Hareket Bozuklukları

Yazanlar: Murat Emre, Haşmet A. Hanağası, Hüseyin A. Şahin, Jale Yazıcı

Son Güncelleme Tarihi :  18.01.2019

 

 

Hareket bozuklukları kavramı klinikte iki ayrı anlamda kullanılmaktadır. Bu kavram bir yandan istemsiz veya anormal elemanter hareket bozukluklarını ifade ederken bir yandan da bu anormal hareketlerin altında yatan hastalıkları ifade etmektedir. Örneğin tremor fenomenolojik olarak iyi tanımlanmış elemanter bir hareket bozukluğudur, esansiyel tremor ise bu elemanter bozukluğun altında yatan hastalıklardan bir tanesidir. Bu grup hastalıklarda tutulan fonksiyonel sistem ve anatomik yapıları göz önüne alarak hareket bozuklukları ile giden hastalıklara ekstrapiramidal sistem hastalıkları veya bazal ganglia  hastalıkları da denilmektedir. Klinikte ortaya çıkan semptomları normal yapı ve işleyiş çerçevesinde daha iyi anlayabilmek için bu bölümde önce bazal ganglianın anatomisi ve fizyolojisi kısaca gözden geçirilecektir.

EKSTRAPİRAMİDAL SİSTEM VE BAZAL GANGLİA

Ekstrapiramidal sistem, motor işlevlerin yürütülmesinde piramidal sistem dışında, ona benzer şekilde anatomik ve fizyolojik olarak tanımlanabilen ikinci bir sistemin var olduğu düşüncesiyle, nöroanatominin tarihsel gelişimi esnasında tanımlanmış bir deyimdir; kelime itibarıyla da "piramidal sistemin dışında kalan sistem" anlamına gelir. Yani bir anlamda ne olduğuyla değil ne olmadığıyla tanımlanmış bir sistemdir. Daha sonraki yıllarda anatomik bütünlük anlamında böyle bir sistemin olmadığı anlaşılmışsa da bu deyim yine de kullanılagelmiştir. Ekstrapiramidal sistemin ana oluşumu bazal gangliadır.     

Motor yolları kabaca ikiye ayırmak mümkündür: inen yollar ve geri dönen (re-entran yollar). İnen yollar doğrudan yaptırıcı, uygulatıcı yollar iken (kortikospinal, kortikopontin, kortikobulber), geri dönen yollar kontrol edici ve modülatör bir işlev görürler. İki tane ana geri dönen yol ya da devre mevcuttur: “kortiko-bazal ganglia-talamo-kortikal” yol ve “kortiko-serebellar-talamo-kortikal” yol. Bu iki ana yol birbirine paralel ve birbirinden bağımsız olarak organize edilmişlerdir, kendi içlerinde de bağımsız, paralel alt devreler vardır. Korteksten aşağıya inen yaptırıcı yolların kaynağını primer motor korteks oluşturur. Korteksten bazal gangliaya ulaşan motor yolların kaynağını ise lateral premotor alan, suplamanter motor alan ve singulat motor alan oluşturur. Bu bölgeler yapılacak olan hareketle ilgili motor programların hazırlanması, sıralanması ve duyusal bilgilerin entegrasyonu (bu sayede yapılacak olan hareketle ilgili motor emirlerin o ekstremitenin o anki durumuyla uyumlu hale getirilmesi) görevlerini yürütürler. Bu bölgelerden bilgi alan bazal ganglia, ekstrapiramidal sistemin ana yapısını oluşturan ve beynin derinliklerinde simetrik olarak yerleşmiş çekirdek gruplarından oluşur (Şekil 1). Yukarıda da bahsedildiği gibi bazal ganglia yaptırıcı değil yönlendirici, kontrol edici, modülatör bir işlev görür. Bazal ganlianın motor, kognitif ve davranışsal işlevleri vardır. Bazal gangliayı oluşturan ana yapılar Tablo 1' de Şekil 2 ve Şekil 3’ de gösterilmiştir.

 

Şekil 1. Motor sistemin belli başlı yapıları arasındaki ana ilişkilerin, geri-dönen ve desendan yolların şematik görünüşü.

 

Şekil 2. Bazal ganglia ve ilişkili yapıları gösteren koronal kesit (Washington Üniversitesi Radyoloji Bölümü’nün izniyle alınmıış ve üzerine eklemeler yapılmıştır)

Tablo 1. Bazal Ganglia

·       Striatum  -Putamen  -Nukleus kaudatus  -Ventral striatum

·       Globus pallidus (eksternus ve internus)

·       Substantia nigra (pars kompakta ve pars retikulata)

·       Subtalamik nukleus (Korpus Luysii)

Putamen ve  kaudat çekirdeğe birlikte neostriatum adı da verilir. Bazal gangliayı oluşturan bu yapılar içinde birbirine paralel, ancak birbirinden bağımsız olarak organize olmuş devreler vardır. Bu paralel devreler içindeki bilgi akışı, bilgi alıp verdikleri bölgeler farklıdır. Günümüzde, kortiko-subkortikal devreler olarak da adlandırılan bu devrelerden dört tanesi tanımlanmıştır: iskeleto-motor, okülomotor, asosiyatif ve limbik. Bu devrelerin her biri serebral korteksin farklı bölgelerinden bilgi alırlar, bazal ganglia içinde farklı bağlantı yolları izledikten sonra talamus üzerinden tekrar bilgi aldıkları bölgeye bilgi yollarlar. İskeletomotor devre, motor korteks, premotor alan, suplamanter motor alan ve paryetal kortekslerden gelen bilgilerin putamene ulaşmasıyla; okülomotor devre, prefrontal korteks ve suplamanter göz alanlarından gelen sinyallerin nukleus kaudatusun gövde kısmına; asosiyatif devre, frontal dorso-lateral ve frontal-orbital bölgelerden gelen sinyallerin nukleus kaudatusun baş kısmına ve limbik devre de singulat korteksten gelen sinyallerin ventral striatuma ulaşmasıyla başlangıçlarını alırlar. Bu sinyaller bazal gangliayı oluşturan diğer yapılardaki ara istasyonlardan geçip bilgi işlemeye tabi tutulduktan sonra, işlenmiş bilgi talamus üzerinden aynı bölgelere geri döner. Her ana devrenin içinde alt devreler de vardır, örneğin iskeleto-motor ana devrenin alt devreleri farklı motor alanlardan bilgi alıp o bölgeye bilgi verirler. Bağlantılarına göre hücrelerin ateşleme şekilleri de farklılıklar gösterir.

 

Ana görevi kontrol, ince ayar ve modülasyon olduğu düşünülen bazal ganglia bu işlevleri yerine getirebilmek için kontrol edip, ince ayarını yapacağı bölgelerden bilgi almak (aferent uyarılar) ve o bölgelere bilgi vermek (eferent uyarılar) durumundadır. Bazal ganglianın aferent girdilerinin büyük kısmı frontal korteksten (motor korteks, premotor alan, suplamanter motor alan, singulat korteks, dorso-lateral ve orbito-lateral frontal korteks) bir kısmı da paryetal korteksten gelir. Bu aferent sinyallerin bazal gangliaya giriş yaptığı ana oluşum striatumdur. Bazal gangliada işlem gören bilgilerin çıkış kapısı da sınırlı olup çıkış sinyalleri globus pallidus internus (GPi) ve substantia nigra pars reticulata (SNr) tarafından iletilir. Bazal ganglianın eferent sinyallerinin çok büyük kısmı talamusa, küçük bir kısmı ise beyinsapındaki pedinkulopontin nukleusa giderler. Son yıllarda bazal ganglianın iskeleto-motor devresinin iç organizasyonu daha iyi anlaşılmıştır. Buna göre biribirine zıt ancak birbirini tamamlayan işlevler gören iki alt devre ya da yol mevcuttur, direkt yol ve indirekt yol. Direkt yolda korteksten putamene giren sinyaller bazal ganglia içindeki diğer yapılara uğramadan doğrudan çıkış kapısına yani GPi ve SNr’ya yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. İndirekt yolda ise korteksten putamene giren sinyaller Globus pallidus eksternus (GPe), subtalamik nukleus (STN) ara istasyonlarından geçtikten sonra çıkış kapısına, yani GPi /SNr ya yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler.

Bazal ganglia hücreleri birbirleriyle haberleşmek için diğer nöronlar gibi nörotransmiterler ve nöromodülatörler kullanırlar. Bazal gangliada kullanılan nörotransmiterlerin sayısı oldukça sınırlıdır. Birçok sinaptik bağlantıda kullanılan, bazal gangliada büyük miktarlarda bulunan GABA (gama amino bütirik asit) bastırıcı, inhibe edici; bir aminoasit olan glutamat ise uyarıcı, eksitatör olarak etki ederler. Dopamin D1 tipinde reseptörlerine bağlandığında uyarıcı, D2 tipi reseptörlerine bağlandığında ise bastırıcı etki yapar. Asetilkolin ise modülatör olarak görev yapar, yani tek başına uyarıcı ya da baskılayıcı değildir, ancak uyarılabilirliği değiştirir. Bazal ganglia hücrelerinin birçoğunda bu klasik nörotransmiterlerin yanında P maddesi, enkefalin gibi nöropeptidler de bulunurlar.

Bazal ganglianın işlevlerinin tam olarak ne olduğu ve bu işlevleri ayrıntılarıyla nasıl yerine getirdiği kesin olarak belli değildir. Ancak yukarıda bahsedilen devrelere uygun olarak ana stratejik işlevlerinin frontal korteksin büyük kısmının işleyişinin ince ayarı ve modülasyonu, iskeleto-motor ve okülomotor hareketlerin kontrolu, limbik sistemin modülasyonu ve asosiyatif işlevlerin modülasyonu olduğu düşünülmektedir. Hareket bozukluklarına olan ilgisi dolayısıyla bazal ganglianın motor işlevleri aşağıda biraz daha ayrıntılı olarak ele alınacaktır.

Bazal ganglianın motor işlevleriyle ilgili bilgiler bir taraftan hayvan deneylerinden, bir yandan da bu yapıları tutan dejeneratif hastalıklar ya da bu yapılarda oluşan hasarlayıcı lezyonlar sonucu ortaya çıkan klinik semptomlar göz önüne alınarak elde edilmişlerdir. Ayrıca fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmaları da bu bilgilerin elde edilmesinde önem taşımaktadır. Dikkat edilmesi gereken bir konu hayvan deneyleri sonuçlarının insanlara bire bir uygulanamayacağı gözlemidir. Bu durum büyük olasılıkla kısmen yapısal kısmen de işlevsel farklılıklardan kaynaklanmaktadır. Bütün bu bilgilerin ışığında bazal ganglianın motor işlevleri şu şekilde özetlenebilir: Hareketlerin başlatılması ve planlanması, hareket hız ve büyüklüğünün ayarlanması, öğrenilmiş motor programların (yürüme, bisiklete binme gibi) otomatik olarak uygulanması, ardısıra veya eş zamanlı hareketlerin uygulanması, kas tonusunun ayarlanması. Bazal gangliayı tutan hastalıklarda ortaya çıkan belirtiler bu işlevlerin değişik ağırlık ve dağılımda bozulması şeklindedir. Bazal ganglianın adı geçen fonksiyonları bir “ölçekleme” ve “odaklama” işlevi görerek gerçekleştirdiği düşünülmektedir. Bu düşünceye göre bazal ganglia istirahat halinde talamusa uyguladıkları sürekli bir inhibisyonla korteksin uyarılabilirliğini kontrol altında tutar. Bir hareket yapılmak istendiğinde bazal ganglia motor korteksten medulla spinalise gidecek emirlerin kopyalarını alır, kendisine paryetal korteksten ulaşan proprioseptif, bilinçsiz derin duyu sinyalleriyle kıyaslar, gerekli düzeltmeleri talamus üzerinden kortekse geri yollar. Böylelikle hareketin hız ve büyüklüğünün iskeloto-motor sistemin o anki durumuna ve amaca uygun olarak istenilen sınırlar içinde kalmasını sağlar, yani “ölçekler”. Diğer taraftan da kortikal seviyede başlatılan hareket paternini, istenilen hareketleri, seçilen motor programları direkt yolla kolaylaştırıp kuvvetlendirirken, ilgili ancak istenmeyen, çelişen motor paternleri indirekt yolla baskılayarak “odaklar”. Yukarıda bağlantıları anlatılan direkt yol dopamin D1 reseptörleri tarafından kontrol edilir. Direkt yol aktif hale geldiğinde oluşan net etki bazal ganglia çıkış sinyallerinin hareketi istenen kas grubu için azalmasıdır. Bu çıkış sinyalleri nitelik itibarıyla baskılayıcı oldukları için azalmaları sonucunda talamus daha az inhibe olur ve korteksin ilgili bölümlerinin talamus tarafından inhibisyonu azalır. İndirekt yol ise dopamin D2 reseptörleri tarafından kontrol edilir. Bu yol aktif hale geldiğinde oluşan net etki bazal ganglia çıkış sinyallerinin artması şeklindedir. Böylelikle talamus daha çok inhibe olur ve talamustan kortekse giden uyarıcı sinyaller azalır, kortekse bir negatif geribildirim gider. Hareket bozukluklarından Parkinson hastalığının ve diğer bazı hastalıkların patogenezinde önemli bir rol oynayan dopaminin bu bağlamdaki rolü ise şöyle özetlenebilir. Dopamin D1 reseptörlerine bağlandığında direkt yolu uyarır, böylece bazal ganglia çıkış sinyalleri azalır ve kortekse talamustan giden pozitif geribildirim artar. Dopamin D2 reseptörlerine bağlandığında ise bu reseptörleri üzerinde taşıyan hücreler üstünde inhibitör bir etki yapar, böylece D2 reseptörleri tarafından kontrol edilen indirekt yol inhibe olur. Uyarıldığında net etki olarak bazal ganglia çıkış sinyallerini arttıran bu yolun inhibisyonuyla bazal ganglia çıkış sinyalleri azalır, bu yolun sağladığı talamustan kortekse giden negatif geribildirim baskılanır. Sonuç olarak dopamin direk yolu uyarıp indirek yolu baskılayarak talamokortikal çıkış sinyallerini her iki yoldan artırır ve korteks aktive olur.

Direkt ve indirekt yollarla motor işlevlerin bu şekilde gerçekleştiği varsayımına dayanan model ve bu modeldeki dopaminin rolü bazal ganglia hastalıklarının bazı semptomlarını açıklayabilmektedir. Örneğin bu model dopamin eksikliğinde hareketleri başlatmak ve uygulamakta güçlük olacağını ön görmektedir. Altında dopamin eksikliği yatan Parkinson hastalığında gerçekten de ana belirtilerden biri budur. Benzer şekilde bu modele göre STN'un harabiyetinde (normalde STN aktif hale geldiğinde bazal ganglia çıkış sinyallerini artırır, böylelikle de talamo-kortikal aktiviteyi baskılar) artmış istemsiz hareketlerin ortaya çıkması gerekir. Gerçekten de STN'un harabiyetinde klinikte istemsiz hareketlerle karakterize hemiballismus tablosu ortaya çıkar. Ancak direkt ve indirekt yollar modeli Parkinson hastalığında görülen rijidite gibi bazı semptomları açıklayamamaktadır.

Şekil 3. Normal insanlarda ve Parkinson hastalığında bazal ganglia-talamus-korteks bağlantılarının aktivite durumu. Normalde direkt ve indirekt yollardaki aktivite dengedeyken nigrostriatal yollardaki (SNc den putamane giden yollar) dejenerasyon sonucu direkt yoldaki aktivite azalırken indirekt yoldaki artar. Bu değişikliğin net etkisi bazal gangliadan talamusa ulaşan baskılayıcı sinyallerin artması şeklindedir.

HAREKET BOZUKLUKLARININ SINIFLAMASI

Hareket bozukluklarını tabloya hakim olan anormal veya istemsiz hareketin niteliğine göre hipokinetik (hareketin azaldığı) ve hiperkinetik (hareketin arttığı) sendromlar olarak iki büyük gruba ayırmak tanıya klinik yaklaşımı kolaylaştırması açısından yaygın kullanım bulmuştur (Tablo 2). Bu gruplardaki hastalıkları tek tek incelemeye geçmeden önce hareket bozukluğu olan hastaya fenomenolojik (belirtiye yönelik) yaklaşım ele alınacaktır.

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablo 2. Hiperkinetik ve hipokinetik hareket bozuklukları

 

HİPOKİNETİK HAREKET BOZUKLUKLARI	HİPERKİNETİK HAREKET BOZUKLUKLARI
Akinezi/Bradikinezi Rijidite Donmalar Bloklayıcı tikler Katapleksi ve düşme atakları Katatoni	Distoni Tremor Kore Atetoz Ballismus Tikler Miyoklonus Miyoritmi Miyokimi Hemifasiyal spazm Huzursuz bacak sendromu Ağrılı ayak, hareket eden parmak sendromu Akatizi Paroksismal diskineziler Hiperpleksi Stereotipi

 

İstemsiz veya anormal hareket yakınmasıyla gelen bir hastada ilk yapılacak şey tutulan vücut bölgesi veya bölgelerinin belirlenmesidir. Hareket bozukluğunun vücudun tek bir bölgesinde, birbirine komşu birden çok bölgede, birbirinden bağımsız birden çok bölgede ya da tüm vücutta yaygın olması, distal veya proksimal ağırlıklı olması tutulumun niteliği, yeri ve altta yatan etyoloji konusunda önemli bilgiler sağlar. İkinci önemli unsur hareket bozukluğunun istirahat ve harekete bağımlı olup olmadığıdır. Örneğin esansiyel tremor tipik olarak hareket esnasında ortaya çıkar, çoğunlukla istirahatte kaybolur, Parkinson tremoru için ise bunun tersi söz konusudur. Hareketin hızı hareket bozukluğunun fenomenolojik tanımlanmasında çok önemlidir. Miyoklonus şimşek gibi hızlı, kore hızlı, atetoz ise yavaş-akıcı hareketlerdir. İstemsiz hareketin ritmik olup olmadığı, devamlılığı, hangi şartlarda ortadan kaybolduğu diğer önemli unsurlardır. Örneğin tremor, tanımı itibarıyla ritmik bir harekettir, kore ve genel olarak miyoklonus ise aritmik hareketlerdir. Bazı hareket bozuklukları sadece belli postürlerde ortaya çıkarlar veya şiddetlenirler (hasta sadece ayaktayken ortaya çıkan ortostatik tremor gibi), bu yüzden hareketin postüre bağımlılığı sorgulanmalıdır. Hareket bozukluklarının çoğu uykuda kaybolurken bazıları uykuda da devam eder (palatal tremor gibi), bazıları ise sadece uykuya geçerken ya da uyku esnasında ortaya çıkarlar (huzursuz bacak sendromu, uykunun periyodik ekstremite hareketleri gibi); dolayısıyla hareketin uykuya bağımlılığı da gözden geçirilmelidir. Diğer önemli unsurlar istemsiz veya anormal hareket ortaya çıkmadan önce oluşan duyusal belirtilerin varlığı, istemsiz hareketin istemli olarak bastırılabilirliği, hareket bozukluğunu başlatan, kötüleştiren veya düzelten faktörlerin varlığıdır. Örneğin tik bozukluklarında hastalar tikin oluştuğu bölgede hareketten hemen önce bir rahatsızlık hissi, bir gerilim hissettiklerini, hareketi bu hissi rahatlatmak için istemli olarak kendilerinin yaptıklarını söyler ve bu hareketi belli bir müddet istemli olarak baskılayabilir, ancak bu baskılama kalktığında tik hareketini kısa bir süre daha sık yaparlar. Distonilerde distonik hareketin olduğu bölgeye uygulanan duyusal bir uyarı (örneğin spazmodik tortikolliste çeneye hafifçe dokunma gibi) istemsiz hareketin kısmen de olsa baskılanmasını sağlar. Hareket bozukluklarının teşhisinde ilk basamak yukarıda sözü edilen bütün bu unsurları göz önüne alarak temel hareket bozukluğunu fenomenolojik olarak tanımlamak ve adlandırmaktır (tremor, distoni, bradikinezi vb).

 

HİPOKİNETİK HAREKET BOZUKLUKLARI

Bu gruptaki hastalıklara akinetik-rijid sendromlar da denir. Bu hastalıklarda hakim tablo hareketlerin azalması, güçleşmesi, yavaşlaması ve eşlik eden kas tonusundaki artıştır. Akinetik-rijid sendromların prototipi Parkinson sendromudur.

Parkinson sendromunu oluşturan semptomlar bradikinezi-akinezi, rijidite, bazen eşlik eden postüral instabilitedir. Bu belirtilere istirahat tremoru eşlik edebilir, ancak bu şart değildir. Bradikinezi hareketleri başlatmakta güçlük, uygulamada yavaşlık ve zorluk, genel olarak hareketlerin fakirleşmesi olarak tanımlanır. Kelime itibariyle akinezi hareketleri hiç yapamama olarak tanımlansa da pratikte sıklıkla bradikinezi ile eş anlamlı olarak kullanılır. Rijidite agonist ve antagonist kasların eşzamanlı olarak kasılmalarına bağlı olarak ortaya çıkan, o bölgenin pasif hareketi esnasında bir kurşun boruyu bükercesine devamlı bir direnme şeklinde kendini gösteren kas tonusundaki artışı ifade eder. Postüral instabilite ayakta veya otururken normalde otomatik olarak devreye giren, alınan vücut pozisyonun devamını sağlayan postüral reflekslerin bozulması veya kaybıdır. Postüral instabilite sonucu hastalar oturdukları yerden desteksiz kalkmada zorluk çekerler, otururken veya ayakta spontan veya hafif itmeler, tökezlemeler sonucu öne, arkaya veya yana düşme eğilimi gösterirler. Düşmenin yönüne göre buna antero-, retro- veya lateropulsiyon denir. Parkinson sendromunda görülen tremor tipik olarak istirahat halinde ortaya çıkan, tutulan ekstremitenin kullanılmasıyla geçici de olsa kaybolan, belli bir postürün korunması esnasında tekrar ortaya çıkan, yavaş frekanslı (4-6 Hz), kaba bir tremordur. Sıklıkla başparmak ve işaret parmağının birbirlerine ritmik sürtmesi olarak ortaya çıkar ve bu niteliğiyle hap yapma veya para sayma tremoru olarak da adlandırılır. Parkinson sendromu tanısı koymak için tüm bu belirtilerin bir arada olması gerekmez. Bazı hastalarda sadece bradikinezi ve rijidite saptanıp akinetik-rijid sendrom tanısı konurken diğer hastalarda buna tremor veya postüral instabilite ya da her ikisi eklenebilir, bazı hastalarda ise tabloya tremor hakim olabilir. Donmalar akinezinin bir formudur. Tipik olarak yürümenin durmasına yol açacak şekilde alt ekstremitelerde görülse de üst ekstremitelerde veya konuşmada da olabilir. Parkinson hastalığında ileri dönemde görülürken, Parkinson artı sendromlarda daha erken evrede görülür.

Parkinson sendromunu etyolojiye yönelik olarak dejeneratif ve semptomatik olarak iki ana gruba ayırmak mümkündür (Tablo 3). Dejeneratif kökenli Parkinsonizm tablosu da üçe ayrılabilir:  İdyopatik Parkinson hastalığı (İPH), Parkinson artı (Parkinson plus) sendromları ve Parkinsonizmin eşlik edebildiği diğer dejeneratif hastalıklar. Bu hastalıklarda altta yatan patoloji dejeneratif hücre kaybıdır ve etyolojik bir başka sebep saptanmaz. Parkinson artı sendromlarının bu isimle anılmasının sebebi bu gruptaki hastalıklarda yukarıda belirtilen klasik dört bulguya ilave bulgu ve belirtilerin saptanmasıdır. Göz hareket bozukluklarından otonomik bulgulara, ataksiden demansa kadar değişen ve geniş bir spektrum oluşturan bu ilave bulgular tek tek hastalıklar anlatılırken irdelenecektir. Ayrıca Tablo 3’de görüldüğü gibi pek çok dejeneratif kökenli hastalığa Parkinsonizm bulguları eşlik edebilir. Semptomatik Parkinson sendromunda ise altta yatan etyopatogenez bazal ganglianın doğrudan beyin hasarı yaratan ya da ikincil olarak beyni etkileyen hastalıklar sonucu tutulmasıdır. Başka bir deyişle bu durumda Parkinsonizm bulguları altta yatan bir başka patolojinin semptomlarını oluştururlar ve çok çeşitli sebeplere bağlı olarak ortaya çıkabilirler.

 

Tablo 3. Parkinson sendromunun sınıflaması

 

 

 

“Bloklayıcı tikler”, tik bozukluğunun bir bileşeni olabilir ve sürdürülmekte olan hareketin kısa sürelerle durmasıdır. Düşme atakları postüral kas tonusunda çözülme veya bacakta anormal kas kontraksiyonuna bağlı oluşan, bilinç kaybının olduğu ya da olmadığı ani düşmelerdir. Düşme ataklarının semptomatik nedenlerinden biri olan “katapleksi” ise hemen sadece narkolepsi sendromunun bileşeni olarak gülme ya da emosyonel tonusun arttığı durumlarda veya spontan olarak da ortaya çıkabilen ani düşme ataklarıdır. Kataplekside bilinç kaybı olmaz ancak hastalar düşme esnasında konuşamazlar. “Katatoni” bir postür veya pozisyonun uzun sürelerle sabit olarak sürdürülmesidir. Klasik olarak psikotik hastalıkların bir özelliğidir ancak major depresyonda da görülebilir. Hasta istenen hareketi çok yavaş yaparken spontan hareketleri normal hızında yapar.

 

İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI

Parkinson hastalığı  nörodejeneratif hastalıklar arasında Alzheimer hastalığından sonra en sık rastlanılan ikinci hastalıktır. Değişik ülke ve ırklarda yapılmış epidemiyolojik çalışmalar bu hastalığın prevalansının genel popülasyonda binde 2-3, 55 yaş üzerinde ise %1 civarında olduğunu göstermiştir. Seksenli yaşlarda sıklığı %3-4’e kadar çıkabilir. Hastalığın başlangıç yaşı ortalama 50-60 yaş aralığında olup prevalansı ilerleyen yaşla artmakla birlikte genç yaşlarda da başlayabilir; tüm hastaların %5'inde hastalık 40 yaşından önce başlar. Bu durumda genç başlangıçlı, 20 yaşın altında başlayan hastalarda ise jüvenil Parkinson hastalığından söz edilir.

Parkinson hastalığındaki patolojik değişiklikler substantia nigra pars compacta'daki melanin içeren dopaminerjik hücrelerin kaybı, kalan hücrelerin içinde de Lewy cisimciği olarak adlandırılan, ağırlıklı olarak alfa-sinüklein ve ubikuitin adı verilen proteinler içeren küresel inklüzyon cisimciklerinin saptanması şeklindedir. Klinik belirtilerin ortaya çıkması için bu bölgedeki dopaminerjik hücre kaybının %60-70 seviyelerinde gerçekleşmesi gerekmektedir. Parkinson hastalığının patolojik olarak kesin teşhisinin konulması için mutlaka bu değişikliklerin saptanması gereklidir. Elimizdeki bilgi birikimi hastalığa ait ilk patolojik bulguların olfaktor bulbus ve beyinsapı yapılarından başladığını, daha sonra substantia nigra pars compacta’ya yayıldığını ve hastalığın ileri evrelerinde ise kortikal yapılara ulaştığını göstermektedir.

Hastalığın etyolojisi ve hücre kaybına yol açan patofizyolojik olayların niteliği henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Sadece çevresel faktörlerin ya da sadece genetik faktörlerin hastalığa sebep olduğu yönündeki görüşler hastalığın tarihsel gelişimi içinde zaman zaman ağırlık kazanmış olsa da şu an hakim olan görüş her iki faktörün de rol oynadığı yönündedir. Bu görüşe göre sporadik Parkinson hastalığı genetik yatkınlık taşıyan insanlarda çeşitli çevresel faktörlerin etkisi sonucu ortaya çıkmaktadır. Son zamanlarda bulunan genetik ve biyokimyasal veriler ışığında hastalığın patogenezinde, hücre içinde yıpranmış proteinlerin yıkım sürecinde oluşan aksamaların rol oynadığı görüşü ağırlık kazanmıştır. Bu görüşün ana kaynağı bugüne kadar saptanan, monojenik kalıtımsal Parkinson hastalığının çoğu tipinde sorumlu genlerin yıpranmış proteinlerin yıkım sürecinde rol alan molekülleri kodluyor olmasıdır. Bu görüşle uyumlu olan bir başka bulgu da hastalığın patognomonik bulgusu olan Lewy cisimciklerinin içinde çeşitli protein birikintilerinin saptanmasıdır. Bu süreçteki ana mekanizmanın ise, yıpranmış proteinlerin yıkımından sorumlu olan ubikuitin-proteozom yolunun genetik ve/veya çevresel nedenlerle hasara uğraması olduğu düşünülmektedir. Parkinson hastalığında bugüne kadar gösterilebilmiş, üzerinde az çok fikir birliğine varılmış biyokimyasal anormalliklerden biri mitokondriyal işlev bozukluğudur; bu da hücrenin enerji metabolizmasını aksatarak enerjiye bağlı tüm süreçleri (örneğin hücre içi protein trafiği ve yıkımı) etkileyebilir. Ayrıca lizozomal disfonksiyon (ki bu da protein yıkımında rol oynar) ve inflamasyonun da Parkinson hastalığının etyopatogenezinde rolü olduğu düşünülmektedir. İleri yaş, birinci derecede akrabalarda Parkinson hastalığı olması, ciddi kafa travması hikayesi olması ve kırsal alanda yaşamak, epidemiyolojik çalışmalarda tutarlı olarak ortaya çıkan risk faktörleridir. Kırsal yaşamın tarımsal ilaçlara maruziyeti arttırdığı, bu ilaçların ise dopaminerjik hücrelerde ölüme yol açtığı düşünülmektedir. Çalışmalarda saptanan koruyucu faktörler ise sigara kullanımı ve belli bir miktarın üzerinde kahve içimidir. Bu faktörlerin hangi mekanizmalarla hastalık riskini arttırdığı ya da azalttığı henüz kesin olarak bilinmemektedir.

Parkinson hastalığının genetik özellikleri son yirmi yıl içinde çok daha iyi anlaşılmaya başlamıştır. Genç başlangıçlı Parkinson hastalarında yapılan, tek yumurta ikizleriyle çift yumurta ikizlerinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, tek yumurta ikizlerinden birinde hastalık saptandığında diğerinde de hastalığın ortaya çıkma riskinin çift yumurta ikizlerine kıyasla anlamlı olarak arttığı saptanmıştır. Bu bulgu hastalıkta genetik faktörlerin etkili olduğu yönünde kuvvetli bir kanıt sağlamıştır. Bu tarihe kadar parkinsonizm ile ilgili en az 23 tane lokus ve bunlardan 19’unda hastalık ile ilişkili gen saptanmıştır. Mutasyonu halinde parkinsonizme yol açabilen genler ve lokusları Tablo 4’de görülmektedir. Bu lokuslardan bir kısmı tartışmalıdır. Ailevi Parkinson hastalığı tüm Parkinson hasta popülasyonunun %10-15'inden azını oluşturmaktadır. Ayrıca bugüne kadar saptanan genetik bozukluklar ailevi Parkinson hastalarının ancak bir kısmını açıklayabilmektedir. Bu bulgu Parkinson hastalığına sebep olan başka genetik mutasyonların varlığını düşündürmektedir. Bunun yanında sporadik Parkinson hastalığı için pek çok genetik risk lokusu çeşitli ilişkilendirme çalışmalarında bulunmuştur. Bunlardan en önemlisi Glukoserebrosidaz (GBA) gen mutasyonlarıdır. Gaucher hastalığı, GBA geninin otozomal dominant mutasyonları sonucu ortaya çıkar. Bu gendeki heterozigot mutasyonlar ise Parkinson hastalığı için önemli bir risk faktörüdür. Bu mutasyonu taşıyan Parkinson hastalarında süreç daha hızlı bir motor kötüleşme gösterir ve kognitif bozukluk sıktır.

Tablo 4. Ailevi Parkinson hastalığı ve ilişkili genler

 

Lokus	Lokalizasyon	Gen	Kalıtım
PARK1	4q22.1	α-sinüklein	OD
PARK2	6q26	Parkin	OR
PARK3	2p13	Kesin değil	OD
PARK4	4q22.1	α-sinüklein	OD
PARK5	4p13	UCHL1	OD
PARK6	1p36	PINK-1	OR
PARK7	1p36.23	DJ-1	OR
PARK8	12q12	LRRK2	OD
PARK9	1p36.13	ATP13A2	OR
PARK10	1p32	Kesin değil	?
PARK11	2q37.1	GIGYF2	OD
PARK12	Xq21-25	Kesin değil	X’e bağlı
PARK13	2p13.1	HTRA2	OD
PARK14	22q13.1	PLA2G6	OR
PARK15	22q12.3	FBOX7	OR
PARK16	1p32	Kesin değil	?
PARK17	16q11.2	VPS35	OD
PARK18	3q27.1	EIF4G1	OD
PARK19	1p31.3	DNAJC6	OR
PARK20	21q22.1	SYNJ1	OR
PARK21	2p13	DNAJC13	OD
PARK22	7p11.2	CHCHD2	OD
PARK23	15q22.2	VPS13C	OR

(OD: Otozomal dominant, OR: Otozomal resesif)

Parkinson hastalığının ana klinik belirtileri yukarda da belirtildiği gibi bradikinezi, rijidite, tremor ve postüral instabilitedir. Parkinson hastalığı teşhisi koyabilmek için bu bulgulardan mutlaka hareketlerde yavaşlamanın yani bradikinezinin olması gerekir. Bradikineziye ek olarak istirahat tremoru veya rijiditenin bulunması Parkinson hastalığının tanısını koydurur. Parkinson hastalığı teşhisi koymak için bu dört bulgunun da bir arada olması gerekmez. Postüral instabilitenin hastalığın erken basamaklarında görülmesi beklenmez, bulunduğu zaman parkinsonizm yapan başka hastalıkları düşünmek gerekir. Hastalık hemen her zaman asimetrik olarak, vücudun bir yarısında başlar. İlk belirtiler sıklıkla bir ekstremitede istirahat tremoru, bir elin özellikle ince hareketlerde beceriksizleşmesi, tutuklaşması, yavaşlaması ya da tüm hareketlerin, özellikle yürümenin yavaşlaması, vücudun öne doğru eğilmesi şeklindedir. Bu belirtiler kural olarak sinsi başlayıp yavaş ilerlerler, zamanla hastalık vücudun diğer yarısına da geçer. Hastalar spontan olarak ya da sorulduğunda yazılarının değişip küçüldüğünü, düğme iliklemek ya da açmak gibi ince işlerde zorluk çektiklerini, gece yatakta dönmenin, yerlerinden kalkmanın güçleştiğini, hareketlerinin, yürümelerinin yavaşladığını, ayaklarını sürterek yürüdüklerini, harekete başlamada güçlük çektiklerini buna karşın kaba kas kuvveti gerektiren işlerde güçsüzlük farketmediklerini söylerler. Terleme, salivasyon ve derinin yağlanması artabilir, hastalığın başlangıcında omuz, sırt, ekstremite ağrıları olabilir. Omuz ağrısı başlangıç bulgusu olarak oldukça sıktır, bu tip hastaların teşhisi ağrıya odaklanıldığı için gecikebilir. Hasta yakınları yüzün donuklaştığını, sesin hafif çıktığını ve konuşmanın anlaşılmasının güçleştiğini bildirebilirler. Parkinson hastalığının premotor bulguları olarak da kabul edilen REM uykusu davranış bozukluğu (uykunun rüya safhası olan REM uykusu sırasında canlı rüyalara bağlı olarak konuşma, bağırma, atma, sıçrama, çırpınma şeklinde hareketler), koku duyusunun kaybı (anosmi) ve konstipasyon hastaların çoğunda görülür. Bu bulgular motor bulguların başlamasından yıllarca önce ortaya çıkabilirler. Uygun zihinsel testlerle bakıldığında hastaların birçoğunda hafiften ağıra kadar uzanan zihinsel işlev bozuklukları saptanır. Özellikle yaşlı hastalarda ve hastalığın ilerleyen yıllarında hastaların bir kısmında Parkinson hastalığı demansı gelişebilir, bu oran hastalığın 15.-20. yıllarında %50-80 gibi çok yüksek rakamlara ulaşabilir.

Muayenede bradikinezinin ifadesi olarak maske yüz, hipofonik, zor anlaşılan bir konuşma, ardısıra veya tekrarlayıcı el, ayak hareketlerini başlatmada güçlük, yavaşlama, beceriksizlik, hareketin amplitüdünde azalma ve değişkenlik saptanır; ekstremite bulguları sıklıkla asimetriktir. Hasta özellikle alçak sandalyelerden güç kalkar, yürümeyi başlatmada güçlük çekebilir, yürümesi küçük adımlarla, yavaş, gövde öne doğru eğiktir, ayaklarını sürüyebilir ve bir ya da her iki kolunu sallamaz. Kas gücü normal sınırlardadır ve piramidal bulgulara rastlanmaz. Hastada düşük frekanslı, kaba bir istirahat tremoru görülebilir, bu tremor tipik olarak istemli hareketler esnasında kaybolur, belli bir postürün korunması esnasında tekrar ortaya çıkabilir, genelde hastanın işlevselliğini bozmaz. Tremor tek taraflı ya da bir tarafta baskın olabileceği gibi bacak ve çeneyi tutmak üzere yaygın da olabilir. Tutulan ekstremitelerin pasif hareketi esnasında rijidite tarzında, yani bir kurşun boruyu bükercesine sürekli bir dirençle karşılaşılır, rijidite el bileğini hareket ettiren kaslarda olduğunda dişli çark belirtisi alınır. Bununla kastedilen el bilekten itibaren yukarı aşağı hareket ettirildiğinde birbirini döndüren iki dişli çarkın her dişlisinin atlayışında görülen kesik kesik bir direnç hissinin alınmasıdır. Benzer bir duyguyu rijidite olmadan, muayene edilen elde mevcut olan bir istirahat tremoru da verebilir. Rijidite karşı ekstremitenin kuvvetle innerve edilmesi (örneğin karşı eli yumruk yapma) esnasında artar. Postüral instabilite mevcutsa hasta spontan olarak, özellikle yokuş veya merdiven çıkarken ya da inerken düşebilir. Muayene esnasında ayaklar hafif ayrık şekilde dururken hafiçe öne, arkaya veya yana doğru itelendiğinde de kendisini yakalamakta güçlük çeker, tutulmazsa blok halinde itilen yöne doğru yıkılabilir. Diğer nörolojik muayene bulguları arasında baskılanamayan nazopalpebral refleks (burun köküne vurulduğunda refleks olarak oluşan göz kırpmanın istemli olarak baskılanamaması), artmış “snout” refleksi (dudakların üzerine vurulduğunda dudakların öne doğru büzülmesi), pozitif palmomental refleks (avuç içi kuvvetle çizildiğinde o taraf submental bölgenin kasılması) gibi canlı yüz refleksleri sayılabilir.

Parkinson hastalığının semptomatik tedavisindeki ana yaklaşım azalmış dopaminerjik geçişi arttırmaya yönelik bir yerine koyma tedavisidir. Bu amaçla en sık kullanılan ilaçlar levodopa içeren preparatlardır. Levodopa dopaminin ön maddesidir, dopamin kan beyin bariyerini geçmediğinden onun yerine levodopa verilir. Levodopanın çevre dokularda dopamine çevrilerek periferik yan etkilerin ortaya çıkmasını önlemek ve beyine geçen levodopa miktarını arttırmak amacıyla levodopa bu maddenin dopamine çevrilmesini sağlayan enzim olan dopa dekarboksilazın periferik tip inhibitörleri (benserazid veya karbidopa) ile birlikte kullanılır. Bu maddeler kan beyin bariyerini geçmedikleri için levodopanın beyinde dopamine çevrilmesini engellemezler. Levodopa preparatları Parkinson hastalığında en etkili ilaçlardır. Ancak yüksek dozlarda ve uzun süre kullanıldıklarında, zamanla alınan motor cevapta dalgalanmalar, hastanın doza bağlı veya ondan bağımsız olarak açılıp kapanması, istemsiz hareketler (diskineziler) gibi yan etkiler ortaya çıkarlar. Bu yüzden Parkinson hastalığının modern tedavisinde özellikle de hasta erken yaşta ise bu preparatlarla tedaviye başlamayı geciktirme eğilimi vardır. İleri evredeki hastalarda “açık-kapalı” dalgalanmalar ve diskinezilerle oral tedaviler ile başa çıkılamıyorsa invazif tedavilerden intraintestinal levodopa karbidopa jel tedavisi uygulanabilir. Bu tedavideki amaç incebağırsak yoluyla devamlı dopaminerjik stimülasyon sağlanması ve böylelikle “açık-kapalı” dalgalanmaların en aza indirilmesidir. Dopaminerjik geçişi artırmaya yönelik olarak kullanılan ikinci grup ilaçlar dopamin agonistleridir. Bu ilaçlar dopamin reseptörlerine bağlanarak dopaminin etkisini taklit ederler. Bromokriptin, kabergolin, piribedil, ropinirol, pramipeksol gibi ilaçlar bu gruptandır. Parkinson hastalığı tedavisinde bu ilaçlardan yan etki profili göz önüne alınarak non-ergot türevi olan piribedil, ropinirol ve pramipeksol kullanılmaktadır. Bir başka dopamin agonisti olan apomorfin etki süresinin kısalığı ve yanlızca subkutan uygulanabilmesi nedeniyle “açık-kapalı” dalgalanmaları olan ileri evre Parkinson hastalarında kullanılmaktadır. Ancak agonistlerin etkisi genelde levodopa kadar güçlü olmadığından ve bu ilaçlar genelde yavaş titrasyona ihtiyaç gösterdiklerinden bazen, özellikle hızla etki alınmak istenen ağır hastalarda tedaviye doğrudan levodopa preparatlarıyla başlamak gerekebilir. Dopamin agonistlerinin yan etkileri genelde levodopaya göre daha fazladır. Tedavide kullanılan diğer ilaçlar bazal gangliada dopamin ile asetilkolin arasında normalde varolan ve asetilkolin lehine bozulan dengeyi tekrar sağlamak için verilen antikolinerjik ajanlar (biperiden, bornaprin, triheksifenidil) ve dopaminin sinaptik aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlamaya yönelik olarak verilen, dopamini yıkan ana enzim olan monoaminooksidaz-B'yi (MAO-B) inhibe eden ajanlardır (selejilin ve rasajilin). Antikolinerjikler yaşlı hastalarda yan etkilerinden dolayı çok istisnai durumlar haricinde kullanılmamalıdır. Rasajilin ve selejilin hastalığın başlangıcında, az ve hafif bulguları olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak bir süre tek başlarına kullanılabilirler. Bir başka ilaç grubu ise çevre dokularda ve beyinde levodopayı metabolize eden bir diğer enzim olan katekol-O-metil transferazı (COMT) inhibe eden ve böylelikle beyine geçen levodopa miktarını arttıran ve levodapanın yarı ömrünü uzatan ajanlardır (entakapon, tolkapon). Entakaponun levodopa ve karbidopa ile kombine edildiği bir üçlü kombinasyon da mevcuttur. Tedavide bugünkü yaklaşım, eğer hastanın yaşı 65-70 yaşından az ve eşlik eden ciddi bir sistemik hastalığı veya demansı yoksa tedaviye bir MAO-B inhibitörü veya dopamin agonistiyle başlayıp ihtiyaç halinde bir levodopa preparatı eklemek yönündedir. Son yıllarda Parkinson hastalığının cerrahi tedavisi de tekrar güncellik kazanmıştır. Seçilen cerrahi hedefler ön plandaki semptomlara göre değişir ve talamus, globus pallidus internus ve subtalamik nükleusu içerir. Uygulanan teknik ise ya bu bölgelerin yüksek frekanslı ses dalgalarıyla yakılması ya da hedef bölgelere yerleştirilen derin elektrodlar vasıtasıyla uygulanan yüksek frekanslı elektrik uyarılarla (derin beyin stimülasyonu) bu bölgedeki anormal aktivitenin değiştirilmesidir. Derin beyin stimülasyonu yöntemi için günümüzde en çok tercih edilen hedef subtalamik nukleustur.

İdyopatik Parkinson hastalığı kural olarak yavaş ilerleyen bir hastalıktır. Dopaminerjik tedavinin kullanılmaya başlamasıyla hastaların prognozu anlamlı olarak düzelmiş ve ortalama yaşam beklentileri uzamıştır. Bununla birlikte prognoz hastadan hastaya ciddi farklılıklar gösterir. Hastaların yaklaşık üçte biri tüm hastalık boyunca tedaviye cevap verip önemli bir kısıtlama olmadan yaşamlarını sürdürürken bir kısmında tedavi cevabı zamanla bozulur, bir kısmı ise başlangıçtan itibaren tedaviye kısıtlı cevap verirler. Bu son gruptaki hastaların büyük bir kısmının, başlangıçta klinik olarak idyopatik Parkinson hastalığından ayırt edilemese dahi aşağıda bahsedilecek Parkinson artı sendromlarına dahil olduğu düşünülmektedir.

 

PARKİNSON ARTI SENDROMLARI

Bu gruptaki hastalıkların ortak özellikleri Parkinson sendromunun klasik bulgularının (bradikinezi, rijidite, tremor, postüral refleks bozuklukları) yanına başka bulgu ve belirtilerin eklenmesidir, Parkinson artı ismi de bu ilave bulgulara atfen konulmuştur ve hastada klasik bulgulara ilave bulgular olduğunu ifade eder. Bu grupta kimileri oldukça nadir görülen birçok hastalık vardır, deskriptif bir deyim olduğu için de grubun sınırlarını net olarak çizmek mümkün değildir. Bu hastalıklardan aşağıda kısaca bahsedilecektir. 

Multisistem Atrofi

Bu hastalık Parkinson artı sendromları arasında en sık görülenlerden biridir. Multisistem atrofi (MSA) deyimi patolojik anatomik bulguları birbirine benzeyen, klinik bulguları kısmi örtüşme gösteren birkaç klinik tabloyu tanımlamak için kullanılır. Geçmişte striatonigral dejenerasyon, sporadik olivopontoserebeller atrofi ve Shy-Drager sendromu olarak adlandırılan tablolar bugün tek bir isim altında toplanıp multisistem atrofi olarak anılmaktadırlar. Buna sebep, yukarıda da bahsedildiği gibi bu tabloların patolojik özelliklerinin benzerliğidir. Bu hastalarda substantia nigra, striatum, inferior oliva, pons, medulla spinalisin otonom sinir sistemine ait olan intermedyolateral kolonu ve Onuf nukleusunda hastadan hastaya değişen miktarlarda nöron kaybı ve gliozis gözlenir. Oligodendrosit hücrelerinin sitoplazmasında biriken anormal sinüklein proteini içeren inklüzyon cisimcikleri bu hastalığın hücresel düzeydeki patognomik özelliğidir. Kesin patolojik teşhis için bu cisimciklerin görülmesi şarttır, ancak bunlar nadiren başka nörodejeneratif hastalıklarda da görülebilir ve MSA'ya özgün değildir. Hangi dokunun ne ölçüde tutulduğuna göre de klinik tablo, ekstrapiramidal (parkinsonizm), serebellar (ataksi, dismetri), pontin (piramidal, okülomotor) ve otonomik bulguların (inkontinans, ortostatik hipotansiyon) değişen ölçüde birlikteliği olarak ortaya çıkar. 

Başlangıçta birbirinden farklı antiteler olarak tarif edilen üç değişik klinik tablo MSA adı altında toplandıktan sonra da bu tablolara MSA'nın üç alt-tipi gözüyle bakılıyordu. Son olarak gelinen nokta MSA'yı MSA-P (MSA-Parkinsonizm) ve MSA-C (MSA-Serebellar)  olarak ikiye ayırıp orijinal ismi Shy-Drager olan tabloyu ayrı bir antite olarak görmeme yönündedir. Bunun sebebi otonomik bulguların az ya da çok tüm MSA hastalarında bulunması ve böylece ayırt edici bir özellik taşımamasıdır. Ancak sadece belirgin otonomik disfonksiyonun olduğu “saf otonomik yetmezlik” olarak adlandırılan ve esas olarak otonomik yapılarda yoğun sinüklein patolojisinin bulunduğu bir hastalık bulunmaktadır.  MSA-Parkinsonizm olarak tanımlanan tablo ön planda parkinsonizmin bulunduğu, otonomik bulguların az ya da çok eşlik etiği, serebellar bulguların ise ya hiç bulunmadığı ya da geri planda olduğu tablolardır. MSA-Serebellarda ise ön planda serebellar ve otonomik bulgular olup parkinsonizm bulguları geri plandadır.

MSA-Parkinsonizm (eski deyimle striatonigral dejenerasyon) orta-ileri yaşlarda bir parkinsonizm tablosuyla başlar ve başlangıçta idyopatik Parkinson hastalığından ayırmak çok güç olabilir. Tipik olarak bu hastalar dopaminerjik tedaviye ya hiç cevap vermezler, ya kısmi cevap verirler ya da başlangıçta iyi olan tedavi cevabı kısa süre içinde kaybolur. Parkinsonizm tablosunda sıklıkla rastlanan özellikler aksiyal rijidite, postüral bozukluklar ve antekollis olarak adlandırılan başın öne eğilmesidir. Başlangıçtan itibaren ya da zamanla otonomik bulgular tabloya eklenir. Bu bağlamda idrar inkontinansı, erektil impotans, ortostatik hipotansiyon, terleme bozuklukları görülebilir. Ortostatik hipotansiyon hastanın ayakta durmasını olanaksız kılacak kadar ağır olabilir, hasta ayağa kalktığında baş dönmesi ve fenalaşma hissi tarif eder. Bazı hastalarda ataksi gibi serebellar bulgular da saptanabilir. MSA-Serebellar tipte (eski deyimle sporadik olivopontoserebeller atrofi) hakim olan bulgular sinsi başlayıp yavaş ilerleyen gövde ve yürüme ataksisi, dismetri, göz hareketleri bozuklukları gibi serebellar ve pontin bulgulardır. Otonomik şikayetler, piramidal bulgular ve rijidite, bradikinezi gibi parkinsonizm bulguları tabloya eşlik edebilir. MSA’nın her iki klinik tablosunda da hastaların çoğunda REM uykusu davranış bozukluğu görülür.

Kranyal MR bulguları hastalığın tanısı için yardımcı olabilir. Orta serebellar pedunkül ve pons dejenerasyonu sonucunda ponsta “haç şeklinde çörek-hot cross bun belirtisi” olarak adlandırılan haç benzeri görüntü oluşur: Bu bulgu en çok MSA’da görülse de bu hastalık için patognomonik değildir (Şekil 4a). Putamen atrofisinde, putamen posterolateralinde hiperintens yarık benzeri çerçeve görülebilir (Şekil 4 b,c). Özellikle MSA-C’de serebellar ve beyinsapı atrofisi de görülebilmektedir Şekil 4a).  

MSA’da görülen parkinsonizmde levodopa preparatları ve dopamin agonistleri kullanılabilir, ancak yukarıda bahsedildiği gibi cevap sıklıkla kısıtlıdır. Bazen amantadin diğer dopaminerjik ilaçlardan daha etkili olabilir. Ağır ortostatik hipotansiyon olan hastalarda sıkı varis çorapları, ya da vücudda su ve tuz tutulmasını sağlayan fluorokortizon veya midodrin kullanılabilir. MSA’nın prognozu Parkinson hastalığından daha kötüdür, teşhisten sonra ortalama yaşam süresi 5 ile 10 yıl arasındadır.

 

 

 

Şekil 4. a- Multisistem atrofili bir hastada “haç şeklinde çörek” belirtisi (ok). Beyin sapı ve serebellumdaki atrofiye dikkat ediniz. b ve c- putaminal yarık belirtisi oklarla gösterilmiştir.

 

Progresif Supranükleer Palsi

Prevalansı yüksek olmamakla birlikte Progresif supranükleer palsi (PSP), Parkinson artı sendromları arasında göreceli olarak sık rastlanılanlardan biridir. İlk tanımlayan araştırıcıların adına atfen bu hastalık eskiden Steele-Richardson-Olszewski hastalığı olarak isimlendirilmiştir.  Patolojisindeki belirleyici özellik beyinsapının merkezi gri maddesindeki değişik yapılarda, bazal gangliada özellikle pallidum, subtalamik nukleus, substantia nigra gibi oluşumlarda nöron kaybı ve gliozis, bu bölgelerdeki nöronların içinde de tau proteini içeren nörofibriler yumakların görülmesidir; bazen patoloji diğer bazal ganglia yapılarını ve hatta bazı kortikal bölgeleri tutacak şekilde yaygınlaşabilir.

PSP’nin klinik tablosu akinetik-rijid bir parkinsonizmle birlikte supranükleer tipte bakış felci ve subkortikal tipte bir demans olarak özetlenebilir. Hastalığın başlangıcında dengesizlik ve sık, sebepsiz düşmeler oldukça karakteristiktir. Hastalığın başlangıcından itibaren görünürde bir sebep olmadan ortaya çıkan düşmeler PSP’yi düşündürmelidir. Konuşma erken dönemde etkilenebilir, ses alçak tonda, konuşma dizartrik ve zor anlaşılır hale gelir. Hastalar gözlerini oynatamamaktan, görme güçlüğü veya çift görmeden yakınabilir. Kişilik değişiklikleri, mental yavaşlama, dikkat ve buna bağlı bellek bozuklukları erken dönemde ortaya çıkabilir. Muayenede özellikle aksiyal tipte, yani boyun ve gövde kaslarını tutan bir rijidite ya da distoni ve postüral refleks bozuklukları, ekstremitelerde bradikinezi saptanır. Bazı hastaların klinik tabloları hastalığın ilk yıllarında Parkinson hastalığına benzeyebilir (asimetrik başlangıç, istirahat tremorunun varlığı, iyi L-dopa cevabı, yavaş progresyon).  Bu hastalarda zamanla klasik PSP bulguları ortaya çıkar. Bazı hastalarda yavaşlamış dil hareketleri, canlı yüz refleksleri, kontrolsuz, duygusal komponenti olmayan ağlama ve gülme ile karakterize psödobulber parezi görülebilir. Bu hastalık için tipik olan göz hareket bozukluklarıdır. Hastalarda özellikle vertikal bakış kısıtlanır, hasta sıklıkla aşağıya, bazen de yukarıya ve hastalık ilerledikçe yanlara istemli olarak bakamaz, bakmak istediğinde gözler yerine başını tüm olarak o yöne çevirir. Hastanın başı pasif olarak aşağı ve yukarı oynatıldığında gözlerin serbestçe aşağı-yukarı hareket ettiği gözlenir (taş bebek fenomeni), bu da göz hareketlerinin nükleer seviyede sağlam olduğunu ancak supranükleer kontrolün bozulduğunu gösterir. Nöropsikolojik incelemede hastaların özellikle dikkat, mental hız ve yürütücü işlevlerde bozulma gösterdiği gözlenir. 

Kranyal MRG’de mezensefalon atrofisi, mezensefalon/pons oranında azalma, üst beyin sapındaki atrofi nedeniyle orta sagittal kesitte karakteristik olarak görülen “hummingbird” (sinek kuşu) bulgusu ayırıcı tanıda yardımcı olur (Şekil 5 a ve b).

 

 

Şekil 5. a- PSP’li bir hastada “hummingbird” bulgusu ok ile gösterilmiştir, b- Aynı hastadaki mezensefalon atrofisi görülmektedir

 

Klasik PSP tablosundaki hastalar dopaminerjik tedaviye ya hiç yanıt vermezler ya da az oranda fayda görürler. Bazı hastalar amantadin veya antikolinerjiklerden kısmen faydalanabilirler. Parkinson hastalığına benzer klinik fenotipte olan hastalar ilk yıllarda dopaminerjik tedaviye cevap verebilir. Sürekli ve yavaş bir ilerleme gösteren hastalığın prognozu kötüdür, başlangıçtan itibaren ortalama yaşam süresi 5-10 yıl arasındadır.

Kortikobazal Dejenerasyon

Adından da anlaşılacağı gibi bu hastalık serebral korteks ve bazal ganglianın birlikte tutulumu ile karakterizedir. Nöropatolojik özelliği beynin özellikle frontal ve paryetal bölgelerindeki kortikal piramidal nöronların şişmesi, balonlaşması ve akromazisi (soluklaşması) ile karakterize asimetrik kortikal atrofi, substantia nigra pars compactadaki melanin içeren hücrelerin kaybı ve ilave olarak daha birçok subkortikal, beyinsapı ve bazen serebellar yapılarda hücre kaybı ve gliozis olarak özetlenebilir. Etkilenen dokularda hiperfosforile tau birikimi ve astrositik plaklar görülür.

Kortikal bölgelerin ve bazal ganglia yapılarının birlikte tutulmasına bağlı olarak bu hastalıkta çeşitli kortikal ve ekstrapiramidal bulgular bir arada görülürler. Bunun yanısıra en önemli özellik çoğu vakada bulguların belirgin ölçüde asimetrik olmasıdır. Hastalık orta-ileri yaşlarda kortikal veya ekstrapiramidal bulgularla başlayabilir. Ekstrapiramidal bulgular genellikle asimetrik rijidite, bradikinezi, distoni olarak ortaya çıkan akinetik-rijid bir sendromdur. Rijidite ve distoni hastanın elini kullanmasını çok güçleştirecek ağırlıkta olabilir. Buna sıklıkla postüral instabilite ve dizartri eklenir, bulgular zamanla diğer tarafa da yayılırlar. Kortikal bulguların en sık ve en belirgin olanı apraksidir. Apraksi bazen ağır tutulum gösteren tarafta rijidite ve distoniden dolayı muayene edilemez, daha az tutulan tarafta daha kolay gösterilebilir. Bunun yanında “yabancı el” (alien limb) olarak adlandırılan, bir ekstremitenin vücuda ait olmadığı hissi ve bu ekstremitenin istemdışı, iradeden bağımsız, bazen amaçlı gibi görünen hareketleri ortaya çıkabilir. Diğer kortikal bulgular miyoklonus ve kortikal tipte duyu kusurunu (elin üzerine yazılan harfleri, içine konulan eşyaları tanıyamama) içerir. Hastaların birçoğunda diseksekütif sendrom olarak da adlandırılan frontal tipte bir demans oluşur. Bazen supranükleer tipte bir bakış felci gelişebilir ve PSP ile karışabilir. Görülebilecek diğer bulgular canlı yüz refleksleri, yakalama refleksi gibi ilkel refleksler, disfaji bazen de serebellar belirtilerdir.

Kranyal MR’de asimetrik frontoparyetal atrofi görülür (Şekil 6). Beynin flurodeoksiglukoz-PET ve SPECT incelemelerinde frontoparyetal bölgede asimetrik hipometabolizma görülür.

Kortikobazal dejenerasyon hastaları dopaminerjik tedaviye iyi cevap vermezler. Miyoklonus klonazepamdan, distoni botulinum toksini enjeksiyonları ve baklofenden yararlanabilir. Kontraktür gelişmesini önlemek için fizyoterapi ve ergoterapi önemlidir. Hastalık başladıktan sonra sürekli ve yavaş bir şekilde ilerler, prognozu kötüdür, başlangıçtan itibaren yaşam beklentisi 6-8 yıldır.

 

 

Şekil 6. Kortikobazal dejenerasyonlu bir hastada sağda daha belirgin olan asimetrik frontoparyetal atrofi ve bununla uyumlu olarak sağ lateral ventrikülün daha geniş olduğu görülmektedir.

 

Lewy Cisimcikli Demans

Lewy cisimcikli demans ekstrapiramidal belirtilerle demansın bir arada olduğu bir başka hastalıktır. Patolojik özelliği Parkinson hastalığında tarif edilen hücre kaybının, gliozis ve Lewy cisimciklerinin bazen serebral kortekse, bazen diğer beyinsapı ve limbik bölgelere bazen de bu yapıların tümüne yayılmasıdır. 

Bu hastalık önce parkinsonizm ile ya da önce demansiyel bulgularla başlayabilir, bu iki grup bulgudan biri bir süre tabloya hakim olabilir, ancak teşhis için hastada her iki sendromun bir arada bulunması gerekir. Parkinsonizm tablosu Parkinson hastalığındakinden farklı değildir, bradikinezi, rijidite, tremor, postüral instabilite görülebilir, düşmeler göreceli olarak daha sıktır. Demans diseksekütif tipte, yani frontal loba atfedilen işlevlerin ön planda tutulması şeklindedir; dikkat bozukluğuna ikincil olarak bellek bozukluğu ve sıklıkla görsel-mekansal işlevlerin bozukluğu da görülür. Hastalığın en önemli özelliklerinden birisi klinik tablonun dalgalanmalar göstermesidir, hastalar bazı günlerde, bazen de aynı gün içinde belirgin olarak daha iyi veya daha kötü olurlar. Diğer belirtiler arasında dopaminerjik tedaviden bağımsız olarak ortaya çıkan görsel halüsinasyonlar, klasik nöroleptiklere aşırı duyarlılık, senkoplar, artmış uyuklamalar sayılabilir.

Lewy cisimcikli demans hastalarının parkinsonizm belirtileri en azından başlangıçta dopaminerjik tedaviden yararlanır, zamanla bu cevap azalıp kaybolabilir. Demans belirtilerinin Alzheimer hastalığında kullanılan asetilkolinesteraz inhibitörlerinden yararlanabileceği bildirilmiştir. Halüsinasyonların ve diğer davranışsal semptomların tedavisinde klasik nöroleptiklerden (haloperidol gibi) kaçınılmalı, gerekirse klozapin veya ketiapin gibi atipik nöroleptikler kullanılmalıdır.

Parkinsonizm tablosunun eşlik ettiği diğer nörodejeneratif hastalıklar Tablo 3’de verilmiştir. Bu hastalıkların bazılarından bu bölümün ilerisinde ve kitabın diğer bölümlerinde bahsedilmiştir.

SEMPTOMATİK PARKİNSONİZM

Beynin hücresel yapısını doğrudan etkileyen dejeneratif hastalıkların dışında beynin işleyişini, anatomisini, nöronal bağlantılarını ikincil olarak etkileyen birçok durumda parkinsonizm görülebilir. Bunlar arasında ilaçlar, zehirlenmeler, vasküler nedenler, hipoksi, travma, infeksiyonlar, normal basınçlı hidrosefali ve beyin tümörleri gibi yer kaplayıcı lezyonlar sayılabilir. Diğer bir semptomatik parkinsonizm nedeni psikojenik parkinsonizmdir.  Semptomatik parkinsonizm nedenlerinden göreceli olarak sık rastlananları ayrıntılara girmeden kısaca ele alınacaktır.

İlaçlara bağlı parkinsonizm en sık nöroleptik ilaçların (örn., haloperidol) kullanımı sonucu görülür ve bu ilaçların dopaminerjik reseptörleri bloke etmesi sonucu ortaya çıkar. Benzer özellik taşıyan dopamini boşaltıcı ilaçlar, antiemetikler, kalsiyum kanal blokerleri ve valproik asit de parkinsonizme yol açabilir. Belirtiler genelde subakut yerleşir, tabloya genelde akinetik-rijid bir sendrom hakimdir ve belirtiler kural olarak ilacın kesilmesiyle birkaç ay içinde kaybolurlar.

Özellikle küçük damar hastalığı sonucu bazal gangliayı besleyen perforan arterlerin tıkanmasıyla vasküler tipte bir parkinsonizm ortaya çıkabilir, tipik olarak bulgular alt ekstremitelerde, yürüme ve dengede daha belirgindir ve dopaminerjik tedaviye iyi cevap vermezler. Karbon monoksit zehirlenmesi veya yaygın hipoksi (ağır sistemik hipotansiyon gibi) sonucu akinetik-rijid bulguların ön planda olduğu bir parkinsonizm tablosu ortaya çıkabilir, benzer tablolar maden işçilerinde manganez zehirlenmesi sonucu tanımlanmıştır.

Ağır kafa travmaları sonrasında özellikle akinezinin ön planda olduğu, bazen rijiditenin de katıldığı tablolar görülebilir; bunun bir alt-tipi tekrarlayan kafa travmalarının sonucu olarak boksörlerde gelişen, tabloya demansın da katıldığı dementia pugilistica (punch-drunk) sendromudur. İnfeksiyonlara bağlı olarak gelişen parkinsonizmin prototipi geçen yüzyılın başında salgın olarak ortaya çıkan von Economo ensefaliti sonrası görülen parkinsonizmdir. Bunun dışında viral, bakteriyel, fungal infeksiyonlar sonucu nadiren parkinsonizmin geliştiği de bildirilmiştir. Normal basınçlı hidrosefali beyin-omurilik sıvısının (BOS) geri-emiliminde oluşan bozukluklara bağlı olarak BOS retansiyonu, ventriküllerin genişlemesi ve yakınından geçen liflere baskı yapması sonucunda gelişir, klinik tablosu özellikle vücudun alt yarısını, postürü ve yürümeyi etkileyen parkinsonizm, diseksekütif tipte demans ve idrar inkontinansı olarak ortaya çıkar. Bazal ganglia motor bölgelerinde oluşan tümörler ve diğer yer kaplayıcı lezyonlar parkinsonizm tablosuna yol açabilirler. Kronik subdural hematomlarda bazen yürüme ve denge bozuklukları, bradikinezi gelişip parkinsonizmi andırabilir.

Yukarıda sözü edilen bütün bu sebepler parkinsonizmin ayırıcı tanısında göz önünde bulundurulmalı ve klinik şüphe varsa uygun inceleme metodları kullanılarak araştırılmalıdır.

 

HİPERKİNETİK HAREKET BOZUKLUKLARI

Bu gruptaki hareket bozukluklarının ortak özelliği tabloya istemdışı, kendiliğinden oluşan hareketlerin hakim olması, istemli hareketlerin yürütülmesi sırasında kontrolsüz kasılmaların, amaç dışı hareketlerin ortaya çıkması ya da her iki tip bozukluğun bir arada bulunmasıdır.

 

DİSTONİ

 

Distoni istemsiz, süreğen yahut tekrarlayıcı, bükücü, döndürücü nitelikte kas kasılmaları nedeniyle geçici ya da kalıcı anormal postür ve hareketlere yol açan bir hareket bozukluğudur. Amaca uygun motor davranışların yapılabilmesi ya da belli bir postürün korunabilmesi için birbirlerine zıt çalışan kasların (agonist ve antagonist kaslar) eşzamanlı kasılmaları sonucu gelişir. Kasılma genellikle yavaş, döndürücü niteliktedir. Fakat koreik veya miyoklonik distoni olarak adlandırılan ani ve hızlı kasılmalar da görülebilir. Distoni özellikle hastalığın başlangıcında, tutulan vücut bölgesi istemli olarak kullanıldığında ortaya çıkar veya fazlalaşır. Diğer bir vücut bölgesinin istemli hareketleri esnasında da distonik bölge daha çok kasılır ("overflow" ya da "taşma" fenomeni). Uykuda ise, hareket bozukluklarının çoğunda olduğu gibi, kaybolur. Distonik bölgeye uygulanan hafif bir duyusal uyarı esnasında (örneğin spazmodik tortikolliste çeneye uygulanan hafif bir bası esnasında) distonik kasılmalar geçici olarak kaybolur; buna "duyusal hile" (sensory trick) adı verilir.

Klinik semptomatolojinin nispeten heterojen oluşu – hastalık şiddetinin hafif olması, günlük yaşamı çok etkilememesi, fokal yahut jeneralize tutulum, başlangıç yaşındaki değişkenlik vs. – distoni ile ilgili epidemiyolojik verilerin de değişken olmasına yol açsa da sıklığı tüm popülasyonda 100.000’de 15-30, 50 yaş üstü popülasyonda ise 100.000’de 732 olarak bildirilmektedir. Kadınlar erkeklere göre iki kat daha fazla etkilenmektedir.

Distoniler, geçmiş yıllarda, başlangıç yaşına, vücuttaki tutulum yerine, edinsel ya da kalıtsal oluşuna göre çeşitli kriterler temel alınarak sınıflandırılmıştır. Tablo 5’de sunulan son sınıflandırma 2013 yılında Hareket Bozuklukları Cemiyeti tarafından oluşturulmuştur. Bu sınıflamada distoniler iki eksen halinde ele alınmaktadır. Eksen I başlangıç yaşı, tutulum yeri ve yayılım tarzı gibi klinik özellikleri, eksen II sinir sistemi patolojisi, kalıtımsal yönü gibi etyolojik özellikleri temel almaktadır. Distonik sendromla karşılaşan hekimin bu sınıflandırmayı gözönünde bulundurması, tercih edilecek tanısal girişim ve tedavi seçenekleri bakımından önemli ipuçları sağlar.

 

Tablo 5. Hareket Bozuklukları Cemiyeti distoni sınıflaması

Eksen I	Eksen II
Yaş   İnfantil: 0-2 yaş Çocukluk çağı: 3-12 yaş Ergenlik:  13-20 yaş Erken erişkin: 21-40 yaş İleri erişkin:  40 yaş ve üstü   Tutulum yeri   Fokal Segmental Multifokal Jeneralize Hemidistoni   Zamansal patern   Statik İlerleyici Değişken (paroksismal, diurnal …)   Eşlik eden özellikler   İzole Diğer hareket bozuklukları ile birlikte Diğer nörolojik/sistemik belirtilerle birlikte	Sinir sistemin patolojisi                     Dejeneratif durumla birlikte Dejeneratif durum yok Yapısal lezyon var           Kalıtımsal geçiş                     Otozomal dominant           Otozomal resesif X’e bağlı           Mitokondriyal           Edinsel                     Kafa travması           İlaçlar/toksinler İnfeksiyon           Psikojen   İdyopatik   Sporadik Ailesel

 

Burada sınıflamada gösterilen tüm distoni türlerinden söz edilmeyecek, klinik pratikte sık rastlanılan distoni türleri aşağıda vurgulanacaktır.

 

İdyopatik Distoniler: İdyopatik distoni, her yaş grubunda görülebilen, altta yatan başka bir hastalık bulunmayan distonilerin genel ismidir. Başlangıç yaşı 1. ve 4. onyılda tepe noktasına ulaşır. Birinci onyılda başlayan ve çocukluk çağı distonileri başlığı altında toplanan distoniler, genellikle bir ekstremiteden, sıklıkla da bacaklardan başlayıp aylar ya da yıllar içinde diğer ekstremitelere, bazen kranyal kaslara yayılır. Ancak üst ekstremiteler veya kranyal alandan başlayan erken yaş başlangıçlı distoniler de olabilir.

Kırk yaşın üzerinde başlayan distoniler sıklıkla fokal veya segmental özelliktedir, öncelikli olarak da kranyoservikal kasları tutar. Nadiren, çocukluk çağında fokal/segmental, erişkinde ise ekstremitelerde başlayan distoniler görülebilir. Nöroloji pratiğinde, erişkin yaş distonilerini klinik görünüm ve tutulan kas gruplarına göre adlandırma, idyopatik torsiyon distonisi (İTD) terimini ise çocukluk çağında başlayan distoniler için kullanma eğilimi vardır.

Çocukluk çağında görülen İTD’lerin çoğu otozomal dominant kalıtımla geçmektedir. Bu tip distonilerin, özellikle Musevi kökenli ailelerde daha sık görülen bir tipinde sorumlu gen 9. kromozomun uzun koluna lokalize edilmiş ve mutasyonu sonucu distoniye sebep olan bu gene DYT1 geni adı verilmiştir. DYT1 geni bir ısı şoku ATP bağlayıcı protein olan torsin A’yı kodlar. DYT1 mutant genini taşıyan ailenin her bireyinde hastalık ortaya çıkmamaktadır. Bu durum genin penetransının düşük olmasından (%30-40) ileri gelmektedir. Bugüne kadar genetik bir bozukluğun saptanamadığı çoğu İTD’lerinin klinik görünümleri az çok birbirine benzer. Hastalık genellikle alt ekstremitelerden, yavaşça başlar, özellikle yürüme esnasında bacakların distonik kasılmaları göze çarpar, yürüme güçleşir ve düşmeler görülebilir. Zamanla kasılmalar aksiyal, kranyal kaslara da yayılır ve jeneralize olabilir. Jeneralize ve şiddetli olgularda yürüyüş, konuşma ve kalıcı postür bozuklukları gelişir. Distonik kasılmalar istemli hareket, stres ve yorgunluk ile artar, ağrı ise nadirdir.

 

Dopa Yanıtlı Distoni (DYD, Segawa Hastalığı): Otozomal dominant geçişli olan bu nadir hastalıkta 14. kromozomun uzun kolunda bulunan GTP siklohidrolaz geninde çeşitli mutasyonlar saptanmıştır. Genin penetransı %30-40 civarındadır. Ayrıca 11. kromozomda bulunan tirozin hidroksilaz genindeki mutasyonlar da benzer ama daha hafif bir klinik tabloya sebebiyet verebilmektedir. Hastalık çocukluk çağında ve genellikle alt ekstremitelerde distoni ile başlar. Parkinsonizm ve piramidal bulgular da eşlik edebilir. Kranyal alan tutulumu şimdiye kadar bildirilmemiştir. En önemli özelliği yakınmaların diurnal dalgalanma göstermesi (sabah yakınmalar belirgin olarak azken gün içinde belirgin kötüleşme görülmesi) ve düşük doz L-dopa (50-100 mg/gün) tedavisine çok iyi yanıt vermesidir. Nadiren L-dopa dozunu yükseltmek gerekir. Tanısal açıdan da önemli olan bu dramatik özellik, mutant genin, dopamin sentezi için gerekli olan enzimlerden birini (eritro-dihidrobiopterin triptofaz) kodlamasından kaynaklanır; buna bağlı olarak sentez edilen dopamin miktarında azalma vardır. Gün boyu dopamin kullanıldıkça zaten normalden az olan dopamin depoları çabuk tükenir ve yakınmalar akşama doğru artar. Çocukluk çağında karşılaşılan her türlü primer distonide, DYD olasılığına karşı mutlaka L-dopa tedavisi denenmelidir. Ayrıca yine dopa yanıtlı distoni spektrumunda yer alan hastalıklardan tirozin hidroksilaz genindeki mutasyonlar daha hafif formda bir hastalık yapar. Hastalık infantil ve erken yaş başlangıçlıdır. 

Primer distoniler arasında farklı genetik ve klinik özelliklere sahip hızlı başlangıçlı distoni-parkinsonizm (ATP1A3 geni), X'e bağlı distoni-parkinsonizm (TAF1 geni) ve miyoklonik distoni (SGCE geni) hastalıkları da bulunmaktadır. Ayrıca yeni saptanan idyopatik distoni genleri de vardır.  Bunlar arasında THAP1, ANO3, GNAL,  CIZ1 ve TUBB4 genleri sayılabilir. Bu yeni mutasyonlara sahip hastaların klinik fenotipleri farklılıklar göstermektedir.

 

Fokal Distoniler

Bu tip distonilerde vücudun sadece bir bölgesi tutulur ve distoni tutulan vücuT bölgesine göre adlandırılır. Daha çok erişkinlerde görülen bu tip distonilerin sık karşılaşılanlarından aşağıda bahsedilecektir.

 

Blefarospazm: Palpebral ve periorbital kasların, tekrarlayıcı ve istemsiz kasılmaları sonucu oluşan göz kapanması şeklinde ortaya çıkan bir fokal distonidir. Çoğunlukla 50-60 yaş arasında başlar ve kadınlarda erkeklere oranla 3 kez fazla görülür. Kasılmalar daima bilateraldir. Yalnızca göz kırpma frekansının artması şeklinde hafif olabileceği gibi, işlevsel körlüğe yol açacak kadar sık ve şiddetli göz kapanmaları da olabilir. Uykuda kaybolan kasılmalar, emosyonel stres, okuma, yukarı veya aşağı bakış sırasında ve parlak ışıkta artar. Bazı manevralarla kasılmanın şiddeti azaltılabilir ya da durdurulabilir. Esneme, alna bastırma, çiğneme, şarkı söyleme gibi hastadan hastaya değişen bu manevralara "duyusal hile" (sensory trick) adı verilir. Blefarospazm çoğu hastada idyopatiktir. Ancak beyinsapı, diensefalon ve striatum lezyonlarına bağlı semptomatik blefarospazm olarak veya PSP gibi nörodejeneratif hastalıklarla birlikte görülebilir.

 

Oromandibulolingual Distoni: Çiğneme ve dil kaslarının istemsiz, distonik kasılmalarıdır. Bu kaslarda distoni tek tek olabileceği gibi bahsedilen kasların tümünde de olabilir. Temporal, masseter ve medyal pterigoid kaslar alt çeneyi kapatan, lateral pterigoid kas ise çeneyi açan kaslardır. Ağırlıklı olarak tutulan kasa göre alt yüz bölgesinde şekil ve işlev bozukluğu ortaya çıkar; çene konuşma veya yeme esnasında kilitlenip açılamaz ya da ağız istemsiz olarak açılır, hasta ağzını kapatamaz, çene öne veya yana kayabilir. Benzer şekilde dilde yanlara, yukarı ve aşağı doğru kasılma olur, bazen dil ağız içinden dışarı çıkabilir. Platisma kasının tutulumu sonucu boyunda kasılmalar görülebilir. Masseter kaslarının tutulumu trismus ve bruksizme (diş gıcırdatma) yol açar. Dudaklarda büzülme, bazen ağız komissürlerinde yanlara doğru çekilme görülebilir. Kasılmalar bazen ağrılıdır. Çiğneme ve yutma zorluğuna bağlı olarak beslenme bozukluğu gelişebilir. Özellikle dil kaslarının tutulumu, dilin katkısı ile çıkan l, k, r gibi harflerin, perioral kasların tutulumu dudakların katkısı ile çıkan b, f, m, p gibi harflerin telaffuzunu zorlaştırır, dolayısıyla konuşma bozulur. Bu hastalar ciklet çiğnemek, dilaltına leblebi koymak, çeneye dokunmak gibi manevralarla kasılmaların şiddetini azaltabilirler.

Oromandibulolingual distoni blefarospazm ile birlikte görüldüğünde, kranyal sinirlerce innerve edilen kasların distonisi anlamında kranyal distoni (Meige sendromu) olarak adlandırılır.

 

Larengeal Distoni (Spazmodik Distoni): Larenks kaslarının distonisidir. Sıklıkla 30-50 yaşları arasında ortaya çıkar, kadınlarda erkeklerden fazla görülür. Tuttuğu kas grubuna göre iki tipi vardır ve klinik olarak bunları birbirlerinden ayırmak çoğu kez mümkündür. Adduktor tip larengeal distoni vokal kordların aşırı adduksiyonuna bağlıdır. Hasta konuşurken zorlanır, ses boğuk, kısık çıkar, hasta normal başladığı bir cümlenin sonuna doğru boğulur gibi olur, sık sık nefes almaya gereksinim duyar. Larengeal distonilerin çoğu bu tiptedir. Abduktor larengeal distoni ise posterior krikoaritenoid kasların konuşma sırasında anormal kasılmaları sonucu vokal kordların uzun süre açık kalması nedeniyle gelişir. Hasta ses çıkarmakta zorlanır, adeta fısıldar tarzda konuşur. Buna karşın gülme, esneme gibi aynı kas gruplarının aktivasyonunu gerektiren eylemlerde sorun yaşanmaz. Bu nedenle larengeal distoniyi "eyleme özgü" (task-specific) distoniler sınıfına koyanlar da vardır. Nadiren her iki kasın birlikte kasıldığı da görülür. Yakınmalar emosyonel stres ile artar. Diğer çoğu distonik sendromun tersine yakınmaları hafifleten etkili duyusal hile yoktur.

 

Servikal Distoni (Spazmodik Tortikollis): Boynun ve başın normal postürünü koruyan ve hareketini sağlayan kasların distonisidir. En sık görülen idyopatik distoni tiplerinden birisidir. Daha çok 40 yaşın üzerinde görülür ancak gençlerde de olabilir. Kadınlarda erkeklerden 2 kat fazladır. Yakınmalar hasta olan tarafta hafif bir gerginlik ve çekilme hissi ile başlayıp aylar bazen yıllar içinde yerleşebilir. Ağırlıklı olarak tutulan kasın işlevine göre baş karşı tarafa dönebilir (tortikollis); yana (laterokollis), öne (anterokollis) veya arkaya (retrokollis) doğru eğilebilir. Bazen bu distonik kasılmaların kombinasyonları görülebilir. Tutulan taraftaki omuz hafif eleve olur. Kasılmalar sıklıkla ağrılıdır. Baş sağlam tarafa doğru çevrildiğinde distonik olan tarafın aktivitesinin aşırı olması nedeniyle postürü korumak mümkün olmaz ve baş distonik tarafa doğru yavaşca döner. Bu esnada tremor da görülebilir (distonik tremor). Hasta alna, çeneye, enseye elini koyarak (duyusal manevra) yakınmalarını azaltabilir. Kasılmalar herhangi bir motor aktivite esnasında artabilir, uykuda ise kaybolur.

 

Eyleme Özgü Distoniler (“Task”- Spesifik Distoniler): Yalnızca belli bir motor işlev esnasında ortaya çıkan distonilerdir. Aynı kasların kullanımını gerektiren başka bir eylemde görülmezler, bu nedenle de "eyleme özgü" (task-specific) olarak adlandırılırlar. Genellikle üst ekstremiteyi tutan bu ilginç sendromun en sık görülen formu yazıcı krampıdır. El ve önkol kaslarını tutan kasılmalar yalnızca yazı yazarken ortaya çıkar. Başlangıçta kalem parmaklar arasında istemsiz olarak kuvvetlice sıkılır, bilek ve dirsek arasında gerginlik ve kasılma hissedilir. Zamanla parmaklarda hiperekstansiyon veya hiperfleksiyon; bilekte pronasyon, supinasyon, ulnar ya da radyal deviyasyon gelişir. Buna bağlı olarak yazı şekli iyice bozulur, okunamaz hale gelir. Hastalar bazen diğer elleri ile yazmaya alışırlar. Fakat %20 oranında zamanla o tarafta da benzer semptomlar gelişebilir. İstirahatte hiçbir yakınma yoktur, makas kullanmak, örgü örmek, kağıt para saymak gibi aktiviteler rahatlıkla yerine getirilebilir. Bu hastaların bir kısmı kalın kalemle veya kara tahtaya yazı yazarken ciddi sorun yaşamazlar.

Eyleme özgü distoniler, müzisyen, terzi gibi günlük pratiği sınırlı bir kas grubunun uzun süreli ve tekrarlayıcı aktivasyonuna dayanan meslek sahiplerinde de görülebilir. Yakınmaların şiddeti nedeniyle meslek değiştirenler dahi vardır.

 

Paroksismal Diskineziler: Distonik kasılmaların eşlik edebildiği paroksismal diskineziler zaman zaman, ataklar halinde ortaya çıkar. Paroksismal diskineziler son yıllardaki veriler ışığında üç grup halinde sınıflandırılmıştır. Her grup kendi içinde idyopatik ve semptomatik olarak ikiye ayrılır. Semptomatik paroksismal diskinezi nedenleri arasında multipl skleroz, kafa travması, hipoparatiroidizm, perinatal hipoksik ensefalopati, serebral infarkt, hipoglisemi, ensefalitler, diyabet, hipertiroidizm ve anoksi gibi nedenler sayılabilir.

 

Paroksismal Kineziyojenik Diskinezi (PKD, Paroksismal Kineziyojenik Koreoatetoz, Paroksismal Kineziyojenik Distoni): En sık rastlanan paroksismal hareket bozukluğudur. Genellikle 5-15 yaş arasında başlar. İstemsiz hareketler daima belli istemli bir hareket girişimini izleyerek ortaya çıkar. Hiperventilasyon ve stres atakları kolaylaştırabilir. Bir ya da birden çok ekstremiteyi tutan istemsiz hareketler ekstremitelerin distonik kasılmaları şeklinde olabileceği gibi koreoatetoid veya ballistik de olabilir. Ataklar genelde beş dakikadan kısa sürerler, ancak gün içinde onlarca kez tekrarlayabilirler. Epileptik nöbetlerle karıştırılabilen PKD atakları sırasında bilinç kaybı olmaz ve atak aralarında nörolojik muayene normaldir. Erkeklerde daha fazla görülen primer (idyopatik) PKD vakalarının çoğu otozomal dominant kalıtımla geçer, ancak sporadik olanları da vardır. Aile öyküsü bulunan vakalarda PKD, PRRT2 mutasyonları (Proline-rich transmembrane protein 2) sonucu ortaya çıkar. PRRT2 mutasyonları benign (nonfebril) familyal infantil konvülziyonlar, infantil konvülziyon koreoatetoz sendromu, hemiplejik migren, paroksismal tortikoliz, migren, epizodik ataksi ve homozigot mutasyonlarda kognitif yıkım kliniği ile de ortaya çıkabilir. Antikonvülzif ilaçlara iyi yanıt vermesi PKD'nin önemli bir özelliğidir. PKD ve benign familyal infantil konvülziyonlar aynı hastada veya aynı ailelerdeki farklı bireylerde birlikte görülebilir.

 

Paroksismal Non-Kineziyojenik Diskinezi (PNKD, Paroksismal Non-kineziyojenik Distoni, Paroksismal Non-Kineziyojenik Koreoatetoz): PKD'de olduğu gibi genellikle ekstremitelerde ve bazende yüzde distonik, koreoatetoid veya ballistik kasılmalar vardır. PKD'den asıl önemli farkı atakların kendiliğinden başlaması, istemli bir hareket girişimini takip etmemeleridir. Ataklar daha seyrek ancak daha uzundur; günde 3-4 defa gelen ve 5 dakikadan uzun süren atakların sona ermesi bazen 4-5 saati alır. Yorgunluk, stres, açlık ve heyecan atakları kolaylaştırabilir. Çocukluk çağında biraz daha sık olmakla beraber her yaşta görülebilir. Erkeklerde kadınlara oranla daha sıktır. İdyopatik olan PNKD'lerin çoğu otozomal dominant kalıtımla geçer. Miyofibrilogenez regülatör gen–1 mutasyonlarının PNKD ile ilişkili olduğu bulunmuştur. PNKD sporadik de olabilir, ancak bu olguların psikojenik distoniden ayrımı son derece zordur. Birkaç ailede PNKD lokusunun 2. kromozom üzerinde olduğu bildirilmiştir.

 

Egzersizin Neden Olduğu Paroksismal Diskinezi (EPD): EPD uzamış egzersiz sonrası ortaya çıkan paroksismal hareket bozukluğudur. 5-15 dakika koşma veya yürüme, ekstremitelerin uzun süre pasif hareketi gibi egzersizler istemsiz hareketleri ortaya çıkartabilir. Genellikle çocukluk çağında başlayan hastalığın atak sıklığı ayda 1-5'den, günde 1-2'ye kadar değişebilir. Soğuk, stres veya menstruasyon ile ataklar artabilir. İstemsiz hareketler esas olarak bacağı veya ayağı tutar; ancak kollarda, yüz, boyun ve/veya gövdede olabilir. Glukoz taşıyıcı tip 1 eksikliği sendromuna yol SLC2A1 mutasyonları mental retardasyon, epilepsi gibi pek çok farklı klinik tablonun yanında EPD’ye neden olabilir.

 

Hemifasyal spazm: Gerçek anlamda bir distoni olmamakla birlikte fenomenolojik benzerliğinden dolayı bu bölümde ele alınan hemifasyal spazm yüzün bir yarısında görülen, sürekli ya da ara ara ortaya çıkan, semi-ritmik kasılmalardır. Esas olarak fasyal sinirin çeşitli nedenlerle aşırı uyarılmasından kaynaklanır. En fazla göz etrafında görülen kasılmalar sıklıkla aynı taraf yanağa, üst-alt dudağa ve platismaya yayılır. Tek taraflı oluşu ve yayılım özelliği nedeniyle blefarospazmdan ayrılır. Kasılmalar mimik hareketleri sırasında artar, uykuda devam edebilir. Zamanla tutulan tarafta kas zaafı ve kontraktür ortaya çıkabilir.

 

Semptomatik Distoniler

Serebrovasküler hastalıklar, infeksiyonlar, demiyelinizan, metabolik ve doğumsal hastalıklar ile travma, intoksikasyon gibi, bazal ganglia ve bağlantılarını tutan her türlü merkezi sinir sistemi patolojisi semptomatik distoniye yol açabilir. En sık rastlanılan semptomatik distoni nedenlerinden biri olması ve tedavi edilebilir olması açısından Wilson hastalığından aşağıda ayrıntılı olarak söz edilecek diğer semptomatik distoniler ise ilgili bölümlerde ele alınacaktır.

 

Wilson Hastalığı (Hepatolentiküler Dejenerasyon)

Merkezi sinir sistemini tutan kalıtımsal metabolik hastalıklar arasında en iyi bilinenidir. 1912'de Kinnier Wilson tarafından tanımlanmıştır. Bu hastalık bakır metabolizması bozukluğuna bağlıdır. Besinle alınan bakır birçok enzimatik süreçte kullanılmakta ve gereksinimden fazlası, esas olarak karaciğerde seruloplazmine bağlanarak safra yolları ile atılmaktadır. Wilson hastalığında (WH) ihtiyaç fazlası bakırın atılımı bozulmuştur. Kesin olmamakla birlikte, patofizyolojik mekanizmanın karaciğerde bakırın seruloplazmine bağlanmasını sağlayan enzimin bozukluğuna dayandığı düşünülmektedir. Otozomal resesif geçen hastalığın geni 13. kromozomun uzun kolundadır. Bu gen bakır taşıyan ATPaz enzimini kodlamaktadır. Enzim eksikliğinde bakır seruloplazmine bağlanamamakta ve karaciğerden atılamamaktadır. Dolayısıyla serumda düzeyi yükselen bakır karaciğere, beyne, böbreğe çökmekte ve klinik belirti ve bulgulara yol açmaktadır.

Hastalık genellikle 10-20 yaş arasında başlar, fakat daha geç yaşta başlayan olgular da vardır. WH'de belirti ve bulgular serumda serbest dolaşan bakırın çöktüğü doku ve organların işlevlerini bozması ile ortaya çıkar. En sık tutulan organ karaciğerdir. Bu tutulum serum transaminazlarında hafif artıştan akut veya kronik hepatite kadar değişik tablolara yol açabilir. Hastalarda bulantı, kusma, kilo kaybı, çeşitli kanamalar görülebilir.

Nörolojik tutulum hastaların %50'sinde ilk belirtidir. Bazal gangliaya çöken bakırın yarattığı işlev bozukluğu sonucunda tremor, distoni, rijidite, akinezi gibi değişik ekstrapiramidal bulgular ortaya çıkabilir. Kore, tik ve miyoklonus nadir görülürken tremor en sık bulgudur. İstirahat, aksiyon veya postüral tremordan her biri tek başına ya da bir arada bulunabilirler. Tremor ekstremitelerin hem distalini hem de proksimalini tutabilir, amplitüdü değişkendir. Kolların proksimalinde, yüksek amplitüdlü tremor olduğunda ya da kollar öne doğru uzatılıp eller gerildiğinde ellerin bilekten ani olarak aşağıya düşmesi ve tekrar aynı pozisyona dönmesinden dolayı hasta sanki kanat çırpıyormuş gibi görünebilir (“wing-beating” veya “flapping” tremor). Yüz kaslarının distonik tutulumuna bağlı olarak hastanın yüzünde sırıtır gibi bir görünüm vardır. Dil ve farenks kaslarının tutulumu konuşma ve yutma bozukluklarına yol açar. Hasta bazen tükrüğünü yutamaz, salyası ağız kenarından akar. Larenks kaslarının tutulumu nedeniyle hasta fısıldar tarzda konuşur, anlaşılması çok zor olabilir. Ekstremite ve aksiyal kaslardaki rijidite ve distoni, yürüyüşü olumsuz etkiler ve postürü bozar. Bazen tipik parkinsonizm tablosu gelişebilir. Serebellar sistem tutulumu hastaların %25'inde görülür, yürüme ve konuşma bozukluğuna sebep olabilir veya katkıda bulunabilir. Nadiren epileptik nöbetler de tabloya katılabilir. Somatik nörolojik belirtilerle hemen hemen eş zamanlı olarak davranışsal sorunlar ve mental durum değişiklikleri de ortaya çıkar. Bu değişiklikler çok hafif belirtilerle seyredebileceği gibi ciddi sorunlara da yol açabilirler. Okul başarısının azalması çoğu hasta yakınının dikkatini çeken ilk belirti olabilir. Davranış ve kişilik değişiklikleri, duygudurum bozuklukları, psikotik belirtiler, dikkat, konsantrasyon gibi zihinsel işlevlerde bozulma çeşitli derecelerde görülebilirler.

Serumda dolaşan bakırın korneanın desement tabakasına çökmesi sonucu, korneada kahverengi-yeşil bir halka görülür. Hastalık için patognomonik olan bu bulguya Kayser-Fleischer halkası (KFH) denir (Şekil 7a ve 4b). Bazen çıplak gözle dahi farkedilebilecek kadar belirgin olabilirse de klasik bir göz muayenesi ile çoğu kez saptanamaz ve gözün yarık-lamba (slit-lamp) ile muayenesi gerekir. Klasik bilgi olarak nörolojik belirtiler ortaya çıktığında KFH'nin mutlaka mevcut olduğu söylense de, bazen nörolojik tutulumlu bir Wilson hastasında bu bulgu saptanmayabilir. Üriner, endokrin, kas-iskelet sistemleri de tutulabilir ve bu sistemlere ait laboratuvar ve klinik bulgular ortaya çıkabilir.

 

Şekil 7a ve b. Kayser-Fleischer Halkası (KFH). Wilson hastalığı tanısı konan hastada çıplak gözle görülebilen KFH Şekil 4b’de KFH ok uçları ile işaretlenmiştir.

 

 

Çocukluk ve adölesan dönemde ekstrapiramidal sistem tutulumu ile seyreden her türlü klinik nörolojik tabloda WH mutlaka araştırılmalıdır. Klinik olarak WH şüphesi belirdiğinde, kesin tanı ve ayırıcı tanı için laboratuvar incelemelerine başvurulur. Tipik bir tabloda serum seruloplazmin düzeyi düşük, serumdaki serbest bakır düzeyi ise yüksek olarak bulunur. Serum total bakır miktarı azalmış seruloplazmin miktarına bağlı olarak sıklıkla düşük bulunur. Ancak her iki parametrenin de normal olduğu olgular vardır. Hastaların hemen tümünde 24 saatlik idrarda bakır atılımı artmıştır; bu bulgu diğer ikisine göre daha duyarlı bir ölçümdür. Korneada KFH'nin saptanması, WH de dahil olmak üzere bakır metabolizma bozukluğunu gösteren önemli bir bulgudur. Karaciğer fonksiyon testleri bozuk bulunabilir. Ancak kesin tanı karaciğer biyopsisi ile karaciğer kuru dokusunda bakır miktarının artmış bulunması ile konulur. Klinik olarak WH düşünüldüğünde, diğer olası tanılar ekarte edilmişse, kan-idrar bulguları normal olsa bile karaciğer biyopsisi incelemesinde ısrarlı davranılmalıdır. Yardımcı inceleme yöntemlerinden bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntülemesinde bazal ganglia lokalizasyonuna uyan bölgelerde sinyal değişiklikleri, nekroz saptanabilir. WH tanısı konan hastaların aile bireylerinin de hastalık açısından taranması gerekir.

WH’de tedavinin ana hedefi vücuttaa fazla miktarda bulunan bakırın uzaklaştırılması/atılması ilkesine dayanır. Bunun için bakır içeren fındık, ceviz, mantar, kabuklu deniz ürünleri gibi besinler diyetten çıkarılmalıdır. Çinko, bağırsaklardan bakır emilimini azaltmak amacıyla kullanılır, direkt etkisi olmayıp, bakırın bağırsak epitel hücrelerinde bağlanıp daha sonra gaita ile atılımını sağlayan metallothion'in sentezini artırarak etki göstermektedir. WH'de en sık kullanılan şelatör ilaçlar D-penisilamin ve trientin'dir. Bu maddeler serumda dolaşan ve dokulara çökmüş halde bulunan bakıra bağlanır, oluşan penisilamin-bakır kompleksi idrarla atılır. Tedaviye başladıktan sonra hastaların bir kısmında nörolojik bulgularda bozulma görülebilir. Kesin nedeni bilinmemekle birlikte bu bozulmanın dokulardan çözülen bakırın kana geçmesi, oradan da merkezi sinir sistemine geçerek yeniden çökmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu hastaların yarısı eski haline dönmekte, yarısında ise düzelme olmamaktadır. Bu yüzden hasta ilaç başlanmadan önce olası bir kötüleşme hakkında mutlaka bilgilendirilmeli ve tercihen hastanın ilk birkaç haftayı hastanede geçirmesi sağlanmalıdır. Wilson hastalığı fulminan hepatite yol açmışsa karaciğer transplantasyonu denenebilecek bir tedavi seçeneğidir; ancak bu evredeki bir hastada mortalite oranı çok yüksektir.

Distoni Tedavisi

 

Semptomatik distonilerde tedavi nedene yöneliktir. İdyopatik distonilerde ise distoninin tipine göre antikolinerjik, antidopaminerjik, baklofen, benzodiazepin grubu ilaçlar ve botulinum toksini kullanılmaktadır. Genelde jeneralize distonilerde ilaç, fokal distonilerde ise botulinum toksini ilk tercih olarak seçilmektedir. İdyopatik jeneralize distonilerde derin beyin stimülasyonu ameliyatları da önemli bir seçenektir.

 

Son yıllarda rutin kullanımı yerleşen ve özellikle fokal distoni tedavisinde bir çığır açan botulinum toksini etkisini nöromüsküler ileti bloğu yaratarak gösterir. Toksin distonik kasılmadan sorumlu olan kas içine enjekte edilmekte, etkisi 1-2 haftada başlayıp 3-6 ay sürmekte ve daha sonra uygulama tekrarlanmaktadır. Diğer ilaçlardan yarar görmeyen jeneralize distonilerde ya da ağız içi/larinks gibi kritik bölgelere yapılacak uygulamalarda en aktif kas EMG ile saptanmalı ve o kasa yahut kaslara botulinum toksini yapılmalıdır. En önemli yan etkisi toksinin komşu kaslara yayılarak geçici zaaf oluşturmasıdır. Tekrarlanan uygulamalarda, nadir de olsa toksine karşı oluşan antikorlar nedeniyle etkinlik azalabilir.

 

Özellikle çocukluk çağında ve alt ekstremitelerde başlayan distonilerde ilk düşünülmesi gereken ilaç L-dopa preparatlarıdır. Bu tip hastalarda dopaya yanıtlı distoniyi dışlamak için mutlaka L-dopa ile bir tedavi denemesi yapılmalıdır. Bunun dışında antikolinerjik ilaçlar jeneralize distoni tedavisinde ilk tercihi oluştururlar. En sık kullanılan antikolinerjikler; triheksifenidil, bornaprin  ve biperidendir. Düşük dozda başlayıp, alınan yanıta göre doz artırılabilir. Bu grup ilaçların distonideki etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Tek başına ya da diğer ilaçlarla birlikte kullanılabilirler. Uykuya eğilim, ağız kuruluğu, görme bulanıklığı ve idrar yapmada zorluk en sık yan etkileridir. Özellikle yaşlı hastalarda konfüzyonel duruma da yol açabilirler. Benzodiazepinler merkezi sinir sisteminde inhibitör bir nörotransmiter olan GABA'nın etkisini artırırlar. En sık kullanılan benzodiazepinler klonazepam ve diazepamdır. Sedasyon en önemli yan etkileridir. GABA sistemi üzerinden etkili bir başka ilaç olan baklofen benzer şekilde nöronal eksitabiliteyi azaltır. Baklofen genellikle ekstremite distonilerinde tercih edilir. Yorgunluk, kas zayıflığı ve sedasyon en sık rastlanan yan etkileridir. Klinik etkilerini antidopaminerjik bir mekanizmayla gösteren klasik nöroleptiklerin hemen hepsinin distoniye neden olma olasılığı bulunmasına rağmen, paradoksal olarak bazı distonilerde bu grup ilaçlar yararlı olmaktadır. Son yıllarda geliştirilen ve düşük ekstrapiramidal yan etki profilleri nedeniyle atipik nöroleptik diye adlandırılan klozapin, olanzapin gibi ilaçlar diğer ilaç tedavilerine dirençli fokal ya da jeneralize distonilerde kullanılmakta ve bazen başarılı sonuçlar alınmaktadır. Tetrabenazin de gerek fokal gerekse jeneralize distonilerde, dopamin antagonisti olarak kullanılan bir diğer ilaçtır.

 

Derin beyin stimülasyon (DBS) ameliyatları jeneralize distonilerde mutlaka akla gelmelidir. Özellikle DYT1 mutasyonuna sahip olan hastalarda dramatik iyileşme olan vakalar bildirilmiştir. Distoni için DBS’de hedef Globus pallidus interna’dır.

 

Paroksismal diskinezilerin tedavisinde genellikle ilk seçenek antiepileptiklerdir (karbamazepin, valproat, fenitoin, benzodiazepinler, vb.). Antiepileptiklere cevapsız vakalarda karbonik anhidraz inhibitörleri (asetazolamid), L-dopa ve  nöroleptikler denenebilir.

 

KORE VE BALLİZM

 

Kore aritmik, hızlı, sıçrayıcı veya akıcı, basit veya kompleks özellikte genellikle ekstremitelerin distalini tutan küçük amplitüdlü istemsiz hareketler olarak tanımlanır. Eğer bu istemsiz hareketin amplitüdü büyükse ve ekstremitenin proksimalini tutuyorsa buna ballizm adı verilir. Koreik ve ballistik hareketler bazen bir arada bulunurlar veya bir hastalığın seyri esnasında birbirlerini izleyebilirler.

 

Koreik hareketler bazen çok belirsiz olabilir ve özellikle çocuklarda normal hareketlerle içiçe geçebilirler. Anormal solunum sesleri, sırıtma ve ekstremitelerde hipotoni koreye eşlik edebilir. Ballizm çoğunlukla hemoraji veya infarkt gibi serebrovasküler hastalıklar sonucu ortaya çıkar. Ballizm vücudun bir yarısına sınırlıysa hemiballizm, her iki vücut yarısında görülüyorsa biballizm, bir ekstremiteye sınırlıysa monoballizm adını alır.

 

Koreik ve ballistik hareketler için putamen, globus pallidus ve subtalamik nukleus kritik yapılardır; ancak ballistik hareketler daha çok subtalamik nukleustaki patoloji sonucu ortaya çıkarlar.

 

Kore-ballizmi altta yatan sebebin niteliğine göre primer ve sekonder olmak üzere iki ana gruba ayırmak mümkündür. Primer kore-ballizm doğrudan beyni tutan nörodejeneratif ya da herediter hastalıklar sonucu ortaya çıkar. Buna karşın sekonder kore-ballizm beyni ikincil olarak etkileyen bozukluklar ya da hastalıklar sonucu ortaya çıkar ve altında pek çok neden yatabilir. Aşağıda kore-ballizme sebep olabilecek hastalıklar liste halinde verilmiştir (Tablo 6).

 

Tablo 6.  Kore-ballizm yapabilen hastalıklar

 

Aşağıda primer ve sekonder koreye neden olan hastalıklardan göreceli olarak sık görülenler ele alınacaktır.

 

Huntington Hastalığı

 

Huntington hastalığı (HH) veya Huntington koresi genelde korenin baskın olduğu hareket bozukluğu (kore, distoni, parkinsonizm), psikiyatrik bulgular ve demansın eşlik ettiği herediter nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalık 4. kromozomun kısa kolundaki huntingtin proteinini kodlayan IT-15 veya huntingtin geninin mutasyonu sonucu olur. HH otozomal dominant geçişlidir ve çok büyük oranda ailevidir; yeni mutasyonlar sonucu sporadik vakaların ortaya çıkması çok nadirdir. HH çoğunlukla 4. veya 5. onyılda başlar ve kadın-erkek eşit olarak etkilenir. Hastalık yaklaşık %10 oranında 20 yaşından önce (jüvenil HH) ve %10 oranında da 60 yaşından sonra ortaya çıkar.

 

HH motor, psikiyatrik ve kognitif tutulum bulguları ile seyreder. Erişkin başlangıçlı HH genellikle hafif motor koordinasyon güçlüğü, beceriksizlik veya yerinde duramama ile başlar. Daha sonra belirgin koreik hareketler klinik tabloya hakim olur. Kore hastalığın en belirgin bulgusu olmasına rağmen, parkinsonizm bulguları da hastaların hemen hemen hepsinde görülür. Zamanla hastalar akinetik-rijid hale gelirler ve distonik postür ortaya çıkabilir. Yürümede güçlük ve düşmeler sıktır. Okülomotor bulgular HH'nın erken belirtisi olabilir ve hareket bozukluğu olmadan nörolojik muayenede bulunabilir. Sakkadik göz hareketlerinde yavaşlama, göz hareketine başlamada güçlük ve yavaş izleme hareketinde duraksamalar başlıca okülomotor bulgulardır. Dizartri ve disfaji hastalığın ileri basamaklarında görülür, anartriye kadar ilerleyebilir ve aspirasyona sebep olabilir. Terminal dönemde hasta yatağa bağımlı hale gelir. Ölüm aspirasyon pnömonisinden veya diğer tıbbi komplikasyonlardan olur. Bulguların ortaya çıkmasından sonra ölüme kadar geçen ortalama yaşam süresi genellikle 15-20 yıl arasındadır.

 

Kognitif ve psikiyatrik bulgular hareket bozukluğundan önce görülebilir. Kognitif bozukluk ilk olarak sıklıkla hastanın mental esnekliğinde, reaksiyon hızında azalma ile ortaya çıkar ve ön planda frontal işlev bozukluğu ile karakterizedir. Hastalık ilerledikçe global bir mental yıkım, dolayısıyla demans tablosu gelişir. HH'nda en sık görülen psikiyatrik bozukluk depresyondur. Bundan başka mani, obsesif-kompülsif bozukluk, iritabilite, anksiyete, ajitasyon, impulsivite ve apati olabilir. Hastalarda intihara da sık rastlanır.

 

Jüvenil başlangıçlı HH (Westphal varyantı) erişkin başlangıçlı hastalıktan birkaç özelliği ile ayrılır. Jüvenil başlangıçlı hastalarda görülen hareket bozukluğu genellikle koreden çok parkinsonizmdir. Kore hastalığın seyrinde hiç görülmeyebilir. Hastalığın başlangıç bulguları sıklıkla dikkat güçlüğü, davranış ve kişilik değişikliği, okul performansında düşme, distoni, bradikinezi ve bazen de tremordur. Epileptik ataklar ve hızlı seyirli demans da görülebilir. Bu varyantın ölüme kadar geçen hastalık süresi erişkin vakalardan daha kısadır.

 

HH’de en belirgin patoloji kaudat nukleus ve putamende olan atrofidir. Daha az oranda globus pallidus, korteks, talamus ve subtalamusta da atrofi görülür. Mikroskopik olarak korteks, kaudat nukleus ve putamende nöron kaybı vardır ve buna gliozis eşlik eder. Striatumdaki orta büyüklükteki dikensi nöronlarda büyük oranda kayıp gözlenir. Nörogörüntülemede ilerleyici korteks ve kaudat nukleus atrofisi göze çarpar.

 

HH’ye neden olan 4. kromozomun kısa kolundaki mutasyon, huntingtin geninde normalden fazla CAG trinükleotid tekrarına ve bunun sonucunda da huntingtin proteinindeki glutamin miktarında artışa neden olur. CAG tekrarı 40'ın üzerinde olursa HH ortaya çıkar. CAG tekrar sayısı 30-35 arasında ise premutasyon, 36-39 arasında ise düşük penetranslı hastalık söz konusu olur. Patolojik CAG tekrar sayısı normal sınıra yaklaştıkça, hastalığın ortaya çıkış süresi de genellikle uzar. Huntingtin geninin ürünü olan huntingtin proteininin görevi henüz bilinmemektedir. HH’nin kesin tanısı huntingtin genindeki CAG tekrar sayısındaki artışın gösterilmesi ile konur. Asemptomatik bireyler için prediktif ve prenatal tanı da mümkündür.

 

HH'nin tedavisi günümüzde sadece semptomatiktir. Korenin tedavisi için dopamin reseptör blokerleri (haloperidol, pimozid, flufenazin, klozapin, olanzapin, ketiapin, risperidon vb.), benzodiazepinler, dopamin depolarını boşaltan ilaçlar (rezerpin, tetrabenazin), valproat  kullanılabilir. Dopaminerjik nörotransmisyonu azaltan ilaçlar hastalığın ileri evrelerinde ve jüvenil başlangıçlı hastalarda parkinsonizmi arttırabileceğinden çok dikkatli kullanılmalıdır. Hastada bradikinezi ve rijidite ağırlıklı ise dopamin yararlı olabilir ancak dopaminin koreyi arttırabileceği de unutulmamalıdır. Son yıllarda diğer ilaçların etkisiz kaldığı koreik-diskinetik hastalarda derin beyin stimülasyonunun yararlı olduğuna ilişkin yayınlar bulunmaktadır. Depresif semptomlar için antidepresanlar kullanılabilir.

 

Sydenham Koresi (Romatik kore, St. Vitus Dansı, Kore Minör)

 

Sydenham koresi (SK) akut romatizmal ateşin majör kriterlerinden biridir. Hastalık A grubu streptokokların neden olduğu farenjit epizodundan sonra haftalar içinde gelişir. Bu süre infeksiyonun başlangıcından 6 ay sonraya kadar uzayabilir ve bazı hastalarda infeksiyon öyküsü alınmayabilir. SK genellikle 5-15 yaş arasında başlar, ancak erişkin yaşlarda da görülebilir. Kızlarda erkeklere göre iki kat daha sıktır. Obsesif-kompülsif bozukluk, iritabilite, öğrenme güçlüğü ve hiperaktivite sık başlangıç bulgularıdır. Bu bulgular koreden önce ortaya çıkabilir, nadiren ensefalopati ve konfüzyon da görülebilir, dizartri, basit vokal tikler tabloya eklenebilir. Kore ani veya basamaksal olarak başlar ve hızlıca jeneralize olma eğilimindedir; ancak hastaların %20'sinde hemikore olarak kalabilir. Kas tonusu genellikle azalmıştır ve bu bazen ciddi olarak hastayı yatağa bağlayabilir. Korenin en şiddetli olduğu dönem olan 3-6 ay geçtikten sonra hastalık kendi kendini sınırlar ve 6-9 ay içinde düzelme eğilimi gösterirse de nadir olarak kore daha uzun sürebilir. Bazı çocuklarda hatta erişkin bireylerde tekrarlayan kore atakları olabilir. Gebelik, oral kontraseptif kullanımı ve yeni streptokokal infeksiyonlar atakları tetikleyebilir.

 

SK’nın patofizyolojisinde otoimmün mekanizmaların rol oynadığı düşünülmektedir. Otoimmün hipoteze göre A grubu streptokoklara karşı yapılan antikorlar, muhtemelen genetik olarak duyarlı kişilerde subtalamus ve kaudat nukleustaki nöronlarla çapraz antikor reaksiyonu oluştururlar. Bazı hastaların kortikosteroidler, plazmaferez ve immünglobulinlerden yararlanması bu hipotezi desteklemektedir.

 

Streptokok infeksiyonunu araştırmaya yönelik tetkikler (antistreptolizin-O, diğer antistreptokokal antikorlar, A grubu streptokoklar için pozitif boğaz kültürü, lökositoz) infeksiyonu göstermek için yararlıdır. Ancak kore genellikle infeksiyonu takiben, bazen de uzun süre sonra ortaya çıktığı için bu tetkikler normal bulunabilir. BOS analizi nadiren görülen hafif lenfositoz dışında normaldir.

 

Streptokok infeksiyonlarının çocuklarda kore olmadan da tikler, obsesif-kompülsif bozukluk ve diğer psikiyatrik bozukluklara yol açabildiği düşünülmektedir. Syndenham koresinin tedavisinde valproik asit ve nöroleptikler kullanılabilir. Kore hafif ise tedavi gerekmez. Ağır ve ilaçlara dirençli vakalarda kortikosteroidler, intravenöz immünglobulin ve plazmaferez gibi immünsupresif tedavilerin etkili olduğu bildirilmiştir. Aktif streptokokal infeksiyon yirmibir yaşına kadar penisilinle tedavi edilmelidir.

 

Nöroakantositozis

 

Nöroakantositozis, kore, distoni, parkinsonizm, oromandibuler diskineziler, motor ve vokal tikler gibi zengin nörolojik bulguların eşlik ettiği nadir nörodejeneratif bir hastalıktır. Çoğunlukla otozomal resesif geçişle uyumlu aile öyküsü vardır. Hastalık genellikle 3. veya 4. onyılda başlar ancak her yaşta görülebilir. Ekstremitelerdeki kore ve orofasyal diskineziler en göze çarpan klinik özelliklerdir. Vakaların üçte birinde nöbetler ve yarısında demans vardır. Periferik aksonal nöropati ve amiyotrofi olabilir. Hastalarda depresyon, anksiyete, paranoid delüzyonlar, obsesif kişilik, kişilik değişiklikleri, apati ve impulsivite gibi psikiyatrik bulgular görülebilir.

 

Yukarıda bahsedilen klinik bulgularla beraber periferik yaymadaki akantosit sayısının artışına bağlı olarak tanı koyulur. Hastaların büyük çoğunluğunda kas enzimleri artmıştır. Postmortem incelemelerde kaudat nukleus ve putamende belirgin atrofi, gliozis ve nöron kaybı görülür. Ayrıca periferik sinirlerde aksonal dejenerasyon vardır. Hastalığa VPS13A genindeki mutasyon neden olur. Klinik özellikler, uygun aile öyküsü ve periferik yaymada artmış akantositlerin görülmesi nöroakantositozu düşündürür. Western blot ile eritrosit membranında korein proteinin olmadığının gösterilmesi kesin tanıyı koydurmaktadır. Nöroakantositozisin kesin bir tedavisi yoktur. Hareket bozukluklarına ve psikiyatrik bulgulara semptomatik olarak yaklaşılabilir.

 

İyi Huylu Herediter Kore

 

İyi huylu herediter kore otozomal dominant geçişli nadir bir hastalıktır. Genellikle erken çocukluk çağında başlar. Çoğunlukla koreik hareketlerden başka nörolojik bulgu yoktur, bazen distoni eklenebilir ve tanımı itibarıyla hastalık ilerleyici değildir. Bazen kore erişkin hayatta tamamıyla düzelir ve çoğunlukla tedaviye ihtiyaç göstermez.

 

Gebelik Koresi (Korea Gravidarum)

 

Gebelik esnasında ortaya çıkan koredir. Hastaların üçte birinden fazlasında geçirilmiş Sydenham koresi öyküsü bulunur. Koreye, gebelikteki progesteron ve östrojen düzeylerindeki yükselmeler sonucu bazal ganglia metabolizmasında olan değişikliklerin rol açtığı düşünülmektedir. Benzer şekilde kore, östrojen veya progesteron alan kadınlarda da ortaya çıkabilir. Gebelik koresi nadiren fetusu da etkiler ve genellikle doğumdan sonra antikoreik ilaç kullanmaya gerek olmadan düzelir.

 

Sistemik Lupus Eritematozus ve Antifosfolipid Sendromu

 

Sistemik lupus eritematozuslu (SLE) hastaların % 5'inden azında kore görülür. Kore, SLE'nin tek ve ilk bulgusu olabilir. SLE tanısı korenin başlangıcından yıllar sonra konabilir. Kore genellikle hastalığın erken evrelerinde ortaya çıkar ve hemikore daha sık görülür. Korenin ortaya çıkış nedeni bilinmemektedir. SLE’ye eşlik eden kore steroidlere cevap verebilir. Benzer şekilde antifosfolipid antikor sendromunda da kore görülebilir.

 

Kore-Ballizm Tedavisi

 

Kore-ballizmin tedavisi esas nedene yönelik olarak yapılmalıdır. Eğer hareket bozukluğu günlük yaşam aktivitelerinde kısıtlanmaya neden oluyor ya da yaşam kalitesini etkiliyorsa ilaç tedavisi ile kore-ballizm baskılanabilir. Yan etkiler göz önünde tutularak ilaç tedavisine uzun süre devam etmekten kaçınılmalıdır.

 

Koreik ve ballistik hareketlerin semptomatik tedavisi temelde dopaminerjik nörotransmisyonun azaltılmasına dayanır. Dopamin reseptör blokerleri (haloperidol, pimozid, flufenazin, olanzapin, risperidon, ketiapin, klozapin) ve presinaptik dopamin depolarını boşaltan ilaçlar (tetrabenazin, rezerpin) bu grupta yer alırlar. Bunlardan başka benzodiazepinler (klonazepam, diazepam, oksazepam) ve antikonvülzanlar (fenitoin, karbamazepin, valproik asit) tedavide kullanılabilir. Ballizm ilaç tedavisine oldukça dirençli olabilir. Dirençli vakalarda talamotomi yahut derin beyin stimülasyonu gibi cerrahi girişimler düşünülebilir.

 

TREMOR

 

Tremor bir vücut parçasını hareket ettiren resiprokal kasların alternan veya senkron kasılması sonucu oluşan istemsiz, ritmik osilasyonlardır. Tremor, etkilenen alana (baş, çene, dirsek, vokal kordlar, alt veya üst ekstremite, vücut), hareketle ilişkisine (istirahatte, postüral, aksiyonel, intansiyonel), frekansına (düşük: 4 Hz'den az; orta: 4-7 Hz; yüksek 7 Hz'den fazla) ve genliğine (ince, kaba) göre tanımlanır. Bu özelliklerin saptanması, özellikle de tremorun hareket ve postürle bağlantısı etyolojik tanıya yönelmek açısından önemlidir.

 

Aşağıda hareket ve postüre bağımlılığı yönünden tanımlanan tremor çeşitleri, bunların ortaya çıktığı durumlar tarif edilecek ve nispeten sık görülen tremor nedenleri kısaca özetlenecektir.

 

Hareket ve Postüre Bağımlılığı Açısından Tremor Çeşitleri

 

İstirahat Tremoru

 

Etkilenen bölgede herhangi bir istemli kas kasılması, istemli hareket girişimi ya da yerçekiminin etkisi olmadan vücudun bir parçasında görülen tremordur. Tremor hareket esnasında kaybolur, ekstremiteyi yeni bir pozisyonda sabit tutunca yeniden başlar. En sık ellerde ve ekstremitelerin distal kısımlarında görülür. Hareketin niteliğinden dolayı bazen para sayma ya da hap yapma tremoru olarak da adlandırılır. İstirahat tremoru kural olarak Parkinson hastalığı ve parkinsonizme neden olan diğer durumlarda ortaya çıkar. Tedavide en yararlı ilaçlar antikolinerjikler, L-dopa preparatları ve dopamin agonistleridir. Cerrahi girişimlerden talamus veya subtalamusa yönelik derin beyin stimülasyonu veya lezyon uygulanması tremora karşı oldukça etkilidir.

 

Postüral Tremor

 

Kişi istemli olarak yerçekimine karşı koyduğunda, örneğin kollarını öne doğru uzatıp ellerini gerdiğinde ortaya çıkar, o postür korunduğu sürece de devam eder. Frekansı ve genliği altta yatan nedene göre değişir. Aşağıda detaylı olarak ele alınacak olan esansiyel tremor hastalığı için tipiktir.

 

Aksiyon Tremoru (Kinetik Tremor)

 

Bir ekstremiteyi aktif olarak kullanırken, hareket esnasında ortaya çıkar. Genelde yüksek frekanslıdır ancak genliği az ya da çok olabilir, genlik hareket esnasında hep aynı kalır. Postüral tremor gibi aksiyon tremoru da en sık esansiyel tremor hastalığında görülür.

 

 İntansiyon Tremoru

 

Bu tip tremorun en büyük özelliği istemli hareket esnasında ortaya çıkması ve hedefe yaklaşırken tremorun genliğinin çok artmasıdır. Örneğin parmak-burun testinde hasta parmağını burnuna yaklaştırdıkça tremorun genliği artar ve hasta hedefi bulamaz. İntansiyon tremoru düşük frekanslı, kaba bir tremordur ve kural olarak serebellum ve bağlantılarının tutulması sonucu ortaya çıkar. Dizartri ve nistagmus tremora eşlik edebilir. Tedavisi oldukça güçtür. İzoniazid veya talamotomi yararlı olabilir.

 

Rubral Tremor (Ortabeyin ya da Holmes tremoru)

 

Rubral tremorun özelliği istirahatte görülmesi ve hareketle belirgin olarak artmasıdır. Bu özelliğiyle rubral tremor istirahat, postüral ve aksiyon tremorunun bir kombinasyonudur. Frekansı düşük, kaba, düzensiz bir tremordur ve proksimal kaslar distal kaslardan daha fazla etkilenir. Rubral tremor orta beynin tegmentum bölgesindeki  nukleus ruber veya bağlantılarının hasarı sonucu ortaya çıkar, en sık multipl skleroz ve serebrovasküler hastalıklarda görülür. Tremora ek olarak hemen daima hemiparezi, kranyal sinir felci gibi diğer orta beyin hasarı bulguları vardır. Rubral tremorun tedavisi oldukça güçtür. L-dopa, izoniazid, klonazepam, klozapin ve talamusa yönelik DBS veya lezyon ameliyatları tedavi seçenekleri arasındadır.

 

Etyoloji ve Klinik Belirtilere Göre Tremor

 

Fizyolojik Tremor

 

Fizyolojik tremor parmakların veya kolların aktif innervasyonu sonucu, normal kas kasılmasına bağlı olarak tüm insanlarda ortaya çıkan, hızlı (10-12 Hz), düşük genlikli postüral bir tremordur, aksiyonda ve istirahatte görülmez ve patolojik bir anlam taşımaz. Mikrocerrahi, saat tamirciliği gibi ince işlerle uğraşanlarda daha çok göze çarpar. Artmış fizyolojik tremor fizyolojik tremorla aynı frekanstadır ancak genliği daha büyüktür. Mental nedenler (anksiyete, stres, yorgunluk), metabolik nedenler (ateş, tirotoksikoz, hipoglisemi), ilaçlar (nöroleptikler, beta adrenerjik agonistler, valproik asit, lityum, steroidler, dopamin agonistleri, antidepresanlar), alkol yoksunluğu, toksinler (cıva, kurşun, arsenik) ve bazı gıda maddeleri (kafein) artmış fizyolojik tremora yol açabilir.

 

Esansiyel Tremor

 

En sık rastlanılan hareket bozukluğudur. Esansiyel tremor (ET) genellikle asimetrik ve postüral bir tremor olarak başlar, zamanla karşı tarafa yayılır. Tremor sadece özel bir pozisyonda ortaya çıkabilir. Pozisyonun açısı değişince tremorun şiddeti de farklılaşabilir. Kural olarak aksiyonla artıp istirahatte geçer, ancak nadiren istirahatte de görülebilir. ET frekansı genelde hızlıdır, ancak 4-12 Hz aralığında farklı frekanslar görülebilir. ET herhangi bir vücut parçasında olabilir (eller, baş, bacaklar, ses telleri). Elde baskın olunca yeme, içme ve yazı yazma bozulabilir.

 

Hastalığın tanısı bazen tesadüfen konulur veya hasta tremorun yarattığı mekanik ve sosyal kısıtılık artınca doktora başvurur. Tremor dışındaki nörolojik muayene sıklıkla normaldir. Bazı olgularda hafif ekstrapiramidal sistem bulguları ile yürütücü işlev, dikkat, görsel mekansal işlev bozuklukları saptanabilir. Hastaların yarısından fazlasında penetransı değişken aile öyküsü vardır. Hastalık her yaşta olabilir fakat sıklığı yaşla beraber artar. Ailevi vakalar genellikle erken yaşta başlar. Çoğu zaman tremor iyi huyludur, yavaş ilerler, dalgalanabilir ve yaşam süresini kısaltmaz. Hastalar baskın ellerini değiştirmek zorunda kalabilirler. Hastalığın ileri evrelerinde istemli hareketler aşırı titremeden dolayı oldukça kısıtlanabilir. ET’nin önemli ayırıcı özelliklerinden biri vakaların çoğunda alkolün kısa süreli olumlu etkisidir. Yorgunluk, kafein, sinir sistemi stimülanları, artmış katekolamin düzeyleri, ısı ve emosyon değişiklikleri, heyecanlanma, sinirlenme, stres, topluluk içinde olma tremoru fazlalaştırabilir. Uykuda tremor kesilir. ET bazen bradikinezi, rijidite ve istirahat tremoru gibi Parkinson hastalığı bulgularıyla birlikte görülür. Bu durumda her iki hastalığın birlikte bulunduğunu düşünmek gerekir. ET’nin patofizyolojisi bilinmemektedir. Şimdiye kadar santral ve periferik mekanizmalar suçlanmıştır.

 

ET’nin kesin tedavisi yoktur. Ağır bileklik ve su içerken ağır bardak kullanma gibi yöntemler tremoru azaltarak günlük yaşam aktivitelerinde iyilik sağlayabilir. Tedavide ilk tercih edilen ilaçlar beta-adrenerjik blokerlerdir. Bu grupta en sık propranolol kullanılır ve hastaların yarısından fazlasında semptomatik yarar sağlar. Dramatik düzelme az oranda görülür. Hastaların bir kısmı bu ilaca cevapsızdır. Propranolol etkisine karşı zamanla direnç gelişebilir. Kalp yetmezliği, A-V blok, astım ve göreceli olarak diyabette kontrendikedir. Yan etkileri başağrısı, sedasyon, yorgunluk, depresyon ve baş dönmesidir. ET tedavisinde ikinci seçilecek ilaç primidondur. Primidon, propranololdan daha etkili bir ilaç olmasına rağmen başlangıçtaki akut yan etkileri ve yüksek dozlarda gelişen ilaç intoleransı nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Yan etkileri bulantı, kusma, ataksi ve sedasyondur. İlaca kural olarak çok düşük dozlarda başlanmalıdır. Primidonun etkisi zaman içinde kaybolabilir. Propranolol ve primodondan başka pek çok ilaç ET tedavisinde denenmiştir. Benzodiazepinler (klonazepam, diazepam), karbonik anhidraz inhibitörleri (asetozolamid), antikonvülzanlar (gabapentin, fenobarbital, topiramat, zonisamid), trazodon, flunarizin, amantadin ve atipik nöroleptikler (klozapin, olanzapin) bunlar arasında sayılabilir. Ancak yukarıda sayılan ilaçlarla kontrollü çalışma sayısı çok azdır ve etkileri hakkında sonuçlar değişkendir. Botulinum toksini bazı el, ses ve baş tremorlarında etkilidir.

 

İlaç tedavisine cevapsız vakalarda cerrahi girişim uygulanabilir. ET’nin cerrahi tedavisinde hedef olarak talamusun ventral intermedyal nukleusu veya ventral anterior nukleusu seçilir. Son yıllarda DBS ameliyatları komplikasyon oranlarının daha az olması nedeniyle tercih edilmektedir. Bu yöntem talamotomi ile karşılaştırıldığında kalıcı nöronal hasar yapmaması ve az komplikasyon oranıyla daha avantajlıdır.

 

Ortostatik Tremor

 

Ortostatik tremor hasta ayağa kalktıktan birkaç saniye sonra bacaklarda görülen, vücudun sallanmasına yol açan bir tremor çeşididir. Hasta ayakta durduğu müddetçe devam eder, hastanın düşmesine yol açabilir. Otururken veya destek alındığında tremor ortaya çıkmaz, yürürken azalır. Ortostatik tremor genellikle 6.-7. onyıllarda görülür ve çok hızlı frekanstadır (15-16 Hz). Klonazepam bazen de propranolol ortostatik tremorda etkilidir. Bazı vakalarda gabapentinin etkinliği bildirilmiştir.

 

Primer Yazıcı Tremoru

 

Sadece yazı yazarken ellerde ortaya çıkan pronasyon-supinasyon şeklinde 5-6 Hz. frekanslı bir tremordur. Esansiyel veya distonik tremorun bir alt tipi olduğu düşünülmektedir. Tremora bazen distoni de eşlik edebilir. Sadece belirli bir eylem esnasında ortaya çıkan başka tremorlar da olabilir (piyano çalarken, raket tutarken vb.). Primer yazma tremorunda propranolol gibi klasik medikal tedavilerden başka botulinum toksini de faydalı olabilir.

 

İzole Ses Tremoru

 

Tremor sadece sese sınırlıdır, konuşurken ses titremesi şeklinde ortaya çıkar. Bazen larengeal spazmodik distoni veya esansiyel tremor bağlamında görülebilir.

 

İzole Çene Tremoru (Geniospazm)

 

Otozomal dominant geçişli sadece çenede tremor ile seyreden bir hastalıktır. İzole çene tremorunun prognozu iyidir ve ileri yaşlarda spontan düzelebilir.

 

Distonik Tremor

 

Hızlı distonik kasılmalar sonucu ortaya çıkan, sıklıkla distoniye ait bükücü-döndürücü postür gibi diğer bulguların da eşlik ettiği bir tremor çeşididir. Tutulan vücut parçası istemli olarak distoninin zorla çevirdiği tarafa doğru döndürülürse tremor azalır ya da kaybolabilir. İstirahatte görülebilir, hareketle artma olabilir. Bu tür tremorda esas olarak distoni tedavisine yönelik tedaviler kullanılmaktadır.

 

Periferik Nöropati ve Tremor

 

Periferik nöropatilere tremor eşlik edebilir. Tremor herediter nöropatilerde nispeten sık görülmesine rağmen her çeşit nöropatide ortaya çıkabilir. Periferik nöropatilerde görülen tremor düzensiz veya ritmik, proksimal veya distal yerleşimli olabilir. Mekanizmasının ekstremitedeki güçsüzlük sonucu artmış fizyolojik tremora ikincil veya bozulmuş gerilme refleksi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

 

Palatal Tremor (Palatal Miyoklonus): Yumuşak damağın istemsiz hareketidir. Tek ya da çift taraflı olabilir. Serebellumun dentat çekirdeği, mezensefalondaki rubral çekirdek ve bulbusdaki inferior oliva arasında bulunan ve Guillain-Mollaret üçgeni olarak adlandırılan bölgenin etkilenmesine bağlıdır. Klinik olarak yumuşak damağın, ritmik veya semi-ritmik, hızlı kasılmalara bağlı olarak tremoru görülür. Bazen yumuşak damağın yanı sıra dil, farenks ve yüz kasları da kasılmalara katılabilir. Palatal tremor istemli olarak durdurulamaz, kural olarak başladıktan sonra bir daha kaybolmaz. Esansiyel ve semptomatik olmak üzere iki tipi vardır. Esansiyel tipinde her kontraksiyonda östaki borusunun kapanmasına bağlı olarak kulakta bir klik sesi işitilir, semptomatik de ise bu ses ortaya çıkmaz. Semptomatik tipinde genellikle tremor dışında serebellar ve beyinsapı bulguları da saptanır, kasılmalar esansiyel olanın tersine uykuda kaybolur. Semptomatik olanda tedavi nedene yöneliktir. Esansiyel olanda ise antikolinerjikler, benzodiazepinler, antikonvülzanlar ve botulinum toksini denenebilir, ancak tedaviye genellikle dirençlidir.

 

Psikojenik Tremor

 

Ani başlangıçlıdır, bir psikolojik travmayı izleyerek başlayabilir, değişken karakterdedir ve sıklıkla bilinen organik tremor tablolarından hiçbirine uymaz. Kinetik, postüral, istirahat veya her üçünün kombinasyonu olabilir. Kadınlarda daha sık görülür. Psikojenik tremoru psişik stres altında artan fizyolojik veya esansiyel tremor ile karıştırmamak gerekir.

 

TİK BOZUKLUKLARI

 

Tikler genelde kısa, ritmik olmayan, stereotipik ve amaçsız görünen, normal hareket zemininde bir veya birkaç kas grubunu tutan, ani, istemsiz hareketler (motor tik) veya sesler (vokal tik) olarak tanımlanır. Tikler, koreik ve distonik hareketleri taklit edebilir. Oldukça stereotipik olmaları, istemli olarak kısa bir süre de olsa bastırılabilmeleriyle diğer hareket bozukluklarından ayrılırlar. Hasta istemli olarak kısa bir süre tiklerini baskılayıp sonra kendisini rahat bıraktığında tiklerde artma görülür. Bir başka önemli ve ayırıcı özellik hastanın aslında bu hareketleri istemli olarak, içten gelen dayanılmaz bir hareket etme isteğini ya da o bölgede hissettiği ve iyi adlandıramadığı bir rahatsızlık hissini gidermek için yaptığını söylemesidir. Tikler çocukluk ve adölesan dönemde sıktır. Yaş ilerledikçe tikler bir plato çizme ve kaybolma eğilimindedir.

 

Motor ve vokal tiklerin çeşitli formları vardır. Kabaca basit ve kompleks tikler olarak ikiye ayrılırlar. Basit motor tikler göz kırpma, göz kayması, sırıtma, ağız açma, omuz silkme gibi izole hareketlerdir. Kompleks motor tikler dokunma, hafifçe vurma, koklama, el çırpma, ekopraksi (aynı hareketi tekrarlama), kopropraksi (küfür şeklinde hareketler) gibi daha koordine ve karışık, bazen amaçlı gibi görünen hareketlerdir. Basit vokal tiklere örnek olarak artiküle olmayan basit, ilkel sesler, boğaz temizleme veya burun çekme gösterilebilir. Kompleks vokal tikler anlamlı ve uzun kelimeler veya seslerdir. Buna örnek olarak şarkı söyleme, ıslık çalma, ekolali (başkasının söylediği kelimeleri tekrar etme), palilali (kendi söylediklerini tekrar etme) ve koprolali (küfür etme) sayılabilir. Bazı tikler distoniyi taklit ederler ve distonik tik olarak adlandırılırlar. Distonik tikler blefarospazm, distonik boyun dönmesi ve karın kaslarında gerilme şeklinde olabilir. Motor ve vokal tiklerden başka nadir görülen duyusal tikler de vardır. Bunlar genellikle bir vücut bölgesine sınırlı basınç, gıdıklanma veya sıcaklık gibi rahatsız edici duyulardır.

 

Tiklerin nörobiyolojik mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Primer tik bozukluğu olan bireylerin beyinlerinin postmortem incelemesinde yapısal ve histolojik olarak özellik yoktur. Tiklerin dopaminerjik ilaçlarla artması ve dopamin blokerleri ile yapılan tedavi ile azalması patofizyolojide santral dopamin reseptörlerindeki aşırı duyarlılığın rol oynadığını düşündürmektedir. Bu düşünce ile uyumlu olarak pozitron emisyon tomografisi gibi fonksiyonel görüntüleme çalışmalarında presinaptik dopamin sinir terminallerinde artmış yoğunluk gösterilmiştir.

 

Tik bozuklarına yol açan nedenler primer ve sekonder olarak ikiye ayrılabilir (Tablo 6).

 

 Tablo 7.  Tik bozuklukları

 

Aşağıda en sık görülen primer tik bozukluklarından olan Gilles de la Tourette sendromundan (GTS) kısaca bahsedilecektir.

 

Gilles de la Tourette Sendromu

 

GTS sıklıkla davranışsal ve psikiyatrik bozuklukların eşlik ettiği motor veya vokal tikler ile karakterize bir hastalıktır. GTS’nin görülme sıklığı ve ağırlığı adölesan dönemde tepe noktasına ulaşır. Tikler genellikle erişkin yaşa gelince düzelir veya oldukça hafifler. GTS erkeklerde yaklaşık 3 kat daha fazla görülür. Hastaların pek çoğunda otozomal dominant geçişle uyumlu aile öyküsü vardır. Son zamanlarda yapılan genetik çalışmalarda bazı lokuslar gösterilmiştir. Çoğu hasta özellikle sosyal ortamlarda tiklerini birkaç dakikadan yarım saate kadar baskılayabilir. Baskılanan sürenin sonunda tikler daha şiddetli olarak geri döner. Tüm semptomlar fiziksel ve psikolojik stresle artar. Çoğu zaman GTS hafiftir ve fazla fonksiyonel bozukluğa yol açmaz.

 

GTS’li hastaların yarısı obsesif-kompülsif davranış bozukluğu gösterirler. Obsesif-kompülsif bozukluk tiklerden daha fazla kısıtlılığa neden olabilir. Obsesyonlar tekrar eden kalıcı fikirler, düşünceler, impulslar veya hayallerdir. Kompülsiyonlar obsesyonlar sonucunda gelişen tekrarlayıcı ve kasıtlı davranışlardır. Kompülsiyonların kesin kuralları vardır. Sık görülen kompülsiyonlar tekrar tekrar kontrol etme, yatma ritüelleri, sayma ve aşırı temizlik (tekrar tekrar el yıkama) gibi örnekleri içerir.

 

GTS’li hastaların yarıya yakınında görülen diğer bir bulgu hiperaktif davranışın eşlik ettiği dikkat bozukluğudur. Ayrıca GTS’ye disleksi, antisosyal davranış, depresyon, uyku bozuklukları ve kişilik değişikleri eşlik edebilir.

 

Aşağıda GTS'nin DSM IV tanı kriterleri görülmektedir.

         Birden fazla motor ve vokal tikler.

         Tiklerin hemen hemen her gün olup, 1 yıldan uzun sürmesi. Tiksiz zamanların 3 aydan fazla sürmemesi.

         Tiklere bağlı olarak sosyal, mesleki ve diğer önemli işlevsel alanlarda bozulma.

         21 yaşından önce başlangıç.

         Tiklerin ilaçlara veya başka bir tıbbi hastalığa bağlı olmaması.

GTS’de tiklerin ve davranışsal semptomların ağırlığı hastadan hastaya değişir. Tedavi hedef semptoma göre seçilmelidir. İlk olarak hasta, aile bireyleri, eş ve okul personeli hastalık hakkında bilgilendirilmelidir. Tikler ve davranışsal problemler hastanın yaşam kalitesini etkilemiyor, sosyal ortama uyumda problem yaratmıyorsa ilaç tedavisi gerekmeyebilir. İlaç dozları yavaş titre edilmeli ve doz semptomların düzeldiği en düşük seviyede tutulmalıdır. Tikler, obsesif-kompülsif bozukluk ve hiperaktivite-dikkat bozukluğunun tedavisi için seçilen ilaçlar farklıdır. Tikler zaman zaman ortaya çıkıp, kaybolabileceğinden uzun süre ilaç tedavisine devam etmek gerekmeyebilir. Tikler için dopaminerjik tonusu azaltan ilaçlar (haloperidol, pimozid, sulpirid gibi dopamin reseptör blokerleri veya tetrabenazin gibi dopamin deposunu boşaltan ilaçlar), atipik nöroleptikler (klozapin, olanzapin, risperidon, ketiapin, ziprasidon, aripiprazol), noradrenerjik tonusu azaltan ilaçlar (klonidin) en etkili seçeneklerdir. Ancak haloperidol, sulpirid gibi nöroleptikler tardif diskineziye yol açabileceklerinden dikkatli kullanılmalıdırlar. Klonazepam gibi benzodiazepinler, kalsiyum kanal antagonistleri, trisiklik antidepresanlar ve lityum diğer tedavi seçeneklerini oluştururlar. Çoğu hastada tiklere eşlik eden obsesif-kompülsif bozukluk serotonin geri alınım inhibitörlerine (fluoksetin, sitalopram,  sertralin, paroksetin v.b) iyi cevap verir. Son yıllarda DBS de ilaca dirençli olgularda başvurulan bir tedavi seçeneğidir.

 

İrkilme (Hiperekpleksi) Sendromları

 

Bir tik bozukluğu olmamakla birlikte bazı benzerliklerinden dolayı bu bölümde ele alınan irkilme sendromları (hiperekpleksi) ani, beklenmeyen bir duyusal stimulusa (ses, dokunma) karşı artmış irkilme refleksi ile karakterize bir grup bozukluktur. Beyinsapı lezyonları, perinatal hipoksi, talamik lezyonlar, ilaçlar ve Tourette sendromu semptomatik hiperekpleksi yapabilir. İrkilme sendromlarından en sık görüleni ailesel irkilme hastalığı veya familyal hiperekpleksi, beklenmeyen taktil veya akustik stimulusa karşı artmış irkilme reaksiyonu ve neonatal dönemde kas rijiditesinin görüldüğü otozomal dominant bir hastalıktır. Hastalık 5. kromozomun uzun kolunda lokalize olan, inhibitör glisin reseptörlerinin alfa-1 subünitesini kodlayan gendeki nokta mutasyonu sonucu oluşur. Klonazepam hiperekpleksi tedavisinde etkilidir. Eğer hasta bu ilacı tolere edemiyorsa valproik asit önerilebilir.

 

MİYOKLONUS

 

Miyoklonus ani, kısa süreli (<100ms), şimşek çakar gibi hızlı, atma, sıçrama şeklindeki bir istemsiz harekettir. Genelde düzensiz atmalar şeklinde ortaya çıkmakla birlikte ritmik de olabilir. Miyoklonus ekstremiteleri, yüzü ve gövdeyi tutabilir ve istemli olarak engellenemez. Belli bir kas grubunun aniden kasılması pozitif miyoklonus, bir postürü sürdüren kasların aniden gevşemesi ise negatif miyoklonus olarak adlandırılır. Tonus çözülmesi olarak da tarif edilen negatif miyoklonusa asteriksis de denir.  

Miyoklonik kasılmalar istirahat zemininde spontan oluşabileceği gibi, sadece belirli bir duyusal uyarı ile (refleks miyoklonus) ya da istemli hareketler esnasında ortaya çıkabilirler (aksiyon miyoklonusu). Miyoklonik hareketler, kaynaklandıkları anatomik oluşumlara, etkiledikleri vücut bölgelerine ve etyolojilerine göre sınıflandırılmaktadırlar (Tablo 8). Buna göre miyoklonik hareketler tek bir bölgeyi tuttuğunda fokal, bütün vücuda yayıldığında jeneralize, birbirine komşu birkaç spinal kord segmentinden innerve olan kas gruplarını tuttuğunda segmental, birbirinden uzak vücut bölgelerini etkilediklerinde ise multifokal miyokloniden sözedilir. Miyoklonik kasılmalara yol açan elektriksel boşalımların kaynaklandığı yapıya göre kortikal, subkortikal, beyinsapı ve spinal miyoklonusdan söz edilir. Kortikal miyoklonus klinik olarak distal yerleşimli, 10-50 ms süreli, fokal atmalar şeklinde görülür. Spinal miyoklonus daha çok gövde ve karın kaslarını tutar. Subkortikal miyoklonus ise korteks ve spinal kord arası bölgelerden kaynaklanır, jeneralize olma ve ektsremitelerin proksimalini tutma eğilimindedir. Bu tip miyoklonik atmaların kaynağını epileptik deşarjlar oluşturur. Progresif miyoklonik epilepsi diye adlandırılan, altında değişik etyolojilerin yattığı bir grup hastalıkta miyoklonik kasılmalar ile birlikte epileptik nöbetler, demans ve serebellar sendrom bulguları görülür. Miyokloni genç yaşta, tek başına epileptik bir fenomen olarak (jüvenil miyoklonik epilepsi) veya idyopatik jeneralize epilepsinin diğer nöbet formlarıyla bir arada görülebilir. Epileptik miyoklonustan kitabın epilepsi bölümünde daha ayrıntılı bahsedilecektir (Bakınız: Epilepsi bölümü).

 

Tablo 8.  Miyoklonusun sınıflandırılması

 

Non-epileptik Miyoklonus

 

Bu tipte miyoklonik atmaları olan hastalarda eşlik eden epileptik deşarjlar saptanmaz. Fizyolojik, esansiyel ve semptomatik tipleri vardır.

 

Fizyolojik miyoklonus: Normal insanlarda görülen, herhangi bir patolojik duruma atfedilemeyen miyoklonik sıçramalardır. Uykuya dalış sırasında, anksiyetede ve aşırı egzersiz sonrasında görülen miyokloniler bu grubun klasik örnekleridir.

 

Esansiyel miyoklonus: Zaman zaman miyoklonik kasılmaların ortaya çıktığı bu tabloda genelde miyoklonus dışında patolojik bulgu ve belirti yoktur. Hastalık genellikle yaşamın ilk 20 yılı içinde başlar, statik gidişli veya çok yavaş ilerleyicidir. Miyoklonik sıçramalar üst ekstremitelerde daha belirgin olmak üzere tüm vücutta görülebilir ve hareketle artar. Miyoklonik atmalara bazen tremor (miyoklonik tremor) veya distoni (miyoklonik distoni) de eşlik edebilir. Bu atmalar yaygın ve şiddetli olduğunda günlük yaşam aktivitelerini ciddi derecede bozabilir. Atmaların alkole olumlu yanıt vermesi tipiktir ve bazen tanı konulmasına da yardımcı olur. Kalıtımsal formu otozomal dominant geçer, ancak gen penetransı değişkendir. Tedavide klonazepam, sodyum valproat, pirimidon gibi ilaçlar kullanılır.

 

Semptomatik miyoklonus: Karaciğer yetmezliği, üremi, elektrolit dengesizliği, intoksikasyon, kafa travması, iskemik ensafalopati, nörodejeneratif hastalıklar, merkezi sinir sistemi infeksiyonları, prion hastalıkları ve statik ensefalopati gibi hastalıkların seyrinde, asıl hastalığın bulgularına ilave olarak miyoklonus görülebilir. Bu tip miyoklonik atmalar fokal, jeneralize veya segmental olabilir ve genelde hareketle artarlar. Post-hipoksik ensefalopatiye bağlı olarak gelişen, genelde jeneralize, refleks ve aksiyon miyoklonilerinin ön planda olduğu tabloya Lance-Adams sendromu adı verilir. Dış uyaranlarla belirgin bir biçimde artan miyoklonik sıçramalar ekstremitelerde, yüzde ve gövdede görülebilir. Tedavide sodyum valproat, klonazepam ve pirasetam kullanılır.

 

 

ATAKSİLER

 

Ataksi primer motor işlevlerdeki bir kayba (felç gibi) bağlı olmaksızın ortaya çıkan hareket koordinasyon bozukluğu olarak tanımlanır ve sıklıkla geniş tabanlı, dengesiz yürüyüşü tarif etmekte kullanılır. Ataksi serebellum ve bağlantılarındaki tutulumlardan, spinal kord lezyonlarından, periferik duyu kayıplarından veya bu üç durumun kombinasyonundan kaynaklanabilir. Ataksiler basitçe edinsel ve herediter ataksiler olarak ikiye ayrılabilir. Edinsel ataksilere alkolizm, serebrovasküler hastalıklar, vitamin eksiklikleri, multipl skleroz, otoimmün hastalıklar, primer veya metastatik tümörler, paraneoplastik sendromlar gibi yukarıda sözü edilen yapıları tutan birçok etyoloji neden olabilir. Herediter ataksiler sıklıkla yavaş ilerleyici, spinal ve/veya serebellar atrofinin eşlik ettiği tablolardır. Bu hastalıkların hepsinde serebeller ataksi değişmez bulgudur ve nesilden nesile geçiş özelliklerine göre sınıflanabilirler. Bazen genetik geçiş niteliğinin saptanamadığı, yeni mutasyonların yol açtığı sporadik herediter ataksiler de görülebilir. Ataksilerin herediter ve edinsel nedenleri kitabın ilgili bölümünde anlatılmıştır (Bakınız: Ataksiler).

 

UYKU İLE İLİŞKİLİ HAREKET BOZUKLUKLARI

 

Uyku, fizyolojik ve geçici bir bilinçsizlik durumudur. Uyku esnasında gözlerin hareketli olduğu ve EEG’de uyanıklık durumundaki bulgulara benzer deşarjların bulunduğu evreye REM uykusu, EEG deşarjlarının yavaşladığı, göz hareketlerinin kaybolduğu evreye ise non-REM uykusu denir. Uyku, non-REM evresi ile başlar ve 60-90 dk. sonra REM evresine girilir. REM evresi yaklaşık 10-20 dk. sürer. Normal bir gece uykusu boyunca bu iki evre periyodik olarak birbirini izler. Dinlendirici uyku, derin uyku veya yavaş dalga uykusu da denilen non-REM uykusudur. Yaşla birlikte non-REM süresi de kısalır.

 

Hareket bozukluklarının büyük çoğunluğu uykuda kaybolurken bazı hareket bozuklukları sadece uykuya geçer veya uyku esnasında ortaya çıkarlar. Bu bölümde bu tip hareket bozukluklarından kısaca bahsedilecektir.

 

Paroksismal Nokturnal Distoni

 

Non-REM uykusunda ortaya çıkan ve genellikle alt ekstremitelerde görülen distonik, bazen koreoatetoid nitelikte istemsiz hareketlerdir. Herhangi bir yaşta başlayabilir. Kasılmalar 2-60 dk sürer ve bir gecede 3-4 kez tekrarlayabilirler. Atak sırasında hasta uyanabilir, atak sonrasında tekrar uykuya dalar. Distonik kasılmalar esnasında hasta bazen garip sesler de çıkarabilir. Rutin EEG’de epileptik deşarjlar görülmemekle birlikte bu sendromun epileptik kökenli olduğu düşüncesi de vardır. Tedavide karbamazepin veya benzodiazepinler kullanılabilir.

 

Huzursuz Bacak (Restless Legs) Sendromu

 

Huzursuz Bacak Sendromu (HBS) yattıktan kısa bir süre sonra alt ekstremitelerde ortaya çıkan ve genellikle gerginlik, uyuşma, batma, yanma, iğnelenme veya tam tarif edilemeyen garip bir rahatsızlık hissi biçiminde ifade edilen bir yakınmadır. Hasta bu yakınmalarını gidermek için bacaklarını hareket ettirir veya kalkıp yürür, ancak bu kez bacakların hareket ettirilmesi uykuya dalmayı geciktirir. Çoğunlukla ileri yaşlarda görülür ve %50 oranında otozomal dominant kalıtımlıdır. Hastalığın penetransı değişkendir. Esansiyel HBS'de nörolojik muayenede patolojik bulgu saptanmaz. Gebelik, diyabet, koksartroz, malabsorbsiyon sendromu, demir eksikliği anemisi, karsinoma ve periferik nöropati seyrinde görülen ve semptomatik HBS olarak adlandırılan tipinde ise belirtilen durumlara özgü bulgular saptanır. Tedavi, semptomatik olanda nedene yöneliktir. Esansiyel HBS’nin santral-spinal dopaminerjik geçişte meydana gelen bir yetersizliğe bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu görüşe uygun olarak tedavide en etkili ilaçlar yatmadan önce verilen L-dopa preparatları ve dopamin agonistleridir. Ancak dopaminerjik preperatlara zamanla direnç gelişmesi ve bulguların artarak gündüz saatlerine de kayabilmesi nedeniyle dikkatli olarak kullanılmalıdır. Bazı vakalarda pregabalin veya gabapentin gibi antiepileptikler ilk tedavi seçeneği olarak düşünülebilir. Yeterli cevap vemeyen hastalarda klonazepam gibi benzodiazepinler ve kodein gibi opiat türevleri kullanılabilir.

 

Uykunun Periyodik Ekstremite Hareketleri (Periodic Limb Movements of Sleep)

 

Non-REM uykusu sırasında özellikle diz, kalça ve ayak bileğinde ortaya çıkan, periyodik, istemsiz fleksiyon hareketleridir. Bu hareketler her iki bacakta, bazen de kollarda görülebilirler. Miyoklonik atmalara oranla daha uzun süreli ve amplitüdü daha düşük olan hareketler birkaç dakikada birden saatte bire kadar değişen aralıklarla tekrarlanırlar ve sıklıkla uyku kalitesini bozarlar. Yaşlılarda daha sık rastlanan bu sendrom kalıtımsal olabilir. HBS olan hastaların %50'sinde uykunun periyodik ekstremite hareketleri de vardır. Yalnızca bacaklarda ağrı ve ayak parmaklarında istemsiz hareketler ile giden sınırlı bir formu da görülebilir. Bu hastalarda nörolojik muayene normaldir. Semptomatik olduğunda, etyolojik faktörler HBS'dekilerle aynıdır. Bu sendromun da santral dopaminerjik geçişteki bir yetersizlik sonucu olduğu düşünülmektedir ve tedavi yaklaşımı da HBS'nda olduğu gibidir. (Bakınız: Uyku Hastalıkları Bölümü)

 

İLAÇ KULLANIMINA BAĞLI OLARAK ORTAYA ÇIKAN HAREKET BOZUKLUKLARI

 

 

Başta nöroleptikler olmak üzere, çeşitli ilaçların kullanımı hipokinetik veya hiperkinetik hareket bozukluklarının ortaya çıkmasına neden olabilir. Farklı mekanizmalar söz konusu olmakla birlikte bu tip hareket bozukluklarından genelde dopamin reseptörlerinin aşırı derecede blokajı ya da stimülasyonunun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu bozukluklar ortaya çıktıkları zamansal süreç açısından üç ayrı grupta incelenebilirler.

 

Akut distonik reaksiyonlar: Daha çok genç ve duyarlı kişilerde, ilaç alınımını izleyen saatler içinde ortaya çıkar. Hasta ve çevresini korkutucu bir biçimde gelişir. Özellikle baş, boyun, yüz, dil, ağız çevresinde distonik ve diskinetik nitelikte istemsiz hareketler oluşur. Bunlara sıklıkla okülojirik krizler eşlik edebilir. Panik içinde hastayı acil polikliniğe getiren bu klinik tabloda yapılacak ilk şey sebep olan ilacı kesmek ve hastaya bu tablonun herhangi bir şey yapılmasa da kısa süre sonra kendiliğinden geçeceğini anlatmaktır. Parenteral antikolinerjik ilaç (örneğin biperiden ampul uygulanması düzelmeyi hızlandırır. Nöroleptikler, nöroleptik özelliği taşıyan antiemetikler ve kalsiyum kanal blokerleri bu tip tablolara yol açabilirler. Fizyopatolojik mekanizması tam açıklanmamış olmakla birlikte bu tablodan ani ve aşırı dopamin reseptörü blokajı sonucu striatal dopaminerjik ve kolinerjik sistem arasında oluşan dengesizlik sorumlu tutulmaktadır.

 

Subakut gelişen parkinsonizm veya akatizi: Bu tablolar çoğunlukla nöroleptik kullanımından sonraki birinci ile üçüncü ay içinde gelişir. Dopamin reseptör blokajı yapan antiemetikler ve kalsiyum kanal blokerleri de bu tabloya yol açabilir. İatrojenik parkinsonizm adı da verilen tabloda nöroleptik veya yukarıda bahsedilen ilaç kullanımını izleyen haftalar içinde, maske yüz, bradikinezi, küçük adımlarla yürüme gibi parkinsonizmin daha çok akinetik-rijid belirtileri görülür, nadiren buna tremor da eklenebilir. Mekanizma dopamin reseptörlerinin blokajı sonucu dopaminerjik geçişin azalmasıdır. Sorumlu ilacın kesilmesi ve antikolinerjik ilaçların uygulanmasıyla bulgular yavaş yavaş geriler. Nöroleptik kullanımı sonucu, erken dönemde ve dozla ilintili olarak ortaya çıkabilen bir diğer tablo akatizidir. Klinik olarak subjektif huzursuzlukla birlikte, sürekli hareket etme isteği, yerinde duramama vardır. Bunlara sıklıkla stereotipik hareketler eşlik eder. Fizyopatolojisi bilinmemektedir. Tedavide sorumlu ilacın kesilmesi gerekir, ilaveten antikolinerjikler veya benzodiazepinler de uygulanabilir.

 

Tardiv sendromlar: Uzun süreli nöroleptik veya dopamin reseptör blokajı yapan ilaç kullanımı sonucu ortaya çıkan, bazen geri dönüşümsüz olan istemsiz hareketlerdir. Kronik ilaç kullanımını gerektiren psikozlarda, tedavi başlangıcından aylar, yıllar sonra ortaya çıkarlar. Genellikle yüz, ağız çevresi, ekstremiteler ve gövdede, sıklıkla stereotipik nitelikte istemsiz hareketler vardır. Mekanizmadan dopamin reseptörlerinde kronik blokaj sonucu gelişen aşırı duyarlılık sorumlu tutulmaktadır. Tardiv diskinezi çiğneme, yutma gibi çeşitli orofasyal koreik, stereotipik hareketlerin ön planda bulunduğu tablolardır. İstemsiz hareketlerin niteliği başlıca distonik olduğunda tabloya tardiv distoni adı verilir. İdyopatik olanlara kıyasla retrokollis ve geriye doğru olan gövde distonisi daha sık görülür. Benzer şekilde tardiv akatizi, tardiv tremor, tardiv miyoklonus tabloları tanımlanmıştır. Tedavide sorumlu ilacın kesilmesi dışında tetrabenazin gibi dopamin depolarını boşaltıcı ilaçlar, selektif dopamin reseptör blokerleri ve klozapin gibi atipik nöreleptikler kullanılabilir.

FONKSİYONEL HAREKET BOZUKLUKLARI

 

Fonksiyonel kökenli hareket bozuklukları parkinsonizm, distoni, kore. miyoklonus, tremor, tik gibi her türlü hareket bozukluğunu taklit edebilirler. Bazı ayrıntıların dikkatli bir biçimde irdelenmesi tanıda yanılgı payını en aza indirir. Yakınmaların başlangıcının ani olması, psişik bir travmayı takiben ortaya çıkması, ciddi handikaplar yaratması, alışılmış biçimin dışına taşan bir görünüm sergilemesi, anatomik ve patofizyolojik kalıpların dışına çıkması, hastanın dikkati dağıtılınca yakınmaların düzelmesi, kendiliğinden iyileşme dönemlerinin bulunması, plasebo tedavisine olumlu yanıt alınması, ikincil kazançların varlığı ve hastada psikopatoloji lehine belirtilerin sezilmesi hareket bozukluğunun fonksiyonel olduğunu düşündürür. Bunun yanı sıra nörolojik muayene tamamen normaldir.

 

 

Kaynaklar:

Fahn S, Jankovic J. Principles and Practice of Movement Disorders. Philadelphia. Churchill Livingstone/Elsevier,  2011.

Jankovic J, Tolosa E. Parkinson's Disease and Movement Disorders. Philadelphia. Lippincott Williams&Wilkins, 2015.

Koller WC, Melamed M. Parkinson's Disease and Related Disorders Volume I-II: Handbook of Clinical Neurology Series. Amsterdam. Elsevier Health Sciences, 2007.

Sawle G. Movement Disorders in Clinical Practice. Oxford. Isis Medical Media Ltd, 1999.

Watts Rl, Koller WC. Movement Disorders. Neurologic Principles and Practice. New York. McGraw-Hill, 2006.