çok tartışmaya yol açmıştır.  

Şekil 3.  Fokal olarak kıvrımlanan miyelin: Sural sinir biyopsisinin elektron mikroskopisindeki örneğinde fokal olarak kendi üzerine katlanmış miyelin kılıfı görüntüsü. MTMR13 mutasyonu olan CMT4B2 hastası.

 

Ailesel basınca duyarlılık nöropatisi (Tomaküler Nöropati)

Otozomal dominant geçer. Gelip geçici, ağrısız duyusal-motor defisitlerle karakterizedir. Elektrofizyolojik olarak, özellikle sinirlerin sık tuzaklandığı yerlerde iletim bloklarının hakim olduğu demiyelinizan bir nöropatidir. En çok etkilenen sinirler, peroneal, ulnar, radyal sinirlerdir. Brakiyal pleksus da tutulabilir. Bazı hastalarda tekrarlayıcı defisitler kronik progresif bir seyre de yol açabilir. Sinir biyopsisindeki tipik görünüm fokal miyelin kalınlaşmasıdır, buna Latince’de sosis anlamına gelen “tomaküla” adı verilir (Şekil 4a ve Şekil 4b). Genetik çalışmalar  bu nöropatinin 17. kromozomda, PMP22’yi  kodlayan bölgenin (17p11.2) delesyonu sonucu ortaya çıktığını kanıtlamıştır. Yukarda da söz edildiği gibi aynı bölgenin duplikasyonu CMT 1A fenotipine neden olmaktadır.
 

Şekil 4.a Ailesel basınca duyarlılık nöropatisi. Tek tek sinir liflerini izole etme yöntemi uygulamasında (teasing) paranodal tomaküla (ok) ve komşuluğunda  demiyelinizasyon izlenmekte (*) (Osmium tetroksid).

Şekil 4b. Ailesel basınca duyarlılık nöropatisi. Thioninle boyanmış enine yarı ince kesitte hipermiyelinize lif  (tomaküla, ok) (X40).

 

Tedavi

Bu grup hastalıkların bilinen tedavisi olmamakla birlikte, son yıllarda demiyelinizan form için hayvan deneyleri bazında bazı yüz güldürücü sonuçlar alınmıştır. Bu tedavi denemelerinin başında progesteron antagonistleri, nörotrofin ve C-vitamini ile olanlar dikkati çekmektedir. Bu ajanlardan nörotrofinle ilgili yayınlanan kontrollü çalışma yüz güldürücü sonuçlar vermiştir ve demiyelinizan CMT nin tedavisi için gelecek vaad etmektedir.

 

Bundan sonraki bölümde CMT hastalığına kıyasla çok daha nadir görülen bazı herediter nöropatiler Tablo 15’teki sıraya göre anlatılacaktır.

 

Ailesel Amiloid Nöropatisi

Ülkemizde çok nadir de olsa görüldüğünden bu nöropati söz edilmeye değer bulunmuştur. Otozomal dominant geçişlidir. Mutasyona göre isimlendirilir. En sık görülen Portekiz tipidir. İlk kez Portekiz’in Porto bölgesinde tanımlandığından bu adla anılmaktadır. Portekiz tipi ailesel amiloid nöropatisi genellikle 3. dekadda başlar. Genetik defekt 18. kromozomdaki (18q11.2-12.1), “transtiretin” proteinini kodlayan gendedir, 30. pozisyondaki valin yerine metionin geçmesiyle oluşur (Val30Met). Dokulara çöken amiloid maddesinin mutant transtiretin olduğu anlaşılmıştır. Öncelikle duyusal ve otonomik yakınmalar başlar, motor zaaf daha geç yerleşir. Nöropati dışında multi-sistemik tutulum belirtileri de ortaya çıkar. Hastalar kalpte ileti, ritm bozuklukları, göz ve renal tutulum açısından izlenmelidir. Bu hastalığın tanısı genetik olarak ya da sinir biyopsisinde, özellikle endonöriyumda ve damar çevresinde kendini gösteren amiloid depolarının varlığıyla konabilir (Şekil 5). Prognoz kötüdür. Denenen birçok tedavi yönteminin yararsız olduğu görülmüştür. Son yıllarda hastalığın başlangıç döneminde yapılan karaciğer transplantasyonunun iyi sonuçlar verdiği görülmüştür. Böylece karaciğerde sentez edilen mutant transtiretin vücuttan uzaklaştırılmış olmaktadır.
 

Şekil 5.  Ailesel amiloid nöropatisi (Portekiz tipi). Endonöriumda lifler arasını infiltre etmiş amiloid (A) deposu  (Hematoksilen eosinle boyanmış boyuna parafin kesit X10.)


Porfiri “Heme” sentezindeki defekt sonucu gelişir. Suksinil CoA ve glisinden “Heme” oluşana kadar geçen aşamalardaki enzim defektlerine göre 3 çeşidi tanımlanmıştır. Otozomal dominant geçişlidir. Nöropati karın ağrısı atakları ve psikiyatrik bozuklukları takiben 2-3 gün içinde ortaya çıkar. Akut başlangıçlı yaygın kas kuvvetsizliği ile seyrettiğinden Guillain-Barré sendromuna benzer. Tablonun başlangıcında proksimal olan zaaf  genellikle asimetriktir. Solunum sıkıntısı ve otonomik belirtiler eşlik edebilir. Elektrofizyolojik olarak aksonal tutulumun ön planda olması Guillain-Barré sendromundan ayırır. Nöropatinin düzelmesi akson hasarının derecesine bağlıdır. Sulfonamid, griseofulvin, barbitürat, fenitoin gibi ilaçlar porfiri ataklarının ortaya çıkmasına neden olur.

 

Dev Aksonal Nöropati

Çocukluk çağında başlayan motor ağırlıklı nöropatiye neden olan bir hastalıktır. Sporadik veya otozomal resesif geçişlidir. İskelet deformitelerinin de eşlik ettiği tabloda giderek bozulan yürümenin yanında, santral sinir sistemi tutulumuna ait bulgular da bulunur. Bunlar başlıca, piramidal belirtiler, ataksi ve mental geriliktir. Bu hastalar 20 yaşına gelmeden kaybedilirler. Fenotipik özelliklerinden biri sert, kıvırcık saçlardır (“kinky hair”). Histopatolojik olarak nodal veya internodal yerleşimli, segmanter olarak çap genişlemesi gösteren aksonların varlığı tanı koydurtucudur (Şekil 6).
 

Şekil 6. Dev aksonal nöropati. Sural sinir biyopsisinde genel olarak akson çapına göre ince miyelin kılıfına sahip olan ya da demiyelinizasyona uğramış (*) lifler ve dev aksonlar (DA) görülmekte (Thioninle boyanmış enine yarı ince kesit. X40).

 

Friedreich Hastalığı

Otozomal resesif geçişlidir. Moleküler biyoloji alanındaki çalışmalar 9q13 lokusundaki GAA trinükleotid artışına bağlı olduğunu göstermiştir. İlk ya da 2. dekadda başlar. Refleks kaybı ve propriyoseptif defisitle karakterize, ilerleyici nitelikteki duyusal nöropatiye serebellar ataksi ve dizartri eşlik eder. Babinski delili bulunur. Ayrıca, kardiyomiyopati, endokrin bozukluklar, katarakt gibi multi-sistemik tutulum bulguları da görülür. Prognoz kötüdür, hastalar genellikle 35 yaş civarında kaybedilir. Son yıllarda, sentetik bir koenzim Q10 analoğu olan ve mitokondri membranında elektron taşınmasında düzenleyici rolü olan idebenonun Friedreich ataksisi tedavisinde olumlu sonuçlar verdiği bildirilmiştir. Bu etki nörolojik semptomlar üzerine olduğu gibi kardiyomiyopatiyi de tedavi edici nitelikte bulunmuştur (Ayrıca bakınız: Hareket Bozuklukları /Ataksiler.)

 

BAĞIŞIKLIK BOZUKLUĞUNA BAĞLI POLİNÖROPATİLER

 

İNFLAMATUVAR DEMİYELİNİZAN POLİNÖROPATİLER

 

Guillain-Barré Sendromu (GBS)

Poliomiyelitin toplumdaki sıklığının azalmasından sonra GBS, akut yaygın gevşek felce neden olan hastalıkların en sık görüleni halini almıştır (insidens: 1-2/100.000). Çocukluktan ileri yaşlara kadar her yaş grubunda rastlanan otoimmun kökenli bir hastalıktır. Genellikle başka bir hastalığı olmayan kişilerde ortaya çıkar. Başka bir sistemik veya otoimmun hastalıkla birlikte olması sık karşılaşılan bir durum değildir. Birbirlerinden bazen klinik yönleriyle, bazen de daha çok laboratuvar özellikleri ile ayrılan farklı alt grupları vardır (Tablo 17).

 

Tablo 17. Guillain-Barré sendromlarının sınıflanması (EP Bosch ve BE Smith)


Akut inflamatuvar demiyelinizan poliradikülonöropati (AIDP)

Akut motor aksonal nöropati (AMAN)

Akut motor-duyusal aksonal nöropati (AMSAN)

Miller Fisher sendromu (MFS) ve diğer bölgesel varyantlar

Faringeal-servikal-brakiyal

Paraparetik

Yüz felçleri

Saf okülomotor

GBS’nun fonksiyonel varyantları

Akut pandizotonomi

Saf duyusal GBS

Ataksik GBS


 

Akut İnflamatuvar Demiyelinizan Poliradikülonöropati (AIDP)

GBS terimi, pratikte hastalığın bu en sık rastlanan klasik inflamatuvar demiyelinizan formu için kullanılır. Çünkü bu form Batı dünyasında GBS olgularının %90’ından fazlasında görülür.

 

Hastaların büyük kısmında GBS’na ait yakınmaların başlangıcından önceki 1-4 haftalık süre içerisinde geçirilen bir üst solunum yolu ya da gastrointestinal traktus infeksiyonu, cerrahi girişim ya da aşılanma gibi bir olay vardır. Hastalığın en sık yerleşme şekli, bacaklardan başlayıp kollara, daha sonra yüze, orofaringeal kaslara ve ağır olgularda solunum kaslarına doğru yükselen kas kuvvetsizliği ile olur. Daha seyrek olarak kollarda veya kranyal alan kaslarında güçsüzlükle de başlayabilir. Birçok kere polinöropati sendromu için tanımlanan genel dağılım şeklinin dışına çıkan ve ekstremite proksimallerinde de belirgin olan bir kas kuvvetsizliği görülür. Duyusal yakınmalar genel olarak daha geri plandadır ve ekstremite uçlarında parestezi ya da nadir olmayarak sırt, bel ve bacak ağrıları şeklindedir. Nörolojik muayenede, tanımlanan alanlardaki kas kuvvetsizliğine ek olarak, hemen daima, tendon reflekslerinin yaygın şekilde kaybolduğu ya da azaldığı görülür. Objektif duyusal bulgular daha çok ekstremite uçlarındaki hafif yüzeyel hipoestezi veya azalmış vibrasyon ve pozisyon duyusu ile sınırlıdır.

 

Olguların 1/3 kadarında mekanik ventilasyonu gerektiren solunum yetersizliği gelişir. Hastaların yarısında, en sık fasiyal paralizi olmak üzere kranyal sinir felçleri görülür. Orofaringeal kaslarda kuvvetsizlik olguların yarısında, göz hareketi felçleri %10-20 kadarında gelişir. Nadir olarak papilla ödemi görülebilir ve çok artmış BOS proteini ile birlikte olur (>200 mg %). Otonom sinir sistemi bozuklukları hastaların yarısı kadarında görülür ve şiddetli motor disfonksiyonu, solunum yetersizliği olan olgularda daha sıktır. Otonom belirti ve bulgular arasında EKG değişiklikleri (T dalgası anormallikleri, ST segment depresyonu, QRS genişlemesi, QT uzaması ve çeşitli kalp blokları), kalp aritmileri (sinüzal taşikardi, bradikardi, ventriküler taşikardi, atrial flatter, atrial fibrilasyon ve asistoli), ortostatik hipotansiyon ve hipertansiyon krizleri, daha nadiren geçici idrar retansiyonu, terleme bozuklukları ve paralitik ileus sayılabilir (ciddi ve kalıcı nitelikte sfinkter kusuru GBS tanısından uzaklaştırıcı bir kriter olarak ele alınmalıdır). Tablo 18’de GBS tanısını kuvvetlendiren ve bu tanıdan uzaklaştıran faktörler ele alınmıştır.

 

Tablo 18. Tipik bir GBS tablosu için tanıyı kuvvetlendiren ve bu tanıdan uzaklaştıran faktörler (van Doorn ve ark.’dan değiştirilerek)


Tanı için gerekli

Kol ve bacaklarda ilerleyici kuvvetsizlik (sadece bacaklardan başlayabilir) 

Azalmış, kayıp tendon refleksleri

 

Tanıyı kuvvetle destekler

Semptomların günler boyunca-4 haftaya kadar ilerlemesi

Hafif duyusal belirti ve bulgular

Kranyal sinir tutulması (özellikle bilateral fasiyal kas kuvvetsizliği)

Otonom fonksiyon bozukluğu

Ağrı (sıklıkla vardır)

Yüksek BOS proteini

Tipik elektrofizyolojik bulgular

 

Tanıdan şüphe ettirir

Başlangıçta şiddetli pulmoner fonksiyon bozukluğu ve ekstremitelerde sınırlı kuvvetsizlik

Başlangıçta şiddetli duyusal bulgular ve sınırlı kuvvetsizlik

Başlangıçta mesane-barsak fonksiyon bozukluğu

Başlangıçta ateş

Keskin duyu seviyesi

Sınırlı kuvvetsizlik, solunum bozukluğu yok, yavaş ilerleme (CIDP akla gelmeli)

Kuvvetsizlikte belirgin ve ısrarlı asimetri

Kalıcı mesane ve barsak fonksiyon bozukluğu

BOS’ta artmış mononükleer hücre (>50/mm3)

BOS’ta polimorfonükleer hücre varlığı


 

Kas kuvvetsizliği, şiddet ve dağılım alanı olarak progresyonunu genellikle 1-3 hafta içerisinde tamamlar (olguların %50’si 1, %80’i 3 ve %90’ı 4 haftada maksimum kas zaafına ulaşır). İki aydan daha uzun süre progresyon gösteren edinsel demiyelinizan polinöropati olgularının kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati (CIDP) olarak değerlendirilmesi gerekir. Progresyon aşamasında fulminan bir seyir izleyerek 24-48 saat içinde solunum yetersizliğine kadar ilerleyen hastalar da görülebilir. Progresyonun durmasından sonra hastalık 2-4 haftalık bir plato ve bunu izleyen yavaş bir iyileşme dönemine girer.

 

GBS seyrinde ortaya çıkan kas kuvvetsizliğinin şiddeti büyük değişkenlik gösterir. Hastaların bir kısmı ekstremite ve yüz kaslarında hafif kuvvetsizlikle ambulatuvar kalabilirken, bir kısmında kuadripleji ve mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetersizliği gelişir. Çağdaş yoğun bakım koşullarına rağmen olguların %2-12’sinde hastalık solunum yetersizliğine bağlı sorunlar, pulmoner embolizm ya da otonom bozukluklara bağlı kardiovasküler olaylar nedeni ile ölümle sonlanır. Diğer hastalar 6-12 ay süren (ağır seyirli olgularda 1.5-2 yıla kadar uzayan) bir iyileşme dönemi geçirirler. Hastaların %75 kadarı yeterli bir iyileşme göstererek işine dönebilir hale gelir. Yaklaşık % 5-10’unda hareketi engelleyecek şiddette motor defisitler kalır. Olguların %2-5’inde GBS rekürransı gözlenir.

 

Akut Motor Aksonal Nöropati (AMAN)

Kuzey Çin’de yaz aylarında görülen ve epidemiler oluşturan bir GBS formu olarak tanımlanmıştır. Diğer ülkelerde de sporadik olarak görülen bu form Batı ülkelerinde rastlanan GBS’lerin %5’ten azını oluşturur. Klinik tablo başlıca motor belirti ve bulgularla seyreder, duyusal bulgular görülmez. Kranyal sinir tutulması nadirdir. Periferik sinirlerde inflamasyonun geri planda olduğu ve demiyelinizasyonun bulunmadığı bir aksonal hasar söz konusudur. Prognoz genellikle AIDP’de karşılaşılandan farklı değildir. Olguların bir kısmında yavaş ve yetersiz iyileşme görülürken çoğu hızlı şekilde iyileşir. Akson hasarını izleyen sinir rejenerasyonunun beklenen yavaşlığı göz önüne alındığında bu hızlı iyileşme patterni şaşırtıcı görünmektedir (aşağıya bakınız).

 

Akut Motor-Duyusal Aksonal Nöropati (AMSAN)

Motor ve duyusal belirtilerle seyreden ve periferik sinirlerde inflamasyon-demiyelinizasyon yerine aksonal hasarın söz konusu olduğu bir GBS formudur (Feasby ve ark., 1986). Kas zaafının progresyonu daha hızlı, şiddeti daha fazladır. Akson hasarını izleyen yavaş sinir rejenerasyonu nedeni ile iyileşme yavaş ve çoğu kere yetersizdir. AMAN’ın daha ağır ve yaygın seyreden (motor ve duyusal sinir liflerini tutan) bir şekli olduğu düşünülmektedir.

 

Miller Fisher Sendromu (MFS)

GBS’nun ekstremite ataksisi, arefleksi ve eksternal oftalmopleji ile seyreden bir diğer subtipidir (C. Miller Fisher, 1956). Hastalar oftalmoplejiye bağlı çift görme, dengesizlik, hareketlerinde beceriksizlik ve bazen ekstremitelerde parestezilerden yakınır. Pupillalar genellikle normaldir. Ptoz, orofaringeal kaslar ve yüz kaslarında kuvvetsizlik olabilir. Olguların yaklaşık 1/3 ünde ekstremite ve solunum kaslarında da kuvvetsizlik gelişir. Bickerstaff beyinsapı ensefaliti ile MFS arasında bir ilişki olduğu, benzer otoimmun süreçlerin periferik ve merkez sinir sistemi yapılarını etkileyerek bu iki tabloyu ve bazen her ikisinin özelliklerini bir arada barındıran olguları ortaya çıkarabildiği ileri sürülmüştür (Tablo 19).

 

Hastalık öncesi olaylar

Yukarıda belirtildiği gibi GBS’li olguların %90 kadarında hastalığın 1-3 hafta öncesinde geçirilmiş bir infeksiyon söz konusudur  (üst solunum yolu infeksiyonu % 60, gastrointestinal infeksiyon % 30). En sık olarak belirlenen infeksiyon ajanı Campylobacter jejuni’dir (Tablo 21).  Ebstein-Barr virüsü, sitomagalovirüs (CMV), Haemophilus influenzae ve Mycoplasma pneumoniae GBS ile ilişkisi bilinen infeksiyon ajanlarıdır. Hepatit A ve B, HIV ve herpesvirüs infeksiyonlarının da GBS ile ilişkisi bildirilmiştir. C. jejuni infeksiyonunu izleyen GBS’ler daha çok motor belirtilerle ve aksonal tutulma ile seyretmektedir. CMV infeksiyonundan sonra gelişen GBS olgularının ise daha genç, duyusal belirti ve bulguları belirgin, daha sık kranyal sinir tutulması ve solunum yetersizliği olan hastalar olduğu bildirilmiştir. GBS’na öncelik ettiği bildirilen diğer olaylar, aşılanmalar (influenza, kuduz, tetanoz ve difteri toksoidleri, oral poliomiyelit aşısı), cerrahi girişimler ve bazı ilaçların kullanımıdır (streptokinaz, suramin, gangliozidler ve eroin). GBS, sistemik lupus eritematozus gibi hastalıkların seyrinde ya da Hodgkin hastalığı, erken HIV infeksiyonu veya organ transplantasyonu nedeniyle yapılan farmakolojik immunosupresyon gibi immun yetersizlik durumlarında da ortaya çıkabilir. GBS ile aşılanmalar arasında bir ilişki bulunsa bile bu zayıf ve düşük olasılıklı bir ilişkidir. Bununla birlikte, GBS geçiren olgularda relaps riskini düşürmek için influenza aşılamasını 1 yıl kadar geciktirmek yerinde bir davranıştır. Herhangi bir aşılamanın ardından GBS geliştiğinden kuşkulanılan bir hastada aynı aşının yeniden uygulanmasından kaçınmak gerekir.

 

Patoloji ve patogenez

GBS’nun AIDP formunda başlıca histopatolojik bulgular endonöriumda mononükleer inflamatuvar infiltrasyon ve sinir liflerinde segmental demiyelinizasyondur. Sinir köklerinden distal intramüsküler sinir dallarına kadar periferik sinirlerin her tarafında bu lezyonlar görülmekle birlikte, daha çok motor kökler ve proksimal pleksus segmentleri tutulur. AMAN ve AMSAN formlarında ise iltihabi infiltrasyonun görülmediği bir akson hasarı söz konusudur.

 

GBS’na yol açan patolojik süreçleri periferik sinirlerin yapısında yer alan antijenlere karşı oluşan otoantikorların başlattığı kabul edilmektedir. GBS’li hastaların kanlarında oldukça yüksek oranda (yaklaşık %60) antigangliozid antikorlar gösterilmiştir. Gangliozidler periferik sinir membranlarında “lipid salları” denen katmanlarda bulunur ve membran bütünlüğünün korunmasında görev alırlar. IgG anti GM1, GM1b, GD1a ve GalNAc-GD1a antikorlar motor ağırlıklı olgular ya da AMAN ve AMSAN’lı hasta gruplarında daha yüksek oranda görülürler. GD3, GT1a, and GQ1b’ye karşı antikorlar ise oftalmopleji ve MFS ile ilişkili görünmektedr. Antigangliozid antikorlar içerisinde belirli bir GBS alt grubu ile en anlamlı ilişkiyi gösteren IgG anti-GQ1b antikorudur. Bu antikor MFS olgularının yaklaşık %90’ında akut fazda yüksek titrelerde saptanır ve klinik düzelmeyle birlikte kaybolur (Tablo 19 ve 20). Bazı antikorlar ise tek tek gangliozidlere değil, farklı gangliozid komplekslerinin oluşturduğu yeni konformasyonel epitoplara bağlanırlar. Yakın zamanda GD1a/GD1b ve GD1b/GT1b komplekslerine karşı antikorların daha ağır seyirli GBS formlarından sorumlu olduğu gösterilmiştir.

 

Tablo 19. Anti-glikolipid antikorlar ve ilişkili oldukları otoimmun polinöropati sendromları (Willison ve Yuki).

 

Klinik Sendrom

Antikorun karşı olduğu glikolipid

Antikor izotipi

Kronik duyusal-motor demiyelinizan nöropati

SGPG, SGLPG

IgM (monoklonal)

Kronik ataksik nöropati

GD1b, GD2, GD3, GT1b, GQ1b

IgM (monoklonal)

Multifokal motor nöropati

GM1, GD1b, asialo-GM1

IgM  (poliklonal vaya monoklonal)

Akut  motor aksonal nöropati

GM1, GM1b, GD1a,  GalNac-GD1a

 

IgG

Miller Fisher sendromu

GQ1b, GT1a

IgG

Bickerstaff beyinsapı ensefaliti

Akut oftalmoparezi

Ataksik Guillain-Barré sendromu

Faringeal-servikal-brakiyal felç

GT1a (GQ1b)

IgG

 

Tablo 20. GBS’unda antigangliozid antikorlar, gangliozid lokalizasyonları ve birlikte olan klinik tablolar (S. Kusunoki ve ark) 

Hedef antijen

 

Sınıf

Antijenin bulunduğu yer

Klinik özellikler

GQ1b

IgG

III, IV, VI. Kranyal sinirlerin paranodal miyelini,

Bazı arka kök gangliyon nöronları

MFS

Oftalmoplejili GBS

Bickerstaff beyinsapı ensefali

GD1

   monospesifik

IgG

Paranodal myelin

Arka kök ganglionu büyük nöronları

 

AIDP

Ataksik GBS

GalNAc-GD1a

 

IgG

Periaksonal membran

AMAN

Saf motor GBS

LM1

IgG

Miyelin

AIDP

GM1

IgG

Belirlenmemiş

AMAN

Saf motor GBS

GD1a

IgG

Belirlenmemiş

AMAN

 

Tablo 21. Nöropati ile ilişkisi gösterilmiş mikroorganizmaların taklit ettikleri glikolipidler (Willison ve Yuki)

Mikroorganizma

Taklit edilen glikolipid

Campylobacter jejuni

GM1, GM1b, GD1a, GalNac-GD1a, GD3, GT1a, GQ1b

Haemophilus influenzae

GM1, GT1a

Mycoplasma pneumoniae

Galaktoserebrosid

Sitomegalovirüs

GM2

 

 

AIDP formunda Schwann hücresi yüzeyindeki epitoplara bağlanan antikorların kompleman aktivasyonuna yol açtığı, bunun da miyelinin vakuolizasyonu, yıkımı ve makrofajlarla fagositozuna varan bir süreci başlattığı öne sürülmüştür. AMAN ve AMSAN’da ise otoimmun olayların ilk hedefinin Ranvier nodlarında aksonal membranda yer alan gangliozid yapısındaki antijenler olduğu, buralara bağlanan  antikorların bir yandan muhtemelen iyon kanalı disfonksiyonuna yol açan olayları başlattığı, diğer yandan kompleman aktivasyonunu izleyerek Ranvier nodlarına makrofajların çekilmesi, periaksonal mesafenin açılması, buraya makrofajların migrasyonu ve sonuçta akson dejenerasyonu ile giden bir sürece yol açtığı düşünülmektedir. AMAN’lı olguların bir kısmında gelişen aksonal hasarla uyumlu şekilde ağır kas zaafı, yavaş ve yetersiz iyileşme ile belirlenen bir klinik seyir görülmektedir. Bir kısım olgularda ise, iyi seyirli AIDP olgularında görülenden farksız hızlı ve tam bir klinik düzelme dikkati çekmektedir. Aksonal dejenerasyonu izleyen rejenerasyon için gereken uzun zaman göz önüne alındığında bu durum şaşırtıcı görünmektedir. Bu olgularda aksonal membrana bağlanan antikorların iyon akımlarını etkileyerek iletim bloklarına yol açtığı ya da aksonal hasarın başlıca intramüsküler terminal sinir liflerinde olduğu; sonuçtaki hızlı iyileşmenin ise iletim bloklarının düzelmesi ya da en distal lezyon yerlerinden rejenerasyonla sağlandığı düşünülmektedir. Hafif kas kuvvetsizliği ve hızlı iyileşme ile seyreden AMAN olgularında şaşırtıcı bir diğer bulgu olarak tendon reflekslerinin korunmuş olduğu da görülebilir.

 

GBS’na yol açan otoantikorların ortaya çıkış mekanizmaları ile ilgili bilimsel veriler, bunların bir infeksiyon ajanına karşı oluşturulduğunu ve periferik sinirlere yöneldiğini düşündürmektedir. GBS ile ve özellikle onun aksonal formları ile ilişkisi en sık gösterilen bakteriyel organizma olan C. jejuni, dünya çapında yaygın bir bakteriyel enterit nedenidir.  Çeşitli olgu serilerinde, yakında geçirilmiş bir C. jejuni infeksiyonu ile başlıca motor bulgular ve akson hasarı ile seyreden GBS ve yüksek anti GM1, anti GD1a veya anti GQ1b antikor titreleri arasında ilişki olduğu görülmüştür. MFS’li olgulardan izole edilen  C. jejuni örneklerinde GQ1b benzeri epitoplar da bulunmuştur. Bu bulgular, yüzeyindeki antijenik yapıları gangliozidler gibi sinir dokusu yapı maddelerini taklit eden mikroorganizmalara karşı konağın oluşturduğu antikorların sinir dokusuna yönelerek hastalık sürecini başlatabileceğini düşündürmektedir (moleküler taklit mekanizması, Tablo 21). GBS’li olgulardan izole edilen C. jejuni suşlarının gangliozidlerin karbonhidrat epitoplarını taklid eden lipo-oligosakkaridler (LOS) oluşturdukları gösterilmiş, LOS tiplerinin oluşumundan sorumlu olan bakteri gen kümeleri belirlenmiştir. Bu kümelerdeki belirli gen varyantları gangliozid benzeri LOS’ların ekspresyonundan sorumlu görünmektedir. Bu şekilde belirli bir gangliozidin moleküler yapısının LOS tarafından taklid edilmesi antigangliozid antikorların özgüllüğünü ve buna bağlı olarak, - söz konusu gangliozidlerin sinir sisteminde baskın olduğu bölgelere göre ortaya çıkacak GBS varyantlarını belirler görünmektedir (Tablo 20,21). Saf motor/aksonal nöropatisi olan hastalardan elde edilen C. jejuni suşları yüzeylerinde GM1 ve GD1a benzeri LOS’lar sunarken, oftalmopleji ile birlikte olan GBS olguları ve MFS’li olgulardan elde edilenler GD3, GT1a, GD1c benzeri LOS’lar sunmaktadırlar. Bir tavşan modelinde GM1 benzeri LOS ile immunizasyon yoluyla anti-GM1 antikorlar ve klinik planda aksonal polinöropati oluşturulmuştur. Moleküler taklit mekanizması H. influenzae gibi bazı başka infeksiyon ajanları için de gösterilmiştir. Diğer yandan, C. Jejuni infeksiyonu geçiren kişilerin 1/1000’inden azında GBS gelişmesi, gangliozidleri taklid eden C. jejuni varyantları ile infekte olan ailelerde bile salgınlar görülmemesi gibi özellikler, GBS’nin ortaya çıkışında konağa ait faktörlerin de çok önemli olduğunu göstermektedir.

 

Akut-subakut seyirli oldukça saf bir otonom nöropati olarak tanımlanan akut pandizotonomi (otoimmun otonomik gangliopati=AAG) başlıca ortostatik hipotansiyon, yetersiz terleme, gözyaşı ve salya salgılanmasında azalma, gastrointestinal motilite bozuklukları, atonik mesane, impotans ve sabit kalp atım hızı ile seyreder. Bu hastaların bir kısmında da hastalığa öncelik eden infeksiyon ya da aşılanma gibi bir olay bulunur. AAG olgularının önemli bölümünde gangliyonik tipte (a-3 tipi) nikotinik asetilkolin reseptörlerine karşı antikorlar bulunur.

 

Laboratuvar Bulguları

GBS’da tanıya en çok yardımcı olan laboratuvar yöntemleri elektrofizyolojik incelemeler (EMG ve sinir iletim incelemeleri) ile BOS incelemesidir.

Rutin laboratuvar incelemeleri: Eritrosit sedimentasyon hızı, lökosit sayısı ve CK düzeyinde hafif artış olabilir. Uygunsuz ADH salımına bağlı hiponatremi görülebilir.

 

Beyin omurilik sıvısı (BOS): Protein düzeyi artmıştır. Genel olarak hücre artışı görülmez (albuminositolojik disosiyasyon).  Kan-BOS bariyerinin bozulmasına bağlı olan protein artışı genellikle 48 saatten (daha belirgin olarak ilk haftadan) sonra ortaya çıkar ve 3.-4. haftada en üst düzeye ulaşır. Olguların %10 kadarında BOS protein düzeyi hiçbir bir zaman yükselmez. GBS’li olguların BOS’larında oligoklonal bandların varlığı gösterilebilir. BOS’taki hücre sayısı genel olarak mm3’te 10 mononükleer hücreyi geçmez  (nadiren 50/mm3 mononükleer hücre görülebilir). BOS pleositozu ile seyreden bir GBS olgusunda leptomeningeal malin hastalıklar, Lyme hastalığı, HIV infeksiyonu ya da poliomiyelit gibi diğer tanı olasılıkları düşünülmelidir.

 

Elektrofizyolojik incelemeler:  AIDP de ilk anormal elektrofizyolojik bulgu genellikle uzun latanslı, düşük persistanslı ya da kaydedilemeyen F yanıtlarıdır. Bu bulgu sinir kökleri ya da pleksuslar gibi proksimal sinir segmentlerindeki demiyelinizasyonu yansıtır. F yanıtlarının araştırılması sırasında gözlenen tek (normal bireylerde görülebildiği tibial sinir F incelemesi hariç) ve özellikle multipl A dalgaları da GBS’nun erken bir elektrofizyolojik tanı bulgusu olarak ele alınır. İlerleyen haftalar içinde multifokal demiyelinizasyonla seyreden polinöropatiyi gösteren elektrofizyolojik veriler yerleşir. Motor iletim incelemelerinde sinir iletim hızları belirgin derecede ve multifokal nitelikte bir yavaşlama gösterir, sinir üzerinde uyarım noktası proksimale doğru kaydıkça iletim blokları ve kas yanıtlarında dispersiyonla karşılaşılır. Polinöropatinin şiddetine bağlı olarak duyusal aksiyon potansiyelleri geç latanslı ve düşük amplitüdlü olarak elde edilir ya da kaydedilemez. Üst ekstremite distallerinde median ve ulnar sinir duyusal aksiyon potansiyelleri kaydedilemez ya da çok düşük amplitüdlü bulunurken sural sinir duyusal aksiyon potansiyelinin elde edilebilir olması inflamatuvar demiyelinizan polinöropatiler için oldukça kuvvetli bir tanı kriteridir ve GBS’nda erken dönemden itibaren saptanabilir (sural kurtulma patterni). İğne elektromiyografisinde erken dönemde sadece motor ünite potansiyeli seyrelmesi izlenir. İlerleyen haftalarda az ya da çok miktarda sekonder aksonal hasarın gelişmesiyle fibrilasyon ve pozitif diken potansiyelleri ile parsiyel denervasyon-reinnervasyon sürecinin diğer bulguları görülmeye başlanır.

 

AMAN olgularının motor iletim incelemelerinde bileşik kas aksiyon potansiyeli (BKAP) amplitüdlerinin belirgin derecede düşük olduğu görülür.  Bu olguların iğne elektromiyografisinde yoğun denervasyonu yansıtan fibrilasyon ve pozitif diken potansiyelleri ile seyrelmiş motor ünite potansiyeli aktivitesi dikkati çeker. MFS olgularının elektrofizyolojik incelemelerinde ise başlıca duyusal bir aksonopatiyi yansıtan bulgular elde edilir. Duyusal aksiyon potansiyelleri kaydedilemez ya da düşük amplitüdlü bulunurken, genellikle kayda değer düzeyde motor sinir iletim bozukluğu saptanmaz.

 

Motor iletim incelemelerinde ekstremite distalinden yapılan elektriksel uyarımla elde edilen BKAP amplitüdlerinin çok düşük olması ağır motor akson hasarını gösterebileceğinden, yeterli iyileşme açısından kötü prognozu işaret eden bir faktör olarak ele alınır (Ayrıca bakınız: Nörolojide Laboratuvar İncelemeleri, Elektromiyografi). Diğer yandan, demiyelinizasyon bulguları olan GBS olgularının daha yüksek oranda solunum yardımına gereksinimi olduğu bilinmektedir. Yeni bir çalışmada, hastaların hastaneye yatırıldığı ilk günlerde yapılan elektrofizyolojik incelemelerde peroneal sinir proksimal/distal BKAP amplitüd oranının %55’in altında bulunması ve vital kapasitede %20’den fazla kayıp bulunmasının, solunum yetersizliği açısından yüksek riskli hastaların belirlenmesinde erken belirteçler olduğu gösterilmiştir.  

 

Antigangliozid antikorlar: Patogenez bölümünde söz edildiği gibi bazı antigangliozid antikorlarla bazı GBS formları arasında ilişki vardır. Ancak bunlardan sadece IgG anti-GQ1b ile MFS arasındaki ilişki tanıya yardımcı olabilecek kadar yüksektir. MFS varlığı düşünülen hastalar dışındaki GBS olgularında antigangliozid antikor araştırmasının belirgin bir tanısal yardımı olmaz. Bununla birlikte, IgG anti-GM1, GD1a gibi antikorların yüksek titrede varlığı AMAN tanısını destekleyici bir bulgu olarak ele alınabilir.

 

Sinir biyopsisi: Klinik veriler, elektrofizyolojik incelemeler ve BOS bulguları tanı için hemen daima yeterli olduğundan GBS olgularında sinir biyopsisine gerek duyulmaz.

 

Ayırıcı Tanı

Tablo 22’de hızlı gelişen genel kas zaafı ile seyreden ve GBS ile ayırıcı tanısı gereken hastalık tabloları verilmiştir.

 

Tablo 22. GBS’nu taklid edebilecek durumlar (IR Bella’dan değiştirilerek)          

Hastalık

Başlıca ayırd edici özellikler

Myasthenia gravis

Tendon refleksleri korunur

Oküler kaslardaki kuvvetsizlik belirgindir

Antikolinesteraz ilaçlara yanıt verir

EMG: ardısıra uyarımla motor yanıtta dekrement, tek lif EMG’sinde artmış jitter ve blok görülür.

Botulizm

Belirgin bulber tutulma olur

Otonomik tutulma (pupillalar)

EMG: normal sinir iletim hızları, düşük amplitüdlü kas yanıtları, yüksek frekanslı ardısıra uyarımla ya da kısa süreli maksimal kası ile kas yanıtlarında anlamlı amplitüd artışı görülür.

Kene paralizisi

1-2 günde hızlı progresyon

Toksik nöropatiler

EMG: genellikle aksonal polinöropati ile uyumlu bulgular elde edilir.

Organofosfor toksisitesi

Akut kolinerjik reaksiyon görülür

Porfirik nöropati

Mental bozukluk

Karın ağrısı

EMG: Başlıca motor aksonal bir polinöropatiyi gösteren bulgular saptanır

Difterik nöropati

Öncelik eden farenjit

Yavaş gelişim

Palatal felç, akomodasyon felci

Miyokardit

Poliomiyelit

Kaslarda kuvvetsizlik, ağrı ve duyarlılık

Duyu korunmuştur

BOS: Protein ve hücre artışı

Periyodik paralizi

Refleksler normaldir

Kranyal sinirler ve solunum korunur

Serum K+ düzeyi anormal bulunabilir

Kritik hastalık polinöropatisi

Sepsis ve multiorgan yetersizliği (2 haftadan uzun)

EMG: Aksonal polinöropati ile uyumlu bulgular elde edilir.

Akut yoğun bakım miyopatisi

Kuadriparezi ve arefleksi vardır

Nöromüsküler bloker ilaç ve kortikosteroid kullanımını izler

Travma, status astmatikus, organ transplantasyonu vb. ile ilgili yoğun bakım tedavisini izler

EMG ve diğer laboratuvar bulguları miyopati ile uyumludur

Vaskülitlere bağlı nöropati

Sistemik belirti ve bulgular

Duyusal ve motor bulgularda asimetri vardır

Refleksler kas zaafı ile orantılı olarak azalır

Kuduz

Ateş

Duyusal ve motor bulgular asimetriktir

Kas spazmları, ajitasyon, anormal mental durum söz konusudur

 

Tedavi

Destekleyici tedavi: Yukarıda anlatıldığı gibi, GBS’nun seyri sırasında solunum yetersizliği başta olmak üzere hastanın yaşamını tehlikeye sokan bir çok sorunla karşılaşılabilir. Ağır felç ve çok sayıda tıbbi komplikasyonun görülebildiği akut dönemin geçmesinden sonra ise hastaların çoğu için yeniden normal, üretken bir yaşama başlama olasılığı vardır. Bu nedenle GBS’nun akut döneminde dikkatli ve özenli bir tıbbi bakımın uygulanması çok önemlidir.

 

Hastalığın erken döneminde gelişebilecek solunum yetersizliği açısından dikkatli bir gözlem yapılması gerekir.  Kas kuvvetsizliğinin progresyon gösterdiğinden kaygı duyulan her hasta hastaneye yatırılarak izlenmelidir. Kuvvetsizliği belirginleşen hastaların olanaklar elverdiğince yoğun bakım ünitelerine alınması gerekir. Bir hastanın mekanik ventilasyona gereksinimi olacağı konusunda en dikkat çekici parametreler, hastalık başlangıcından hospitalizasyona kadar olan sürenin 7 günden kısa olması, başını kaldırmada güçlük, bulber fonksiyon kusuru varlığı ve hastanın vital kapasitesinin %60’ın altına düşmesidir. Zorlu vital kapasite ve maksimum inspirasyon basıncı sık olarak (2 saatte bir) izlenmelidir. Yeterli oksijenasyon ve gelişmesi muhtemel hiperkapninin arteriyel kan gazları ile izlenmesi yararlı olur. Vital kapasitenin hızlı düşüş göstermesi ya da 15 ml/kg’ın altına inmesi halinde solunum yardımı uygulanmalıdır.

 

Hastada solunum yetersizliğini gösteren klinik belirtilerin de dikkatle izlenmesi gerekir. Bunlar huzursuzluk ya da uyuklama hali, artan solunum sayısı, tek nefeste sesli olarak 20’ye kadar sayamama, aksesuvar solunum kaslarının kullanılması, inspiriumda karın duvarının paradoksal içe hareketi ve öksürme kuvvetinin azalmasıdır. Solunum cihazları ile yardım için başlangıçta trakeal intubasyon yeterli olur. Çünkü solunum yardımı uygulanan hastaların yaklaşık üçte birinde birkaç gün içinde ekstübe edilmelerini sağlayacak kadar hızlı bir düzelme olur. Solunum yetersizliği bir haftadan daha fazla uzayan olgularda trakeostomiye başvurulması gerekir.

 

Otonom sinir sistemi bozuklukları, özellikle kan basıncı, kalp ritmi ve sıvı dengesi açısından izlenmelidir. Hipotansiyonla mücadele için sıvı infüzyonları yapılabilir. Hipertansiyon ancak uzun süreli ve şiddetli olması halinde tedavi edilmelidir (otonom disfonksiyon nedeniyle antihipertansiflerle aşırı hipotansiyon oluşturma riski mevcuttur). Bu amaçla kısa etkili alfa-adrenerjik blokerler kullanılabilir.

 

Hastanın beslenmesi diğer önemli bir genel bakım konusudur.  Birkaç günlük bir intravenöz sıvı tedavisinin ardından besin yetersizliğine bağlı doku değişiklikleri ortaya çıkmaya başlayacağından, yutamayan hastaları ilk hafta içinde nazogastrik tüp vaya gastrostomi ile beslemeye başlamalı ya da parenteral nütrisyon uygulanmalıdır. Göğüs fizyoterapisi egzersizleri ile pulmoner hijyen korunmaya çalışılmalıdır. GBS’nin sık görülen bir komplikasyonu olan bronkopnömoni önlenmeye çalışılmalı, gelişebilecek solunum yolu infeksiyonları enerjik şekilde tedavi edilmelidir. Hastaların yatağa bağımlı olduğu dönemde derin ven trombozu ve pulmoner embolizme karşı profilaktik subkutan heparin tedavisi uygulaması gerekir.

 

Ağır kas kuvvetsizliği olan hastaların yatak içindeki pozisyonlarının çok sık olarak değiştirilmesi, hem yatak yaralarını ve kompresyon nöropatilerini önlemek, hem de ekstremitelerindeki ağrı ve huzursuzluk hissini azaltmak açısından çok önemlidir.   Hastanın yatırıldığı ilk günlerden itibaren hafif fizyoterapi egzersizlerine başlanmalı ve ekstremitelerde kontraktürlerin gelişmesi önlenmeye çalışılmalıdır. GBS seyrinde sık görülen ekstremite ve sırt ağrılarına karşı hafif analjeziklerin kullanılması tercih edilmeli, narkotiklerden sakınılmaya çalışılmalıdır (konstipasyon oluşturma riski). 

 

İmmünoterapi: GBS’nun immunolojik tedavisinde plazmaferez (PE) ya da intravenöz immun globulin (IVIg) kullanılır. Çok merkezli kontrollü çalışmalar, bu tedavilerin hastalık başlangıcından itibaren ilk 3-4 hafta içerisinde uygulanması halinde tedavi verilmeyenlere oranla belirgin derecede daha hızlı bir iyileşme sağladığını ve bu iki tedavi seçeneğinin etkinlikleri arasında kayda değer bir farklılık olmadığını göstermiştir. Tedaviye daha erken başlanması (ilk 2 hafta) daha yüksek etki sağlar.

 

PE genellikle 2 haftalık bir süre içerisinde uygulanacak 5 seansta toplam 5 plazma volümü kadar değişim hedeflenerek yapılır. Hafif olgularda 2 seans PE yeterli olurken, orta ve ağır şiddetteki hastalara 4 PE seansının gerekli olduğu, ağır hastaların ek olarak uygulanan 2 seanslık PE den (toplam 6) ek bir yarar sağlamadığı gösterilmiştir. PE iyi bir venöz ulaşım yolu (santral venöz kateter gibi) gerektirir ve ancak büyük tıp merkezlerinde uygulanabilen bir tedavi yöntemidir. Kardiovasküler instabilitesi ve otonom disfonksiyonu olan hastalar tarafından tolere edilmesi, çocuklara uygulanması çok güçtür. Sepsis gibi ağır yan etkileri daha sıktır. Bu nedenlerle uygulanması daha kolay olan (PE ile hemen hemen aynı olan yüksek maliyeti dışında) IVIg yaygın kullanım alanı bulmaktadır. IVIg genel olarak 2 g/kg olan toplam dozun 5 gün içinde 0.4 g/kg lik günlük dozlar halinde verilmesiyle uygulanır. Hastaların %10’dan azında gripal semptomlar, başağrısı, kimyasal menenjit, bulantı, yorgunluk hali gibi hafif yan etkiler görülür. Bunlar tedavi öncesinde verilecek difenhidramin gibi antiallerjikler, parasetamol ve düşük doz kortikosteroid uygulamasıyla önlenebilir.  Ağır yan etkiler çok nadirdir. Bunlar arasında anafilaktik reaksiyon (başlıca IgA yetersizliği olan hastalarda görülür, bu nedenle tedavi öncesinde immunglobulin A düzeylerine bakılması gerekir), böbrek yetersizliği (daha çok renal hastalığı olan hastalarda görülür, tedavi öncesinde böbrek fonksiyonları yönünden bir değerlendirme yapılması yerinde olur) ve inmeye neden olabilen tromboembolik komplikasyonlar sayılabilir. PE ve IVIg tedavilerinin kombine edilmesinin tek tek uygulanmalarına bir üstünlüğü olmadığı gösterilmiştir.

 

PE ve IVIg uygulanan hastaların %3-10’unda tedavi sonrasındaki ilk bir iki hafta içerisinde GBS nüksü görülebilir (Tedavi ile ilişkili dalgalanma). Bu durumda genellikle ikinci bir IVIg kürü uygulanır (2-5 günde 2g/kg). Bu tablonun görüldüğü olguların akut başlangıçlı CIDP’lerden ayırt edilip uygun tedavi verilmesinde güçlükle karşılaşılabilir. Üçten fazla yeni kötüleşme epizodu görülen ya da hastalık başlangıcından itibaren 9. haftadan sonra kötüleşen olgularda akut başlangıçlı CIDP’yi düşünmek gerekir. GBS’nu düşündüren akut bir başlangıcı olduğu halde IVIg tedavisine yanıt vermeyen olgularda da ağır seyirli, tedaviye kötü yanıtlı GBS’nin yanısıra akut başlangıçlı CIDP olasılığını akla getirmek gerekir.

 

GBS’unda kortikosteroidler genellikle etkisizdir. IVIg ile kortikosteroidlerin kombine kullanımı da yalnız başına IVIg uygulamasına oranla daha yararlı olmamıştır. Yakın zamandaki bir çalışmada tedaviye eklenen mikofenolat mofetilin de yararlı bir katkısı gösterilememiştir.

 GBS’da prognozu ağırlaştıran başlıca faktörler, ileri yaş, başka bir ciddi tıbbi hastalıkla birlikte olma, GBS’nun ağır ve hızlı seyretmesi, ilk elektrofizyolojik incelemelerde motor kas yanıtlarının ileri derecede düşük amplitüdlü olması ve hastalığa öncelik eden C. jejuni infeksiyonunun varlığıdır. Buna karşılık, bu ağır prognoz parametrelerinin tümünü taşıyan bir hastanın bile 6 ay sonra yardımsız yürüyebiliyor olma şansı, PE ya da IVIg uygulanması halinde, tedavi görmeyenlere oranla iki kat fazladır (%20 ye karşı % 40).

 

Otoimmun otonomik gangliopati (AAG) olgularında yukarıda anlatılan immunolojik tedavilerin yanısıra antikolinesteraz ilaçların uygulanması ile özellikle ortostatik hipotansiyon tedavisinde başarının arttığı bildirilmiştir.

 

GBS li olguların izlenmesi ve tedavisi ile ilgili prensiplerin bir özeti Tablo 23’te verilmiştir.

 

Tablo 23. GBS tedavisi (IR Bella değiştirilerek)

Klinik durum

İzleme ve tedavi

Çok hafif GBS

Hastaneye yatırılır.

 

Yardımsız yürüyor, solunum sorunu yok

 

Gözlenir.

PE veya IVIg (uygulanması düşünülebilir).

 

Yardımla yürüyor, solunum sorunu yok

 

Olanak varsa yoğun bakım ünitesine alınır, yoksa  VK nin sık olarak ölçülebileceği, yoğum bakım imkanlarına ulaşımın nisbeten kolay olduğu bir yerde tutulur.

AKG izlenir.

IVIg veya PE (4 değişim) uygulanır.

 

Yürüyemiyor, hafif solunum yetersizliği var

 

Yoğun bakım ünitesine alınır.

VK sık olarak izlenir.

AKG izlenir.

Şu hallerde intubasyon yapılır:

VK <15 ml/kg, ya da 4-6 saat içinde düşme eğilimi gösteriyor,

Orofaringeal parezi ve aspirasyon

Solunum yorgunluğu bulguları ve VK 15 ml/kg.

IVIG veya PE (4 değişim) uygulanır.

 

Yürüyemiyor, solunum yardımına gereksinimi var

Yoğun bakım ünitesine alınır.

Otonom sinir sistemi disfonksiyonu izlenir

Hipotansiyona karşı sıvı infüzyonu ile mücadele edilir.

Sürekli hipertansiyon varsa  kısa etkili -adrenerjik blokerler uygulanabilir.

Yatak yaralarına ve kompresyon nöropatilerine karşı sık olarak  yatağında çevirilir, pozisyonu değiştirilir.

Fizik tedaviye başlanır.

IVIg veya PE (4 değişim) uygulanır.

VK: vital kapasite, AKG: arteriyel kan gazları

 

Kronik Seyirli İnflamatuvar Demiyelinizan Polinöropatiler

 

Kronik İnflamatuvar Demiyelinizan Polinöropati (CIDP)

 

GBS’de olduğu gibi otoimmun mekanizma ile gelişen ve periferik sinirlerde multifokal demiyelinizasyonla seyreden bir hastalıktır. Prevalansı 100.000’de 3-4 arasındadır ve her iki cinste eşit oranda görülür. Genel olarak, ekstremitelerin distal ve proksimallerini oldukça simetrik şekilde tutan kas kuvvetsizliği söz konusudur. Hastalığın erken evrelerinde kuvvetsizlik distal kaslara sınırlı bulunabilir. GBS’den farklı olarak, kas kuvvetsizliği aylar içerisinde yavaş ve düzenli, basamaklı ya da remisyon ve alevlenmelerle giden bir progresyon gösterir. GBS olgularının hemen tümü hastalık başlangıcından sonraki ilk ay içinde progresyonunu tamamladığı halde, CIDP tanısı için 2 aydan daha uzun bir progresyon öyküsüne gereksinim vardır. Hastaların büyük kısmı el ve ayaklarda uyuşmalardan, daha azı parestezilerden yakınır, ağrı nadirdir. Duyu kusuru kas kuvvetsizliğine göre daha geri planda olmakla birlikte, ekstremite distallerinde özellikle vibrasyon ve pozisyon duyusu gibi kalın miyelinli sinir liflerini işaret eden duyuların azaldığı görülür. Derin duyu kaybına bağlı duyusal ataksi ve pozitif Romberg belirtisi izlenebilir. Tendon refleksleri oldukça simetrik olarak azalmış veya kaybolmuştur. Hastaların %10 kadarında kalınlaşmış hipertrofik sinirler palpe edilebilir (dirsekte ulnar, bilekte radial sinir, peroneal sinir, posterior auriküler sinir gibi). GBS den farklı olarak kranyal ve otonom sinir tutulmaları seyrek ve hafiftir. Solunum yetersizliğine neden olan interkostal kas ve diyafram tutulmasına da nadir olarak rastlanır.

 

CIDP’de en duyarlı laboratuvar yöntemi BOS incelemesidir. Olguların %90’ında (GBS’de olduğu gibi) BOS’ta hücre artışı olmaksızın protein yükselmesi  (albuminositolojik disosiyasyon) mevcuttur. BOS hücre sayısı 10/mm3’ün altındadır (daha yüksek hücre değerleri HIV infeksiyonu, Lyme hastalığı ya da sinir köklerinin lösemik, lenfomatöz infiltrasyonunun araştırılmasını gerektirir). Elektrofizyolojik testlerde, GBS’de olduğu gibi, periferik sinirlerde multifokal demiyelinizasyonu yansıtan bulgular saptanır. Özellikle motor iletim incelemelerinde farklı periferik sinirler ve bu sinirlerin değişik segmentleri arasında farklılık gösteren (üniform olmayan) iletim yavaşlamaları ve iletim blokları gösterilir. Bununla birlikte, hastaların seyrek rastlanan bir bölümünün multisegmental demiyelinizasyonun bu tipik özelliklerini göstermediğini, bunların klinik özellikleri ve diğer laboratuvar bulguları ile tanınması gerektiğini hatırlamak gerekir. 

 

Sinir biyopsilerinde kronik segmental demiyelinizasyon-remiyelinizasyona bağlı değişiklikler, miyelinli lif kaybı, endonöral ve perinöral ödem ve hafif derecede perivasküler iltihabi hücre infiltrasyonu görülür (Şekil 7). Olası komplikasyonları, elde edilen histopatolojik bulguların bir çok kere CIDP için özgün olmaması ve hastaların çoğuna klinik ve diğer laboratuvar bulguları ile tanı konabilmesi nedeniyle sinir biyopsisine genellikle başvurulmaz. MRG incelemelerinde yer yer genişlemiş, intensitesi artmış ve kontrast tutan periferik sinirler ve sinir kökleri görülmesi de tanıya yardımcı olabilir (Şekil 9 ).

 

Şekil 7a. CIDP olgusunun sural sinir biyopsisinde miyelinli akson yoğunluğunda azalmanın yanında çapına oranla ince miyelin kılıfı olan (kırmızı oklar) aksonlar (remiyelinizasyon) ve rejenerasyon odağı (sarı ok) ve Schwann hücre proliferasyonu (siyah ok) görülmekte. (Thioninle boyanmış enine yarı ince kesit. X40).

Şekil 7b. Bir CIDP olgusunda sinir lifi ayırma yöntemiyle segmental demiyelinizasyon odakları (oklar) (Osmium tetroksit, X10)

 

Randomize kontrollü çalışmalar CIDP tedavisinde kortikosteroidlerin (GBS den farklı olarak), IVIg ve PE’nin etkili olduğunu göstermiştir.  Bu tedavilerden her biri ile hastaların %70-80’inde klinik düzelme elde edilebilir. Biri ile yanıt alınamayan ya da başlangıçta alındığı halde daha sonra olumlu etkinin kaybolduğu hastalarda bir diğeri ile başarılı tedavi sağlanabilir. Olguların yaklaşık %90’ında ilk aylar içinde tedaviye olumlu yanıt alınır. Ancak hastalığın tekrarlama eğilimi çok yüksektir ve hastaların ancak üçte biri kadarında bir dönemde tedaviyi tamamen kesmek mümkün olur. Bu nedenle ilk tedavi ile yeterli bir iyilik elde edildikten sonra relapsları önleyecek uygun bir idame tedavisini yürütmek gerekir.

 

Kortikosteroidler, PE ve IVIg arasında seçim yaparken bu tedavilerin yan etki profilleri (steroidlerde en yüksek), hastanın bu yan etkilere karşı toleransı (diyabet ve gastrointestinal problemleri olanlar için steroidlerin, böbrek yetersizliği olanlar için IVIg’in riskli olması gibi), fiyatı (PE ve IVIg pahalıdır) ve tedavinin ulaşılabilirliği (PE ancak büyük tıp merkezlerinde uygulanabilmekte, IVIg zaman zaman güçlükle bulunmaktadır) göz önüne alınmalıdır. CIDP tedavisinin en ucuz seçeneği olan kortikosteroid uygulamasına 1-1.5 mg/kg’lık prednizolon (erişkinde 100 mg/gün’e kadar) dozu ile başlanır. Kuvvetsizliğin düzelmeye başlamasıyla birlikte günaşırı tedaviye geçilir. Kas kuvvetinde oldukça sabit bir iyilik elde edildikten sonra ise doz yavaşça azaltılır (bir kaç haftada bir 5 mg gibi). Günaşırı 20 mg gibi düşük dozlara varıldıktan sonra doz azaltımının çok daha yavaş yapılması, tüm tedavi sırasında kronik steroid kullanımına ait komplikasyonların yakından gözlenmesi ve gerekirse tedavi edilmesi gerekir. Ağır seyirli ve tedaviye direçli olgularda ya da uzun süreli steroid kullanımının yan etkilerinden kaçınmak amacıyla pulse kortikosteroid uygulamaları da yapılabilmektedir.

 

IVIg, CIDP’nin bir diğer standard tedavi yöntemi haline gelmiş ve etkinliği son 15 yılda tamamlanan 8 randomize kontrollü çalışma ile gösterilmiştir. Genellikle GBS’de olduğu gibi 5 (veya 2) günde tamamlanan toplam 2g/kg’lik ilk kürle başlanır. Sonraki tedavi süreci aynı dozun 1-1.5 ayda bir tekrarlanması ya da daha düşük dozların (0.4g/kg gibi) daha sık aralıklarla verilmesi (haftada 1-2 kez) ile sürdürülür. Zaman geçtikçe daha düşük dozların daha geniş aralıklarla verilmesi amaçlanır. Haftada bir gibi çok sık aralıklı tedaviye bağımlı hale gelen ya da aylar ve yıllar geçtikçe IVIg tedavisine refrakter hale gelen olgular vardır. Bu ikinci grup hastalarda arada uygulanacak PE tedavisi hastayı tekrar IVIg’e yanıt verir hale getirebilir. PE aynı zamanda hızla kötüleşen ve çabuk yanıt alınması istenilen durumlarda yararlı bir tedavi seçeneğidir. CIDP’nin kronik seyri nedeniyle GBS’na göre daha seyrek değişimler şeklinde uygulanır. Yeni geliştirilmekte olan subkutan yolla uygulanabilir immunglobulin preperatları gelecekte tedaviyi kolaylaştırma ve maliyetini azaltma olasılığı açısından umut vermektedir. 

 

Kortikosteroid ve IVIG’e cevap alınamayan ya da yan etkiler nedeniyle bu tedavilerin uygulanamadığı olgularda tedaviye sitostatik ilaçlar eklenebilir (azatiopirin, metotreksat, siklofosfamid, siklosporin). Mikofenolat mofetilin toksisitesi daha az olmakla birlikte bu ilaçla tamamlanmış kontrollü çalışma mevcut değildir. İnterferon-beta uygulamasının CIDP olgularında yararlı olduğuna ilişkin, başka çalışmalarla netleştirilmesi gereken bulgular yayınlanmıştır. Gelecekte yapılacak kontrollü çalışmalarda rituksimab ve benzeri ilaçlarla başarılı sonuçlar alınacağı umulmaktadır. Az sayıda olguda takrolimus, etanersept gibi ilaçlar denenmiştir. Otolog kök hücre transplantasyonu uygulanarak başarılı şekilde tedavi edilmiş olgular bildirilmiş olmakla birlikte, mortalitesi yüksek olan bu tedavinin etkisi ve uygulanabileceği özel gruplarının ileri çalışmalarla belirlenmesi gerekmektedir.

 

CIDP ile birlikte olan hastalıklar

CIDP’nin klinik ve elektrofizyolojik özelliklerini gösteren polinöropati tabloları bazı sistemik hastalıklar ve diğer tıbbi durumlarla birlikte olabilir. Bunların başlıcaları, HIV infeksiyonu, iltihabi barsak hastalığı, sistemik lupus eritematozus, diyabetes mellitus, kemik iliği ve organ transplantasyonu (doku reddi ve “graft versus host disease”  durumlarında) ve lenfomalardır. Bu hastalık durumları ile birlikte olan ve olmayan CIDP formları arasında oluşum mekanizmaları ve seyir özellikleri açısından temel farklılıklar olup olmadığı iyi bilinmemektedir. Örneğin diyabetik hastalarda gelişebilen ve klinik, elektrofizyolojik özellikler açısından CIDP’ye çok benzeyen polinöropati tablosunun CIDP mi yoksa bir diyabetik polinöropati formu mu olduğu konusu iyi bilinmemektedir.

 

CIDP’li olguların bir kısmının kanında bir monoklonal protein (M-proteini) saptanır,  (tüm CIDP olgularında immunofiksasyon elektroforezi ile monoklonal protein araştırılmalıdır). CIDP’nin tipik klinik ve laboratuvar bulguları ile seyreden olgularda bu M-proteini genellikle IgG veya IgA grubundandır. Monoklonal protein saptanan olguların bir kısmında plazmositoma ya da lenfoma gibi lenfoproliferatif  bir hastalık bulunur. Yapılacak araştırmalarla bu hastalıkların saptandığı durumlarda her biri için uygun olan tedavi uygulanır.  Bu hastalıkların bulunmadığı M-proteini pozitif durumlar anlamı belirsiz monoklonal gamopati (MGUS) olarak isimlendirilir (aşağıya bakınız). MGUS’la birlikte olan CIDP, M-proteini negatif CIDP’lerden klinik seyir ve tedaviye yanıt açısından belirgin bir farklılık göstermez. MGUS’la birlikte olsun olmasın, CIDP olgularının uzun süreli takipleri sırasında lenfoproliferatif bir hastalık gelişebilir. Bu nedenle, özellikle başlangıçta tedaviye yanıt verip sonradan vermez olan hastalar, tedaviye yanıtsız kronik progressif seyir izleyenler ve MGUS’la birlikte olan tüm CIDP olgularında immunolojik durum aralıklı olarak yeniden değerlendirilmeli ve kemik grafileri yapılmalıdır.

 

Lenfoproliferatif hastalıkların yanısıra küçük hücreli akciğer karsinomu, pankreas, kolon kanserleri, kolanjiokarsinom ve melanomun paraneoplastik komplikasyonu olarak gelişen CIDP olguları yayınlanmıştır. Prokainamid, siklosporin ve takrolimus gibi ilaçların toksik etkisi ile gelişen CIDP’ye benzer nöropatiler de bildirilmiştir.

 

Multifokal Motor Nöropati (MMN)

Ekstremitelerde asimetrik kuvvetsizliğe neden olan otoimmun kökenli bir polinöropatidir. CIDP’nin bir formu olup olmadığı konusu uzun süre tartışılmış olan bu nöropati, artık daha çok ayrı bir hastalık antitesi olarak ele alınmaktadır. Sıklıkla üst, nadiren alt ekstremite distalinde asimetrik kuvvetsizlikle başlar. Hasta hekime el kaslarında kuvvetsizlik, düşük el veya düşük ayak gibi nedenlerle başvurur. Kas kuvvetsizliği, belirli bir veya bir kaç periferik sinirin innervasyon alanına lokalize edilebilen bir dağılım gösterir. Kuvvetsizliğin varlığına karşın atrofi yoktur ya da ilerlemiş olgularda görülür. Kaslarda kramp ve fasikülasyonlar görülebilir. Bunların yoğun olduğu bölgelerde nörojenik kas hipertrofisi gözlenebilir (Şekil 8) Duyu kusu yoktur ya da çok hafif derecededir. Tendon refleksleri korunmuştur, fakat zayıf ve atrofik ekstremitelerde azalmış bulunabilir. Hastalık aylar ve yıllar içinde yavaş bir progresyonla aynı ekstremitedeki diğer sinirlere ya da diğer ekstremitelere doğru yayılır. Yavaş ve sinsi progresyonu yüzünden başlangıcından tanıya kadar geçen süre genellikle uzundur.

 

Şekil 8. Sol el başparmağının adduksiyon-opozisyonu şeklinde kasılmalardan yakınan MMN olgusunda sol tenar kasların hipertrofisi.

Şekil 9. MADSAM olgusunun koronal planda T2 ağırlıklı MR kesitlerinde iki yanlı kalınlaşmış ve hiperintens görünümlü servikal sinir kökleri ve brakial pleksusları (Dr. Fikret Aysal’ın izniyle).

 

BOS genellikle normaldir. Elektrofizyolojik incelemelerde motor sinirler üzerinde iletim bloklarının ve multifokal demiyelinizasyonu gösteren diğer bulguların saptanması tanıya çok yardımcı olur. Hastaların %40-80’inin serumlarında IgM grubundan anti-GM1, asialo GM1 veya GD1a gangliozid antikorları saptanır. Bu antikorların yüksek titrede pozitif olması MMN için oldukça spesifiktir. Fakat bu yöntemin duyarlılığı azdır ve düşük titrede anti-GM1 antikorlar diğer bazı otoimmun kökenli nöropatilerde de görülebilir. Bu nedenle, antigangliozid antikorların aranmasının tanıya elektrofizyolojik test verilerine ek bir katkı sağlama olasılığı düşüktür.

 

MMN’nin ayırıcı tanı açısından önemli bir özelliği amiyotrofik lataral sklerozla (ALS) benzerlik göstermesidir (Bakınız: Motor Nöron Hastalıkları). Günümüzde birisi tedavi edilebilen diğeri edilemeyen bu iki hastalığın birbirinden ayırd edilmesi, MMN’nin ALS’a oranla çok daha seyrek oranda görülmesine karşın önemlidir (büyük tıp merkezlerinde ALS/MMN rastlanma sıklığı 50/1). MMN’de sıklıkla üst ekstremitelerde asimetrik başlayan kas kuvvetsizliği ve fasikülasyonlar görülmesi, duyu kusurunun olmaması ALS’a benzerlik gösterir. Kas kuvvetsizliğinin ALS’deki gibi ön boynuz ya da radiks segmentlerine değil, periferik sinirlere uygun bir dağılım göstermesi, kas atrofisi bulunmaması ya da ALS’a oranla hafif olması MMN tanısı yönündeki klinik bulgulardır. Tendon reflekslerinde belirgin canlılık, klonus ve patolojik reflekslerin varlığı, bulber kasların tutulması ALS’u düşündürür. Yine de MMN ve ALS’un progressif alt motor nöron tutulması ile giden formunun klinik planda ayrılması bazen çok güç olabilir. Bu durumda motor iletim incelemelerinde sinir trunkusları üzerinde iletim bloklarının gösterilmesi MMN tanısına ulaşılmasını sağlar. Ancak, bazen ALS’li hastalarda da yalancı iletim bloklarına rastlanabileceği hatırlanmalı ve elektrofizyolojik inceleme tekniği açısından dikkatli olunmalıdır.

 

CIDP’den faklı olarak, MMN kortikosteroid ve PE tedavisine yanıt vermez. MMN’de etkililiği gösterilmiş ilk ilaç intravenöz siklofosfamiddir. İlk klinik serilerde 8 gün içerisinde verilen 3 g/m2 lik ilk doz ve onu izleyen aylık 0.5-1 g/m2 intravenöz (veya 2 mg/kg oral) kürlerle %70 olguda klinik iyilik sağlanmıştır. Bu dozlarda yan etkilerin çok fazla olması nedeniyle halen IVIg’e yanıt vermeyen hastalar için 0.5-1 g/m2 lik başlangıç dozu önerilmekte, idame dozunun yan etkilere ve hastanın toleransına göre ayarlanması tavsiye edilmektedir. Alopesi, bulantı, kusma, hemorajik sistit ve şiddetli kemik iliği depresyonu tedbir alınması gereken başlıca yan etkilerdir. Siklofosfamid, sayılan yan etkilerine ek olarak  uzun vadede tümör gelişimi ile ilişkili bulunduğundan, çoğu oldukça genç yaşta olan ve uzun süre tedavi edilmesi gereken MMN’li hastalarda -IVIg’e yanıtsız olanlar dışında- günümüzde kullanılmamaktadır.

 

Günümüzde MMN tedavisi için ilk tercih edilen IVIg’dir. CIDP de anlatıldığı şekilde uygulanan IVIg tedavisine hastaların çoğunda (%80) günler ya da haftalar içinde iyi yanıt alınır. Yaşlı ve belirgin atrofisi olan hastaların tedaviye yanıtları daha kötüdür. Tedaviye yanıt vermeyen olguların yanısıra,  sürdürülen IVIg uygulamasına bir derece yanıt veren ancak yavaş şekilde progresyon gösteren olgular da vardır (iletim bloklarının ya da akson hasarının süregelmesi). Genellikle hastalığın tekrarlamasını engellemek için aralıklı IVIg uygulamaları gerekir (CIDP konusuna bakınız). MMN olgularının CIDP’e oranla daha düşük dozda fakat daha sık uygulanan tedaviden yararlandığına dair gözlemler mevcuttur. Rituksimab tedavisi ile olumlu sonuç bildiren çalışmalar yayınlanmıştır.  Siklosporin, metotreksat, azatiopirin ve interferon beta-1a ile klinik durumu stabilize olan az sayıda olgu da bildirilmiştir.

 

 

Paraproteinemik Nöropatiler

Nedeni bilinmeyen kronik seyirli bir polinöropatisi olan hastalarda monoklonal proteinlerin (M proteini) varlığı araştırılmalıdır. İdyopatik polinöropatisi olan hastaların yaklaşık %10’unda bir monoklonal gamopati vardır. Bir hastada M proteinlerinin varlığının gösterilmesi, primer amiloidoz, multipl miyelom, lenfoma, osteosklerotik miyelom, Waldenström makroglobulinemisi, kriyoglobulinemi ve diğer lenfoproliferatif hastalıkların araştırılmasını gerektirir. Ancak M proteini saptanan hastaların 2/3 kadarında altta yatan bir hastalık bulunamaz ve bu tablo anlamı belirsiz monoklonal gamopati (MGUS; monoclonal gammopathy of undetermined significance) olarak isimlendirilir. Bu ismin verilmesinin sebebi, bir kısım MGUS’lu hastanın uzun süreli takiplerinde multipl miyelom başta olmak üzere habis plazma hücresi diskrazilerinin ortaya çıkmasıdır (10 yıl sonra yaklaşık %20, 20 yıl sonra 1/3 ünde). M proteini bulunan hastalarda polinöropatinin nasıl oluştuğu kesin olarak anlaşılamamakla birlikte, bazı M proteinlerinin miyelin ve aksolemmanın bazı komponentlerine karşı antikor özelliği gösterdiği bilinmektedir.

 

Rutin serum protein elektroforezi küçük miktardaki M proteinlerini belirlemede genellikle yetersiz kalır. İmmün elektroforez veya tercihen immunofiksasyonla M proteinleri saptanır, ağır ve hafif zincir tipleri belirlenir. İdrar protein elektroforezi multipl miyelom ve primer amiloidozla birlikte olan hafif zincir gamopatilerinin gösterilmesini sağlayabilir. M proteini ve nöropatisi olan tüm hastalarda Bence-Jones proteinürisi araştırılmalı, immunglobulinler kantititif olarak incelenmeli, litik ya da sklerotik kemik lezyonlarını araştırmak amacıyla radyografiler yapılmalıdır. Habis plazma hücresi diskrazileri ile MGUS’un ayırd edilmesi için kemik iliği aspirasyon ya da biyopsisi gerekebilir.

 

Anlamı Belirsiz Monoklonal Gamopati (MGUS)

İleri yaştaki kişiler arasında MGUS prevalansı oldukça yüksektir (50 yaşın üstünde %1, 70 yaşın üstünde %3). MGUS saptanan hastaların %30-70’inde polinöropati bulunur.  Polinöropatisi olan hastalar arasında paraproteini IgM grubundan olanlar daha yüksek orandadır. MGUS nöropatisi genellikle orta ve ileri yaştaki hastalarda görülen, sinsi başlangıçlı, aylar ve yıllar içinde yavaş progresyon gösteren bir polinöropatidir. Klinik tablo sıklıkla distal ve simetrik duyusal-motor bir polinöropati şeklindedir. Daha nadir olarak klinik ve laboratuvar bulguları CIDP’ye benzeyen bir poliradikülonöropati görülür. Elektrofizyolojik incelemelerde demiyelinizan ya da karışık aksonal ve demiyelinizan polinöropatiyle uyumlu bulgular elde edilir.  Paraproteini IgM grubundan olan hastalarda daha belirgin duyu kaybı ve duyusal ataksi ile elektrofizyolojik incelemelerde motor distal latanslarda çok belirgin uzama gözlenebilir.

 

IgM MGUS’u olan hastaların en az yarısında monoklonal protein, bazı periferik sinir glikoproteinlerinin  (miyelinle birlikte olan glikoprotein=MAG, P0) bir karbonhidrat epitopu ile reaksiyon gösterir. Bu antikor benzeri aktivite, paraproteinemik nöropatilerin otoimmun hastalıklarda görülen mekanizmalarla ortaya çıktığını düşündürmektedir. MAG’a karşı antikor aktivitesi ELISA veya Western blot yöntemi ile gösterilebilir ya da sinir dokusunda immunohistokimyasal yöntemlerle ortaya konabilir. Elektron mikroskopisinde miyelin lamellerinin aralarının genişlemiş görünümü (myelin splitting) anti-MAG nöropatileri için karakteristiktir.

 

Nörolojik bulguları hafif ve hastalık progresyonu yavaş olan olgular tedavi verilmeden periyodik kontrollerle izlenebilir. Progressif nörolojik defisiti olan hastalardan CIDP’ye benzer klinik ve ve elektrofizyolojik bulguları olanlar immunomodülatör tedavilere iyi yanıt verirler. Bu hastalarda plazmaferez, IVIg veya  prednizolon tedavileri (bazen bir sitostatik ilaçla birlikte olmak üzere) uygulanır. IgM MGUS olgularında çeşitli immunoterapi yöntemlerine genel olarak IgG ve IgA MGUS’lu hastalara oranla daha güç yanıt alınır.

 

Primer Sistemik Amiloidoz

Primer amiloidozda amiloid hafif zincirleri (amyloid light chain: AL) dokularda birikir. AL amiloidozu  multipl miyelom ve Waldenström makroglobulinemisinde de görülür. Yaşlılarda ve erkeklerde daha sık rastlanan primer sistemik amiloidozda, hastaların yaklaşık 1/5 inde uzunluğa bağımlı distal aksonal dejenerasyonla seyreden bir polinöropati gelişir. Sinir dokusunda amiloid başlıca endonöral küçük damarların etrafında bir kılıf halinde birikir. Bu görünüm amiloidozdaki sinir hasarının hipoksiye bağlı olarak geliştiğini düşündürür. Sinsi başlangıçlı ve yavaş progressif seyirli polinöropatide klinik tabloya ekstremite distallerinde ağrılar, ağrı ve ısı duyusunda baskın hipoestezi ve otonom belirtiler hakimdir. Hastaların yaklaşık %25 inde fleksor retinakulumda amiloid birikimine bağlı karpal tünel sendromu vardır.

 

Olguların %90 kadarının serum veya idrar immunofiksasyon elektroforezinde monoklonal protein veya hafif zincirler (sıklıkla ) saptanır. Tanı, dokularda amiloid birikiminin histopatolojik olarak gösterilmesi ile konur. Bu amaçla yapılan abdominal yağ aspirasyonu, rektal biyopsi ya da kemik iliği aspirasyonu olguların %80 inde pozitiftir. Kombine sinir ve kas biyopsisinde hastaların %90’ında amiloid birikimi saptanır. Sinir dokusunda amiloid birikimi bulunan fakat plazma hücre diskrazisini gösterecek veri elde edilemeyen hastalar familyal amiloid nöropatiler yönünden de araştırılmalıdır (Bakınız: Herediter Polinöropatiler). Kalp ve böbrek tutulumu olan hastalarda prognoz kötüdür (median sağkalım süresi 6-7 ay).  Organ tutulmaları olmayan amiloid nöropatisi olgularında daha iyi prognoz (median sağkalım süresi 40 ay) vardır. Aralıklı oral melfalan ve prednizon tedavisi, renal ve kardiyak amiloidozun progresyonunu yavaşlatır, fakat nöropatinin seyrini etkilemez. Otolog kök hücresi desteği ile yüksek doz IV melfalan uygulamasının seçilmiş az sayıdaki hastanın nörolojik bulgularında düzelme sağladığı bildirilmiştir.

 

Multipl Miyelom

Multipl miyelomda vertebra miyelomuna bağlı omurilik ya da sinir kökü basıları sıktır. Olguların %5 kadarında polinöropati görülür. Bunların büyük kısmı da multipl miyelom seyrinde gelişen AL amiloidoza bağlı olduğundan gerçekten bu hastalığa bağlı polinöropatiler nadirdir.

 

Osteosklerotik Miyelom: Miyelomlar arasında %2 oranında görülen osteosklerotik miyelomlarda periferik nöropati gelişme oranı %85 tir. Bu hastalıkta plazma hücresi proliferasyonu, sklerotik kemik lezyonları şeklinde kendini gösteren tek veya multipl plazmositomlar şeklindedir. Multipl miyelomdan farklı olarak hastalar daha genç yaştadır ve çoğu erkektir. Polinöropati klinik ve laboratuvar özellikleriyle CIDP’ye benzer (CIDP tablosu nedeniyle incelenen tüm erişkin hastalarda M proteini ve kemik lezyonları araştırılmalıdır).  Motor belirtileri baskın, simetrik proksimal ve distal kas zaafıyla seyreden edinsel demiyelinizan bir polinöropati tablosu görülür.  BOS’ta protein miktarı yüksektir (genellikle >100 mg/dl). Olguların %90’ında M proteini bulunur (genellikle hafif zinciri ve IgG, IgA ağır zincirlerinden oluşur). Hastaların çoğunda POEMS (Crow-Fukase) sendromunun multisistem belirtilerinden bir veya birkaçı vardır POEMS= Polinöropati, Organomegali, Endokrinopati, M proteini, Deri (Skin) değişiklikleri. Başlıca deride hiperpigmentasyon (Şekil 10a ve 10b), hepatomegali, jinekomasti, testiküler atrofi ve parmaklarda çomaklaşma ile diyabet ve hipotiroidizm görülür. POEMS sendromunun belirtilerinin neoplastik plazma hücrelerinin vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) isimli sitokini aşırı miktarda üretmelerinden kaynaklandığı düşünülmektedir.  Hastaların çoğunun serumunda çok yüksek düzeyde VEGF bulunur ve bu özelliğin bir tanı testi olarak kullanılması mümkündür.

Radyografilerde özellikle vertebra, pelvis ve kaburga kemiklerinde sklerotik veya karışık litik-sklerotik lezyonlar görülür. Bu lezyonların ortaya konabilmesi için bazen direkt radyografiler yeterli olmaz, şüphe edilen bölgelerde kemik dokusunun bilgisayarlı tomografi gibi daha ileri bir görüntüleme yöntemiyle incelenmesi gerekebilir (Şekil 10c). İzole plazmositomun varlığını kanıtlamak için genellikle açık biyopsi yapılması gerekir. Tek lezyonu olan hastalarda bu lezyonun total olarak çıkarılması ya da tümörisidal irradyasyonu hastaların klinik bulgularında dramatik düzelme sağlayabilir. Multipl lezyonu olan hastalara kombine melfalan ve prednizolon tedavisi uygulanır. Yeni bir çalışmada otolog periferik kan kök hücresi transplantasyonundan belirgin şekilde yararlanan olgular bildirilmiştir.

 

Şekil 10a. POEMS sendromlu olgunun avuç içinde hiperpigmente lekeler.

Şekil 10b. Benzer lekelerin ayak tabanındaki görünümü.

Şekil 10c. Aynı hastanın pelvis bilgisayarlı tomografisinde sağ ilyak kanatta litik-sklerotik lezyon görülmekte.

 

 

Kronik Edinsel Demiyelinizan Nöropatilerin Klinik Olarak Sınıflanması

Son yıllarda kronik seyirli edinsel demiyelinizan nöropatilerde klinik tanıyı ve tedavi yaklaşımlarını kolaylaştıran bir sınıflama şekli ileri sürülmüştür (Şekil 11, Tablo 24). Buna göre CIDP tanımı, bu hastalığın simetrik proksimal ve distal kas kuvvetsizliği ile seyreden klasik formu için kullanılmalıdır. CIDP grubuna giren hastalar immun modülatuvar tedavilere, eşlik eden bir monoklonal gamopati olsun veya olmasın iyi yanıt verirler.

 

Diğer bir grupta ön planda distal yerleşimli, duyusal baskın belirti ve bulgularla seyreden hastalar yer alır. Klinik planda aksonal tipte uzunluğa bağımlı bir nöropatiyi düşündüren bu bulgulara karşın elektrofizyolojik incelemeler demiyelinizan bir polinöropati ile uyumludur. Bu grup distal edinsel demiyelinizan simetrik nöropati (distal acquired demyelinating symmetric=DADS) olarak isimlendirilir. DADS fenotipli hastaların yaklaşık 2/3’ünde, hemen daima kappa hafif zinciri olan bir IgM paraprotein vardır. DADS-M adı verilen bu grubun %80’den fazlasını 6. dekadın üzerindeki erkek hastalar oluşturur. Akademik merkezlerde DADS-M olgularının sıklığı CIDP olgularınınki kadardır. Olguların %70’inden fazlasında anti-MAG antikorlar bulunur. Bazı olgularda sulfatidler, sadece SGPG veya GD1b’ye karşı antikorlar da saptanır. Nöropatinin bu antikorların miyeline bağlanması nedeniyle ortaya çıktığı düşünülmektedir. DADS-M’deki gamopati, çerçevesi ve nedeni bilinen, lenfoproliferatif bir hastalığa dönüşme olasılığı düşük bir gamopati olduğundan MGUS olarak sınıflandırılmaz. Hastaların başlıca yakınması ekstremite distallerinde duyu bozukluğu, dengesizlik ve ellerdeki tremordur. Vibrasyon duyusu ağrı ve ısı duyularına oranla daha baskın şekilde bozulmuştur.  Hastaların başlıca duyusal yakınmaları olmasına karşın, motor sinir iletim incelemelerinde genellikle yaygın ve oldukça homojen bir iletim yavaşlaması bulunur, iletim blokları nadirdir. Buna karşılık motor distal latanslar daha proksimal segmetlerdeki yavaşlamayı da aşan oranda, belirgin derecede uzundur (Terminal latans indeksi <0.25). Sinir biyopsisine nadiren başvurulmakla birlikte, histopatolojik olarak miyelin intraperiod çizgilerinde genişleme gösterilmesi bu hastalık için oldukça tipiktir. Olguların immunmodülatuvar tedaviden yararlanma oranları çok düşüktür. IVIg ve PE, kortikoteroidler ve sitostatik ilaçlar, a-interferon ve rituksimabdan bir derece yararlanan hasta grupları bildirilmiştir. Bununla birlikte hastalığın seyri çok yavaştır ve genellikle belirgin bir sakatlığa yol açmaz. İyi gidişli olguları immunmodülatuvar tedavi vermeden, sadece yakınmalarına yönelik semptomatik tedaviler uygulayarak izlemenin yararı kanıtlanmamış ve yan etkisi yüksek ilaç uygulamalarına oranla daha uygun olduğu düşünülmektedir.

 

DADS fenotipli olguların IgM paraproteinemisi olmayanları DADS-I (idyopatik) ismi altında gruplandırılır. Bu grup oldukça heterojendir ve olguların bir kısmı immunmodülatuvar tedavilere oldukça iyi yanıt verir.  Bu grup “duyusal CIDP” olarak adlandırılmış olan edinsel demiyelinizan polinöropatiye benzemekle birlikte, DADS fenotipi için uzunluğa bağımlı paternde distal simetrik duyusal belirti ve bulgular aranırken, duyusal CIDP olgularında genellikle daha geniş-yaygın duyu kaybı bulunur. Duyusal CIDP’li hastaların elektrofizyolojik incelemelerinde daha belirgin motor iletim yavaşlamaları ve iletim blokları saptanır ve tedaviye daha iyi yanıt alınır.

 

Kronik seyirli edinsel demiyelinizan polinöropatilerin fokal-multifokal klinik belirti ve bulgularla seyredenleri ise multifokal motor nöropati (MMN, yukarıda anlatıldı) ve multifokal edinsel demiyelinizan duyusal ve motor (multifocal acquired demyelinating sensory and motor=MADSAM, Lewis-Sumner sendromu) nöropatidir. MADSAM, MMN gibi daha çok bir veya bir kaç periferik sinirin dağılımına uyan multifokal ve yavaş progressif bir seyir izler. Ancak, motor belirtilere duyusal belirti ve bulgular eşlik eder. MMN’den farklı olarak genellikle BOS proteini yüksektir, duyusal sinir iletim incelemelerinde patolojik bulgular elde edilir ve GM1 antigangliozid antikor pozitifliği yoktur. Kortikosteroid ve IVIg tedavisine yanıt yaklaşık aynı düzeyde ve oldukça iyidir (%70 kadar).

 

Klinik özellikleri multifokal motor nöropati ile uyumlu olan, buna karşılık elektrofizyolojik incelemelerinde segmental demiyelinizasyon özelliklerinin saptanmayıp sadece aksonal tutulma bulgularının görüldüğü, bir kısmı immunomodülatuvar tedaviye yanıt veren nadir olgular da bildirilmiştir (multifokal edinsel motor aksonopati, MAMA). Böyle özellikleri olan hastaların bilinmesi, tedaviye yanıtlı olabilecek az sayıdaki olgunun tanınmasını sağlamakla birlikte, yanıt vermeyecek bir çok hastada gereksiz, pahalı ve bazen zararlı olabilecek tedavi girişimlerine yol açma ihtimalini ortaya çıkarmaktadır. Bu nedenle, immun kökenli olduğundan kuşkulanılan fakat tanısal sınıflama açısından tereddüde düşülen olgular için polinöropati tanı ve tedavisinde tecrübe kazanmış merkezlere danışmaya çalışılmalıdır.

 

 Şekil 11. Kronik seyirli edinsel demiyelinizan nöropatiler (DS Saperstein)

 

Tablo 24. Edinsel demiyelinizan nöropatiler (JS Katz)

 

CIDP

DADS-M

DADS-I

MADSAM

MMN

Klinik Özellikler

Kuvvetsizlik

Simetrik  proksimal+distal

Distal veya yok

Distal veya yok

Asimetrik

Distal>proksimal

Üst >alt ekstremite

Asimetrik

Distal>proksimal

Üst >alt ekstremite

Duyu kaybı

Simetrik

Simetrik

Simetrik

Multifokal

Yok

Refleks kaybı

Simetrik

Simetrik

Simetrik

Multifokal veya yaygın

Multifokal veya yaygın

Elektrofizyoloji

Anormal BKAP

 

 

 

 

 

  Yavaşlama

Simetrik

Simetrik

Simetrik

Multifokal

Multifokal

  Uzun distal latans

Bazen

Daima

Bazen

Bazen

Bazen

  İletim bloğu

Sık

Mutad

Nadir

Sık

Sık

Anormal DAP

Genellikle simetrik

Daima simetrik

Genellikle simetrik

Sık, mültimultifokal

Normal

Laboratuvar

Artmış BOS Proteini

Genellikle

Genellikle

Bazen

Genellikle

Normal

Monoklonal protein

%20, genellikle IgG veya IgA

LPH  açısından değerlendirilmeli

IgM-k

Tanım gereği

%20, IgG veya IgA

LPH  açısından değerlendirilmeli

Nadir

Nadir

Anti-MAG  antikor

Yok

>%70

Yok

Yok

Yok

Anti-GM1 antikor

Nadir

Yok

Yok

Nadir

%40-50

Anti-sulfatid antikor

Yok

Mutad değil veya MAG’la kombine

Yok

Yok

Yok

Duyusal sinir biyopsisi:

Demiyelinizasyon/

remiyelinizasyon

Sık

Sık

Sık

Sık

Minimal bulgular

Tedaviye yanıt

Prednizon

Evet

Zayıf

Muhtemel

Evet

Hayır

Plazma değişimi

Evet

Zayıf

Muhtemel

Mümkün

Hayır

IVIg

Evet

Zayıf

Muhtemel

Evet

Evet

Siklofosfamid

Evet

Zayıf

Muhtemel

Mümkün

Evet

BKAP: Bileşik kas aksiyon potansiyeli, DAP: Duyusal aksiyon potansiyeli, LPH: Lenfoproliferatif hastalık

                               

Periferik Sinir Vaskülitleri

Damar cidarlarında inflamasyon ve nekroza yol açan patolojik süreçlere bağlı olarak gelişen vaskülitik nöropatileri sistemik ve sistemik olmayan vaskülitik nöropatiler olarak iki büyük kategoriye ayırmak mümkündür (Tablo 25). Sistemik vaskülitler primer sistemik vaskülitler (mikroskopik polianjitis, poliarteritis nodoza [PAN], Churg-Strauss sendromu, Wegener

 

granülomatozu ) ve diğer sistemik hastalıklara sekonder vaskülitler (romatoid artrit ve Sjögren sendromu gibi kollajen hastalıklar, viral infeksiyonlar (mikst kriyoglobulinemi ile birlikte hepatit C, HIV ve CMV gibi viral infeksiyonlar ve paraneoplastik) olarak iki alt gruba ayrılabilir. Bunların aksine, sistemik olmayan vaskülitlerde yaygın bir sistemik tutulmaya ait bulgular yoktur veya çok azdır.

 

Sistemik nekrotizan vaskülitler, orta ve küçük çaplı damarların cidarında iltihap ve nekroz oluşturarak bu damarların oklüzyonuna ve sulama alanlarında iskemiye neden olurlar. Sinir sistemi dahil olmak üzere bir çok organı etkileyen bu hastalıklarda yaşamı tehdit eden ve tedavisi mümkün olan organ yetersizlikleri ortaya çıktığından erken tanı önemlidir. Sistemik nekrotizan vaskülitlerin seyrinde periferik sinir sistemi tutulması sıktır (Tablo 25) .  PAN, küçük ve orta boy arterleri tutarak böbrekler, karaciğer, barsaklar, deri ve kaslar ile merkezi ve periferik sinir sistemini tutar. Olguların yaklaşık yarısında nöropati gelişir, 1/3-1/2 kadarında hepatitis B yüzey antijeni pozitiftir. Hepatit B ile birlikte olan olguların daha agresif seyrettiği bildirilmiştir. Mikroskopik polianjitiste (overlap sendromu) arteriol, kapiller ve venüller etkilenir. Glomerülonefrit ve pulmoner hemorajiler sık, periferik sinir tutulması PAN’a göre daha seyrektir.   Churg-Strauss sendromunda da bir çok organ etkilenmekle birlikte akciğerler ön planda tutulur. Pulmoner infiltrasyonlar, tekrarlayan astma atakları, ateş ve eozinofili sıktır. Periferik nöropati gelişme oranı poliarteritis nodozadaki gibidir. Wegener granülomatozu üst ve alt solunum yolları ile böbrekleri etkiler. Solunum yollarında granülomlar ve nekrotizan glomerülonefrit sıktır. Astma ve eozinofili yoktur. Olguların 1/5 kadarında nöropati görülür. Orbita ve kavernöz sinüslerdeki granülomlara bağlı kranyal sinir tutulmaları gelişebilir.

 

Tablo 25. Periferik nöropatiye neden olan sistemik vaskülitlerin klinik özellikleri ve tedavileri (KC Gorson)

 

Periferik sinir

%

Üst solunum

%

Alt solunum

%

Renal

Gastro-intestinal

%

Artralji

Artrit

%

Kalp

 

%

Deri

 

%

MSS

 

%

cANCA/

PR3

%

pANCA/

MPO

Damar boyutu

Diğer

Tedavi

Viral

Primer Vaskülitler

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wegener granülomatozu

40-50

95

70-85

70-80

<5

60-70

10-25

40-50

5-10

75-90

5-20

Küçük-orta

Hayır

Steroid+

Sitotoksik

Hayır

Churg Strauss

60-80

50-60

40-70

10-40

30-50

40-50

10-40

50-55

5-30

3-35

2-50

Küçük-orta

Ateş, eozinofili

Steroid

Hayır

Poliarteristis  nodosa

35-75

Hayır

Hayır

Hayır

15-55

50-75

5-30

25-60

3-17

Nadir

Nadir

Orta

Ateş, hipertansiyon

Steroid

Hepatit B

%33-50

Mikroskopik polianjitis

60-70

Hayır

15-70

75-90

30

40-60

10-15

50-65

10-15

10-50

50-80

Küçük

Ateş

Steroid+

Sitotoksik

Hayır

Sekonder Vaskülitler

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Romatoid vaskülit

50

Hayır

5-30

10-25

10-30

90-100

10-30

30-90

5-15

Hayır

Hayır

Orta

Ateş, kilo kaybı, nodüller

Steroid

Hayır

Mikst kriyo-globüline-mi

20-90

Hayır

Hayır

33-55

<20

20-90

Hayır

60-100

Hayır

Hayır

Hayır

Küçük

Yorgunluk

Raynaud

PEG-INF

+/- ribavirin

Hepatit C

%73-90

cANCA=Sitoplazmik immunofloresans paterni nötrofil serin proteaz proteinaz 3’e (PR3) yönelik ANCA ; pANCA= Perinükleer immunofloresans paterni miyeloperoksidaza (MPO) yönelik ANCA, PEG-INF: Pegile interferon

 

 

Konnektif doku hastalıklarının seyrinde vaskülit geliştiğinde ortaya çıkan patolojik ve klinik tablo poliarteritis nodozadakine benzer. Romatoid artrit toplumda sık görülen bir hastalık olduğundan, romatoid vaskülit sık karşılaşılan vaskülitik nöropati nedenlerindendir. Ancak, modern antiromatizmal tedaviler ile insidansı azalmaktadır.  PAN’daki gibi küçük ve orta boy arterleri tutar. Romatoid vaskülit genellikle yerleşmiş romatoid artriti olan hastalarda görülür. Bu nedenle, yerleşmiş romatoid artrit tanısı bulunmayan, ancak romatoid faktörü pozitif olan hastalarda diğer vaskülit nedenleri araştırılmalıdır. Hipersensitivite vaskülitleri, serum hastalığı, infeksiyon, ilaç bağımlılığı, hematolojik malin hastalıklar ve Henoch-Schönlein purpurası ile birlikte olur.  Bu vaskülitler sınırlı bir seyir gösterirler ve vasküler endotel üzerine hümoral bir bağışıklık yanıtını tetikleyen sürekli bir antijenik uyarımın varlığına bağımlıdırlar. Klinik tabloya deri belirtileri hakim olmakla birlikte, periferik sinir tutulması da olabilir. Dev hücreli arteritler geniş ve orta çaplı arterleri etkilerler. Vaskülit periferik sinirleri besleyen arterleri tuttuğunda mononöropati veya mononöropati multipleks tabloları ortaya çıkar. Vaskülitik nöropatisi olan hastaların %10 dan fazlasında malin hastalıklar (küçük hücreli akciğer kanseri, lenfoma, lösemi, renal hücreli karsinom ve diğer adenokarsinomlar), hepatit C virüs veya HIV infeksiyonu vardır.

 

Biyopsi ile kanıtlanmış vasküliti olan hastaların 1/3 kadarında sistemik bir hastalığı gösteren klinik ve laboratuvar bulguları yoktur (sistemik olmayan/nonsistemik vaskülitik nöropati). Histopatolojik bulguların sistemik nekrotizan vaskülitlerin aynısı olmakla birlikte sadece periferik sinir ve kas dokusuna sınırlı olduğu bu tablo en sık karşılaşılan vaskülitik nöropatidir. Hastalarda sistemik tutulmayı düşündürecek klinik ve serolojik bulgular genellikle yoktur. Progresyonu yavaş, atakları daha seyrek olan bu hastalıkta yaşamı tehtid eden komplikasyonlar genellikle ortaya çıkmaz. Yine de, başlangıçta sistemik bulguları olmayan bu hastaların bir kısmında deri tutulması görüldüğünü, %10’dan azında zaman içinde büyük organ etkilenmesine giden bir sistemik yayılma geliştiğini hatırlamak gerekir.  Tutulan sinirlere ait belirti ve bulgular yavaş fakat iyi bir düzelme gösterdiğinden, nörolojik tablonun prognozu da oldukça iyidir.

 

Vaskülitik nöropatilerde çapları 50-300 m arasında değişen arteriol, kapiller, venül, küçük ve orta boy arterlerde yoğun tıkanmalar gelişerek sinir dokusu iskemisine neden olur. İskemi sinir liflerinde aksonal dejenerasyona yol açar. Vasküler inflamasyonun mediyatörü olduğu düşünülen başlıca faktörler, dolaşan immun kompleksler, anti-endotelyal ve antisitoplazmik antikorlar, sitotoksik T lenfositleri ve gecikmiş tip aşırı duyarlılıktır. İlaçlar, HIV, Hepatit B ve C virüsleri gibi infeksiyon ajanları bağışıklık yanıtının tetikleyicileri olarak düşünülmekle birlikte, olguların çoğunda etken belirlenememiştir

 

Vaskülit sürecinin dokuları multifokal ve rasgele bir şekilde tutmasına bağlı olarak sinirler asimetrik ve yamalı şekilde lezyona uğrar. Bu nedenle vaskülitler multifokal/asimetrik periferik sinir tutulmasına yol açan nedenlerin prototipini oluşturur (Tablo 7). Fakat vaskülitlere bağlı periferik nöropatiler farklı klinik görünümlerde karşımıza çıkabilir.  Olguların bir kısmı mononöropati multipleks tablosu ile hekimin karşısına gelir. Bir kısmında ise birden çok sinire ait tutulma bulguları oldukça hızlı şekilde birbirinin üzerine eklenerek bir veya birden çok ekstremitede oldukça yaygın fakat asimetrik kas zaafı ve duyu kusuruna neden olan birleşik (“konfluent”) bir görünüm alır (asimetrik polinöropati görünümü). Olguların %30 kadarında yoğun ve yaygın vaskülitin neden olduğu subakut seyirli, simetrik distal duyusal-motor bir polinöropati görünümü vardır. Bazı hastalarda öykünün dikkatli alınmasıyla nörolojik belirtilerin fokal ve asimetrik başlayıp basamaklı bir ilerleme gösterdiği ortaya çıkarılabilir. Mononöropati multipleks şeklinde klinik seyir gösterenlerde genellikle akut ve ağrılı başlangıç ve hızlı bir progresyon izlenir. Ancak, kronik ve yavaş bir progresyonun söz konusu olduğu hastalara da rastlanır. Yukarıda belirtilen nörolojik bulguların ateş, kırıklık, kilo kaybı, kas ve eklem ağrıları, solunum sistemi belirtileri, hematüri, karın ağrısı, cilt döküntüsü ve gece terlemeleri gibi sistemik belirtilerle ya da açıklanamayan diğer organ tutulmaları ile  birlikte olması sistemik nekrotizan vaskülitlerin varlığını düşündürmelidir.

 

Tanıya yardımcı olacak başlıca laboratuvar incelemeleri eritrosit sedimentasyon hızı, tam kan sayımı ve lökosit formülü,  idrar incelemesi ve böbrek fonksiyonlarına yönelik diğer incelemeler,  karaciğer enzimleri, romatoid faktör, antinükleer antikor, ekstrakte edilebilir nükleer antijenler, serum komplemanları (C3, C4, CH 50), antinötrofilik sitoplazmik antikorlar, kriyoglobulinler, hepatit B antijen ve antikoru, hepatit C antikoru ve serum immunofiksasyon elektroforezidir. Özgüllüğü düşük olmakla birlikte antinötrofilik sitoplazmik antikorlar Wegener granülomatozu, Churg-Strauss sendromu ve mikroskopik polianjitisin tanısında yardımcı olabilir (Tablo 25). Elektrofizyolojik incelemeler periferik sinirlerde akson hasarı ile seyreden tutulmayı gösterir. Ancak bir vaskülitik nöropati atağının erken dönemlerinde lezyona uğrayan sinir segmentlerinde elektrofizyolojik olarak tam veya parsiyel iletim bloğu bulguları saptanabilir (Wallerian dejenerasyonun tamamlanmasından önce geçici olarak). Bu bulgu vaskülitik nöropatinin kompresyon ve tuzaklanmaya bağlı sinir lezyonları ile ve inflamatuvar demiyelinizan nöropatilerle karıştırılmasına neden olabilir. Sinir iletim incelemeleri ve iğne elektromiyografisi, klinik olarak gözden kaçan fokal ve asimetrik sinir tutulması bulgularını ortaya koyarak tanıya yardımcı olabilir. BOS genellikle normaldir. Vaskülitik nöropatilerin kesin tanısı histopatolojik olarak damar duvarlarında destrüksiyonla birlikte transmüral mononükleer hücre infiltrasyonu ve  nekrozun gösterilmesi ile konur (Şekil 10). Deri lezyonları olan hastalarda  lezyon yerinden alınacak deri biyopsisi tanıyı sağlar. Bir çok kere vasküliti tespit etme olasılığını arttırmak amacıyla kombine sinir ve kas biyopsilerinin alınması tavsiye edilir. Vaskülitik nöropati düşünülen hastalarda uzun, komplikasyon riski yüksek tedavilerin uygulanması söz konusu olduğundan ve tedaviye başlandıktan sonra histopatolojik incelemeler güçleşeceğinden doku biyopsisine bir an önce başvurulması yerinde olur.

 

Şekil 12a. Damarın tüm katmanlarını tutan mononükleer hücre infiltrasyonu (non-nekrotizan vaskülit) (Yüzeyel Peroneal sinir biyopsisi, HE, X20)

Şekil 12b. Nekrotizan vaskülit. Yüzeyel peroneal sinir biyopsisinde tümüyle tıkalı bir damarın cidarında fibrinoid nekroz (ok) (X20)

Şekil  12c. Miyelinli aksonların hemen tümüyle dejenere olduğu ileri aşamada vaskülit olgusu. Waller dejenerasyonunun çeşitli evrelerine ait bulguları olan lifler (Oklar) (Thionin, X40)

Şekil 12 d. Vaskülitik nöropati olgusunda tam tıkalı epinöral damarda endotelle döşeli revaskülarizasyon alanları.

 

Vaskülitlerin önde gelen tedavi ajanı kortikosteroidlerdir. Sistemik nekrotizan vaskülitlerin tedavisinde, ilerlemekte olan multipl organ ve sinir hasarını durdurmak amacıyla genellikle agresif bir yaklaşım benimsenir. Steroidler yüksek dozla oral başlanır (prednizolon, 1-2 mg/kg.gün) veya fulminan olgularda başlangıçta 3-5 gün yüksek doz IV (1000 mg/gün) verildikten sonra oral tedaviye geçilir. Wegener granülomatozu ve mikroskopik polianjitis olguları, multipl organ tutulması olan ve kortikosteroid tedavisine rağmen ilerleyen olgularda kortikosteroid  ve sitostatik ajan tedavisine kombine olarak başlanır. Remisyon oluşturmada en etkili olan sitotoksik ilaç siklofosfamiddir. Genellikle oral yolla 2 mg/kg.gün dozda verilir.

 

İntravenöz siklofosfamid uygulamasının daha az yan etkisi olduğu, ancak nüks riskini yükselttiğini düşündüren bulgular mevcuttur. Siklofosfamid uygulanan hastalarda ilk ayda haftada bir, daha sonra ayda bir tam kan sayımı yapılır. Total lökosit sayısının 3500/l nin, nötrofil sayısının 1500/l nin altına düşmesi halinde dozun titre edilmesi veya ilacın kesilmesi gerekir. Hemorajik sistit gelişimini engelleyici tedbirler alınır Siklofosfamidle remisyon elde edildikten sonra metotreksat veya azatiopirin ile idame tedavisine geçilebilir. Aynı amaçla mikofenolat mofetil ve leflonomid de kullanılmıştır. Belirgin bir klinik iyileşme ortaya çıkıncaya kadar iki drogla birlikte tedavi yapılır. Klinik remisyon görüldükten sonra prednizolon tedavisi yavaş olarak günaşırı uygulamaya dönüştürülür ve daha sonra azaltılır (ayda bir 5-10 mg, doz azaldıkça daha yavaş). İdame tedavisi tüm hastalık aktivitesi kaybolduktan sonra 1 yıl daha sürdürülür. Kortikosterod ve sitostatik kombine tedavisi sistemik nekrotizan vaskülitlerde oldukça iyi bir remisyon oranı sağladığı gibi, bu hastalıklara bağlı ölümleri de belirgin derecede azaltmıştır. Nonsistemik vaskülitik nöropati ve dev hücreli arteritlerde organ hasarına bağlı yaşamsal tehlike olasılığı düşük olduğundan, tedaviye sadece kortikosteroidle başlanabilir. Nonsistemik vaskülit nöropatide spontan remisyonlar da görülebildiğinden, tedavi edilecek hastaları seçmek güçtür ve klinik tablonun ağırlığına, seyir özelliklerine dayanılır. Bu olgularda kortikosteroid ve sitostatiklerin kombine edilmesinin düzelme oranını arttırdığı, ancak daha yüksek oranda ilaca bağlı yan etkilere sebep olduğu gösterilmiştir. Vaskülitik olmayan immun kökenli nöropatilerde oldukça yaygın şekilde kullanılan IVIg, kontrolsüz açık çalışmalarda vaskülitik nöropatilerde de denenmiş ve bazı olumlu sonuçlar alınmıştır. Gelecek için umut veren tedaviler arasında tümör nekroz faktörü ve CD20 inhibisyonuna yönelik olanlar sayılabilir.

 

Hepatit B, C ve HIV infeksiyonu ile birlikte olan vaskülitlerde kronik immunsupresyon viremiyi arttırabileceği için genel olarak kontraindikedir. Ancak hepatit B ile birlikte olan PAN’da kısa süreli olarak verilmektedir (1-2 haftalık steroid uygulamasını izleyen antiviral tedavi, interferon a-2b veya lamivüdin). Hepatit C’nin tedavisinde pegile interferon a-2 a veya b  ve genellikle ribavirin kullanılır. Hepatit C infeksiyonu interferonla tedavi edilip hem kriyoglobulinemisi hem de vaskülitik nöropatisinde düzelme olan hastalar bildirilmiştir. İnterferon tedavisine başlanmasının ardından akut periferik nöropati gelişen olgular da bildirilmiştir. Bu olguların çoğu tedavinin kesilmesiyle düzelme göstermiştir. Hepatit C ve kriyoglobulinemisi olan hastalarda rituksimabın polinöropati bulgularına yararlı etkisi olduğunu bildiren açık çalışmalar mevcuttur. Tedavi için plazma değişiminin yararlı olabileceği de ileri sürülmüş, ama bu konuda kontrollü çalışma yapılmamıştır.

 

 

 

METABOLİK BOZUKLUKLARA BAĞLI POLİNÖROPATİLER

 

Diyabetik Nöropati

Diyabetes mellitus (DM) gelişmiş batı ülkelerinde periferik nöropatilerin en sık nedenidir. Diyabetle birlikte yaşama süresi uzadıkça nöropati prevalansı artar. Yirmibeş yıllık diyabeti olan hastaların yaklaşık yarısında diyabetik nöropati gelişir.

Diyabetik nöropatilerin farklı klinik görünümleri Tablo 26 da verilmiştir.

 

Tablo 26. Diyabetik nöropatiler (PJB Dyck)


Simetrik

Diyabetik polinöropati (DPN)

Diyabetik otonom nöropati

Ağrılı distal nöropati ve kilo kaybı (diyabetik kaşeksi)

İnsülin nevriti

Ketoasidoz sonrası polinöropati

Glikoz tolerans bozukluğunda polinöropati*

Diyabette CIDP*

Asimetrik

Radikülopleksus nöropatileri (DRPN)

Lumbosakral (DLRPN)

Torakal  

Servikal

Mononöropatiler

Bilekte median nöropati (karpal tünel sendromu)

Dirsekte ulnar nöropati

Fibula başında peroneal nöropati*

Kranyal nöropatiler


 *: Kuşkulu durum

 

Hiperglisemik Nöropati

Yeni tanı konmuş veya iyi kontrol altında olmayan diyabetik nöropatilerde görülür. Alt ekstremite distallerinde rahatsızlık verici dizesteziler ve ağrılarla seyreder. Gliseminin kontrol altına alınması ile hızlı şekilde düzelir. Elektrofizyolojik incelemelerde yavaş bulunan sinir iletim hızları da hipergliseminin düzelmesini izleyerek hızla normale döner.

 

Diyabetik Polinöropati (DPN, Distal Simetrik Polinöropati)

En sık görülen diyabetik nöropati şeklidir. Genellikle uzun süre hiperglisemiye maruz kalmış, retinopati ve nefropati gibi diğer komplikasyonları da ortaya çıkmış olan tip I ve tip II DM’lu hastalarda görülür. Bir çok kere tip II DM’nin ortaya çıkış zamanı kesin olarak bilinemediğinden hastalığın ilk klinik bulgusu olarak da karşımıza çıkabilir. Ekstremite distallerinde yanma, batma ya da sızlama şeklinde ağrılar, paresteziler, hipoesteziden oluşan duyusal belirti ve bulgulara otonom sinir sistemi tutulmasına ilişkin bulgular ve hafif derecede distal motor zaaf ve atrofi eklenir. Yakınmalar alt ekstremite distallerinden başlayarak sinsi şekilde proksimale doğru yayılır. Üst ekstremitelere ilişkin yakınmalar genellikle distal simetrik polinöropatiye değil, karpal tünel sendromu gibi bir mononöropatiye bağlıdır (aşağıya bakınız). Şiddetli ağrı, genellikle sanılanın aksine, DPN’de sık bir belirti değildir. Subakut başlangıçlı şiddetli ağrı daha çok kilo kaybı ile birlikte olan ağrılı distal nöropati veya radikülopleksus nöropatisinde görülür.

 

Hafif otonom tutulma hem tip I hem tip II DM olgularında görülür. Şiddetli otonom nöropatiye ise hemen sadece tip I DM’de rastlanır. Başlıca belirtiler cinsel fonksiyon bozukluğu, gastroparezi, diyabetik diyare, mesane atonisi, ayaklarda terleme kaybı ve çeşitli kardiyovasküler bozukluklardır. Hastaların bir kısmında ayağa kalkınca baş dönmesi ya da senkop gibi postural hipotansiyon belirtileri vardır. Anormal kalp ritmi değişkenliği ve buna bağlı kardiyak aritmilerin diyabetik hastaların uzun vadeli sağkalım oranlarını azaltan önemli faktörlerden olduğu düşünülür. DM’li olgulardaki ani kardiyak ölümlerden diyabetik otonom nöropati sorumlu tutulmuş olmakla birlikte, yakın zamandaki bir prospektif çalışma aterosklerotik kalp hastalığı ve nefropatinin bunlarla daha fazla korelasyon gösterdiğini ortaya koymuştur.

 

Ön planda miyelinsiz ve ince miyelinli sinir liflerini etkileyen DPN yerleştiğinde büyük oranda geriye dönüşsüzdür. Klinik tabloya ayak ülserleri ve nöropatik artropati (Charcot eklemleri) eklenebilir. Elektrofizyolojik incelemelerde genellikle aksonal hasarla seyreden duyusal-motor bir polinöropatiyi yansıtan bulgular saptanır. Ön planda ince sinir lifleri tutulan erken dönem hastalarında sinir iletim incelemeleri normal bulunabilir.

 

DPN tanısı, uzun süreli kötü glisemik kontrole maruz kalan ve genellikle diğer DM komplikasyonları olan hastalarda duyusal baskın distal simetrik aksonal polinöropatinin varlığında, benzer bir polinöropatiyi oluşturacak diğer nedenlerin de dışlanmasıyla konulur. Ayırıcı tanıda değerlendirilmesi gereken diğer polinöropatiler arasında amiloid nöropatisi, herediter nöropatiler, immun kökenli nöropatiler (Sjögren sendromu, paraproteinemi ile birlikte olanlar), B vitamini yetersizliklerine bağlı olanlar, hipotiroidi, üremik nöropati, vb. sayılabilir.  

 

Akut Ağrılı Diyabetik Nöropati [“Diyabetik Nöropatik Kaşeksi” (Ellenberg, 1974)]

Bu nadir görülen sendrom diyabetik duyusal polinöropatinin farklı bir formunu oluşturur. Özellikle alt ekstremitelerde, çok nadir olarak üst ekstremiteler ve gövde üzerinde akut ya da subakut başlangıçlı, geceleri belirgin, yanıcı, sızlayıcı ağrı ile karakterizedir. Buna deride yaygın kontakt hiperestezisi eşlik eder. DM’un süre ve şiddeti ile bağıntısız olan, bazen sıkı glisemi kontrolünü izleyerek ortaya çıkan bu tabloya şiddetli ve hızlı kilo kaybı, depresyon ve impotans eşlik edebilir. Objektif nörolojik bulgu çok azdır. Tedavisi çok iyi glisemi kontrolü ile olur (tedavi ile presipite olan olgularda bile). Monofazik seyir gösterir ve genellikle 6-9 aylık bir süre içerisinde iyileşme görülür.

 

İnsülin Nevriti (Caravati, 1933)

İnsülin tedavisine yeni başlanan hastalarda alt ekstremite distallerinde ortaya çıkan duyusal belirtilerle karakterize olan bir tablodur. Nörolojik muayene ve elektrofizyolojik testlerde çok az objektif bulgu mevcuttur. Sıkı glisemik kontrolün yol açtığı tekrarlayıcı hipogliseminin mi, yoksa insülinin tetiklediği başka mekanizmaların mı bu tabloya yol açtığı iyi bilinmemektedir.

 

Ketoasidozla Birlikte Polinöropati

Diyabetik ketoasitozun başlıca belirtileri merkez sinir sisteminden kaynaklanır. Bununla birlikte, ketoasidozla birlikte alt motor nöron ve kranyal sinir tutulmaları olabilir. Akut başlangıçlı, motor baskın bir polinöropati söz konusudur. Ketoasidozun hızlı tanı ve tedavisi ile hemen ya da haftalar içerisinde düzelme gösterir.

 

Glikoz Tolerans Bozukluğunda Polinöropati

Kontrolsüz çalışmalar glikoz tolerans bozukluğu (IGT) olan kişilerde idyopatik aksonal polinöropati oranının genel toplumdan daha yüksek olduğunu göstermiş, fakat bu bulgu kontrollü çalışmalarla doğrulanamamıştır. Söz konusu polinöropatinin distal belirti ve bulguları baskın, uzunluğa bağımlı hafif bir aksonal polinöropati şeklinde seyrettiği, bu özellikleri ile DPN’nin hafif bir formunu teşkil ettiği düşünülmektedir.

 

Diyabette CIDP

Bazı yazarlar diyabetlilerde CIDP sıklığının genel topluma oranla yüksek olduğunu öne sürmüşlerdir. Bununla birlikte, özellikle DM’nin toplumda sık rastlanan bir hastalık olması nedeniye, bu iki hastalık arasında tesadüfün ötesinde bir ilişki bulunduğu kanıtlanamamıştır. Yine de, bazı diyabetik nöropati formları ile CIDP arasında, BOS’ta protein artışı, sinir iletimlerinde demiyelinizan özellikler ve immunmodulatuvar tedaviden yararlanma gibi ortak özellikler bulunması ilgi çekicidir. DM’lu bir hastada ortaya çıkan polinöropatinin hızlı ve motor belirtileri baskın ağır bir seyir göstermesi, muayenede tendon reflekslerinde genel azalma bulunması, sinir iletim incelemelerinde multifokal demiyelinizasyonun açık bulgularının saptanması ve BOS proteininin çok yüksek olması halinde CIDP varlığı düşünülerek tedavinin ona uygun şekilde planlanması yerinde olur.

 

  

Diyabetik Radikülopleksus Nöropatisi (DRPN, Proksimal Diyabetik Nöropati, Diyabetik Amiyotrofi, Bruns-Garland Sendromu)

Distal simetrik polinöropatiye oranla daha az görülen (Tip II diyabette % 1.1, tip I de % 0.3) bu diyabetik nöropati formu, akut veya  subakut, gürültülü ve sıklıkla asimetrik başlangıcı ile dikkati çeker. Daha çok 5. dekadın üstündeki erkek hastalarda ve kilo kaybı ile birlikte görülür. Bu hastalarda uzun süreli ve kötü kontrol edilen diyabet öyküsü, ya da DM’un retinopati, nefropati gibi komplikasyonları genellikle yoktur. En sık görülen formu olan lumbosakral radikülopleksus nöropatisi (DLRPN), genellikle bir alt ekstremitede, başlıca kalça ve uyluk üzerinde şiddetli ağrı ile başlar. Sıklıkla femoral sinir alanındaki ağrı ile başlaması nedeniyle diyabetik femoral nöropati adı ile de anılır. Klinik tabloya günler içinde aynı ekstremitenin kök kaslarında belirgin olan kuvvetsizlik ve giderek atrofi eklenir. Nörolojik muayenede tutulan tarafta femoral sinir ya da üst lumbosakral pleksusu ilgilendiren alanda hipoestezi, kök ve uyluk kaslarında zaaf ve atrofi, patella refleksinin kaybı dikkati çeker. Olguların birçoğunda ağrı, duyu kusuru, kas kuvvetsizliği ve atrofi aynı ekstremitede dizaltında, siyatik sinirin motor ve duyusal dallarını ilgilendiren alana da uzanır. Akut ağrıyı izleyen proksimal ve distal zaafla giden klinik tablo bir çok kere kompresif lumbosakral radikülopati ile karıştırılır. Bilgisayarlı tomografi veya spinal MR incelemelerinde hafif diskopati bulguları olan hastalar (bu genel popülasyonda çok sık rastlanan bir görüntüleme bulgusudur) bu disklere yönelik gereksiz cerrahi girişimlere maruz kalabilirler. Aynı atak sırasında, izleyen ataklarla ya da bazen yavaş progressif bir seyirle karşı ekstremitede de benzer belirti ve bulgular gelişebilir.

 

Torakal radikülopleksus nöropatileri gövde üzerinde band tarzında ağrı ve nadir olarak karın kaslarında segmanter atoni ile seyreder. Bu olgulardaki ağrılar içorgan kökenli ağrılar ve herpes zoster infeksiyonu ile karıştırılabilir.  Üst ekstremiteleri ilgilendiren ve nöraljik amiyotrofiye (idyopatik akut brakiyal pleksusu nöropatisi) benzeyen bir servikal-brakiyal radikülopleksopati de görülebilir (Bakınız: Spinal Sinirlerin Hastalıkları).  Proksimal diyabetik nöropatiye genellikle distal simetrik nöropatiye ilişkin bulgular katılabilir.

 

“Diyabetik amiyotrofi” adı altında tanımlanan klinik tabloyu da bu grupta ele almak gerekir. Alt ekstremite kök kaslarında simetrik ağrısız kuvvetsizlik ve atrofi ile giden olgular bildirilmiş olmakla birlikte, bunların yukarıda tanımlanan asimetrik başlangıçlı şekilden farklılığı şüphelidir.

 

Proksimal diyabetik nöropatinin oluşumundan, spinal sinir köklerini ve pleksusları asimetrik şekilde tutan ve bazen otoimmun kökenli vaskülit şeklinde seyreden diyabetik mikroanjiopati sorumlu tutulur (aşağıya bakınız). Genellikle aylar içinde spontan düzelme görülmekle birlikte, olguların bir kısmında iyileşme yetersiz olur. Hastaların %20 kadarında tekrarlama bildirilmiştir.

 

Sinir iletim incelemeleri genellikle distal simetrik polinöropatiyi yansıtan bulgular verir. İğne elektromiyografisinde semptomatik ekstremitenin lezyona uğrayan radiks-pleksus segmentlerinden innervasyon alan kaslarında ve paraspinal kaslarda yoğun parsiyel denervasyon-reinnervasyonu gösteren bulgular saptanır. BOS proteini genellikle artmıştır. Nadiren eritrosit sedimentasyon hızı ve romatoid faktör yüksekliğine, antinükleer antikor ve immun aracılı hastalıkların diğer laboratuvar belirteçlerinin yüksekliğine rastlanır.

 

DLRPN’nin ayırıcı tanısında spinal köklerin disk fıtıklanmalarına veya diğer dejeneratif spinal süreçlere bağlı basıları, intraabdominal tümöral veya iltihabi kitlelere bağlı sinir kökü-pleksus bası ve infiltrasyonları, alt ekstremitenin arteriyel ve venöz dolaşım bozuklukları ile kalça ekleminin travmatik ve dejeneratif ağrılı süreçleri akla getirilmelidir.

 

Mononöropatiler

Kranyal nöropatiler: Akut başlangıçlı 3. ve 6. sinir felçleri genellikle ileri yaşta, glisemi kontrolü kötü olan hastalarda ortaya çıkar. Olguların yarısı kadarında göz çevresi ve ardında şiddetli ağrı ile başlar. Aylar içinde spontan ve tam düzelme gösterir. Diyabetik 3. sinir felcine genellikle  pupilla katılmaz. Bunun nedeni, sinirin orta kesimindeki muhtemelen iskemik kökenli lezyondan sinirin periferindeki otonom liflerin etkilenmemesidir. Bazı diyabetik olguların akut başlangıçlı izole kranyal sinir felçlerinden beyinsapındaki küçük iskemik lezyonların sorumlu olduğu da gösterilmiştir.

 

Diyabetik hastalarda 7. sinir felcinin de daha sık görüldüğü iddia edilmiştir. Ancak diyabet ve Bell felci toplumda sık görülmektedir ve bu iki hastalık durumu arasında nedensel bir bağlantı olduğuna ilişkin kanıtlar yoktur. Diyabetik bir hastada gelişen periferik yüz felcinin bir diyabetik nöropati formu olarak değil Bell felcinde (ya da bu sinirin diğer lezyonlarında) olduğu şekilde ele alınması uygun olur (Bakınız: Kranyal Nöropatiler). Bazı yazarlar DM varlığının Bell felcinin iyileşmesi açısından kötü bir prognostik faktör olduğunu öne sürmüştür.

 

Tuzak nöropatileri: Diyabetik polinöropati, tuzak nöropatilerinin oluşumunu kolaylaştırabilir. Subklinik diyabetik polinöropatisi olan bir hasta, en sık görülen tuzak nöropatisi olan karpal tünel sendromuna ait klinik yakınmalarla hekimin karşısına çıkabilir. Hastanın yakınma ve bulgularının şiddeti tuzak nöropatisine yönelik özgün tedavileri (cerrahi girişim gibi) gerektirecek düzeye varabilir. Bazı hastalarda ise tuzak nöropatisinin belirti ve bulguları olmaksızın elektrofizyoljik incelemelerde sinirlerin mutad tuzaklanma yerlerinde (en sık olarak bilekte median, dirsekte ulnar sinir) iletim yavaşlamaları saptanır (subklinik tuzak nöropatisi).

 

Patogenez

Tablo 26’ da görüldüğü gibi diyabetik nöropati formlarını genel olarak distal-simetrik (duyusal-otonom-motor) ve fokal-multifokal (proksimal asimetrik, lumbosakral-trunkal-kranyal) nöropatiler olarak iki gruba ayırmak mümkündür. Distal-simetrik polinöropatilerin oluşumuna daha çok diyabete bağlı sinir metabolizması bozukluğunun neden olduğu, proksimal-asimetrik formların ise diyabetik küçük damar hastalığına bağlı olarak ortaya çıktığı düşünülmektedir. Tüm diyabetik nöropati formlarını tek hipotezle açıklamaya çalışan görüşler de vardır. Örneğin, diyabetik küçük damar hastalığına bağlı multifokal çok sayıda lezyona ait belirtilerin bir araya toplanarak (konflüans göstererek) bir distal simetrik polinöropati görünümü ortaya çıkarabileceği de savunulmaktadır. Tablo 27 DM’lu hastalarda görülen farklı nöropati tabloları için en olası patogenetik mekanizmaları özetlemektedir.

 

Tablo 27. Diyabetik nöropatilerin fizyopatolojik klasifikasyonu (PJB Dyck)


Fizyopatolojik mekanizma                   Nöropati alt-tipi


 

Metabolik-mikrovasküler-hipoksik            Diyabetik polinöropati (DPN)

                                                           Diyabetik otonom nöropati

 

Inflamatuvar-immun                              Radikülopleksus nöropatileri (DRPN)

                                                           Kranyal nöropatiler

                                               Ağrılı distal nöropati ve kilo kaybı (diyabetik kaşeksi)                                                        Diyabette CIDP

 

Kompresyon ve tekrarlayıcı hasar                        Bilekte median nöropati

                                                           Dirsekte ulnar nöropati

                                                           Fibula başında peroneal nöropati

 

Diyabet komplikasyonları                        Ketoasidoz nöropatisi

                                                           Kronik böbrek yetersizliği nöropatisi

                                                           Büyük damar iskemisi ile birlikte nöropati

 

Tedavi ile ilişkili                                     İnsülin nevriti

Hiperinsülin nöropatisi


 

Metabolik mekanizmalar: “Diabetes Control and Complications Trial" (DCCT) isimli klinik çalışma kan şekerini çok sıkı şekilde kontrol altına alan yoğun insülin tedavisinin diyabetik nöropati gelişme riskini 5 yılda % 64 oranında azalttığını göstermiştir. Bu bulgu, yüksek kan glikozunun yol açtığı metabolik bozuklukların diyabetik nöropatiye yol açabileceğine ilişkin en kuvvetli kanıtı teşkil etmektedir. Kronik hiperglisemi lipid, alkol şekerleri ve miyoinozitol metabolizmasında bozukluklara yol açar. Üzerinde en çok durulan ve çalışılan metabolik hipotez, polyol yolu ile ilgili olandır. Glikoz, aldoz redüktaz enzimi tarafından sorbitole dönüştürülür. Hiperglisemi nedeniyle bu metabolik yolun aşırı çalışması hücre içinde sorbitol birikimine yol açar. Bu birikim hücre içinde  miyoinozitol ve taurinin azalmasına, bu da hücre metabolizmasının bozulmasına neden olur. Hücre içinde miyoinozitol ve taurin azalmasının Na+-K+-ATPaz  aktivitesi azalmasına ve sinir iletim hızının düşmesine neden olduğu gösterilmiştir. Aldoz redüktaz inhibitörleri uygulaması ve diyete miyoinozitol eklenmesi ile diyabetik nöropatiyi tedavi etmeyi amaçlayan çalışmalardan bugüne kadar yüz güldürücü ve kliniğe uygulanabilecek sonuç alınamamıştır. Bununla birlikte, farklı ilaçlarla yapılacak yeni çalışmalardan daha olumlu sonuçlar alınması beklenebilir.

 

Nörotrofik faktörlere ilişkin bozuklukların diyabetik nöropatiden sorumlu olabileceğine ilişkin bulgular da elde edilmiştir. Hayvan deneylerinde ve diyabetik hastalar üzerindeki çalışmalarda sinir büyüme faktörü (NGF) düzeyinin azaldığı ve hedef dokulardan sinir hücre gövdesine retrograd aksonal transportunun bozulduğu gösterilmiştir. Başka bir çalışmada diyabetik hastaların derisinde NGF ekspresyonunun azalması ile ince lif nöropatisinin başlangıç bulguları arasında bir korelasyon olduğu görülmüştür. Diğer bazı çalışmalarda nörotrofin-3 ve insüline benzer büyüme faktörü azalımı ile diyabetik nöropati arasında ilişki bulunmuştur. Nörotrofik faktörlerle nöropatilerin önlenmesi ve tedavisini amaçlayan preklinik araştırmalar olumlu sonuçlar vermekle birlikte, bugüne kadar yapılan klinik çalışmalarda birbiri ile uyumsuz sonuçlar elde edilmiştir.

 

Diyabetik nöropatinin patogenezinde rol aldığı düşünülen ve tedavisi konusundaki çalışmaları yönlendiren diğer metabolik hipotezler, oksidatif stres ve serbest radikal sentezindeki artış (alfa-lipoik asit uygulaması çalışmaları) ve kalıcı hipergliseminin yol açtığı proteinlerin non enzimatik glikasyonudur (yıkılamayan artmış glikasyon son ürünleri). Yukarıda söz edildiği gibi, bu hipotezlere dayanılarak günümüze kadar gerçekleştirilen çalışmalarda diyabetik nöropatinin önlenmesi ve iyileştirilmesinde kullanılabilecek, etkisi kanıtlanmış klinik tedavi yöntemleri ortaya çıkmamıştır. Endonöral kan akımını arttırdığı öne sürülen prostaglandin analoglarının verilmesi, diyetin linolenik asitle zenginleştirmesi (evening primrose=akşam çuhaçiçeği yağı), antioksidan olarak E vitamini ve alfa lipoik asit uygulanması umut verici görünmekte, ancak etkilerinin kanıtlanması gerekmektedir. Bazı ülkelerde ağrılı nöropati tedavisinde yoğun şekilde kullanılmakta olan alfa lipoik asit, bir çift-kör çalışmada etkili bulunmuştur.

 

Vasküler mekanizmalar: Özellikle fokal/asimetrik diyabetik nöropatilerin oluşumundan sorumlu tutulan vasküler mekanizmalara ilişkin en önemli kanıtlar klinik ve histopatolojik verilerden kaynaklanmaktadır. Gerçekten de, multifokal seyirli nöropatilerin en önemli nedenlerinden birisi sinirleri besleyen küçük damarların hastalığıdır (Bakınız: Vaskülitlere Bağlı Nöropatiler). Histopatolojik olarak diyabetik mikroanjiopatide damar duvarlarında kalınlaşma ve endonöral küçük damar lümenlerinde daralma görülür. Bu patolojik sürecin başlıca bileşenleri bazal lamina duplikasyonu, endotel ve perisit hücrelerinin dejenerasyonu, endotelial fenestrasyon ve ayrışmadır. Diyabetik lumbosakral radikülopleksopatisi olan hastaların sinir biyopsilerinde mikroanjiopatiye sekonder iskemik değişikliklerin varlığı gösterilmiştir (aksonal dejenerasyon, multifokal sinir lifi kaybı, fokal perinöral fibroz ve kalınlaşma, hasar nöromaları, neovaskülarizasyon ve organellerin biriktiği şiş sinir liflerinin varlığı). Mikrovasküler hasarın sinir liflerinde aksonal hasarın yanısıra akson distrofisine bağlı sekonder segmental demiyelinizasyona da neden olduğu görülmüştür.

 

Vasküler hipotezle metabolik görüşleri ve yaygın polinöropati oluşum mekanizmasını bağdaştıran yorumlar da vardır. Endonöral hipoksinin sinir liflerinde aksonal transportu ve Na+-K+-ATPaz aktivitesini azalttığı düşünülür. Bu bozukluklar da aksonal atrofiye ve sonuçta sinir iletim hızının yavaşlamasına neden olur.

 

Diyabetik nöropatinin gelişiminde otoimmun mekanizmaların rolü konusundaki görüşler nöropatinin tedavisinde yeni yaklaşımların tartışılmaya başlamasına neden olmuştur. Özellikle diyabetik radikülopleksus nöropatisi olan hastaların sinir biyopsilerinde mikroskopik vaskülit varlığını (epinöral küçük damarların duvar ve çevrelerinde inflamasyon, damar duvarında nekroz ve eski kanama bulguları) gösteren çok sayıda çalışma vardır. Bu bulgular, özellikle fokal/asimetrik diyabetik nöropatilerin tedavisinde kortikosteroidler ve intravenöz immunglobulin (IVIg) gibi immunomodülatuvar tedavilerin uygulanmasını gündeme getirmiştir. Kendiliğinden regresyon gösterme eğilimi olan bu nöropatilerde uygulanan immunmodülatuvar tedavilerin etkili olup olmadığı tartışılmakla birlikte, bu tedaviler bir çok merkezde ağır seyirli ve yeterli düzelme göstermeyen olgular üzerinde denenmektedir. Çok merkezli, prospektif, kontrollü bir çalışma çalışma ile IV metilprednizolon uygulamasının ağrı ve diğer duyusal belirtiler gibi ikincil sonlanım kriterleri üzerine etkili olduğu, erken uygulanması halinde DLRPN olgularında yararlı olabileceği kanısına varılmıştır. Kortikosteroid uygulamasının,glisemi kontrolünü kötüleştirme potansiyeli göz önünde buldurarak- hastanın diyabetoloğunun yakın kontrolü altında yapılması gerekir.

 

Tedavi

Bugün için diyabetik nöropatinin önlenmesi ve tedavisinde en etkin yöntem kan glikoz düzeyinin iyi kontrol altında tutulmasıdır. Diyabetli hastalarda nöropati oluşumuna neden olan metabolik bozuklukları düzeltmeye yönelik daha özgün tedavi yöntemlerinin etkisi şimdiye kadar kanıtlanamamıştır ( Bunların ümit verici olan bazılarından yukarıda Patogenez bölümünde söz edilmiştir).

 

Diyabetik nöropatinin ağrı, otonom bozukluklar ve duyu kaybı gibi semptomlarına yönelik tedaviler özel bir önem taşır. Aşağıda söz edilecek semptomatik tedaviler benzer belirtilerle seyreden bütün polinöropatilerde uygulanabilir.

 

Nöropatik ağrının tedavisinde en çok farmakoterapiden yararlanılır. Bir hastada hangi ilacın yararlı olacağını önceden belirlemek çok zordur ve bir çok kere ilaçların sıra ile “titre edilerek” denenmesi gerekir. Nöropatik ağrı farmakoterapisinin temel prensipleri her keresinde tek bir ilacın denenmesi, bir ilaca en düşük dozla başlanıp maksimal yarar sağlanıncaya ya da tolere edilemeyen yan etkiler ortaya çıkıncaya kadar dozun yavaşça arttırılması, ağrı azalması anlamlı, yan etkiler tolere edilebilir, hasta fonksiyon ve aktivitesi iyi olduğu sürece tedavinin sürdürülmesi olarak özetlenebilir. Hastanın tolere edebildiği bir ilacın etkisiz olduğuna karar verilip bir başkasına geçmeden önce ilk ilaçla 4-6 hafta tedavinin sürdürülmesi uygun olur (Bakınız: Nöropatik Ağrı).

 

Otonom bozukluklara ait belirtiler çeşitli tedavi girişimleri ile azaltılabilir. Semptomatik ortostatik hipotansiyonu olan hastaların uyudukları yatakların baş kısmını biraz yükseltmek, yemeklerinde 2 fincan koyu çay ya da kahve içmelerini, az öğünde çok yemek yerine küçük ve çok sayıda öğün halinde yemelerini önermek, günlük su ve tuz alımlarını arttırmak yararlı olabilir.  Bacaklardaki venöz kapasitansı azaltmak için varis çorapları yararlı olmakla birlikte hastalar tarafından tolere edilmeleri güçtür.  Plazma volümünü arttırmak için fludrokortizon (0.1-0.6 mg/gün) kullanılabilir. Alfa-agonist midodrin vazomotor ve venomotor tonusu arttırarak ayaktayken kan basıncını arttırır ve ortostatik hipotansiyon belirtilerini azaltır. Prostaglandin sentezini inhibe eden nonsteroid anti-inflamatuvar droglardan ibuprofen ve indometazin ya da doğrudan etkili bir alfa-agonist olan fenilpropanolamin aynı amaçla kullanılabilir. Gecikmiş mide boşalmasına karşı sık ve küçük öğünler ve sıvı diyet önerilir. Yemeklerden yarım saat önce 10 mg metoklopramid uygulaması yararlı olur (yüksek dozlarında ekstrapiramidal semptomlar görülebilir). Bir diğer alternatif drog cisapriddir (yemeklerden önce 10-20mg). Diyabetik diyarenin bakteriyel kökenli olduğu düşünülüyorsa (bu amaçla C14 solunum testi kullanılabilir) kısa kürler halinde tetrasiklin veya eritromisin uygulanır. Anormal motiliteden kaynaklandığı kanısı oluşuyorsa loperamid verilebilir. Bazı hastaların rahatsız edici diyarelerinde klonidin uygulaması yararlı olur. Genitoüriner yakınmalar konusunda genellikle bir üroloğun işbirliğine gereksinim olur. Nörojenik mesanesi olan hastaların gün içinde sık idrara giderek rezidüel idrar miktarını azaltmaları önerilir. Daha şiddetli olgularda elle abdominal kompresyona ya da hastanın kendi başına uygulayacağı aralıklı kateterizasyona gereksinim doğar. Erektil impotans için ürolog kontrolü altında oral sildenafil, kavernöz cisimler içine vazodilatatör madde uygulaması yapılabilir ya da penil implant uygulamasına gidilir.

 

Nöropatiye bağlı duyu kusuru, ayak ülserlerine ve distal eklemlerde hasara (nöropatik artropati) neden olabilir. Diyabetik bir hastanın kronik ayak yaraları, çoğu kez farkedilmeyen ağrısız travmalar, vasküler yetersizlik ve sekonder infeksiyonların ortak sonucudur. Bunların önlenmesi tedavisinden kolay olduğundan, diyabetik nöropatisi olan hastanın ayakları kendisi tarafından her gün, doktoru tarafından sık sık muayene edilmelidir. Yara olması muhtemel travma yerlerinde kronik bası etkenlerinin ortadan kaldırılması ve gelişen yaraların derhal uygun şekilde tedavi edilmesi, gangren nedeniyle ekstremite kaybının ve sepsis gibi sistemik komplikasyonların önlenmesi açısından çok önemlidir.

 

Polinöropati semptomlarının tedavisi planlanırken uygulanacak ilaçların yan etki profili dikkatle gözden geçirilmeli, nöropatinin kendisinin ya da çoğu kez yaşlı bir diyabetik olan hastanın kardiovasküler sorunlarının hastayı ilaç yan etkilerine daha açık bir hale getirdiği unutulmamalıdır. Örneğin, ağrı tedavisi için yüksek dozda başlanılan trisiklik antidepresan ilaçlar, o ana kadar belirti vermeyen otonom nöropatiye bağlı şiddetli ortostatik hipotansiyonun ortaya çıkmasına neden olabilir. Kardiyak otonom tutulması ya da primer kalp hastalığı olan hastalarda meksiletin gibi kalp ritmini etkileyen ilaçlar çok dikkatle kullanılmalıdır. Ortostatik hipotansiyona yönelik plazma volümünü arttırıcı tedaviler uygulanmadan önce konjestif kalp yetersizliği ya da iyi kontrol altına alınmamış hipertansiyon bulunmamasına dikkat edilmelidir.

 

Diyabetik radikülopleksus nöropatisi, şiddetli ağrının yanı sıra iyileşmesi bazen yavaş ve yetersiz olan kas kuvvetsizliğine de neden olur.  Bu nedenle, ağrıya yönelik tedavilerin yanında dikkatli bir fizyoterapi ve psikolojik destek programının uygulanması önem taşır. Hasta mevcut tablonun genellikle monofazik özellikte olduğu ve mutlaka bir derece düzeleceği konusunda ikna edilmeye çalışılmalıdır. Özellikle çalışma çağında olan hastaların, ağrıları azalıp klinik tabloları düzelmeye başladığında, gereğinde ortotik cihazlardan da yardım alarak, mümkün olduğunca hızlı bir şekilde iş yaşamına döndürülmesine gayret edilmelidir.  

 

Üremik Polinöropati

Kronik böbrek yetersizliğine bağlı polinöropatiler 1960’lı yıllardan itibaren, diyaliz ve transplantasyonun üremik hastalara daha uzun yaşama şansı sağlaması ile tanınmaya başlamıştır. Kronik böbrek yetersizliğinde nöropati prevalansı, böbrek yetersizliğinin şiddet ve süresine bağlı olarak % 10 ile % 80 arasında değişmektedir.

 

Üremik nöropati, muhtemelen böbrekle atılamayan sistemik toksinlerin birikimine bağlı olarak gelişir. Nöropatiye neden olan spesifik bir toksin belirlenememiş olmakla birlikte, guanidin bileşikleri, miyoinozitol, parathormon, orta moleküler ağırlıklı maddeler ve hiperkalemi potansiyel nörotoksik faktörler arasında sayılmaktadır. Bunun yanısıra, hastaların bir kısmında aynı zamanda hem böbrek hastalığı hem de nöropati gelişimine neden olabilecek diyabet gibi sistemik hastalıklar bulunduğundan, polinöropatinin gelişimi bir kaç faktöre birden bağlı olabilmektedir. Aynı nedenle, bir hastada üremik nöropatiden söz edilebilmesi için aylardan beri devam eden kronik son aşama böbrek yetersizliğinin (kreatinin klirensi <10ml/min) bulunması, periferik sinirleri etkileyecek ilaç toksisitesi ile diyabet, vaskülit, amiloidoz gibi sistemik hastalıkların ekarte edilmiş olması gerekir. Nitrofurantoin ve kolşisin böbrek yetersizliği olan hastalarda sık rastlanan toksik nöropati nedenleridir.

 

Üremik nöropati erkeklerde kadınlardan daha sık görülür. Klinik özellikler distal ve simetrik, duyusal belirtileri baskın duyusal-motor polinöropati şeklindedir. Başlıca semptomlarını huzursuz bacaklar, bacak krampları, distal parestezi ve uyuşukluklar ile parmaklarda yanmalar oluşturur. Önde gelen muayene bulguları distal duyu kaybı (özellikle vibrasyon duyusu), refleks azalması ve ayak parmak ekstansiyonunda simetrik kuvvetsizliktir.  Nadiren, diyalizin ilk haftalarında GBS’nu taklit eden ani bir başlangıçla ortaya çıkabilir. Son aşama böbrek yetersizliği olan diyalizdeki hastalarda bazen subakut motor bileşeni baskın bir polinöropati gelişebilir. Bu durumdaki bazı hastalar konvansiyonel hemodiyalizden yüksek-akım hemodiyalizine geçilmesi ile düzelirler.

 

Üremik hastalarda karpal tünel sendromu arteriovenöz fistüllere ya da transvers karpal ligamentte (-2 mikroglobulinle birlikte olan) amiloid birikimine bağlı olarak ortaya çıkabilir. İskemik monomelik nöropati, arteriovenöz fistüller nedeniyle gelişen ve hemen daima birlikte aterosklerotik damar hastalığı olan diyabetik üremik kişilerde ortaya çıkan bir komplikasyondur. Ani ağrılı başlangıcı olan bu komplikasyonda kalıcı nörolojik defisitlerin önlenmesi için fistülün hızla cerrahi olarak kapatılması gerekir.

 

Üremik nöropati patolojik olarak, periferik sinir sisteminin en distal kesimlerinde belirgin olan aksonal dejenerasyonla seyreder. Segmental demiyelinizasyon aksonal atrofiye sekonder olarak gelişir. Elektrofizyolojik incelemelerde sinir iletim hızlarında genel yavaşlama ve distal latanslarda uzama izlenir. Sinir iletim yavaşlamasının olmadığı erken aşamalarda geç yanıtların (H refleksi ve F yanıtları) latansı uzamış bulunur. BOS proteini sıklıkla artmış olmakla birlikte, üremik nöropatisi olan hastalarda bu incelemeye nadir olarak ihtiyaç duyulur.

 

Diyaliz periferik nöropatiyi önler, stabilize eder ya da iyileştirebilir. Hemodiyaliz sırasında nöropatinin kötüleşmesi diyalizin sıklaştırılması veya süresinin uzatılmasını gerektirebilir. Sinir fonksiyonlarına etki açısından hemodiyaliz ve periton diyalizi arasında belirgin fark yoktur. Böbrek transplantasyonunun nöropatiyi düzeltici etkisi daha belirgindir. Transplantasyonu izleyen aylarda şiddetli üremik nöropatilerde bile düzelme görülebilir. Son aşama böbrek yetersizliği olan hastalarda yüksek akımlı hemodiyaliz ve eritropoetin uygulaması B6 vitamin yetersizliğine neden olabilir. Böyle olgularda günlük rejime 60mg pridoksin eklenmesinin duyusal belirtleri azalttığı gösterilmiştir. Nöropatik ağrı tedavisinde trisiklik antidepresanlar doz ayarlamasına gerek olmadan kullanılabilir. Gabapentin için renal doz ayarlaması yapılması gerekir.  

 

Karaciğer Yetersizliğine Bağlı Polinöropati

Karaciğer hastalığı olanların sinir biyopsileri ve sinir iletim incelemelerinde oldukça yüksek oranda anormallik bulunmakla birlikte, semptomatik nöropati nadir ve hafif şiddettedir. Prospektif çalışmalar, kronik karaciğer hastalığı olanlarda yüksek oranda otonom tutulma varlığını göstermiştir. Karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalar arasında otonom nönopati bulgusu olanların ölüm oranları, olmayanlara oranla belirgin derecede daha yüksek bulunmuştur. Bu nedenle transplantasyon bekleyen ileri karaciğer hastalarının otonom fonksiyonlar açısından incelenmesi ve otonom tutulması olanların erken transplantasyon açısından değerlendirilmesi gerektiği savunulmaktadır. Başarılı ortotopik transplantasyondan sonra nöropatinin düzeldiğine dair gözlemler mevcuttur. Primer biliyer sirozla birlikte olan ağır ataksik duyusal bir nöronopati ile hiperlipidemi ve cilt ksantomlarıyla birlikte olan ağrılı dizestezik duyusal bir polinöropati bildirilmiştir. Tablo 28 karaciğeri etkileyen hastalıklarla birlikte olan ve farklı mekanizmalarla gelişen başlıca nöropatileri özetlemektedir.

 

Tablo 28. Karaciğer hastalıklarında görülen nöropatiler (EP Bosch, Kaynak Kitap 10’dan alınmıştır).

 

Hastalık

Nöropati

Tedavi

Viral hepatit A, B, C

AIDP, CIDP

IVIg, plazmaferez

HCV, mikst kriyoglobulinemi ile birlikte veya değil

Duyusal, duyusal-motor polinöropati,

Mononöropati multipleks

Plazmaferez, kortikosteroidler, siklofosfamid, interferon alfa, ribavirin

Kronik karaciğer hastalığı

Duyusal nöropati, kardiyovagal dizotonomi

Karaciğer transplantasyonu

Karaciğer transplantasyonu

CIDP

IVIg, plazmaferez

Primer biliyer siroz

Ksantomatöz nöropati, duyusal nöronopati

?

Kolestatik karaciğer hastalığında vitamin E eksikliği

Duyusal nöropati veya spinoserebellar sendrom

Vitamin E, TPGS

TPGS: Tokoferol polietilen 1000-glikol süksinat.

 

İNFEKSİYONLARA BAĞLI NÖROPATİLER

 

Lepra

Eski çağlardan beri bilinen ve ortaçağda Avrupa’da endemik olan Lepra, halen başlıca tropikal ve subtropikal bölgelerde rastlanan bir infeksiyondur. Dünya nüfusunun tümüne bakıldığında en sık periferik nöropati nedenlerinden biridir. Ancak, sağlık koşullarındaki iyileşme ve çok droglu tedavi uygulaması ile dünyadaki prevalansı da düşmektedir. Kayıtlı olgu sayısı 1991de 1980lerin başındaki sayının yaklaşık yarısına (5.4 milyon) düşmüş, 1996 da 0.9 milyona inmiştir.

 

Lepra, periferik sinirlerin  Mycobacterium leprae tarafından oluşturulan primer bir infeksiyon hastalığıdır. Bu aside dirençli, Gram pozitif basil zorunlu bir intrasellüler parazittir. Bütün bakteriler içinde en düşük çoğalma hızına sahip olandır (deneysel olarak infekte edilmiş farede bölünme süresi 13 gün). İnsandan insana geçişi güçtür. Üst solunum yolu ile alındığı, nazal mukozadaki ilk kolonizasyondan sonra yavaşça vücuda dağıldığı düşünülür. Tahmin edilen inkübasyon dönemi 3-10 yıldır. Bakterinin çoğalabildiği dokular günlük ortalama sıcaklığı 27-300 C olan bölgelerde yer alır. Bu nedenle deri ve yüzeysel seyirli sinirler infeksiyondan etkilenen başlıca vücut yapılarıdır.

 

Hastalığın klinik belirtileri, konağın M. lepraeya karşı geliştirdiği bağışıklık yanıtının yoğunluğu tarafından belirlenir. Yoğun bir hücresel bağışıklık yanıtı bakteriyi sınırlarken hastanın dokularını tahrip eder (tüberküloid lepra). Buna karşılık, konak bağışıklık yanıtı minimal olduğunda bakterinin çoğalmasına ve yayılmasına karşı koymaz, lepra antijenlerine karşı anerji vardır ve minimal inflamatuvar reaksiyonla birlikte yaygın deri ve sinir lezyonları oluşur (lepromatöz lepra). Hastalığın bu iki uç formu arasında 3 ara formu tanımlanmıştır.

 

Lepranın kardinal semptomu, çoğu kez ağrısız yaralanmalarla fark edilen duyu kaybıdır. Bakterinin sıcaklıkla ilgili gereksinimleri nedeniyle sıcaklığı düşük vücut bölgelerindeki deri sinirleri etkilenir. Bu nedenle, klinik tablo tam olarak geliştiğinde duyu kaybının polinöropatilerde görülenden farklı olarak kulak kepçesi, zigomatik kemiklerin üzeri ve eklemlerin ekstansör yüzlerini seçen bir dağılım gösterdiği izlenir. Büyük sinirler yüzeye yakın seyrettikleri bölgelerde tutulur. Bu sinirler sert ve şişkin şekilde palpe edilebilir (büyük auriküler sinir, ulnar sinir dirsek segmenti, bilek lateralinde radyal sinir deri dalı, peroneal ve sural sinirler). Özellikle tüberküloid formda deri sinirleri iyi sınırlanmış bir alanda tutulur. Buna dermis ve epidermis lezyonlarının da katılması ile tipik hipopigmente anestetik maküller oluşur. Duyu bozukluğunun ağır olduğu olgularda özellikle ağrı duyusu kaybı, tekrarlayan travmalar sonucu ekstremite deformitelerine ve otoampütasyonlara neden olur. Motor zaaf, duyu kaybı iyice yerleşmeden önce ortaya çıkmaz, geliştiğinde ise asimetrik bir dağılım gösterir (ayırıcı tanıda diğer mononöropati multipleks nedenlerini düşünmek gerekir). Fasiyal sinirin küçük dallarının selektif tutulması sonucunda frontal kaslar ve orbikülaris okuli kasında izole zaaf olabilir. Bazen nöropatik bulgular deri lezyonları olmadan ortaya çıkabilir (saf nöritik lepra). Polinöropatilerin çoğunluğunda azalan ya da kaybolan tendon reflekslerinin leprada genellikle korunmuş olması ayırıcı tanıda yardımcı olur.

 

Lepranın tanısı deri ve gereğinde sinir biyopsilerinde M. leprae’nin göterilmesi ile konur. Deri biyopsilerinde bakteri yoğunluğuna bakılarak infeksiyonun tedaviye yanıtı da izlenebilir. Tedavi spesifik kemoterapiden ve hastalığın oluşturduğu deformitelerin önlenmesi ve düzeltilmesinden oluşur. Az basilli tüberküloid formların tedavisinde 3 antibiyotiğin tek doz verilmesi yeterli olur (rifampisin 600 mg, ofloksasin 400mg, minosiklin 100 mg). Çok basilli formlarda (lepromatöz ve borderline)  yine üçlü antibiyotik tedavisi yapılır, fakat tedavi 1 yıl sürdürülür (dapson 50 mg/gün, rifampisin 600mg/ay, klofazimin 50 mg/gün ve 300 mg/ay).

 

HIV İnfeksiyonu ve Nöropati

Çok aktif antiretroviral tedavinin (HAART) 1990’ların ortalarından itibaren kullanıma girmesi ile HIV infeksiyonu olan hastaların yaşam süreleri uzamış; geç dönem nörolojik komplikasyonlarına açık olan bu hastalarda merkez sinir sistemi komplikasyonları azalırken periferik nöropatiler sık bir komplikasyon olma özelliğini sürdürmüştür (Bakınız: Sinir Sistemi İnfeksiyonları). HIV infeksiyonunun serokonversiyon aşamasından AIDS’in ileri devrelerine kadar farklı dönemlerinde bir çok periferik nöropati tablosu ile karşılaşılır (Tablo 29). HIV-1 infeksiyonlu hastalarda klinik bulgularla tanı konan periferik nöropati prevalansı %15-30 kadardır. Elektrofizyolojik inceleme verileri kullanıldığında bu oran belirgin derecede artmaktadır. CD4 sayısı nöropati sıklığı ile ters ilişki gösterir. CD4 sayısı normal olan hastalarda daha çok inflamatuvar demiyelinizan polinöropatiler görülürken, düşük olanlarda distal simetrik polinöropatiler ve lumbosakral poliradikülopatilere rastlanır.

 

Tablo 29. HIV infeksiyonlu hastalarda periferik nöropatiler (CH Chalk)

Distal ağrılı nöropati

Nütrisyonel yetersizliğe bağlı nöropatiler

Antiretroviral ilaçlara bağlı nöropatiler

Guillain-Barré sendromu

CIDP

Mononöropati multipleks

Akut lumbosakral poliradikülopati


 

Akut ve kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropatiler tipik olarak başka semptomu olmayan HIV infeksiyonlu hastalarda (bazen serokonversiyon döneminde) görülür. Klinik tablo HIV infeksiyonu olmayan hastalardaki gibidir. BOS’ta lenfositik pleositoz (20-50/mm3)  ve sinir biyopsilerinde belirgin iltihabi hücre infiltrasyonu görülür. Bu nedenle inflamatuvar demiyelinizan polinöropatisi olan hastalarda HIV-1 risk faktörlerinin varlığı, BOS’ta hücre görülmesi, pozitif hepatit B serolojisi veya poliklonal hipergamaglobulinemi varlığı HIV araştırılmasını gerektirir. Bu olgulardaki akut (GBS) ve kronik (CIDP) inflamatuvar demiyelinizan polinöropatiler de,  -HIV infeksiyonu bulunmayan hastalarda olduğu gibi- plazma değişimi ve IVIg tedavisine iyi yanıt verir.

 

Distal simetrik polinöropatiler HIV infeksiyonunun geç evrelerinde sık görülür. Başlıca belirtileri ayaklarda yanmalar, ağrılı dizesteziler ve distal duyu azalmasıdır. Distal kaslarda hafif kuvvetsizlik ve otonom fonksiyon bozukluğu olabilir.  Hastaların bir kısmında polinöropatiye yol açabilecek B12 vitamini ve folat yetersizliği, ya da nörotoksik ilaç uygulaması [vinkristin, dapson, INH, talidomid, nukleosid revers transkriptaz inhibitörleri (dideoksisitidin, dideoksiinosin, stavudin)] gibi nedenler bulunur. Bir kısım olgulardaki polinöropatinin nedeni ise belirlenememiştir. Araştırmacıların çoğuna göre nöropatinin doğrudan HIV infeksiyonuna bağlı olması ihtimali düşüktür. Sinir biyopsilerinde miyelinli ve miyelinsiz lif kaybı görülür. Distal simetrik polinöropatisi olan HIV-1 pozitif hastaların bir kısmında nekrotizan vaskülit bulunmuştur.

 

Mononöropati ve mononöropati multipleks: Tek veya iki yanlı fasiyal paraliziler HIV-1 serokonversiyon döneminde görülebilir. Birkaç kranyal veya spinal sinirin tutulduğu, CD4 sayısı 200/l den yüksek hastalarda nöropatilerin prognozu iyidir ve genellikle spontan düzelme gösterir. Buna karşılık, ağır defisite neden olan mononöropati multipleks tabloları genellikle CD4 sayısı 200/l den az, immun yetersizliği olan hastalarda ortaya çıkar. Bu hastalarda CMV infeksiyonu araştırılmalıdır. CMV infeksiyonunun ortaya konması ya da bundan klinik olarak şüphe duyulması halinde hemen gansiklovir tedavisine başlanması gerekir. CMV infeksiyonunun bulunamaması halinde nöropatinin en kuvvetli nedeni periferik sinir vaskülitidir. Bu olgular kortikostreoidler başta olmak üzere immunoterapiden yararlanırlar. 

 

Akut lumbosakral poliradikülopati (progressif poliradikülopati): Genellikle CMV infeksiyonunun neden olduğu en ağır AIDS komplikasyonlarından biridir. Lumbosakral sinir köklerinin CMV tarafından invazyonuna bağlı olarak hızla progresyon gösteren bir kauda ekuina sendromu (gevşek bir paraparezi, sfinkter fonksiyon bozukluğu, perinede duyu azalması ve alt ekstremitelerde tendon reflekslerinin kaybı) ile seyreder. İleri dönemlerinde üst ekstremiteler ve kranyal alanda tutulmaya ait bulgular ortaya çıkar.

 

BOS’ta genellikle polimorfonükleer ağırlıklı (%40‘tan çok) olmak üzere 50/mm3 ten fazla hücre vardır. Protein düzeyinin artmış, glikozun azalmış olması beklenir. Ancak bu tipik BOS bulgularına olguların ancak yarısı kadarında rastlanır. Hastaların yine yarısı kadarında BOS CMV kültürü pozitiftir. CMV DNA’sının PCR ile gösterilmesi güvenilir ve duyarlı bir tanı testidir. MR görüntüleme incelemesinde kauda ekuina liflerinin kontrast madde tuttuğu gösterilebilir. Mevcut klinik ve BOS bulguları ile –CMV infeksiyonu gösterilememiş olsa bile- hemen gansiklovir ve foscarnet tedavisi (birlikte veya monoterapi olarak) başlanmalıdır. CMV ensefalitinde etkili olduğu bilinen cidofovirin progressif radikülopatideki etkisi bildirilmemiştir. Tedavi edilmeyen olgular hızla progresyon göstererek 2-30 günde ölümle sonlanır. Tedavi ile nörolojik tablonun ilerleyişinin durdurulması ve hatta  düzelmesi mümkün olabilir.

 

Lumbosakral poliradikülopatiye yol açabilecek diğer nedenler arasında sifiliz, mikobakteriyel infeksiyonlar, toksoplazmoz ve leptomeningeal lenfomatoz sayılabilir.  HIV infeksiyonu ile birlikte olan bir diğer tablo, habis olmayan bir CD 8 lenfositoz olan diffüz infiltratif lenfositoz sendromudur. Multipl iç organ ve periferik sinir tutulması görülen bu sendrom kortikosteroid veya antiretroviral tedavi uygulamasına cevap verebilir.

Oldukça yeni bir kavram olan immun rekonstitüsyon inflamatuvar sendromu’nda (IRIS), güçlü antiretroviral tedavi ile HIV-1 RNA düzeyleri azalıp CD4 hücre sayıları artan olgularda daha önce var olan infeksiyöz veya otoimmun hastalıkların şiddetlenmesi söz konusudur. Yakın zamanda IRIS’le ilişkilendirilen 2 GBS olgusunda immunosupresan tedavi altında CD4 sayısında azalmayla birlikte klinik düzelme gözlendiği bildirilmiştir.

 

TOKSİK POLİNÖROPATİLER

 

Nöropati oluşturan toksik maddeler üç grupta incelenebilir: ilaçlar, endüstriyel toksinler ve çevresel toksinler (Tablo 30). Bir kimyasal maddenin nörotoksik olduğunun kanıtlanması kolay değildir ve bunun için ideal olarak hastada diğer nöropati nedenlerinin dışlanmış olması, toksine maruz kalan çok sayıda kişide aynı nörolojik belirtilerin ortaya çıkması, toksinle temasın kesilmesini izleyerek nöropatinin gerilemesi, nörotoksisitenin hayvan deneyi ve doku kültürleriyle gösterilmiş olması gerekir.

 

İlaçlar

İlaçlara bağlı nöropatilere oldukça sık rastlanır (Tablo 30). Nöropatisi olan bir hastanın öyküsünde bu hastalığa neden olabilecek bir ilaç kullanımının araştırılması önem taşır. Çünki, kullanılan ilaç ile polinöropati arasında mantıklı bir nedensellik ilişkisi kurulabilirse, mevcut polinöropatinin nedenini araştırmak konusunda uzun ve yorucu araştırmalar yapmaya gerek kalmaz.

 

İlaçlara bağlı polinöropatiler genellikle aksonal dejenerasyonla seyreder. Klinikte ekstremite distallerinde baskın simetrik duyusal ya da duyusal-motor bulgular vardır. Ağrı sık karşılaşılan bir yakınmadır. Toksik madde ile temasın kesilmesinden sonra  aylar içinde iyileşme olur. Bazı hastalarda sorumlu ilacın kesilmesine rağmen klinik bulgular haftalar süren bir progresyon gösterebilir (“coasting”). Bazı ilaçlar ise distal aksonopati yerine arka kök gangliyonlarını etkileyerek ataksik duyusal bir nöronopatiye (sisplatin, piridoksin megadozu) ya da demiyelinizan bir polinöropatiye (perheksilen, amiodaron, suramin) yol açarlar.  Tablo 31’de  toksik nöropatiler en çok yol açtıkları belirtilere ve tutulan periferik sinir yapılarına göre gruplanmıştır.

 

Gelecekte nörotrofik faktörlerin kullanımının yaygınlaşması ve bu maddelerin kemoterapi ile birlikte uygulanmasının kanser ilaçlarının polinöropati yapıcı etkilerini engelleyeceği umulmaktadır.

 

Tablo 30. Nöropati nedeni olan başlıca toksik maddeler (RA Lewis’de değiştirilerek))

Çevresel ve Endüstriyel Toksinler

 

Ağır Metaller

 

 

 

 

 

Heksakarbonlar

 

 

 

Akrilamid

Karbon Disülfid

Etilen glikol

 

Organofosfatlar

 

Yenilerek Alınan

 

 

 

 

Böcek Sokmaları ve Hayvan Toksinleri

 

Nörotoksik Bitkiler

 

 

 

 

Arsenik

Kurşun

Civa

Platin

Talyum

 

N-heksan

Metil-n-bütil keton

Metil-etil keton (N-heksanı potansiyelize edebilir)

 

 

 

 

 

Triortokrezil fosfat

 

Ciguatera

Paralitik deniz kabuklusu zehirlenmesi-      Saksitoksin

Şişen balık (fugu)-Tetrodotoksin

 

Kene paralizisi

Tropikal kurbağa derisi toksinleri

 

 

Cassava (Menihot esculenta)-siyanid

Tırmanan zambak (Gloriosa superba)

Mandrake (Podophyllium peltatum)-podofilotoksin

Cataranthus roseus-vinka alkaloidi

Tullidora (Karwinskia humbodtiana)

İlaçlar

 

 

 

Antibiyotikler ve diğer Anti-infeksiyöz Maddeler

 

 

 

 

 

 

Kemoterapi ve Antikanser Maddeler

 

 

 

 

Antirömatik ve Immunsupresan Maddeler

 

 

Kardiyovasküler İlaçlar

 

 

 

 

Psikiyatrik ve Sedatif ilaçlar

 

Diğer İlaçlar

 

 

 

 

Kloramfenikol

Klorokin

Dapson

İzoniazid

Metronidazol

Nitrofurantoin

Zalsitabin (dideoksisitidin) ve diğer nükleosid analogları (dideoksiinozin)

 

Sisplatin

Paklitaksel

Mizonidazol

Suramin

Talidomid

Vinkristin

 

Klorokin

Kolşisin

Altın

FK 506 (Prograf)

 

Amiodaron

Hidralazin

Perheksilin

Propafenon

Simvastatin ve diğer statinler

 

Disülfiram (Antabus)

Glutetimid

 

Pridoksin (Vitamin B6)

Fenitoin (Difenil hidantoin)

 

Tablo 31. Klinik ve patolojik özelliklerine göre toksik nöropatiler (A. Pestronk)

Aksonal

Demiyelinizan

Karışık

Duyusal

Duyusal ve Motor

Motor

 

Almitrin
Bortezomib
Kloramfenikol

Dioksin
Doksorubisin
Etambutol
Etionamid
Etoposid (VP-16)
Gemsitabine
Glutetimid
Hidralazin
Ifosfamid

İnterferon-α
Isoniazid
Kurşun
Leflunomid
Metronidazol
Misonidazol
Nitröz oksid
Nucleosidler
  ddC; ddI;
  d4T; 3TC
Fenitoin
Platin analogları
Propafenon
Piridoksin
Statinler
Talidomid

Akrilamid
Alkol (Etanol)
Alilklorid
Arsenik
Kadmium
Karbondisulfid
Klorfenoksi herbisidler
Ciguatoksin
Kolşisin

Siyanid
Dapson
Dikloroasetat

Disülfiram
Dimetilaminopropionitril
Etilen oksid
Eroin
Lityum
Metilbromid
Nitrofurantoin
Organofosfatlar
Poliklorine bifeniller (PCB)
Saksitoksin
İspanyol toksik yağı

Taksol
Tetrodotoksin
Talyum
Trikloretilen

Triortokrezil fosfat

Vakor (PNO)
Vinka alkaloideri

β-bungarotoksin

Botulizm
Dimetilamin

Boran

Gangliozidler
Latrotoksin
  Kara dul

Kurşun

Civa
Misoprostol
Tetanoz
Kene paralizisi

“Buckthorn” (Cehri)

Klorokin

Difteri
FK506 (Takrolimus)
Heksaklorofen
Muzolimin
Perheksilen
Prokainamid
Tellurium
Zimeldin

Amiodaron
Dietilenglikol
Etilenglikol
1,1'-Etilidinebis
  [tryptophan]
Altın
Heksakarbonlar
  n-Heksan
Na+ siyanat
Suramin

 

 

Endüstriyel ve Çevresel Toksinler

Endüstride kullanılan bir kimyasal maddenin nörotoksik etkisi, genellikle aynı işyerinde çalışan bir çok işçinin aynı zamanda hastalanması ile ortaya çıkar. Toksik maddenin belirlenmesi ve işçilerin bu madde ile temasının kesilmesi ile de “salgın” kontrol altına alınır. Endüstriyel ortamda polinöropati yapmış olan başlıca maddeler akrilamid, alil klorid, karbondisülfid, dimetilaminopropionitril ve heksakarbon bileşikleridir (N-heksan ve metil N-butil keton). Sterilizasyonda kullanılan etilenokside maruz kalan hastane çalışanlarında polinöropatiler gösterilmiştir. Triortokrezilfosfat karışan gıda maddeleri ile toksik nöropati salgınları görülmüştür.

 

Heksakarbonlar ortak metabolitleri olan 2,5 heksandion aracılığı ile polinöropatiye neden olurlar. Bu nöropatide lokal nörofilament birikimine bağlı multifokal aksonal şişmeler (dev aksonal nöropati) ve sekonder segmental demiyelinizasyon olur. Toksik nöropatilerin çoğunda yaygın aksonal dejenerasyonu yansıtan elektrofizyolojik bulgular saptanırken, heksakarbon nöropatilerinde iletim yavaşlaması ve parsiyel iletim bloklarının saptanmasının nedeni budur. Klinik tablo ekstremite distallerinde parestezi ve duyu azalımı ile başlamakla birlikte, olguların çoğunda belirgin derecede kas kuvvetsizliği gelişir. Ağır olgularda kas zaafının oldukça hızlı yerleşmesi, ekstremite distallerinin yanısıra proksimal kas gruplarını da etkilemesi nedeniyle inflamatuvar demiyelinizan polinöropatilerle karıştırılabilir. Sinir iletim incelemelerinde demiyelinizasyon varlığını gösteren bulguların saptanması ayırıcı tanıyı daha da zorlaştırabilir. Heksakarbon nöropatilerinde BOS bulgularının normal olması, aynı işyerinde bir çok işçinin aynı zamanda hastalanması ve gereğinde yapılacak sinir biyopsisinde tipik patolojik bulguların gösterilmesi tanı koydurur.  Heksakarbonlar merkezi sinir sisteminde özellikle uzun traktuslara hasar verebildiğinden, ağır seyirli olguların iyileşme aşamasında polinöropati bulguları azalırken piramidal iritasyon bulguları ortaya çıkabilir. Bazı yapıştırıcı solüsyonlarda çözücü olarak bulunan N-heksan, yurdumuzda zaman zaman ayakkabı ve deri eşya üreten atölyelerde çalışan işçiler arasında oldukça ağır polinöropatilere yol açmıştır. Benzer yapıştırıcıları inhale ederek uyuşturucu etkisinden yararlanmaya çalışan kişilerde de ileri kas zaafı ile seyreden polinöropatiler bildirilmiştir.

 

Metaller

Metaller genellikle element hallerinde değil, organik ve inorganik bileşenler halindeyken nörotoksiktir. Metal nöropatilerinin tanısına birlikte olan hematolojik ve diğer sistemik bulgular yardımcı olur.

 

Arsenik zehirlenmesinde polinöropatiye karın ağrısı, kusma ve pansitopeni eşlik eder. Akut başlangıçlı ve ağır seyirli olgular Guillain-Barré sendromu ile karıştırılabilir. Avuç içleri ve ayak tabanlarında hiperkeratoz ve soyulma, tırnaklarda soluk transvers bandlar (Mees çizgileri) görülebilir.  Kurşun nöropatisiyle birlikte karın ağrısı ve anemi görülür. Nöropati motor ağırlıklıdır ve klasik olarak radial siniri ön planda etkileyip düşük el tablosuna yol açtığı bilinir. Talyum zehirlenmesinde gastrointestinal semptomlar ve ağrılı, distal duyusal-motor polinöropati olur. En göze çarpan belirti, genellikle  nöropatinin başlangıcından 2-3 hafta sonra ortaya çıkan alopesidir. Talyum zehirlenmesinde de Mees çizgileri görülebilir.

 

Metal nöropatilerinde tanı, hastalık öyküsünde intoksikasyon şüphesi bulunan, polinöropati bulgularına sistemik yakınma ve bulguların eklendiği olguların kan, idrar, saç ve tırnaklarda yüksek metal düzeylerinin gösterilmesi ile konur. Tedavi toksik madde temasının kesilmesiyle olur. Tedavide yaygın şekilde kullanılmış olan penisilamin, BAL, EDTA gibi şelatör maddelerin muhtemelen yararlı etkisi vardır. Ancak bunların toksik nöropatilerin tedavisindeki  etkilerini araştıran kontrollü çalışmalar da mevcut değildir.

 

Organofosfat İntoksikasyonları

 

Organofosfat bileşikleri dünyada insektisit olarak yaygın şekilde kullanılmakta, intoksikasyonları, tarım ve bahçe bakımı amacıyla püskürtülürken inhalasyon veya deri yoluyla alınarak, intihar amacıyla ya da kaza eseri yutularak olmaktadır. Piyasalarda var olan binlerce organofosfat markasının gelişmekte olan ülkelerdeki kontrolü, muhtemelen Batı ülkelerine oranla daha zayıftır.

Organofosfat intoksikasyonlarının en sık görülen Tip I sendromu, asetikolinesteraz enziminin geri dönüşsüz inhibisyonuna bağlı yoğun muskarinik stimülasyon nedeniyle gelişir. Şiddeti alınan bileşiğin toksisitesine ve alındığı miktara göre değişir. Toksik maddenin alınmasından sonraki ilk gün içinde ortaya çıkan bulantı, kusma, diyare, terleme, hipersalivasyon, istemsiz idrar ve gaita yapma, taşikardi veya bradikardi görülür. İleri olgularda emosyonel labilite, yorgunluk, kognitif bozukluklar ve uyanıklık bozukluğu, konvülsiyon ve koma gibi merkez sinir sistemi belirtileri görülebilir.

 

Ara Tip veya Tip 2 organofosfat sendromu iskelet kasındaki nikotinik asetikolin reseptörlerinin aşırı uyarılmasına bağlıdır. Toksik maddeye maruz kalınmasından 12-96 saat sonra ortaya çıkar. Akut ve ara sendromlar arasında genellikle 1-4 günlük semptomsuz bir dönem vardır. Solunum yetersizliği genellikle ilk belirtidir. Bunu proksimal kaslar ve boyun fleksorlarında kuvvetsizlik izler. Kranyal alan kasları tutulabilir, fakat distal ekstremite kasları genellikle kurtulur. İyileşme 5-15 günde başlar. Atropin, muskarinik reseptörlere özgül olduğu için ara sendromun engellenmesi veya tedavisinde işe yaramaz.

 

Bazı organofosfat bileşikleriyle intoksikasyondan 7-21 gün sonra bir gecikmiş polinöropati tablosu ortaya çıkar. Bu nöropatinin gelişmesinin, hastanın daha önce Tip 1 ve Tip 2 sendromları geçirmiş olması ile bir ilişkisi yoktur. Bazı hastalarda toksik maddeye kronik maruz kalma sonucunda ortaya çıktığı düşünülmektedir. Sinir sisteminde nörotoksik esteraz veya nöropati target esteraz ismi verilen reseptör proteinin fosforilasyonu sonucu gelişir. Genellikle subakut başlangıçlı, en şiddetli haline yaklaşık 2 haftada ulaşan, duyusal –motor, periferik-santral bir aksonopati şeklindedir. Bacaklarda ağrılı paresteziler ve kramplar ortaya çıkar. Alt ekstremite distallerinden başlayan motor belirtiler düşük ayak, daha sonra el kaslarında kuvvetsizlik ve geç dönemde yaygın kas kuvvetsizliği görünümündedir. Uzun süreli intoksikasyona bağlı amiyotrofik lateral skleroza benzer tablolar bildirilmiştir. Bulanık görme ve ataksi olabilir. Medulla spinalisin uzun traktuslarının tutulmasına bağlı spastisite ve hiperrefleksi bulunabilir. Elektrofizyolojik incelemeler aksonal bir polinöropati ve sekonder demiyelinizasyonu yansıtır. Polinöropati aylar içerisinde yavaş bir düzelme gösterir, ancak omurilik tutulmasına ait belirtiler genellikle gerilemez.

 

Triortokrezil fosfat insektisit olmayan, sanayide çeşitli amaçlarla kullanılan bir organofosfattır. Bir çok ülkede, gıdalara karışması ile ciddi aksonal polinöropati tablolarına yol açmıştır.

 

BESLENME YETERSİZLİĞİNE VE ALKOLİZME BAĞLI POLİNÖROPATİLER (Ayrıca bakınız: Sinir Sisteminin Nutrisyonel Hastalıkları)

 

Beslenme yetersizliklerine bağlı polinöropatiler genellikle şiddetli kıtlık çekmekte olan toplumlarda ya da esir ve konsantrasyon kamplarında kalanlarda görülmüştür. Starvasyona bağlı polinöropatilerde beslenmede eksik olan ve polinöropatiye yol açan asıl maddeyi belirlemek güç olmakla birlikte, B grubu vitaminlerinden bir veya bir kaçının eksikliği söz konusudur. Bu nöropatilerde genellikle distal aksonal dejenerasyonla seyreden duyusal ya da duyusal-motor bir polinöropati ortaya çıkar. Olguların bir çoğunda merkez sinir sistemi ve kalp, deri gibi gibi diğer organların tutulmasına bağlı bulgular vardır. Vitamin yetersizliğine bağlı polinöropatilerde tedavinin ana kuralı hastaya vakit geçirmeden uygun vitaminlerin verilmesidir. Bununla birlikte,  polinöropatisi olan bütün hastalara vitamin tedavisi uygulamanın hiç bir bilimsel dayanağı yoktur.

 

Nutrisyonel yetersizliğe bağlı polinöropatilerin prototipi olan Beriberi, B1 vitamini (tiamin) yetersizliğinde ortaya çıkar. Başlıca belirtileri kalp yetersizliği ve polinöropatidir. İlk olarak ekstremite distallerinde ağrılı duyusal yakınmalar ortaya çıkar. Hastalığın ilerlemesi ile distal kaslarda kuvvetsizlik gelişir. Tedavi oral (absorbsiyon bozukluğu varsa parenteral) tiamin uygulaması ve dengeli beslenmenin sağlanması ile olur.

 

Nikotinik asidin (niasin) diyetteki eksikliği pellegraya neden olur. Bu sendromda olguların yaklaşık yarısında bir duyusal-motor polinöropati gelişir. Hastalarda dermatit ve diyarenin görülmediği durumlarda klinik tablo tiamin yetersizliğine bağlı nöropatilerden ayrılamaz.

 

B6 vitamini (piridoksin) yetersizliği izoniazid (INH), hidralazin ve nadiren penisilamin tedavisi sırasında ortaya çıkar.  Bu ilaçlar yapısal olarak B6 vitaminine benzer ve piridoksin koenzim aktivitesi ile çatışırlar. Genellikle sinsi başlangıçlı distal ve simetrik duyusal-motor bir polinöropati gelişir. INH tedavisine piridoksinin eklenmesiyle (100 mg/gün) polinöropati önlenir. Piridoksinin çok yüksek dozda alınması da (600-3000 mg/gün) duyusal bir polinöropatiye neden olur.

 

B12 vitamini yetersizliğinde subakut kombine dejenerasyon ortaya çıkar (Bakınız: Omurilik Hastalıkları). Bu tabloya hafif bir polinöropati eklenebilir.

 

Malabsorbsiyona bağlı E vitamini yetersizliği ekstremite ve yürüme ataksisi, bozulmuş vibrasyon ve pozisyon duyusu, arefleksi, oftalmopleji ve pigmenter retinopati ile seyreden bir spinoserebellar sendroma yol açar (Ayrıca bakınız: Ataksiler). Klinik belirtiler kronik E vitamini eksikliğinin başlangıcından yıllar sonra ortaya çıkar ve yavaş ilerler. Arka kök gangliyonu hücrelerinin periferik sinirlerde ve medula spinalis arka kordonlarında uzanan geniş çaplı liflerinin dejenerasyonu ile giden bu tablodan, muhtemelen nöronların E vitamini eksikliğine bağlı antioksidan korunmalarının kaybolması sorumludur. Tanı, klinik bulgular, serumda çok düşük E vitamini düzeyleri (<5g/ml) ve bozuk yağ absorbsiyonunun gösterilmesi ile konur. E vitamini uygulaması hastalığın progresyonunu durdurur.

 

Alkolik polinöropatinin - yetersiz diyet, bozulmuş absorbsiyon ya da alkolün metabolizasyonu için artmış gereksinim nedeniyle gelişen tiamin ve diğer B grubu vitaminlerin yetersizliği sonucunda ortaya çıktığı düşünülmektedir. Gelişmiş batı ülkelerinde beslenme yetersizliğine bağlı başlıca polinöropatiler alkolizm nedeniyle ortaya çıkanlardır. Ön planda yaygın distal aksonal hasarla seyreden bu nöropatinin başlıca semptomları, alt ekstremite distallerinde belirgin yanıcı, batıcı ağrı ve paresteziler ile buna eklenen distal kas zaafı ve kramplardır. Muayenede ekstremite uçlarında duyu azalması ve ağrılı aşırı duyarlık, tendon reflekslerinin kaybı ve hafif distal kas zaafı bulunur.  İlerlemiş olgularda pozisyon duyusu kaybına bağlı ataksi ile alkolik serebellar ataksi birlikte görülebilir. Alkolik nöropatiye neden olacak alkol alım miktarını belirlemek güçtür. Bununla birlikte, hafif-orta miktarda alkol alan, iyi beslenen ve kronik karaciğer hastalığı belirtileri taşımayan bir hastada alkolik polinöropati bulunma olasılığı düşüktür. Bu durumdaki bir hastada diğer polinöropati nedenlerinin de araştırılması gerekir. Alkolik nöropati tedavisinin başlıca bileşenleri  alkol alımının kesilmesi, dengeli beslenmenin sağlanması ve bunun  tiamin uygulaması ile desteklenmesidir. Şiddeti gastrointestinal semptomları olan hastalara tiamin parenteral olarak verilmelidir.

 

Kritik Hastalık Polinöropatisi

Yoğun bakım ünitelerinde oldukça sık karşılaşılan bir sorundur. Genellikle nörolojik olmayan bir hastalık nedeniyle yoğun bakım ünitesinde yatmakta olan, sepsis ve multipl organ yetersizliği bulunan hastalarda ortaya çıkar. Sıklıkla hastanın respiratörden ayrılmasındaki güçlük nedeniyle fark edilir. Bir çok kez septik ensefalopati bulguları olan, sedasyon uygulanmış ve intübe edilmiş durumda bulunan hastaların nörolojik değerlendirilmesinde güçlükle karşılaşılır. Genel bir gevşek felç vardır, tendon refleksleri yaygın olarak kayıptır. İyi muayene edilebilen hastalarda ekstemite distallerinde eldiven-çorap şeklinde duyu kusuru saptanabilir.  Kranyal sinirler genellikle tutulmaz, nadiren iki yanlı fasiyal zaaf görülebilir. Otonom sinir sistemi tutulması nadirdir.

 

Yaygın distal akson hasarıyla seyreden bu polinöropatiden sistemik inflamatuvar yanıt sendromunun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu sendromda infeksiyon, travma vb. gibi nedenlerle faaliyete geçen humoral ve sellüler mekanizmaların, çeşitli organların mikrosirkülasyonunu etkileyerek bu organlarda yetersiz perfüzyona ve multipl organ yetersizliğine neden olduğu düşünülmektedir. Elektromiyografi ve sinir iletim incelemelerinde aksonal polinöropati ile uyumlu bulgular saptanır. BOS bulguları normaldir. Genel durumu düzelip yoğun bakımdan çıkarılabilen hastalarda polinöropati aylar içinde yavaş bir düzelme gösterir.

 

Hastalığa yol açtığı düşünülen septik kaskada yönelik bir çok  tedavi yöntemi denenmiş fakat anlamlı sonuç elde edilmemiştir. Etkileri kanıtlanmamış olmakla birlikte, yoğun insülin uygulaması ile periferik glikoz alımının uyarılması, anormal lipid profillerinin düzeltilmeye çalışılması, rekombinant aktive insan protein C’si verilmesi ve IV immunoglobulin uygulamaları morbidite ve mortaliteyi azaltma açısından umut verici görünmektedir.

 

Kronik hastalık polinöropatisinin ayırıcı tanısına giren hastalıklardan birisi Guillain-Barré sendromu, diğeri ise yoğun bakım miyopatisidir. Yoğun bakım miyopatisi, yoğun bakım ünitesinde yüksek doz kortikosterod ve nöromüsküler bloker ilaç uygulanmış olan hastalarda akut olarak ortaya çıkar. Kasın histopatolojik incelemesinde kalın filamentlerin kaybı izlenir. Serum CPK düzeyi artmış olabilir. Elektrofizyolojik incelemelerde duyusal sinir iletimlerinin normal, iğne elektromiyografisi bulgularının kas tutulması ile uyumlu olması tanı konmasını sağlar. Benzer klinik bulgular nöromüsküler bloker ilaçların atılma bozukluğuna bağlı olarak ta ortaya çıkabileceğinden elektrofizyolojik incelemelere nöromüsküler iletim bozukluğunu araştıran yöntemler (ardısıra uyarım testleri ve tek lif elektromiyografisi) eklenmelidir.

 

Görüldüğü gibi, yoğun bakımda ortaya çıkan yaygın kas zaafı tablolarının ayırıcı tanısına giren tüm hastalık durumlarının oldukça tipik elektrofizyolojik bulguları vardır. Bu nedenle elektrofizyolojik yöntemler bu hastalıkların tanınmasında temel bir rol oynar. Ancak, yoğun bakım ünitelerinde bu incelemelerden yararlı sonuçlar almakta güçlüklerle karşılaşılabilir. Bir yandan yoğun bakım ünitelerinin elektrikle çalışan çok sayıda aletle donanmış olması elektrofizyolojik test cihazlarında artefaktlara yol açarken, diğer yandan hastaların incelemeye işbirliği yapamaması ya da bir çok kez ödemli olan ekstremiteleri güvenilir kayıtlamalar yapmayı zorlaştırabilir. Tanımlanmış metodlara uygun yapılan frenik sinir motor iletim çalışmaları ve diyafram kasının iğne elektromiyografisi, hastanın ventilatörden ayrılamama sebebinin yoğun bakım nöropati/miyopatisine bağlı olduğunu ortaya koymada yardımcı olabilir.  Kas biyopsisi, kas dokusunu değerlendirme konusunda tecrübeli bir merkeze gönderilmesi halinde, yoğun bakım miyopatisinin tanınmasında çok yararlı olabilir.

 

Kronik Kriptojenik (İdyopatik) Duyusal Polinöropati [ya da distal, ağrılı, aksonal, idyopatik nöropati (distal-PAIN)]

Edinsel duyusal ya da duyusal-motor polinöropatilerin büyük kısmında iyi bir araştırma ile polinöropati nedeni ortaya konulabilir. Ancak bir grup hastada bütün araştırmalara rağmen böyle bir neden belirlenemez.  Polinöropatiler içinde bu  kriptojenik grubun oranı eski serilerde %50-70 civarındayken, yakın zamanlardaki çalışmalarda -yeni polinöropati nedenlerinin tanımlanması ve gelişen diyagnostik yöntemlerin katkısıyla- %10-30 olarak verilmektedir. Son zamanlarda kriptojenik nöropatisi olan hastalardan bir bölümünün belirti, bulgu ve seyirleri açısından oldukça homojen özellikler gösterdiği dikkati çekmiş, bu olgular “kronik kriptojenik (idyopatik) duyusal polinöropati” ismi altına toplanmıştır.

 

Genellikle 50 yaşın üzerinde olan bu olgularda ön planda duyusal aksonal bir polinöropati söz konusudur. Alt ekstremite distallerinden başlayıp çok yavaş şekilde yükselen yanıcı, geceleyin artan ağrı ve uyuşmalar başlıca yakınmayı oluşturur. Tendon refleksleri korunmuş ya da ekstremite distallerinde azalmıştır. Kas kuvvetsizliği nadirdir. Elektrofizyolojik incelemelerde sinir iletimleri normal ya da duyusal aksiyon potansiyelleri düşük amplitüdlü bulunur. Genellikle ince sinir liflerinin tutulduğu bu polinöropatilerde kantitatif duyusal testler ve deri biyopsileri tanı için yol gösterici olabilir. Bu grubun en önemli özelliği prognozunun iyi olması, hastaların genellikle fonksiyonel kısıtlılığa neden olmayan bir klinik platoya ulaşmaları, hatta kısmen düzelme göstermeleridir. Hastalığın hareket kaybına yol açacak derecede ilerlemesi nadirdir. Bu nedenle ağrı tedavisinin önemli bir parçası, hastanın eğitimi ve iyi prognoz hakkında bilgilendirilmesidir.

 

Bir hastaya bu tanıyı koymadan önce aksonal, ön planda ince lifleri tutan polinöropati nedenleri konusunda ayrıntılı bir araştırma yapılması önem taşır (Bakınız: Polinöropatili Hastada Tanı). Söz konusu testlerin negatif kaldığı ve kronik idyopatik duyusal nöropati tanısı düşünülen olgular da klinik seyirleri açısından gözlem altında tutulmalı (ilk yıl birkaç ayda bir, sonra daha seyrek), gereğinde tanı testleri tekrarlanmalıdır.

 

KAYNAKLAR

 

Kitaplar ve Kitap Bölümleri

 

  1. Aminoff MJ (Ed) . Neurology and General Medicine. 4. Baskı. Philadelphia: Churchill Livingstone-Elsevier, 2008
  2. Asbury AK, Thomas PK (eds). Peripheral Nerve Disorders 2. Oxford: Butterworth-Heinemann, 1995.
  3. Bella IR. Acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. İçinde: Deymeer F (ed). Neuromuscular Diseases: From Basic Mechanisms to Clinical Management. Monogr Clin Neurosci. Basel: Karger, 2000: 147-162.
  4. Bosch EP, Smith BE. Disorders of peripheral nerves. İçinde: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J (Eds). Neurology in Clinical Practice. 4. Baskı. Philadephia: Butterworth Heinemann, 2004: 2299-2402
  5. Bromberg MB, Smith G (Eds). Handbook of Peripheral Neuropathy. Boca Raton:Taylor and Francis, 2005
  6. Dyck PJ, Thomas PK (Eds). Peripheral Neuropathy. Cilt I ve II. 4. Baskı. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005
  7. Feldman EL, Grisold W, Russell JW, Zifko U. Atlas of Neuromuscular Diseases. A Practical Guideline. Viyana, New York: Springer, 2005
  8. Katirji B, Kaminski HJ, Preston DC, Ruff RL, Shapiro BE (Eds). Neuromuscular Disorders in Clinical Practice. Boston: Butterworth Heinemann, 2002
  9. Mendell JR, Kissel JT, Cornblath DR (Eds). Diagnosis and Management of Peripheral Nerve Disorders. Oxford: Oxford University Press, 2001
  10. Noseworthy JH (Ed). Neurological Therapeutics. Principles and Practice. Vol III.  2. Baskı. Oxon: Informa Healthcare, 2006
  11. Planté-Bordeneuve V, Said G. Neuropathies héréditaires. EMC ( Encyclopédie Médico-Chirurgicale. 1996; 17-112-A-50.
  12. Poyraz M. Otozomal dominant ve resesif demiyelinizan CMT hastalığının klinik, genetik ve histopatolojik incelenmesi (Uzmanlık Tezi). İÜ İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, 2004.

 

Dergi ve Makaleler

 

  1. Asbury AK. New concepts of Guillain-Barré syndrome. J Child Neurol 2000; 15: 183-191
  2. Durand MC, Porcher R, Orlikowski D, Aboab J, Devaux C, Clair B, Annane D, Gaillard JL, Lofaso F, Raphael JC, Sharshar T.  Clinical and electrophysiological predictors of respiratory failure in Guillain-Barré syndrome: a prospective study. Lancet Neurol. 2006 ;5:1021-8.
  3. Dyck PJ, Dyck JB, Grant IA, Fealey R. Ten steps in characterizing and diagnosing patients with peripheral neuropathy. Neurology 1996;47:10-14
  4. England JD et al. Evaluation of distal symmetric polyneuropathy: The role of autonomic testing, nerve biopsy, and skin biopsy (an evidence-based review). Muscle Nerve 2009; 39: 106–115.
  5. England JD et al. Evaluation of distal symmetric polyneuropathy: The role of laboratory and genetic testing (an evidence-based review). Muscle Nerve 2009; 39: 116–125.
  6. Gorson KC. Vasculitic neuropathies. An update. The Neurologist 2007;13: 12–19
  7. Hughes RAC, Swan AV, Raphael JC, Annane D, van Koningsveld R, van Doorn PA. Immunotherapy for Guillain-Barré syndrome:a systematic review. Brain 2007; 130: 2245-2257
  8. Kusunoki S, Kaida K, Ueda M. Antibodies against gangliosides and ganglioside complexes in Guillain–Barré syndrome: New aspects of research. Biochimica et Biophysica Acta 2008; 1780: 441–444
  9. Léger JM. Diagnosis of chronic neuropathy. J Neurol 1999; 246: 156-161
  10. Lewis RA. Toxic and Deficiency Neuropathies. AAN Continuum Vol 9. No 6, December 2003 (Peripheral Neuropathies):160-181
  11. Lunn MPT, Willison HJ. Diagnosis and treatment in inflammatory neuropathies J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:249–258.
  12. Pareyson D. Hereditary Neuropathies: Molecular basis for distinction and diagnosis. European Neurological Society (ENS) Peripheral Neuropathy teaching course 1. Ninth Meeting ENS. June 5-9 1999; 20-32
  13. Parman Y, Ciftci F, Poyraz M., et al X-linked Charcot-Marie-Tooth disease and multiple sclerosis. J Neurol 2007;254:953-955
  14. Pourmand R (ed). Acquired Neuromuscular Diseases. Neurol Clin 1997;15 (No:3, August)
  15. Sahenk Z. Neurotrophins and peripheral neuropathies.  Brain Pathol 2006;16:311-319.
  16. Schaublin GA, Michet CJ, Dyck PJB, Burns TM. An update on the classification and treatment of vasculitic neuropathy. Lancet Neurol 2005; 4: 853–65.
  17. Thomas PK, Harding AE. Inherited Neuropathies: The interface between molecular genetics and pathology. Brain Pathology 1993; 3: 129-133
  18. Thomas PK. Diabetic neuropathy: mechanisms and future treatment options. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67: 277-281
  19. van Doorn PA, Ruts L, Jacobs BC.  Clinical features, pathogenesis, and treatment of Guillain-Barré syndrome. Lancet Neurol 2008; 7: 939–50
  20. Vernino S, Sandroni P, Singer W, Low PA. Invited Article: Autonomic ganglia: target and novel therapeutic tool.  Neurology. 2008;70:1926-32.
  21. Willison HJ, Yuki N. Peripheral neuropathies and anti-glycolipid antibodies. Brain 2002; 125: 2591-2625
  22. Yuki N. Ganglioside mimicry and peripheral nerve disease. Muscle Nerve 35: 691–711, 2007

 

Elektronik Materyal ve İnternet

  1. Apfel SC (1999). Diabetic polyneuropathy. http://www.medscape.com/viewprogram/705
  2. Barohn RJ. Evaluation of patients with peripheral neuropathy and neuronopathy: a pattern recognition approach. American Academy of Neurology. Syllabi-on-CD- ROM.  AAN, 2006.
  3. Dyck PJB. Diabetic Neuropathies. Classification, clinical features and pathological
  4. basis. American Academy of Neurology. Syllabi-on-CD- ROM. 2FC 003. Peripheral neuropathy. AAN, 2008.
  5. Dyro FM. Organophosphates. http://emedicine.medscape.com/article/1175139-overview
  6. Katz JS. Complexities in diagnosing the chronic acquired demyelinating neuropathies. American Academy of Neurology. Syllabi-on-CD- ROM. 2FC 003. Peripheral neuropathy. AAN, 2008
  7. Pestronk A (2008). Polyneuropathy differential diagnosis. http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/naltbrain.html
  8. Quan D. Diabetic Neuropathy. http://emedicine.medscape.com/article/1170337-overview
  9. Rutchik JS. Toxic neuropathy. http://emedicine.medscape.com/article/1175276-overview
  10. Saperstein DS. The phenotypes of chronic acquired demyelinating neropathies. American Academy of Neurology. Syllabi-on-CD- ROM. Peripheral neuropathy. AAN, 2007.
  11. Saperstein DS. Selecting diagnostic tests in peripheral neuropathy patients. American Academy of Neurology. Syllabi-on-CD- ROM. 2FC 003. Peripheral neuropathy. AAN, 2008.
  12. Smith BE. Approach to the patient with peripheral neuropathy. American Academy of Neurology. Syllabi-on-CD- ROM. 2FC 003. Peripheral neuropathy. AAN, 2008.