EPİLEPSİ

EPİLEPSİ

Yazanlar: Betül BAYKAN, Nerses BEBEK, Candan GÜRSES, Ayşen GÖKYİĞİT

Son güncelleştirme tarihi: 03.03.2010

TANIMLAMA VE EPİDEMİYOLOJİ

Epilepsi; beyindeki sinir hücrelerinin artmış uyarılabilirliğinden (nöronal hiperekstabilite) kaynaklanan klinik bir durumdur. Epilepsi nöbeti; gri maddedeki artmış, hızlı ve yerel elektriksel boşalımlardan köken alır ve klinikte belli bir süreye sınırlı olarak, bilinç, davranış, duygu, hareket veya algılama fonksiyonlarında ani başlayan, kısa süreli ve geçici stereotipik değişiklik durumu gözlenir. Epilepsi ise kronik olarak tekrarlayan, tetiklenmemiş (non-provoke) nöbetlerle giden tabloyu tanımlar, bu nedenle tek bir tetiklenmemiş nöbet epilepsi anlamına gelmez.

Nöbetler zaman içinde her hasta için belli bir kalıpta, genellikle kendiliğinden veya bazı tetikleyen faktörler zemininde tekrarlar. Nöbetler arasında hasta genellikle normal yaşantısını sürdürür. Nöbet aralıkları ve tipleri son derece değişken olabilir. Ancak aynı hastada genellikle aynı veya belirli birkaç nöbet tipi tekrarlama eğilimi gösterir.

Epilepsi sendromu belli nöbet tipleriyle birlikte ona eşlik eden klinik ve laboratuvar bulgularının tümünü tanımlar; Etyoloji, odağın anatomik yerleşimi, nöbeti tetikleyen faktörler, başlangıç yaşı, prognoz, tedaviye yanıt ve EEG bulguları sendromun belirlenmesinde önem taşır.

Epilepsi hastalığı ise iyi tanımlanmış, özgül tek bir etyolojisi olan durumdur. Örneğin progresif miyoklonus epilepsileri sendromu belirtirken, Lafora hastalığı özgün epilepsi hastalığıdır.

Epilepsinin insidensi toplumdan topluma değişmekle birlikte genellikle yılda 20-50/100.000 olarak bildirilmektedir. Aktif epilepsi prevalansı ise 4-10/1000 olarak verilmektedir. Yaşam boyu birikmiş insidens ise yaklaşık %3 olarak saptanır ki bu farklılık epilepsinin bazı hastalarda geçici bir doğası olmasından kaynaklanmaktadır. Epilepsi insidensinin en yüksek olduğu iki dönem, yaşamın ilk yılı ve 60 yaş sonrasıdır. Epilepsi çocukluk ve ergenlik çağında en sık, erişkinlerde ise beyin damar hastalıklarının ardından ikinci, en sık rastlanan nörolojik hastalık olarak belirmektedir.

TEMEL MEKANİZMALAR

Hayvan deneylerinde ve insanda yapılan çalışmalarda kortikal nöronların membran potansiyellerinde ve ateşlenme şekillerinde bazı karakteristik bozukluklar saptanmıştır. “Paroksizmal depolarizasyon kayması (PDK)” olarak bilinen bu durumda membranı depolarize eden postsinaptik potansiyelin anormal şekilde uzaması ve büyümesi söz konusudur. Bunun sonucu olarak nöronlar gruplar halinde ateşlenebilir ve etraflarındaki nöronları benzer şekilde ateşleyebilecek bir kapasiteye ulaşırlar. PDK’nın eksitatör nörotransmitterler olan glutamat ve aspartat ile inhibitör nörotransmitter GABA sistemleri arasındaki dengesizlikten kaynaklandığı ileri sürülmektedir. Bunun dışında membranlardaki iyon kanallarındaki bozuklukların da PDK’nın ortaya çıkmasında etkili olduğu düşünülmektedir.

Epileptojenik odak olarak adlandırılan bu bölgede "pacemaker" hücreler yer almaktadır ve bu hücreler tam olarak bilinmeyen nedenlerle, artmış uyarılma ve anormal ateşlenme özelliği gösterirler, etraflarındaki hücreleri de bu ateşlenmeye ortak edebilecek güçleri vardır. Sonradan katılan bu nöronların miktarı; tablonun EEG'de bir interiktal (nöbet arası dönem) dikenle sınırlı kalmasını ya da yeterli miktara ulaşabildiğinde EEG'de ve klinikte nöbet aktivitesinin oluşmasını belirler. Epileptik bir nöbet sırasında beyindeki nöronların hipersenkron ve tekrarlayıcı aktivasyonu söz konusudur. EEG'de görülen diken artmış eksitasyonu, dikeni izleyen yavaş dalga ise inhibisyonu göstermektedir. Özetle, fokal kortikal bir nöbet aktivitesinin oluşabilmesi için ilgili nöronlarda 2 temel fizyopatolojik özellik (1- hipereksitabilite, 2- senkronizasyon) birlikte bulunmalıdır. Nöbet aktivitesinin yayılması ise eksitasyon alanını çevreleyen inhibitör nöronların inaktivasyonu (çevresel inhibisyon alanının kaybı) ile gerçekleşmektedir.

Bugün için eskiden kabul gören santrensefalik epilepsi, yani jeneralize ve santral yerleşimli bir epilepsi jeneratörü olduğu kavramı tartışmalıdır ve yerini korteksin ön planda rol aldığı kortikoretiküler teoriye bırakmıştır. Bazı nöbet tipleri için (örneğin, tipik absans nöbetleri) talamusta yer alan T-tipi Ca kanallarının rolü kanıtlanmış olsa da, bütün epilepsi nöbetlerinin kortikal mekanizmalarla tetiklendiği görüşü giderek ağırlık kazanmaktadır.

Jeneralize epilepsilerde beyinsapı retiküler formasyonundan, orta hat talamus nukleusları üzerinden taşınan yaygın bir girdinin aşırı uyarılmış durumdaki kortekse etkisi üzerinde durulmakta ve bazı asendan biojenik aminlerin rolleri vurgulanmaktadır. Bazı araştırmacılar ise tetikleyici bölgenin büyük olasılıkla kortikal olduğunu ve anterograd veya retrograd yolla senkron aktivitenin talamusa yayıldığını savunmaktadırlar.

Nöbete eşlik eden anormal deşarjların fizyolojisi konusunda bilgimiz olmasına karşın epileptogenezden sorumlu hücresel mekanizmalar halen bilinmemektedir. İstirahat membran potansiyelinin instabilitesine neden olan primer bir nöronal membran defekti üzerinde durulmaktadır. Buna neden olduğu düşünülen mekanizmalar; potasyum iletiminde bozukluk, voltaja duyarlı kalsiyum kanallarında defekt veya ATPaza bağlı iyon transportunda bozukluk olarak özetlenmektedir. GABAerjik inhibitör sistemlerin primer defekti olasılığı veya eksitatör nörotransmisyonda rol alan reseptörlerin duyarlılığı ve düzenlenmesindeki olası defektler üzerinde de durulmaktadır. Eksitatör nörotransmisyonla yakından ilişkili olan “mossy fiber” sistemindeki morfolojik değişiklikler gösterilmiştir.

Epileptik nöbetlerde paroksizmal deşarjlarla ilgili olarak bölgesel beyin kan akımının arttığı uzun zamandan beri bilinmektedir. Nöbet sırasında ATP azalırken AMP, ADP, laktik asid gibi maddeler çoğalmaktadır. Yine hücre içi kalsiyumun artmasıyla aktive olan fosfolipazlar serbest yağ asidlerinin artmasına yol açmakta ve prostaglandinler de artış göstermektedir. ADP ve prostaglandinlerin vazodilatasyondaki rolleri göz önüne alınırsa, iktal dönemdeki bölgesel beyin kan akımının artışını açıklamak kolaylaşmaktadır.

EPİLEPTOGENEZ

Epileptogenez, tekrarlayıcı spontan nöbetlerin oluştuğu uzun süreli beyin transformasyonudur. Normal bir beynin zaman içinde bir dizi hücresel-moleküler, yapısal ve/veya fonksiyonel değişikliklere maruz kalarak epileptik bir beyin haline dönüşmesi, kalıcı bir şekilde ve spontan olarak nöbet oluşturabilme özelliği kazanması sürecini ifade eder. Beynin fokal bir bölgesini (parsiyel epilepsi) veya tüm beyni (jeneralize epilepsi) içerebilir. Epileptogenez mekanizması ilerleyici bir süreçtir, başlangıç hasarını takiben sessiz bir dönem oluşur. Takiben belli bir süre sonra spontan nöbetler ortaya çıkar. Bu dönemlerde yaş, cins, genetik faktörlerin etkisiyle hücre ölümü, aksonlarda filizlenme, sinaptik reorganizasyon, farklı tipteki lokal reseptörlerin özelliklerinde değişiklikler meydana gelir. Tüm bu süreç günler-aylar veya yıllar içinde gelişir (Şekil 1). Geçmişte epileptogenezin kronik bir süreç olduğu düşünülmekteydi. Son yıllarda yapılan çalışmalar akut epileptogenezin de varlığını ortaya koymuştur. Akut epileptogenez dakikalar veya saatler içinde gelişir ve geri dönüşlü olabilir. Epileptogenez değişik mekanizmalarla oluşabilir. Genel olarak bunlar genetik ve edinsel mekanizmalardır.

Genetik mekanizmalar: Bugün için, idyopatik epilepsi sendromlarıyla ilişkili olduğu gösterilmiş onu aşkın iyon kanal alt ünitesi geni mutasyonu vardır. Bu hastalıkların ortak özelliği voltaj veya ligand kapılı kanal genlerindeki mutasyonlara bağlı olmasıdır. Dolayısıyla epileptogenez sürecinin kanal patolojilerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Farklı dokularda, kanal ekspresyonundan sorumlu spesifik genler vardır ve inhibitör ve eksitatör ağlar kompleks bir iletişime yol açar. Aksonal ileti voltaj kapılı kanallarla (aksiyon potansiyeli), sinyal iletimi ise ligand kapılı kanallarla sağlanır (sinaptik transmisyon). Ancak son yıllarda iyon kanallarından bağımsız bazı genlerin de epilepsiye neden olabildiği yani noniyonik mekanizmaların varlığı genetik çalışmalarla kanıtlanmıştır.

Edinsel epileptogenez mekanizmaları: Semptomatik epilepsilerde de çevresel faktörlerin yarattığı hücresel düzeydeki hasarın epilepsiye yol açabilmesinin; kişinin genetik özelliklerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Fokal nöbetlerin % 60-70’i temporal lob kaynaklıdır ve bu grupta en sık rastlanan patoloji mezyal temporal sklerozdur (MTS). MTS süreci sinaptik ve aksonal reorganizasyonda değişimler gösterir. Ancak gelişim mekanizması tam olarak bilinmemektedir; çevresel ve genetik faktörlerin etkisi net olarak aydınlatılamamıştır.

Akut epileptogenez hayvan deneyleriyle ortaya konmuştur. Bu amaçla uygulanan bazı stimuluslar, kullanılan konvülzan ilaçlar ve iyon konsantrasyonları hipokampus, amigdala ve neokortekste epileptiform boşalımlara yol açar. Mekanizmanın NMDA reseptör aktivasyonu ve AMPA-NMDA sinaptik transmisyonundaki artış sonucu kalsiyum akışı, GABA’erjik sinaptik inhibitör transmisyonda azalma sonucunda eksitatör etkide artışla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Ayrıca nonsinaptik olarak “gap-junction coupling”i, demir aracılı Ca osilasyonunda veya glutamat salınımında değişimler, serbest oksijen radikallerinin yayılımı diğer mekanizmalardır. Sonuçta, ilaca yanıtlı epilepsi veya ilaca dirençli epilepsi gelişebilir ya da epilepsi gelişmeyebilir.

Şekil 1: Epileptogenezin basitleştirilmiş gelişim şeması

EPİLEPSİ NÖBETLERİNİN VE EPİLEPSİ SENDROMLARININ SINIFLANDIRILMASI

Epilepsi sözcüğünün eski Yunan dilindeki "epilepsia"dan türediği ve nöbet anlamına geldiği bilinmektedir. İnsanlık tarihi kadar eski olan ve Hipokrat zamanından beri bilinen bu hastalığın sınıflandırılması antik çağlardan beri uğraşılan konulardan biridir. İ.Ö.175'de Galen, beyinden kaynaklanan idyopatik nöbetlerden ve vücudun herhangi bir bölgesinden kaynaklanan semptomatik nöbetlerden söz etmiştir. 19. yy sonlarında sendrom yaklaşımı olguların yaş, cins, nöbet özellikleri ile sınırlıyken, 20. yy ikinci yarısından sonra EEG ve görüntüleme olanaklarının artması, 21. yy’da ise insan genom çalışmaları ve teknolojik gelişmelerin ışığında daha detaylı hale gelmiştir.

Modern sınıflama çalışmaları ortak bir terminoloji oluşturarak iletişimi kolaylaştırma, eldeki tüm verileri ortak havuzlarda toplayarak karşılaştırma ve tedavi seçiminde bu verileri en doğru şekliyle kullanabilme isteğinden doğmuş ve epilepsi ile ilgilenenlerin öncelikli sorunlarından biri haline gelmiştir. Epilepsinin farklı ve benzer özellikleri olan birçok hastalık grubunu içermesi nedeniyle sınıflama bize sistemli bir yaklaşım sağlar. Sonuç olarak epilepsilerin sınıflanması:

• Kavrama, eğitim ve öğretim

• İletişim: Meslektaşlar arasında aynı-ortak dili kullanmak

• Patofizyolojik açıdan ortak ve ayrı yönleri saptamak

• Etyolojik yaklaşıma katkı

• Ortak bilimsel çalışmalar için gereklilik

• Prognoz ve tedavi hakkında yol gösterme

• Epilepsi nöbetlerinin sebebini anlamada ilerleme sağlama açılarından önemlidir.

1960'lı yıllardan başlayarak uluslararası epilepsi uzmanlarının bir araya gelmeleriyle epileptik nöbetlerin ve epilepsilerin sınıflandırılmasının ilk temelleri atılmıştır. “International League Against Epilepsy” (ILAE) ilk olarak 1970'te epileptik nöbetler ve epilepsi sınıflamalarını oluşturmuştur; uzun yıllar süren çalışmaları sonucunda 1981 yılında epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması bugün için geçerli olan son şeklini almıştır (Tablo 1). Burada ana bölünme nöbetin parsiyel olarak ya da jeneralize başlamasına göredir. Jeneralize nöbetlerin çok sayıda tipi vardır. Parsiyel nöbetler ise bilincin korunmasına göre basit parsiyel (BP) veya bilinç kaybı olması halinde kompleks parsiyel (KP) olarak adlandırılır. Parsiyel başlayan nöbetler jeneralize olabilir. Bugün kullanılan bu sınıflamanın semiyoloji bakımından yararlı olduğu kuşkusuzdur. Ancak zaman içinde artan şekilde eleştirildiği bazı yönler vardır.

Başlıca eleştiriler bu sınıflama ile lokalizasyon konusunda hiçbir ipucu olmaması ve kimi zaman bilinç kaybı veya değişikliğinin net saptanamaması, ayrıca bunun klinik açıdan çok büyük önem taşımaması gibi noktalar üzerinde yoğunlaşmıştır. Örnek vermek gerekirse bilinç kaybı ile giden ancak başlangıçta “Jacksonien” fokal motor semptomlar veren frontal lob kökenli olan bir nöbet ile tipik olarak temporal lob lokalizasyonu düşündüren örneğin “deja vu” ile başlayan ve bilinç kaybı eklenen çok farklı 2 nöbet bu sınıflamaya göre sadece kompleks parsiyel nöbet olarak sınıflanabilir ve bu açıdan bazı değerli bilgiler kaybedilmiş olur. İkinci eleştiri açısından bakılırsa afazik nöbet geçiren hastanın bilinç durumu hakkında sağlıklı bir yorum yapmanın güç olduğu açıktır. Özellikle çocuk veya mental retarde hastalarda şuur durumunu değerlendirmek her zaman kolay olmamaktadır. Bazen de hasta belli bir dönemde bilinç kaybı olduğu halde her şeyi anımsadığını sanabilmektedir. Diğer önemli bir yanılgı KP nöbetlerle jeneralize nöbetlerin karıştırılmasıdır. Hastanın ifadesiyle nöbet jeneralize olarak algılanabilmekte, hatta deneyimli merkezlerdeki hekimler tarafından dahi yanlış tanımlanabilmektedir.

Bu nedenlerle en başta nöbetin çok iyi tanımlanması gerekir. Genellikle hasta ve yakınlarının ifadeleriyle sınırlı olan bilgiler ev kameraları gibi teknolojik imkanların kullanılması, video EEG tekniğinin yaygınlaşması ile daha objektif ve katkı sağlayıcı hale gelmiştir. Dalma nöbetlerinin KP nöbet mi yoksa absans nöbeti mi olduğu EEG’nin yardımı olmadan kolay anlaşılamamaktadır. Ayrıca hastada birden fazla nöbet tipinin bir arada bulunabileceği de unutulmamalıdır. Özellikle idyopatik jeneralize epilepsilerde (İJE) absans, miyokloni ve jeneralize tonik klonik nöbetler (JTKN) bir arada olabilir.

Semiyolojik Nöbet Sınıflaması (H. Lüders ve ark; 1998): ILAE sınıflamalarına en ciddi eleştiriyi getiren Dr. Lüders ve arkadaşları, sadece görülen nöbete ya da tarifine bakarak nöbeti sınıflamayı önermektedir. Bu sınıflama ‘’yatak başı rehberi’’ olarak değerlendirilebilir. Nöbetin detaylı tanımlanması nöbeti oluşturan bölgeyi, yayılımı gösterebilir. Burada EEG ve diğer araştırma yöntemleri katılmadan gözleme dayanan bir tanımlama söz konusudur. Üç nöbet özelliği, nöbet evolüsyonuna işaret edecek şekilde, en fazla 2 ok kullanılarak belirtilir. Ayrıca sağ ve solun ve bilinç kaybının belirtilmesi ek bilgiler sağlamaktadır. Dialeptik nöbet kavramı da bu grupça kullanıma sunulmuş ve izole şuur kaybı ataklarını tanımladığı belirtilmiştir. Bu sınıflamaya yöntemi ile görüldüğü gibi semiyolojik olarak birçok bilgi elde edilebilmektedir. Örnek olarak:

Görsel auraàtonik sol (Bilinç Kaybı: BK)

Psişik auraàotomotor (BK) (sağ hemisfer)

Klonik sağ kolàsağ bacak (BK yok)

Diğer taraftan epilepsilerde klinik seyir, prognoz, etyoloji ve dolayısıyla tedavi yaklaşımının çok farklı özellikler gösterebileceği dikkate alındığında yalnızca nöbetlerin sınıflandırılması yetersiz kalmaktadır. Aynı zamanda yeni belirlenen ve iyi tanımlanmış epilepsi sendromlarının sayıları da giderek artmaktadır. Bu nedenle yıllar içinde çabalar epilepsileri ve epileptik sendromları sınıflama yönünde yoğunlaşmıştır. 1985'deki ilk sınıflamayı 1989'da yapılan yeni sınıflama izlemiştir (Tablo 2).

ILAE 1989 epilepsi sendrom sınıflamasında 2 ana ayırım vurgulanmaktadır:

1-Fokal kortikal bir lokalizasyondan kaynaklanan parsiyel epilepsiler ile jeneralize olanların ayırımı

2-İdyopatik ya da primer olanlarla semptomatik ya da sekonder olan epilepsilerin ayırımı

İdyopatik (nedeni kendinden olan veya genetik olarak belirlendiği varsayılan) sendromlara genelde başka bir nörolojik disfonksiyon eşlik etmez, gelişme basamakları normal ilerler, altta gösterilebilen herhangi bir patolojik süreç yoktur; nörolojik muayene ve görüntüleme normaldir. Ailesel özellik genellikle dikkat çeker, nöbetler görece daha seyrek ve tedaviye yanıt daha iyidir. EEG interiktal dönemde normal temel aktivite gösterir. İdyopatik form daha genelde iyi bir prognoz gösterir ve remisyon olasılığı vardır.

Buna karşın semptomatik epilepside altta yatan bir beyin hastalığı ve buna bağlı nörolojik bozukluklar, EEG'de temel aktivitede yavaşlama saptanır. Öyküde nöbete neden olabilecek bir merkezi sinir sistemi (MSS) hastalığı, geçirilmiş kafa travması (KT), infeksiyon, gelişmekte olan tümör, dejeneratif hastalıklar bulunur. Tedaviye cevap çok değişkendir ve spontan sonlanma (remisyon) olasılığı düşüktür.

Kriptojenik (nedeni belirlenemeyen) epilepsi kognitif etkilenme veya nörolojik defisitin olduğu, edinsel bir nedeni olması gerektiği düşünülen ancak saptanamayan epilepsiler için kullanılan bir terimdir (Lennox Gastaut Sendromu, Doose Sendromu vb).

Hastayı doktora getiren nöbet geçirmesidir ve nöbet tipi tutulan sinir sistemi bölgesinin ürünüdür. Benzer epileptik nöbet tipleri hem idyopatik hem de semptomatik epilepsilerde görülebilmektedir. Ana soru prognoz (tek bir nöbetin tekrarlama olasılığı, tedavinin gerekliliği, tedavinin sonlandırılması veya hastalığın gelecek kuşaklara kalıtımla taşınması olasılığı gibi akla gelebilecek tüm sorular) ve ortada görülen epileptik nöbetin altında yatan nedensel faktörle ilişkilidir.

Diğer bir deyişle epilepsileri yalnızca nöbet tipi ve sıklığına göre sınıflamak önemli bilgileri göz ardı eder. Başlangıç lokalizasyonla ilgili (parsiyel, fokal) veya jeneralize olabilir. Ancak nöbetlerin başlangıç yaşı, aile öyküsü, EEG ve beyin görüntüleme (tercihen MRG) ile temporal, frontal, oksipital gibi loblara anatomik olarak lokalize edilmesi de gereklidir. Nörolojik muayene, tetikleyen faktörler, etyoloji (idyopatik-kriptojenik-semptomatik) de önem taşır. Sık görülen ve iyi bilinen üç ayrı epileptik sendrom (örnek olarak iyi huylu çocukluk çağı parsiyel epilepsileri; jüvenil miyoklonik epilepsi ve mezyal temporal lob epilepsisi) karşılaştırıldığında, üçünün ortak bir özelliği olmadığı, tedavilerinin farklı olduğu açıkça anlaşılmaktadır. İyi huylu çocukluk çağı parsiyel epilepsilerinde nöbetler çok seyrek, genelde uykuda olduğu için ve spontan remisyon beklendiği için tedavi kısa sürelidir veya gerek yoktur. Buna karşın jüvenil miyoklonik epilepside (JME) uygun seçilmiş düşük doz tek bir antiepileptik ilaç (AEİ)’la nöbetler tamamen önlenebilir. Karbamazepin (KBZ) parsiyel epilepside birinci seçenek olduğu halde JME’de nöbetleri kötüleştirebilir. Ayrıca JME de tedavi çok daha uzun süreli gereklidir, çünkü ilaç kesilince nüks sıktır. Mezyal temporal lob epilepsisi (MTLE) ele alındığında başlıca nedeni hipokampal skleroz olan bu sendromda nöbetler başlangıçtan bir süre sonra ilaç tedavisine dirençli duruma gelir ve cerrahi tedavi gerektirebilir. İyi huylu parsiyel epilepsili normal zekası olan bir çocukla, Rasmussen, Lennox-Gastaut, veya Sturge-Weber gibi sendromları olan çocukları nöbet benzer bile olsa ayırt etmek kolaydır. Epilepside yapılmaması gereken şey terminoloji, tanı ve tedaviyi genellemektir.

Epilepsi sendrom sınıflamasında temel alınan özellikler şunlardır:

Nöbet tipleri
Başlangıç yaşı
EEG bozukluğunun tipi
Eşlik eden nörolojik bulgular

Spesifik nöbet tipi-tiplerinin lokalizasyonu, sıklığı, olayların basamakları, sirkadyen dağılım, tetikleyen faktörler, başlangıç yaşı, kalıtım şekli, eşlik eden fiziksel özellikler, prognoz, tedaviye yanıt, doğal seyir diğer tanımlanan özelliklerdir.

Bu sendromların belirlenmesinin getirdiği yararlar başlıca şunlardır:

Prognozun başlangıçtan öngörülebilmesi
Etkin tedavi seçimi
Etyolojik kökenin belirlenmesi

Epileptolojide epileptik sendromların tanınması, uygun tanı ve doğru tedavi açısından en önemli gelişmedir. Doğru tanının altın kural olduğu, ödün verilemeyeceği unutulmamalıdır. Klinik uygulamada epilepsi veya nöbet tanımı ile sınırlı kalınmamalı, hastalığın ağırlığı, tedavi kararları, genetik tanı ve danışma açısından, özellikle kişisel, sosyal hayat, eğitim, mesleğe olan etkiler göz önünde bulundurulmalıdır.

Belirli sendromların çok iyi tanınması sayesinde bazılarının insan genomundaki yerleri bulunmuştur. Bunların ilk örnekleri 20. kromozoma lokalize edilen ailesel yenidoğan konvülzüyonları ve 6. kromozomun kısa koluna lokalize edilen JME’dir. Bu gelişmeler özgün tedaviye gidişin ilk adımları olarak değerlendirilebilir.

Yeni gelişmeler ışığında mevcut sınıflamalardaki yetersizlikleri ve çelişkileri gidermek amacıyla ILAE Sınıflama ve Terminoloji Komisyonu tarafından 5 eksenli yeni bir tanı şeması önerilmiştir. Ancak bu sınıflama genel kabul görmemiş ve pratiğe geçirilememiştir. ILAE 2001 Önerisi: I. Semiyoloji, II. Nöbet tipi, III. Sendrom, IV. Etyoloji ve V. Özürlülüğü içerir. Getirdiği kabul gören başlıca yeniliklerden biri eski sınıflamadaki KP nöbet kavramına ilişkindir. Bu terimin getirdiği belirsizliklerin en önemli kısmı lokalizasyonla ilişkilidir; frontal ve temporal kökenli nöbetleri ayırt edememektedir. Bu yeni öneride otomatizmalı parsiyel-fokal nöbetler Lüders sınıflamasına benzer şekilde ayrıntılandırılmıştır. Hipermotor-hiperkinetik otomatizmalı nöbet: frontal kökenli nöbeti düşündürür. Otomotor- tipik temporal lob otomatizmalı nöbetler, temporal lob kökeni düşündürür. Bir diğer önemli nokta parsiyel yerine “fokal” teriminin tekrar kullanılması ve febril konvülzüyon yerine febril nöbet denmesidir. 2001 önerisindeki bir başka önemli değişiklik de kriptojenik sözcüğünün kaldırılması ve yerine olası semptomatik epilepsi tanımlamasının getirilmesidir. Öte yandan genetik bilgilerin ışığında daha önce olmayan ve eklenen sendromların yer aldığı dikkati çekmektedir. Febril nöbet artı jeneralize epilepsi (GEFS+; Generalised epilepsy with febrile seizure plus) başlıca örneği teşkil etmektedir.

Tablo 1. Epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması, (ILAE 1981)

I-Parsiyel (fokal, lokal) nöbetler

A. Basit parsiyel nöbetler (bilinç durumu bozulmaksızın)

1-Motor semptomlu a)Fokal motor b)Yayılan fokal motor (Jacksonyen) c)Versif d)Postural e)Fonatuvar (vokalizasyon veya konuşmanın durması)	2-Somatosensoryel veya özel duysal semptomlu a)Somatosensoryel b)Görsel c)İşitsel d)Olfaktor e)Gustatuvar f)Vertigo hissi
3-Otonomik semptomlu	4-Psişik semptomlu a)Disfazik b)Dismnezik (ör:déja-vu ) c)Kognitif (hayal durumu, zaman hissinin bozulması) d)Afektif (korku, öfke vb) e)İlüzyonlar (ör:makropsi) f) Halüsinasyonlar (ör:müzik parçaları)

B. Kompleks parsiyel nöbetler (bilinç bozukluğu ile giden)

1-Basit parsiyel başlangıcı izleyen bilinç bozukluğu
a)Basit parsiyel özelliklerin ardından bilinç bozukluğu
b)Otomatizmlerle giden

2-Bilinç durumunun başlangıçtan itibaren bozulması
a)Sadece bilinç bozukluğu ile giden
b)Otomatizmlerle giden

C. Sekonder jeneralize nöbete dönüşen

1-Basit parsiyel nöbetin (A) jeneralize nöbete dönüşmesi

2-Kompleks parsiyel nöbetin (B) jeneralize nöbete dönüşmesi

3-Basit parsiyel nöbetin kompleks parsiyel nöbete dönüşmesi ve ardından jeneralize nöbete dönüşmesi

II-Jeneralize nöbetler (konvülzif veya non-konvülzif)

A.1-Absans nöbetleri a)Sadece bilinç bozukluğu ile giden b)Hafif klonik komponentli c)Atonik komponentli d)Tonik komponentli e)Otomatizmli f)Otonomik komponentli	2-Atipik absans a)Tonus değişikliği A.1 den daha belirgin olan b)Başlangıç ve/veya sonlanmanın ani olmaması
B.Miyoklonik nöbetler (tek veya çok)	C.Klonik nöbetler
D.Tonik nöbetler	E.Tonik-klonik nöbetler
F.Atonik nöbetler (astatik)

III-Sınıflandırılamayan epileptik nöbetler (yetersiz bilgi)

Tablo 2. Epilepsilerin ve epileptik sendromların uluslararası sınıflaması (ILAE, 1989)

I. Lokalizasyona bağlı ( fokal, lokal,parsiyel) epilepsiler ve sendromlar

1.1. İdyopatik (yaşa bağlı başlangıç)
*Santrotemporal dikenli selim çocukluk çağı epilepsisi
*Oksipital paroksizmli çocukluk çağı epilepsisi
*Primer okuma epilepsisi

1.2. Semptomatik
*Temporal lob epilepsisi
*Frontal lob epilepsisi
*Parietal lob epilepsisi
*Oksipital lob epilepsisi
*Çocukluk çağının kronik progresif epilepsia parsiyalis kontinuası
*Spesifik faktörlerle uyarılan nöbetlerle karakterize sendromlar

1.3. Kriptojenik

II. Jeneralize epilepsiler ve sendromlar

2.1. İdyopatik (yaşa bağlı başlangıç-yaş sırasına göre sıralanmıştır)
*Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonları
*Selim yenidoğan konvülzüyonları
*Süt çocukluğunun selim miyoklonik epilepsisi
*Çocukluk çağı absans epilepsisi (piknolepsi)
*Jüvenil absans epilepsisi
*Jüvenil miyoklonik epilepsi (impulsif petit mal)
*Uyanırken gelen grand mal nöbetli epilepsi
*Diğer jeneralize idyopatik epilepsiler
*Belirli aktivasyon yöntemleriyle uyarılan epilepsiler

2.2. Kriptojenik veya semptomatik (yaş sırasına göre)
*West sendromu (infantil spazmlar, Blitz-Nick-Salaam Kraempfe)
*Lennox-Gastaut sendromu
*Miyoklonik astatik nöbetli epilepsi
*Miyoklonik absanslı epilepsi

2.3. Semptomatik

2.3.1. Spesifik olmayan etyolojili
*Erken miyoklonik ensefalopati
*(Supression-burst)' lu erken infantil epileptik ensefalopati
*Diğer semptomatik jeneralize epilepsiler

2.3.2. Spesifik sendromlar

III. Fokal veya jeneralize olduğu belirlenemeyen epilepsiler

3.1. Jeneralize ve fokal nöbetli epilepsiler
*Yenidoğan konvülzüyonları
*Süt çocuğunun ağır miyoklonik epilepsisi
*Yavaş dalga uykusu sırasında devamlı diken-dalgalı epilepsi
*Edinsel epileptik afazi (Landau-Kleffner sendromu)
*Diğer belirlenemeyen epilepsiler

3.2. Jeneralize veya fokal özelliği ayırdedilemeyenler (uykuda gelen grand mal nöbet olguları gibi)

IV. Özel (özgün) sendromlar

4.1. Duruma bağlı nöbetler (Gelegenheitsanfaelle)
*Febril konvülzüyonlar *İzole nöbet veya izole status epileptikus *Akut metabolik veya toksik nedenlere bağlı nöbetler

PARSİYEL TİPTE EPİLEPSİ NÖBETLERİNİN LOKALİZASYON DEĞERİ

Beyin fonksiyonlarının dinamik yapısı göz önüne alındığında beynin anatomik olarak loblara bölünmesi yetersiz kalmaktadır. Karmaşık entegrasyonları olan nöral yollar yapay anatomik sınırlarla örtüşmediğinden epileptik nöbetlerin klinik profillerinin belirlenmesinde anatomik bölümlemenin yeterli bir ölçüt olamayacağı ve klinik belirtilerin çok değişken olabilen yayılım şekilleri sonucunda ortaya çıktığı unutulmamalıdır. Bu nedenlerle korteksin çeşitli bölgelerinden benzer özellik gösteren nöbetler ortaya çıkabilmekte ya da birbirinden farklı nöbetler aynı kortikal odaktan kaynaklanabilmektedir. Bu karmaşık nöronal entegrasyon ve yayılma paternleri konusunda bugünkü bilgilerimiz yetersiz kalmakta ve derin elektrot çalışmaları ve ayrıntılı klinik veriler ışık tutmaktadır. Aşağıda anatomik lokalizasyonlara göre epileptik odakların lokalizasyonuna kısaca değinilecektir.

1. Frontal lob kökenli parsiyel epilepsi nöbetleri (Tablo 3)

Bugünkü bilgilerimize göre beynin en gizemli ve büyük bölümü olan frontal loblardan kaynaklanan bir nöbeti akla getiren başlıca semptomlar şunlardır:

-Tonik ve postüral olabilen motor belirtiler sıktır (%50-60). Özellikle bilinç korunmuşken tonik baş dönmesi frontal lob nöbeti için tipik kabul edilir. Ancak baş dönmesinin lateralize edici değeri diğer parsiyel motor tonik veya klonik nöbetlere göre belirgin şekilde düşüktür.

-Başlangıçta kompleks hareketler (örneğin: pedal çevirme, koşma, tekme atma v.b.) şeklinde otomatizmalar sık görülür.

-Epileptik boşalım bilateral olduğunda sıklıkla düşme eşlik eder.

-Post-iktal Todd paralizisi sık görülür.

-Konuşmanın durması ve vokalizasyonlar görülebilir.

-Sıklıkla uyku sırasında ve bazen küme halinde görülürler.

-Kimi zaman nöbet tablosu histeri ile karıştırılacak kadar atipik olabilmektedir.

Saçlı deriden kaydedilen yüzey EEG'sinin kimi olgularda iktal dönemde bile negatif kalabildiği unutulmamalıdır.

Orbitofrontal bölgeden kaynaklanan nöbetlerin fasciculus uncinatus veya gyrus cinguli yoluyla temporal loba yayılma göstermesi frontal nöbetlerin temporal nöbetlerle karıştırılmasına yol açmaktadır, yüzey EEG'si de çoğu zaman bu ayırımı sağlamada yetersiz kalmaktadır (Tablo 4). Kallozal veya subkortikal yollarla karşı hemisfere hızlı yayılım sonucu görülen sekonder bilateral senkroni nedeniyle bazen idyopatik jeneralize epilepsilerle de karıştırılabilmektedir.

Frontal lobun "sessiz" bölgelerinden kaynaklanan nöbetler ancak komşu yapılara veya diğer loblara yayılma gösterdikten sonra klinik belirti vermektedirler.

Tablo 3. Frontal lobdan kaynaklanan nöbetlerin klinik özellikleri

Rolandik bölge (primer motor alan)	Kontralateral fokal klonik aktivite, somatotopik; Jacksonien yayılım gösterebilir.
Dorsolateral	Zorlu düşünce, bilinçli adversiyon, "psödoabsans" veya kompleks parsiyel nöbet, hızlı jeneralizasyon
SMA (ek motor alan) ("supplementary ")	Spesifik olmayan duysal aura, bilinçli adversiyon ve tonik/distonik postür, eskrimci postürü, konuşma durması, vokalizasyonlar
Frontopolar	Erken bilinç kaybı, "psödoabsans", hızlı jeneralizasyon
Singulat	Korku, psödoabsans, erken el hareketlerine ilişkin otomatizmlerle giden kompleks parsiyel nöbetler, jeneralize tonik klonik nöbet
Orbitofrontal	Noktürnal kümeler halinde, ani başlangıç, güçlü afekt (korku), tuhaf motor otomatizmler (bimanuel, bipedal), vokalizasyonlar (küfür, çığlık)

2. Temporal lob kökenli parsiyel epilepsi nöbetleri

Parsiyel nöbetlerin %50'den fazlasını oluşturan temporal lob nöbetleri zengin ve ilginç semptomatolojisi nedeniyle üzerinde en çok araştırma yapılan parsiyel epilepsi türünü oluşturur. Özgeçmişte febril nöbet öyküsü ve pozitif aile öyküsüne sık rastlanır. Nöbetler genellikle yığınlar halinde belli aralıklarla gelmektedir.

Tablo 4. Frontal ve temporal lob kökenli kompleks parsiyel nöbetlerin ayrımı

	TEMPORAL	FRONTAL
Aura	sık, değişken, ama tipiktir, başlangıç bölgesi hakkında ipucu verebilir	spesifik olmayan, müphem sefalik duyumsamalar, zorlu düşünce
Süre	1-2 dakika	10-60 saniye
Sıklık	haftada/ayda bir çok kez	günde bir çok kez, çoğunlukla kümeler halinde
Başlangıç	donarak durma, veya erken oroalimentar otomatizmler	vokalizasyon, korkulu yüz görünümü
Otomatizma	basit, oroalimentar, giysilerini çekiştirme	tuhaf, yarı-amaçlı, kompleks, bimanuel, bipedal, seksüel
Vokalizasyon	basit, konuşma olabilir	tuhaf (çığlık, küfür)
Jeneralizasyon	nadir	sık
Postiktal	konfüzyon, letarji, afazi, 30 dakika kadar sürebilir	minimal veya yok

Temporal lob epilepsisini akla getiren başlıca nöbet semptomları şunlardır: (Tablo 5)

-Otonom ve/veya psişik semptomlar ve bazı özel duysal fenomenler, örneğin koku ve işitsel illüzyonlarla giden basit parsiyel nöbetler sık görülür.

-Hemen her duysal modalitede basit veya kompleks illüzyon ve halüsinasyon görülebilir. En sık olarak (%20) görsel illüzyon ve halüsinasyonlara rastlanır. Oksipital bölgeden kaynaklananlarla kıyaslanınca daha karmaşık yapıda oldukları saptanmıştır.

-Sıklıkla motor durma ile başlayıp tipik oroalimanter otomatizmalarla devam eden ve sıklıkla diğer otomatizmaların eklendiği kompleks parsiyel nöbetler görülür.

-Kompleks auralar ve viseral duyumsama şeklinde uyarıcı semptomlar görülmesi önemlidir. En sık olan yükselen epigastrik duyumsamadır.

-Dismneziler ("déja vu", "jamais vu" vb.), çeşitli kognitif ve afektif semptomlar gibi çok değişken formlar görülebilmekle birlikte her hasta için stabil olan bir nöbet paterni genellikle vardır.

-Konuşmanın durması, dizartri ve afazi gibi konuşma bozuklukları görülebilir.

Temporal lob epilepsisinin diğer bir önemli boyutu da bildirilmiş olan interiktal kişilik değişiklikleridir.

Tablo 5. Lateral ve mezyal temporal nöbet başlangıç ayrımı için kullanılan klinik özellikler

Mezyal temporal	Korku, "déja/jamais vu", duygulanımlar, olfaktor halüsinasyonlar, epigastrik duyumsama, otonom değişiklikler (operküler/insüler başlangıçla da görülebilir.)
Lateral temporal	Basit duysal, işitsel, vestibüler veya gustatuvar halüsinasyonlar, reseptif afazi, fokal sensorimotor fenomenler

3. Pariyetal lob kökenli parsiyel epilepsi nöbetleri

Pariyetal lob orijinli nöbetler esas olarak kontralateral hemiferdeki odaktan kaynaklanan somatosensoryel nöbetlerden oluşur. Ancak nadir de olsa bilateral ve ipsilateral nöbetler görülebilmektedir.

-Elementer paresteziler en sık görülen somatosensoryel nöbet semptomlarıdır. Pozitif fenomenler olarak karıncalanma, elektriklenme keçeleşme ve iğnelenme gibi duyumsamalar sınırlı veya Jacksonien tarzda olabilir. Negatif fenomenler örneğin hissizlik görülebilir.

-Ağrı iktal bir semptom olarak görülebilir.

-Nadiren termal algı şeklinde nöbetler olabilir.

-Parasantral tutulumda bazı seksüel nöbetler görülebilir. Bunlar temporal kökenli nöbetlerin tersine genellikle hoş olmayan, korkutucu veya ağrılı şekildedir ve genellikle kadınlarda görülürler.

-Yine tat duyumsaması da temporal lob kökenli nöbetlerin yanı sıra parietal operküler bölgeden kaynaklanabilir.

-Vücudun belli bir bölümünü hareket ettirememe hissi şeklindeki nöbetlerin suprasilviyen bölgedeki ikinci duysal alan kökenli oldukları düşünülmektedir.

-Beden imajı bozukluğu veya asomatognozi şeklindeki fenomenlerin genelde nondominan hemisferden kaynaklandığı düşünülmektedir.

-Vertigo hissi de genelde inferior parietal lobdan kaynaklanır.

4. Oksipital lob kökenli parsiyel epilepsi nöbetleri

Genellikle görsel; negatif (iktal körlük, skotom, hemianopsi) veya pozitif (ışıklar, renkler v.b.) elementer veya kompleks olabilen belirtilerle giden nöbetlerdir. Bu fenomenler tek yanlı olduğunda odağın genellikle kontralateralinde rastlanırlar.

-İktal körlük sık olarak görülür ve migrenle ilişkisi tartışılmaktadır.

-Elementer vizüel halüsinasyonlar ve kompleks vizüel halüsinasyonlar çok çeşitli formlarda nöbet semptomu olarak karşımıza çıkabilirler. Epileptik orijinli olduklarında genellikle kısa sürelidirler ve hasta bunların gerçek olmadığının bilincindedir.

-Vizüel illüzyonları da basit ve kompleks formlara ayırmak mümkündür. Çok farklı şekillerde olabilirler.

-Epileptik nistagmusun pariyeto-oksipital korteksten kaynaklandığı gösterilmiştir. Gözlerin karşı tarafa dönmesi, göz kırpma ve gözlerde hareket hissi oksipital lob nöbet semptomları olarak görülebilmektedir.

-Diğer loblara yayılım özellikle inferior longitudinal fasikül yoluyla temporal loba yayılım ve sekonder jeneralizasyon sıktır.

Epilepsi nöbetlerinin lokalizasyonu ve lateralizasyonu tartışıldığında deşarjların hızla yayılabildiği ve semptomların primer odağı değil yayılım bölgesini gösterebileceği göz önünde tutulmalıdır.

EPİLEPSİ SENDROMLARI

Bu bölümde seyir, prognoz, etyoloji, tedaviye yanıt bakımından çok farklı davranabilen çeşitli epilepsi türleri arasında iyi tanımlanmış, belirli epilepsi sendromlarından bazıları hakkında kısaca bilgi verilecektir. Sıralama Tablo 2’de yer alan sınıflama esas alınarak yapılmıştır.

a. İdyopatik Parsiyel Epilepsi Sendromları

Santrotemporal dikenli selim çocukluk çağı epilepsisi (Rolandik epilepsi)

Çocukluk çağının en sık görülen parsiyel epilepsisidir ve çoğunlukla remisyonla sonlanır. İdyopatik parsiyel epilepsilerin prototipi olan ve “sensorimotor sistem” epilepsisi olarak kabul edilen bu tipik tablonun tanınması çok önemlidir. Genellikle 4-10 yaşlarında nörolojik açıdan normal bir çocukta başlar, erkeklerde biraz daha sıktır. Tipik nöbet özellikleri yüzün bir yarısında özellikle dil, boğaz ve dudaklarda uyuşma ve/veya taraflarda tek yanlı motor bulgularla seyreder. Farinks, larinks ve dil kaslarının tutulması nedeniyle konuşma durur veya dizartrikleşir, tükürük artışı eşlik edebilir. Bu nöbet sırasında hastanın bilinci korunmuştur. Genellikle uyku sırasında gelen nöbetler bazen jeneralize tonik klonik nöbete (JTKN) dönüşebilir. Tipik interiktal EEG bulgusu tek yanlı, bazen iki yanlı ama birbirinden bağımsız ve yer değiştirebilen yüksek amplitüdlü santrotemporal lokalizasyon veren diken/ diken-yavaş dalga aktivitesi şeklindedir ve bu aktivite genellikle uykuda artma gösterir (Şekil 2). Nöbetleri genelde seyrek olduğu için ve ergenlikte remisyonla sonlandığı için bazı olgularda tedavi verilmeyebilir. Tedavi gereken durumlarda valproik asidi yeğleyenler olduğu gibi karbamazepini üstün bulanlar da vardır.

Şekil 2a. Rolandik epilepsi tanısıyla izlenen bir olguda uyanıklık sırasında sol santrotemporal bölgede faz dönmesi gösteren az sayıda keskin ve keskin-yavaş dalgalar görülmektedir. Şekil 2b. Aynı olguda uyku ile sol taraftaki odağın sıklaşarak diziler oluşturduğu, amplitüdün arttığı görülmektedir. Ayrıca sağ orta temporal bölgede faz dönmesi gösteren bağımsız bir epileptojenik odak daha tabloya eklenmiştir.

Oksipital paroksizmli selim çocukluk çağı epilepsisi

İdyopatik parsiyel epilepsilerin ikincisi olan bu tablonun eskiden sanıldığından daha sık görüldüğü anlaşılmaktadır. Tipik nöbetler körlük, illüzyon veya halüsinasyon gibi, migrenle karıştırılmasına yol açan çeşitli görsel semptomlarla başlar. Hemiklonik kasılmalar, başağrısı, bulantı ve konfüzyon tabloya eşlik edebilir. Bazı nöbetler oldukça uzun sürebilir. EEG’de gözler kapatılınca oksipital bölgede, tipik yüksek amplitüdlü sık sivri dalga dizileri izlenir (Şekil 3). Ailede epilepsi ve migren öyküsü çok sıktır. 2001 ILAE sınıflama önerisinde iki farklı tip çocukluk çağı idyopatik oksipital lob epilepsisi olduğu belirtilmiştir. Otonomik ve görsel sistemlerin ağırlıklı tutulumu ayırımda tipiktir.

1- Panayiotopoulos tipi: (Erken başlangıçlı olanlar: otonom sistem). Sıklıkla 3-6 yaşlar arasında başlar, büyüme gelişmesi normal olan çocuklarda çoğunlukla gece uyku sırasında, başlıca bulantı kusma yakınmalarını tonik göz deviasyonu ile giden nöbetler izler. Nöbetler uzun süreli (40% olguda en az 30 dakika) olabilmektedir. EEG’de ışığa duyarlılık görülmez ve yer değiştirebilen multifokal dikenler görülebilir. Otonom status epileptikus gelişebilmekte ve ayırıcı tanıda sorun yaşanabilmektedir.

2- Gastaut tipi: (Geç başlangıçlı olanlar: görsel sistem). Gastaut tarafından 1982’de tanımlanmıştır. 8-10 yaşlarında başlar. Nöbetler gündüzleri de görülebilir ve başlıca görsel semptomlar bulunur, postiktal başağrısı sık görülür, prognoz erken başlangıçlılar kadar iyi değildir, otonom bulgular burada sık değildir.

Şekil 3. Normal bir çocukta gelişen görsel nöbetler nedeniyle yapılan bu EEG incelemesinde gözler açıkken normal bir temel aktivite varken göz kapatmayı izleyerek iki yanlı oksipital bölgelerde yüksek amplitüdlü sivri-yavaş dalga deşarjları belirmektedir.

Diğer idyopatik parsiyel epilepsiler arasında sayılan ve çok nadir tablolar olan primer okuma epilepsisi ve sınıflamaya sonradan giren idyopatik fotosensitif oksipital lob epilepsisi refleks epilepsiler başlığı altında ele alınmıştır.

Özel bir semptomatik parsiyel sendrom: "Epilepsia partialis continua" ve Rasmussen sendromu

ILAE sınıflamasında, semptomatik epilepsiler arasında çocukluk çağının kronik progresif epilepsia parsiyalis kontinuası adıyla yer alan çok nadir ancak kötü seyirli bir tablodur.

Epilepsia parsiyalis kontinua genellikle hayatın ilk on yılında başlayan, ancak hemen her yaşta görülebilen bir parsiyel epilepsi şeklidir. Hastada neredeyse devamlı bir şekilde süren basit parsiyel nöbetler görülür. Genelde bu nöbetin başlaması Rasmussen ensefaliti adını taşıyan, sadece bir hemisferi tutan kronik bir ensefalitin bulgusu olarak görülür. Etyolojide bu kronik ensefalitten başka kortikal displazi, tümörler, vasküler lezyonlar sorumlu olabilir.

Rasmussen ensefalitinde yavaş progresif bir nörolojik kötüleşme izlenir. Hemiparezi, mental retardasyon ve dominant hemisfer tutulmuşsa disfazi olur. Hastaların %50’sinde ilk yıl nörolojik kötüleşme ile birlikte nöbetler başlar. Radyolojik olarak da yavaş progresif seyirli, genellikle tek yanlı serebral atrofi tipiktir (Şekil 4). Patolojik olarak viral ensefalit bulgularının olması tanıyı koydurur. Ancak Rasmussen ensefaliti tanımlandıktan sonra birçok atipik olgu bildirimi olmuştur. İlk nöbetler jeneralize tonik klonik nöbetler (%30), jeneralize veya fokal motor status epileptikus (%20) şeklindedir. Tipik olgularda ilaçlara dirençli tek yanlı fokal motor nöbetler ve/ veya temporal lob nöbetleri ortaya çıkar. En sık olarak yukarıda da belirtildiği gibi, fokal motor status epileptikus olan “epilepsia parsiyalis kontinua” tablosu görülür. Atipik olarak görece yavaş seyirli olan, erişkin yaşta başlayan veya epilepsia parsiyalis kontinuanın miyoklonik formları ile ortaya çıkan klinik bulgular olabilir. Kranyal görüntülemede kontralateral atrofi bazen beklenen kadar belirgin olmayabilir, bazen de bilateral tutulum görülebilir. EEG’de etkilenen hemisferde en çok temporal ve santral olmak üzere polimorfik delta frekansında yavaş dalgalar görülür. Klinik nöbetin kontralateralinde elektrografik nöbetler izlenebilir. Beyin omurilik sıvısının (BOS) incelemesinde olguların yaklaşık %50’sinde protein artışı ve lenfosit ağırlıklı hücre artışı vardır. Oligoklonal band hastaların %0-67 sinde görülür. Glutamat reseptörü subunit 3’e karşı oluşan antikor (anti-Glu3R) saptanabilmekle birlikte bu hastalık için spesifik değildir ve tanı için artık kullanılmamaktadır. Beyin biyopsisi sadece şüpheli olgularda klinik ve radyolojik destek yok ise tanıyı doğrulamak için yapılır. Nöropsikolojik testlerin tanı için değeri yoktur, ancak takipte progresyonu göstermek için önemli yer tutar. Ayırıcı tanıda unilateral epileptik nöbetlere yol açan tablolardan kortikal malformasyonlar, Sturge-Weber sendromu, inme, hemikonvülziyon-hemipleji-epilepsi sendromu, gliomatozis serebri gibi tümörler, metabolik bozukluklar (MELAS) veya inflamatuar durumlar (vaskülit, HIV, Rus ilkbahar-yaz meningoensefaliti vb) düşünülmelidir. Tedavide antiepileptik ilaçlar başlanır, ancak genelde ilaçlara dirençli nöbetlerdir. Beraberinde kortikosteroid, intravenöz immünoglobulin, plazmaferez veya oral takrolimus verilir. Olgu sayısı az olduğu için kontrollü çalışmalar yapılamamaktadır. Ancak, önceden tavsiye edilmiş olan hemisferektomi /hemisferetomi bu olgularda artık pek tercih edilmemektedir. Uzun dönem immünoterapi şu an için cerrahinin yerini almıştır.

Şekil 4a. Rasmussen olgusunda MR örneği: 15 yaşında erkek, 3 yıl önce başlayan jeneralize konvülzüyonlara, 2 yıl önce solda devamlı fokal motor nöbetler eklenmiş. Sağ hemisferde frontal, temporal loblarda ve derin ak maddede belirgin olmak üzere volüm kaybı dikkati çekmektedir.

Şekil 4b. Aynı hastanın EEG incelemesinde sağ parietal bölgede sol hemisfere de yayılan nöbet aktivitesi görülmektedir.

b. İdyopatik Jeneralize Epilepsi Sendromları

Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonları

Çok nadir görülmekle birlikte tamamen selim olması ve genetik açıdan mutasyonlarının belirlenmiş olması nedeniyle önem taşımaktadır. Hayatın 2. veya 3. gününde genellikle jeneralize tipte günde 20'ye dek varan sıklıkta nöbetler görülür, 1-6 ay içinde kaybolur. Nörolojik açıdan normal gelişen bu hastaların 1/7'sinde sonradan epilepsi gelişebilir. Otozomal dominant (OD) ve yüksek penetranslı olan bu hastalığın geninin 20. kromozomda olduğu saptanmıştır. Ardından başka bir grup tarafından 8. kromozomda da bir defekt gösterilmiştir. Sorumlu genlerin her iki kromozomda yer alan farklı (KCNQ2, KCNQ3) potasyum kanal genleri olduğu 1998'de kanıtlanmıştır.

Selim yenidoğan konvülzüyonları (5.gün nöbetleri)

Nadirdir, sık klonik ve sinsi, örneğin apneik nöbetler görülür. Bebeklerin gelişimi tamamen normaldir ve ardından epilepsi gelişimi görülmez.

Piridoksin bağımlılığı

Çok nadir görülmekle birlikte spesifik tedavisi olduğundan önem taşıyan bu tabloda nöbetler hayatın ilk 24 saatinde başlar. İn utero veya birkaç ay içinde başlangıç bildirilmiştir. Genellikle jeneralize tipte olan nöbetler tüm antiepileptik tedavilere dirençlidir. IV 100 mg piridoksine çok hızla yanıt alınır ve EEG'de normale döner. Bazı olgularda erken tedaviye rağmen mental gerilik kalabilir. Şüphelenildiği durumlarda tedavi denemesi yapılmalıdır. Piridoksin yani B6 vitamini inhibitör nörotransmitter GABA'nın sentezinde rol alan glutamik asit dekarboksilaz enziminin kofaktörüdür ve otozomal resesif eksikliğinin bu tabloya rol açtığı düşünülmektedir.

Süt çocukluğunun selim miyoklonik epilepsisi

Hayatın ilk 2 yılı içinde jeneralize miyoklonus atakları ile karakterizedir. Aile öyküsü genellikle vardır ve nöbetler kolayca kontrol altına alınır. Genellikle başka nöbet tipleri eşlik etmez ama ergenlik döneminde JTKN görülebilir. Tedavide valproat tercih edilir.

Çocukluk çağı absans epilepsisi (piknolepsi)

Tipik absans nöbetleri ile giden bu tablo çocukluk çağı nöbetlerinin yaklaşık %4'ünü oluşturur. Başlangıç yaşı 3-9 arasıdır, kızlarda biraz daha sıktır. Nöbetler her çeşit mental aktivitenin aniden durması ve saniyeler sonra kaldığı yerden devam etmesi şeklinde olur. Bu sırada hastanın cevapsız ve hareketsiz olduğu, boş bir şekilde baktığı gözlenir. Sadece bilinç kaybı ile seyreden nöbetlere basit absans; bilinç kaybı ile birlikte hafif klonik, atonik, tonik, ve otonom komponentlerin ve otomatizmlerin olduğu nöbetlere kompleks absans nöbetleri denir. Tipik absans nöbetlerinin EEG bulgusu bilateral, genelikle düzenli ve simetrik 3 (2.5-4) Hz diken-dalga kompleksleri; bazen multipl diken-yavaş dalgalar şeklindedir; temel aktivite normaldir (Bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, EEG, Şekil 2).

Genellikle normal zeka düzeyinde olan bu hastalar sık nöbetleri nedeniyle okul başarısında düşme gösterebilirler. Tedaviye iyi cevap (%80 olguda tam kontrol) alınan bu tabloda uygun ilaçlar sadece absans nöbeti olanlarda etosüksimid veya valproik asid, diğer nöbet tipleri eşlik ettiğinde ise valproattır. Ender görülen dirençli absans nöbetlerinde lamotrijin, etosüksimid veya diğer geniş spektrumlu anti-epileptikler birlikte kullanılabilir.

Jüvenil absans epilepsi

Çocukluk çağı absans epilepsine (ÇAE) oldukça benzer. Absans nöbetleri ÇAE'den uzun ve görece daha hafiftir. 8-16 yaş arası normal çocuk ve ergenlerde görülen bu tabloda nöbetler yıllar içinde hafifler ama ÇAE’deki gibi remisyon beklenmez, JTKN ve seyrek miyokloni olabilir ama geri plandadır. EEG ÇAE’ye benzer ama multipl diken olabilir (Şekil 5).

Şekil 5. 12 yaşındaki olguda EEGde izlenen, 7 saniye süreli, 4 Hz jeneralize, hemisfer ön yarılarında belirgin multi-diken-dalga deşarjları sırasında dalma ve gözlerinde aralanma ve kırpıştırma görülmüştür.

Jüvenil miyoklonik epilepsi

Genellikle 8-26 yaş arasında, en sık olarak 12-15 yaşlarında bir hastada tipik olarak sabah uyandıktan sonra, şuuru yerindeyken, yaygın, tekrarlayıcı, genellikle kollarda belirgin olan miyoklonilerle başlar. Aniden uyandırılma ve uykusuzluk ile tetiklenen bu nöbetler bazen hastanın elindekileri düşürmesine yol açar. Miyoklonik nöbetleri sinirlilik, yorgunluk yüzünden elde titreme gibi açıklamalarla çoğu hasta önemsemez ve bir doktora başvurmaz. Bu nedenle bu nöbetlerin anlaşılabilmesi için ayrıntılı bir şekilde sorgulanması gerekmektedir. Miyokloniler bazı hastalarda tek nöbet tipi olarak kalabildiği gibi çoğu hastada bir yıl içinde yine benzer tetikleyici etkenlere bağlı olarak ortaya çıkan JTKN tabloya eklenir. Bu sendromda görülebilen 3. nöbet tipi olguların yaklaşık 1/3'ünde görülen ve genellikle daha erken yaşlarda ortaya çıkan absans nöbetleridir. Bazı hastalarda nöbet sırasında hafif fokal bulgular saptanabilir. Işık uyarana duyarlılık bu sendromda özellikle kadın olgularda sık olarak görülmektedir.

Bu idyopatik jeneralize epilepsi sendromu tüm epilepsilerin %4-10 kadarını oluşturmaktadır, buna karşın sık olarak tanı konmasında gecikme ve güçlükler ortaya çıkar. İlk tanı sorunu daha öncede belirtildiği gibi hastanın miyoklonileri önemsemeyip genellikle ilk büyük nöbeti geçirince doktora başvurması ve miyokloniler doktor tarafından sorulmazsa bahsetmemesi nedeniyledir. Bu arada hasta çeşitli yanlış tanılar alabilir, örneğin parsiyel bir epilepsi sanılabilir. Karbamazepin ve fenitoin tedavileri bu sendromda olumsuz etki yaratarak absans ve miyoklonileri arttırmaktadır. Doğru tanı konduktan sonra yapılması gereken ilk önce hastanın nöbeti arttıran faktörler açısından uyarılmasıdır. Bu faktörler arasında uykusuzluk, ani uyanma, yorgunluk, alkol alımı, parlak ışık uyarı, televizyon veya bilgisayar oyunları ve nadir bazı olgularda bazı mental fonksiyonlar (okuma, oyun oynama vb...) yer alır. Her hasta bu faktörlerin bir veya birkaçından etkilenebilir. Kadın hastalar menstruasyon sırasında nöbet artışından yakınabilirler.

Bu sendromda doğru ilaç tedavisi valproik asid ile olur, fakat yan etkiler nedeniyle sorun yaşanabilir. Yaklaşık %80 olgu bu ilaç ile tam olarak kontrol altına alınır. Ancak ömür boyu sürdüğü bilinen bu hastalıkta ilaç kesme ve tetikleyici faktörlere bağlı olarak nüksler görülmektedir. EEG de tipik bulgu 3-6 Hz jeneralize çok diken-dalga deşarjları görülmesidir, fotosensitivite de önemlidir (Bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, EEG, şekil 7, 8). Ancak 1/3 olguda ilk EEG normal bulunur. Kesin tanı için EEG’ nin tekrarlanması yararlıdır. Bazı olgularda EEG’de asimetrik ve fokal anomalilere rastlanabilir ve deneyimsiz bir göz tarafından yanlış sonuçlara varılabilir. Genetik olarak yeri ilk çalışmalarda 6. kromozomun kısa kolunda bulunmuş, ancak başka lokuslar da eklenmiştir. Bir ailede GABRA1 gen mutasyonları yanı sıra 2004 yılında EFHC1 geni, takip eden yılda Ser1 reseptör geninde mutasyonlar saptanmıştır. Uzun takip çalışmaları 40 yaşından sonra miyoklonik nöbetlerin çoğu olguda ortadan kalktığını veya hafiflediğini göstermiştir. Psikiyatrik ek sorunları olan ve 3 nöbet tipi olan olgular %15 oranında görülebilen dirençli seyir açısından risk taşırlar.

Uyanırken gelen grand mal nöbetli epilepsi

Genellikle 10-20 yaş arasında başlayan ve diğer idyopatik jeneralize epilepsilerle ortak özellikler taşıyan bu sendromda nöbetlerin %90'ı uyanma dönemleri ve uykusuz kalma ile ilişkilidir. Akşamüstü dinlenme saatlerinde de nöbet görülebilir. Ailede epilepsi öyküsü genellikle bulunur, iyi seyirlidir.

Tipik absans nöbetleri birbirinden farklı klinik tabloları, prognozları ve tedaviye cevapları olan çeşitli epileptik sendromlarda görülür. ILAE (Tablo 2) tarafından tipik absans nöbetleriyle giden 4 sendrom tanımlanmıştır:

Çocukluk çağı absans epilepsisi
Jüvenil absans epilepsisi
Jüvenil miyoklonik epilepsi
Miyoklonik absans epilepsisi

Ancak son yıllarda göz kapağı miyoklonili absans epilepsi sendromu başta olmak üzere bir çok farklı absans epilepsi sendromunun olduğu Panayiotopoulos ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir. Bu tablo 2001 sınıflamasına da nöbet tipi olarak girmiştir. Şekilde tipik EEG bulgusu gösterilmiş olan bu sendromda hastaların göz kapamayı izleyen kısa süreli absans nöbetleri sırasında göz kırpma ritmik olarak tekrarlar, göz küreleri yukarı deviye olur, ayrıca fotosensitif oldukları, sık JTKN geçirdikleri ve prognozlarının görece daha kötü olduğu bilinmektedir. (Şekil 6). Diğer bazı yeni tanımlanmış absans epilepsi sendromları arasında perioral miyoklonili absans epilepsi, fantom absans ve geç başlangıçlı jeneralize konvülzüyonlar gibi tablolar sayılabilir.

Şekil 6. Göz kapağı miyoklonili absans epilepsili bir olguda göz kapamayı takiben ortaya çıkan 1.5-2 sn süreli jeneralize diken-dalga deşarjları

Hasta ve ailelerini absans nöbetinin remisyona gireceği ya da devam edeceği açısından aydınlatabilmek çok önem taşımaktadır. Yapılan çalışmalar uzun takipli hasta gruplarında normal IQ, normal nörolojik muayene, erken başlangıç, JTKN olmaması (sadece absans nöbeti ile %64 remisyon, JTKN varlığında ise %34 remisyon görülür), absans statusu olmaması, ışığa duyarlılık olmaması, aile öyküsü olmaması gibi faktörlerin prognostik açıdan olumlu olduğunu göstermiştir..

GEFS+: Jeneralize epilepsi ve febril nöbet artı sendromu

İdyopatik jeneralize epilepsi özelliklerini taşıyan ve genetik çalışmalar sayesinde yeni tanımlanmış heterojen özellikte bir sendromdur. Febril nöbetler beklenenden daha erken veya geç yaşta başlayabilir, 6 yaşından sonra da ateşli veya ateşsiz olarak devam edebilir ve farklı epilepsi nöbetleri aynı ailede farklı bireylerde izlenebilir. Absans, miyoklonik nöbetler, atonik nöbetler ve bazen ağır olgularda miyoklonik-astatik nöbetler görülebilir. Otozomal dominant kalıtım şekli gösteren, 6 yaşından sonra da devam eden sık febril nöbetler ve farklı nöbet tipleri ile birliktelik gösteren ilk geniş aile 1997’de Scheffer ve Berkovic tarafından tanımlanmıştır. Voltaj kapılı sodyum kanalı SCN1A ve SCN1B subünite genlerinde, GABA reseptör γ-2 subunit geninde (GABRG2) ayrıca α-2 subunit geninde, SCN2A1 geninde mutasyonlar bildirilmiştir. Bu konuda çalışmalar halen devam etmekte, faklı ailelerde farklı mutasyonlar saptanmaktadır. Genetik çalışmaların sendrom sınıflamasını etkilediğini göstermesi açısından bu sendrom önemli bir örnek oluşturmaktadır. Ancak şu an için tam olarak klinik özellikleri ve sınırları anlaşılamamış geniş spektrumlu bir genetik sendrom özelliği göstermektedir.

c. Kriptojenik veya Semptomatik Jeneralize Epilepsi Sendromları

West sendromu

Bu tablonun tipik 3 ana belirtisi şunlardır:

İnfantil spazmlar
Mental gerilik
EEG'de hipsaritmi denen multifokal odaklar, yaygın ve fokal yavaş aktivite ile giden kaotik tablo (Şekil 7)

Şekil 7. West sendromlu bir olguda hipsaritmi örneği. EEG aktivitesinin yüksek amplitüdlü, multifokal ve kaotik özellikte olduğuna dikkat ediniz.

İnfantil spazmlar fleksör, ekstansör, klonik veya miyoklonik tiplerde olabilir, bazen hafif bir baş hareketi şeklinde olup başlangıçta ailenin ve doktorun dikkatinden kaçabilir. İnsidensi yaklaşık olarak 5000'de 1 olarak bildirilen bu tablonun başlangıç yaşı 3-12 aydır; 3-7 aylar arasında ve erkek çocuklarda nispeten sık rastlanır. Olguların yaklaşık 3/4ünde etyolojik bir neden gösterilebilir. Bu semptomatik olarak adlandırılan West olgularında sık olarak saptanan faktörler hipoksik-iskemik ensefalopati (perinatal asfiksi), serebral malformasyonlar (özellikle tuberoz skleroz), merkezi sinir sistemi infeksiyonları ve çeşitli metabolik-toksik nedenlerdir. Kriptojenik olarak adlandırılan grupta ise yapılan tüm araştırmalara rağmen etyolojik bir faktör bulunmaz. Bu grubun %5 kadarında ailede infantil spazm öyküsü bulunmaktadır. Prognoz semptomatik grupta ve tedavi gecikmesinde özellikle daha belirgin olmak üzere genellikle kötüdür. İnfantil spazmlar antiepileptik ilaçlara genellikle direnç gösterirler. Steroidler, tedavi mekanizması bilinmemekle birlikte (ACTH veya prednison) daha iyi sonuçlar verir. Ancak son yıllarda özellikle vigabatrin tedavisi ile olumlu sonuçlar bildirilmektedir.

Lennox-Gastaut sendromu

West sendromunun bir uzantısı gibi düşünmek mümkündür. Bu tabloda atipik absans, miyoklonik, tonik nöbetler, atonik ve tonik-klonik nöbet tiplerinin birden fazlası bir arada görülür. EEG’de yavaş (1-2.5Hz) diken-dalga görünümü tipiktir (Şekil 8). Olguların büyük kısmında belirgin motor-mental gerilik söz konusudur. West sendromunun etyolojisinde söz edilen nedenlerin çoğu aynı zamanda Lennox-Gastaut sendromuna yol açabilir. Bazı olgular West sendromundan geçerek bu tabloya girerler. Nöbetler genellikle ilaç tedavisine dirençlidir. Düşme nöbetleri özellikle kötü prognoza işaret eder, morbiditeye yol açar ve bu tip bazı olgularda anterior kallozotomi girişimi ile olumlu sonuçlar elde edilebilmektedir.

Şekil 8. Lennox-Gastaut sendromu için tipik olan yavaş dalga dikenler ve yetersiz temel aktivite görülmektedir.

Tipik absans nöbetleriyle atipik absans nöbetleri klinik planda; atipik absans nöbetlerinin başlangıç ve sonlanmasının çok kesin olmaması, tonus değişikliklerinin çok daha belirgin olması ile ayrılır. Ayrıca atipik absanslar genellikle mental retarde ve diğer nöbet tipleri olan hastalarda görülür. Atipik absans nöbetlerinde iktal EEG çok daha heterojendir; düzensiz, yavaş diken-dalga kompleksleri, hızlı aktivite vb görülür, bilateral olmakla birlikte asimetrik ve düzensizdir, zemin genellikle anormaldir.

Miyoklonik-astatik nöbetli epilepsi

Nadir görülen bu sendromda normal bir çocukta aniden düşme nöbetleri başlar. Nöbetler miyoklonik, astatik, miyoklonik-astatik ve tonik klonik olabilir. Status epileptikus ve ailede benzer öykü sıktır. EEG'de düzensiz hızlı diken-dalga veya çok diken dalga görülür. Seyir ve prognoz çok değişkendir. Bazı olgular remisyona girerken bazıları Lennox-Gastaut sendromu ile kesişme gösterir.

Miyoklonik absans epilepsisi

Nadir rastlanan bu tabloda başlangıç genellikle 5-8 yaş arasındadır, erkeklerde biraz daha fazladır. Tipik absanslara ciddi bilateral klonik atmalar eşlik eder. EEG özellikleri ÇAE'den farklı değildir. Tedaviye cevap çoğunlukla kötüdür ve bazı diğer epilepsi tiplerine özellikle Lennox-Gastaut sendromuna ilerleme görülebilir.

d. Semptomatik Jeneralize Epilepsi Sendromları

Spesifik Sendromlar

Progresif miyoklonik epilepsiler (PME)

Başlangıç yaşı erken çocukluktan erişkinliğe dek olabilen bu tablodan altta yatan çeşitli, genellikle genetik geçişli nörodejeneratif süreçler sorumludur (Tablo 6 ve 7). Çok sayıda etyolojik nedenlerin tümü seyrek görülür ve PME tüm epilepsilerin yaklaşık %1’ini oluşturur. Hepsinin ortak klinik özellikleri genellikle postür, aksiyon veya dış uyarılar (ışık, ses ve dokunma) ile tetiklenen ağır miyoklonustur, buna JTKN ve diğer nöbetler eklenir. Tedaviye dirençli, giderek şiddeti artan ve mental açıdan da yıkıma yol açan tablolardır. Demans dışında başlıca serebellar olmak üzere çeşitli nörolojik, oftalmolojik ve sistemik bulgular görülebilir. EEG’de tipik olarak temel aktivitede yavaşlama ve jeneralize epileptiform deşarjlar, ışık duyarlılığı ve bazen fokal bulgular saptanır (Şekil 9). Klinik olarak başlangıçta jüvenil miyoklonik epilepsi gibi selim epilepsi sendromlarıyla karışabilir ama EEG genelde bu tablolara göre belirgin yavaştır.

En sık görülen PME nedenleri:

-Unverricht-Lundborg hastalığı

-Lafora cisimli hastalık

-Mitokondrial ensefalopati ve çatlak kırmızı lifler "rugged red fibers" (MERRF)

-Sialidoz (“cherry red spot”-miyoklonus sendromu)

-Seroid Lipofuksinozlar olarak sayılabilir.

-Diğer nadir nedenler; Gaucher tip III-a, Çölyak hastalığı, ‘’Ramsey-Hunt’’ Sendromu, Gangliozidozis, Hallervorden-Spatz, dentatorubropallidoluysian atrofi (DRPLA:CAG trinükleotid tekrarı- Japonya’da sıktır) olarak sayılabilir.

Şekil 9. Progresif miyoklonik epilepsi için tipik EEG bulguları olan temel aktivitede yaygın yavaşlama, ışığa duyarlılık ve jeneralize düzensiz çok dikenli dalga deşarjları görülmektedir. Lafora olgusu olan bu hastada ayrıca oksipital bölgede dikenler de dikkati çekmektedir.

e. Fokal veya Jeneralize Olduğu Belirlenemeyen Bazı Epilepsi Sendromları

Süt çocuğunun ağır miyoklonik epilepsisi

Genellikle ilk aylarda veya ilk yıl içinde normal bir bebekte jeneralize veya fokal miyoklonik nöbetler gelişir. Febril bir status epileptikus olarak başlayabilir. Psikomotor gelişim ikinci yıl içinde geriler. Tablo ilaçlara dirençlidir. EEG’de jeneralize diken-dalga, fokal bulgular ve fotosensitivite görülür. Ailesel olgular sıktır. Bu tablonun Ohtahara sendromu (EEG'de burst-süpresyonlarla giden erken infantil epileptik ensefalopati) ve erken miyoklonik ensefalopati ile kesişen yönleri olduğu düşünülmektedir.

Landau-Kleffner sendromu

Çok nadir olan bu tablo konuşmayı normal olarak öğrenmiş olan 3-10 yaş arası bir çocukta konuşmanın kaybolması (edinsel epileptik afazi) ve bunu genellikle izleyen parsiyel motor ve JTK tipte epileptik nöbetlerle ortaya çıkar. EEG bulguları tanı koydurur (Şekil 10). Patofizyolojisi aydınlatılamamış olan bu tabloda ilerleyen yaşla birlikte genellikle remisyon görülür. Ancak hastalarda bazı davranış problemleri ve iletişim güçlüğü kalıcı olabilmektedir. Tedavisinde klinik deneyimlerimize göre en etkili ilaç steroidin yanı sıra klonazepamdır. Bazı olgularda CSWSS (continiuous spike and waves during slow wave sleep) tablosu görülebilir.

Şekil 10. Landau-Kleffner Sendromu tanısı ile izlenen 9 yaşındaki erkek hasta; 7 yaşında başlayan jeneralize tonik klonik nöbetlerine 7 ay sonra eklenen edinsel afazi nedeniyle çocuk nörolojisi birimine başvurmuştur. EEG incelemesinde uykuyla aktive olan, frontotemporal bölgelerde birbirinden bağımsız diken-dalga deşarjları ile Şekil10a. yavaş uyku sırasında devamlı diken-dalga aktivitesi izlenmektedir Şekil10b.

f. Özel (Özgün) Sendromlar

Duruma Bağlı Nöbetler

Febril nöbet (febril konvülzüyon, ateşli havale)

Merkezi sinir sistemi infeksiyonu veya kronik bir beyin hastalığı olmaksızın, 6 ay-5 yaş (3ay-6 yaş) arası normal çocuklarda ateşli dönemlerde ortaya çıkan nöbetlerdir ve görülme sıklığı toplumlara göre değişmekle birlikte % 3-5 arasıdır. Febril nöbet (FN) geçiren bir olguda nörolojik durum ve gelişim, koinsidental olabilecek bazı bulgular dışında tümüyle normal olmalıdır. FN’lerin yaklaşık ¾ 'ü basit FN olarak gruplanabilir. Bu grupta konvülzüyon 15 dakikadan kısa sürer, kasılmalar jeneralizedir ve nörolojik bulgu yoktur. Komplike FN olarak sınıflanan grubun ise nöbeti uzundur (ya da status epileptikus şeklindedir), fokal kasılma görülür ve Todd parezisi gibi bazı nörolojik bulgular eşlik edebilir. Olguların %30’unda FN tekrarlar ve bunlarında yine 1/3'ünde 3. bir nöbet daha görülür. FN geçiren olgularda epilepsi gelişme riski %2-5 olarak bildirilmiştir. Bu bu oran normal popülasyonun riskinden çok da yüksek değildir. Ancak komplike FN öyküsü ile dirençli bir mezyal temporal lob epilepsisi geliştirme açısından anlamlı bir bağlantı olduğu gösterilmiştir. Bu ilişkide neden-sonuç bağlantısı şu anda tam olarak aydınlatılamamıştır. FN'de profilaktik tedavi verilmesi tartışmalıdır. Profilaksinin nöbet tekrarını ve epilepsi gelişimini engellediğini gösteren somut bir kanıt gösterilememiştir. Tekrarlayan ve uzun FN'leri olan olgularda nöbeti durdurmak için rektal diazepam uygulaması kolay ve etkili bir yöntem olarak kabul edilmektedir. Aileler ateş kontrolü açısından eğitilmelidir.

Refleks Nöbetler ve Epilepsi

Refleks epilepsi herhangi bir duysal dış uyarana bağlı olarak gelişen ve tekrarlayan epileptik nöbetler durumudur. Refleks nöbetler ise özgün bir uyarana karşı daima veya hemen daima ortaya çıkan nöbetlerdir. Duysal algıların refleks nöbetleri tetiklediği 19.yüzyıldan önce de bilinmektedir. Yıllar içinde çeşitli refleks epilepsi sendromları tanımlanmıştır, en sık görüleni %75-80 oranıyla ışığa duyarlı gruptur.

İlk kez 1989 ILAE sendrom sınıflamasında, özel uyaranlarla ortaya çıkan epilepsi tanımı konulmuştur. 2001 yılındaki sınıflamada refleks nöbetleri ortaya çıkaran uyaranlar; görsel uyaranlar (yanıp sönen ışıklar, paternler, diğer görsel uyaranlar), düşünme, müzik, yemek yeme, praksi, somatik duysal, propriyoseptif, okuma, sıcak su, “startle” olarak belirtilmiştir. Refleks epilepsiler; idyopatik fotosensitif oksipital lob epilepsisi, diğer görsel sensitif epilepsiler, primer okuma epilepsisi ve “startle” epilepsisi olarak 2001 sınıflama önerisinde yer almaktadır. Refleks epilepsi sendromlarında görülen epileptik nöbetler fokal veya jeneralize; erken veya geç latanslı; basit uyarana bağlı veya karmaşık uyaranlara bağlı olabilir. Spontan nöbetler de eşlik edebilir. İzole refleks nöbet görüldüğünde bu kişinin epilepsi tanısı almasını gerektirmez. Alkolün bırakılması veya ateş gibi özel durumlarda ortaya çıkmış olan nöbetler refleks nöbet değildir.

Fotosensitivite: Klinik olarak ışık uyaranlarla tetiklenen nöbetler refleks fotosensitif nöbetlerdir. Epileptik hastaların yaklaşık %5’inde EEG’de ışık duyarlılığı görülür Bu oran idyopatik jeneralize epilepsilerde %21’ e kadar yükselir. İJE sendromları içinde özellikle JME ve sabah uyanırken olan jeneralize tonik-klonik nöbetlerde; ÇAE ve diğer İJE sendromlarına göre daha fazladır. Fotosensitivitenin yaş ve cinsiyete bağlı penetrans gösteren, otozomal dominant bir kalıtım paterni vardır.

Aralıklı ışık uyaranına karşı oluşan yanıta göre ışığa duyarlılık 3 alt grupta incelenebilir:

Sadece ışık uyaranla nöbet geçirenler
Işık uyaranla ya da uyaran olmadan nöbet geçirenler
EEG’de ışığa duyarlılığı saptanan asemptomatik kişiler

Işığa duyarlılık belirgin olarak yaşa bağımlılık gösterir ve en fazla görülme yaşları 10-15 yaş arasındadır. Kadınlarda 10-25 yaşlarında görsel uyaran ile ortaya çıkan nöbet ve EEG’de fotoparoksismal yanıt sık görülür. Kadın/Erkek oranı 1.5-2 civarındadır. Fotosensitif epilepsinin tüm dünyada tanınması Pokemon isimli çizgi film ile olmuştur. Bu yüksek kontrastlı güçlü ışık uyaran içeren çizgi filmi 16 Aralık 1997 yılında Japonya’da seyreden yaklaşık 685 çocuk nöbet geçirme nedeniyle acillere başvurmuştur.

Işığa duyarlı refleks epilepsili olgularda çeşitli ışık kaynakları rol oynayabilir. En sık bildirilen ışık kaynağı TV’dir. TV ile birlikte veya ayrı olarak bilgisayar ekranı, video oyunları da uyaran olarak rol oynamaktadır. Güneş ışığının direkt şekilde veya ağaçlı bir yolda aralıklı yansıması, lamba ışığı, eğlence yerlerinde yanıp sönen renkli ve parlak ışıklar, paternler, fotosensitif olgularda diğer uyaranlardır.

Patern duyarlılığı: Aralıklı ışık uyaranının ardından en sık görülen görsel tetikleyicidir. Patern duyarlılığının fotosensitivite ile yakın ilişkisi bilinmekte ve patern-fotosensitif birlikteliği %70’e varan oranda bildirilmektedir. Hastalar çizgili duvar kağıtları, döşemeler, üniformalar, yürüyen merdiven, ızgaralar, radyatörler, üst üste duran tabakları uyaran olarak bildirmektedir. Paterne duyarlı hastalar ile ışığa duyarlı hastalar arasında demografik farklılık, klinik farklılık bildirilmemiştir. Ailesel özellik sıktır.

“Startle” Epilepsi: Startle epilepsi ani, beklenmedik ses veya somatosensoryel uyarı ile tetiklenen nöbetlerle karakterizedir. Nöbetler genellikle jeneralize toniktir, fakat parsiyel olabilir ve genellikle semptomatik kökenlidir. Startle nöbetlerinin epileptojenik bir fokusun proprioseptif uyaran ile aktivasyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Startle epilepsi epileptik kökenli olmayan startle (irkilme) reaksiyonlarından ayırt edilmelidir.

Sıcak Su Epilepsisi: Banyo sırasında sıcak suyun etkisiyle oluşan epilepsi, sıcak su epilepsisi veya banyo epilepsisi olarak adlandırılmaktadır. Avustralya, Japonya, İngiltere gibi ülkelerden izole olgular bildirilmektedir. Buna karşılık Satichandra ve ark. 4 yıl içinde saptanan 279 vaka ile Güney Hindistan’dan geniş bir seri bildirmişlerdir. Bu bölgenin iklim koşulları, banyo sırasında aşırı sıcak su ile başın üstüne dökünülerek yıkanılması ve genetik özelliklerin etkisi vurgulanmaktadır. Bu nedenle toplumlar arası kültürel farklılıklar, coğrafi özellikler, genetik faktörler ve sosyal alışkanlıkların rolü tartışılmaktadır. Sıcak su epilepsisi, özgün bir dış uyaran olan “sıcak su ile yıkanma” sırasında ortaya çıkan kompleks parsiyel nöbetlerle karakterize refleks epilepsi türüdür. En sık erkek çocuklarda rastlanır, iyi seyirlidir, aylar ya da yıllar içinde remisyon beklenir. Ancak 40 yaşından sonra dahi ortaya çıkabilir. Diğer taraftan spontan nöbetler de gelişebilir. Nöbetten yoğun haz duyma ve bilinç kaybı oluşuncaya kadar kompulsif bir şekilde su dökünmeyi sürdürme yani self-indüksiyon çoğu olgular için en dikkat çekici özelliklerinden biridir. Nörolojik muayene normaldir, strüktürel lezyon genellikle bulunmamaktadır. Yurdumuzda Avrupa ülkelerine göre sık rastlandığı görülen bu tabloda genelde temporal bölgede epilepsi odağı dikkati çekmektedir ve genetik özellik olduğunu düşündüren ailesel olgular vardır. En sık banyo sırasında sıcak suyun baştan aşağı dökülmesiyle ortaya çıkar. Çok defa fokal belirtilere yol açan nöbetlerdir. Uyaranın özellikleri kişiden kişiye değişkenlik gösterebilir; soğuk su ile veya küvette yıkanma, duş alma, hatta elini soğuk su dolu kovaya sokma, yağmur damlasının vücuda değmesi vb. nöbet için uyarıcı olabilir. Doktora az başvurulması ve banyodaki self-indüksiyonla tetiklenen nöbetlerin gizlenmesi söz konusu olabilmektedir.

Okuma Epilepsisi: Okuma epilepsisi, idyopatik (primer) ve daha az oranda semptomatik epilepsi olarak alt gruplara ayrılır. Primer okuma epilepsisinde spontan nöbetler olmaksızın sadece okuma ile ortaya çıkan çenede atma kasılma şeklinde nöbetler görülür. Genellikle başlangıç yaşı ergenlik dönemidir. %40-50’sinde herediter özellik görülmüştür ve JME’li bazı olgularda görülebildiğine dikkat çekilmiştir. Erkek/Kadın oranı:1.8’dir. Gelişim öyküsü, nörolojik muayene, interiktal EEG ve görüntüleme tetkikleri (BT; MRG) normaldir. Nöbetlerin sessiz veya yüksek sesle okuma ile ortaya çıkmasının dışında; 1/4’inde heyecanlı veya tartışmalı bir konuşma sırasında da nöbet görülebilir. Olguların bir kısmında yazı yazma sırasında kullandığı kolda ya sıçrama ya da kasılma olur (grafojenik epilepsi). Sekonder okuma epilepsisi olanlarda ise spontan nöbetler ile birlikte okuma ve ışık uyaran ile indüklenen nöbetler görülür. Oral miyoklonik atmalar yoktur ve interiktal EEG anormaldir. Görüntülemelerde lezyon görülebilir.

Yemek yeme epilepsisi: Epilepsi sınıflamalarında henüz ayrı bir epilepsi sendromu olarak yerini alamamıştır. Çok nadir görülür. Epilepsisi olanlarda prevalansı 1/1000-2000 olarak bulunmuştur, ancak Sri Lanka’dan hayli yüksek değerler bildirilmiştir. Daha kısa latanslı yutma ile tetiklenen ve uzun latanslı kompleks tetik gerektiren tipleri bildirilmiştir. Genelde sol temporal bölgede aktif epileptiform anomali saptanır ve özgeçmişte bir tetikleyici olay öyküsü vardır, erkeklerde sıktır. Yemek yeme epilepsisi olan hastalarda spontan nöbetler de görülebilir.

Müzikojenik Epilepsi: Müzik ile tetiklenen nöbetlerdir, ilk kez 1936 yılında tanımlanmıştır. Müzikojenik epilepsi çok nadirdir, prevalansı 1/10.000.000 olarak tahmin edilmektedir ve tanıda güçlük nedeniyle az tanı konduğu düşünülmektedir. Erkeklerde (%76) daha sık görülmektedir. Başlangıç yaşı 11-39 arasında, ortalama yaş 14 dür. Farklı müzik çeşitlerinde (caz, klasik müzik, folk parçaları vb) kişiye göre değişen, sesin yüksekliği, ortamdan etkilenme, afektif içeriği de olabilen farklı uyaranlar bildirilmiştir.

Düşünme ve belli uzaysal görevlerle ortaya çıkan nöbetler: Uyaranlar; matematik, yazı yazmak, resim yapmak, karar vermek, kağıt oyunu oynamak, satranç vb oyunları oynamak ve düşünmektir. Çok ender rastlanan tablolardır.

EPİLEPSİLİ HASTANIN DEĞERLENDİRİLMESİ

ANAMNEZ VE MUAYENE

Epilepsi nöbeti bir semptomdur. Altta yatan çok sayıda sebepten hangisinin sorumlu olduğunu bulmak kimi zaman sadece iyi alınmış ayrıntılı bir anamnezle (örneğin tipik genetik geçişli idyopatik jeneralize ve parsiyel epilepsi sendromlarında olduğu gibi) mümkündür. Bazen en ayrıntılı MRG gibi yapısal görüntüleme yöntemleri uygulanmış bir hastada kan kalsiyum düzeyi bakılmadığı için gerçek etyoloji anlaşılamayabilir. Epilepsi tanısı ve değerlendirmesinde anamnezde hastanın perinatal öyküsü, gelişme basamakları, kafa travması, MSS infeksiyonu, ailede epilepsi ve diğer sık görülen hastalıkların defalarca ve ayrıntılı bir şekilde sorgulanması çok önem taşımaktadır. Hastalığın başlangıç yaşı da etyolojik açıdan önem taşır. Epilepsi nöbeti beynin hemen her hastalığının sonucu olabileceği gibi sistemik birçok hastalıkta ve iyatrojenik çeşitli nedenlerle de epileptik nöbet oluşabileceği (intoksikasyonlar, postoperatif metabolik anoksik nedenler, çeşitli ilaçların terapötik dozda bile epilepsi eşiğini düşürmesine bağlı olarak vb.) unutulmamalıdır. Bu nedenle çok ayrıntılı anamnez alınmasını izleyerek detaylı bir nörolojik ve sistemik muayene mutlaka yapılmalıdır.

ETYOLOJİ

Epilepsiye yol açan başlıca nedenler:

• Bilinmeyen (muhtemelen genetik)

• Bilinen genetik-kromozomal anormallikler

• Perinatal hasarlar

• MSS infeksiyonları

• Tümörler

• Serebrovasküler hastalıklar

• Kafa travması

• Dejeneratif beyin hastalıkları

• Metabolik ve hormonal hastalıklar

• İlaçlar ve alkol yoksunluğu

• Diğerleri (porfiri, eklampsi vb)

LABORATUAR İNCELEMELERİ

Epileptik hastanın tanısında ve takibinde klinik değerlendirmenin önceliği ve vazgeçilmez olduğu yadsınamaz bir gerçektir. Bununla birlikte günümüzde çeşitli laboratuvar yöntemleri bu konuda hekime çok yararlı bilgiler sunacak duruma gelmiştir.

Elektroensefalografi (EEG)

İlk olarak 1940'larda kullanılmaya başlayan bu yöntem bugün için de epilepsi biliminin temel direğini oluşturmaktadır. EEG beyindeki geniş bir nöron grubunun elektriksel aktivitesindeki dalgalanmanın kayıtlanması ilkesine dayanmaktadır. Saçlı deriden kayıtlanan potansiyellerin çoğu piramidal hücrelerdeki toplam sinaptik potansiyellerin ekstrasellüler akımlarla ilişkisinin sonucudur (ayrıca bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, Elektroensefalografi).

Rutin EEG ilk nöbetle gelen hastada en önemli testtir. Zemin aktivitesinde belirgin asimetri veya yavaşlama, epileptiform deşarjlar (diken, keskin ve diken-dalga deşarjları) elektroklinik sendromlar hakkında bilgi verir. Her EEG anomalisinin epilepsi ile eşdeğer olmadığı ve normal bir EEG’nin epilepsiyi dışlamayacağı unutulmamalıdır. İlk EEG’de % 50 oranında tipik epileptiform anomali saptanırken tekrarlanan EEG’lerde ise bu oran yükselmekte ve %80-90’a ulaşmaktadır. Aktivasyon yöntemlerinin iyi uygulanması esastır, gerekirse uyku kayıtları, nöbetler sıksa video-EEG monitörizasyonu yapılmalıdır. EEG zemin aktivitesi postiktal dönem dışında idyopatik epilepsilerde normaldir, yavaşlama semptomatik epilepsiyi düşündürür. Epileptiform deşarjlar fokal, lateralize ve jeneralize olabilir.

EEG'nin epileptik olgunun değerlendirilmesine başlıca katkılarını 3 ana maddede özetlemek olasıdır:

· Klinik olarak konulmuş olan tanının desteklenmesi ve doğru tanı konmasına yardım

· Nöbet kaydı yapılabilirse veya dolaylı bazı bulgularla nöbet tipi ve buradan hareketle epilepsi sendromunu belirlemesi

· Odağın lateralizasyon-lokalizasyonu hakkında bilgi verebilmesi

Giderek geliştirilen ve bilgisayarlarla bağlantılı hale getirilen klasik EEG cihazlarının yanı sıra telemetrik incelemeler ve video-EEG cihazları ile epilepsi elektrofizyolojisi konusundaki bilgilerimiz giderek artmıştır. Bu incelemeler aynı zamanda nöbet semiyolojisinin de çok ayrıntılı analizine olanak sağlamaktadır (Şekil 11). Epilepsi cerrahisindeki ilerlemelere paralel olarak invazif ve yarı-invazif yöntemlerle değişik derin/intrakranyal elektrod yerleşimleri de epilepsi cerrahisi yapılan merkezlerde rutin kullanıma girmiştir.

Şekil 11. Çeşitli epilepsili olgularının, tanısal veya preoperatif hazırlık amaçlı video-EEG incelemeleri sırasında kaydedilen nöbet semiyolojisi açısından tipik video kesitleri: Üst sırada en solda: Sağ mezyal temporal lob epilepsisi (MTLE) olan hastada tipik başta sağa doğru ipsiversiyon ve sağ elde ipsilateral otomatizmaya eşlik eden kontralateral distoni; üst sıra ve ortada: Startle epilepsisi olan bir hastada kaydedilen asimetrik tonik nöbet görünümü; üstte en sağda: Frontal lob epilepsili bir hastada uyku sırasında ortaya çıkan hipermotor tipte bacak otomatizmaları; Altta en sağda: Lennox-Gastaut sendromlu bir olgunun uykuda ortaya çıkan tonik nöbeti; altta ortada: MTLE’li bir olguda sekonder jeneralize tonik-klonik bir nöbetin ilk asimetrik başlangıç anı; altta en solda nadir görülen bir absans nöbeti tipi olan miyoklonik absans nöbeti geçiren bir olgunun omuzlarındaki miyoklonik hareket

Nöropsikolojik Değerlendirme

Epileptik hastaların normallere oranla kognitif defektler gösterebildikleri bilinmektedir. Bu defektler yapısal lezyonlarla bir ölçüde açıklanmakla birlikte, gösterilebilen bir yapısal lezyonu bulunmayan olgularda da kognitif defektlerin varlığına dikkat çekilmiştir. Antiepileptik tedavi, özellikle difenilhidantoin, barbitüratlar, yeni ilaçlardan özellikle topiramat bu kognitif fonksiyon bozukluğunun sorumlusu olarak suçlanmış; ancak bazı çalışmacılar bu görüşe karşı çıkmışlar ve henüz ilaca başlanmamış epileptik olgularda da normallerle kıyaslandığında belirli davranış ve kognitif parametrelerde bozukluk olduğunu göstermişlerdir. Bu nedenle epilepsi hastalarının unutkanlık gibi yakınmaları olduğunda ayrıntılı nöropsikolojik testlerle değerlendirilmesi, takip ve tedaviyi yönlendirmek açılarından çok yararlıdır.

Epileptik olgularda kognitif fonksiyonu etkileyen faktörleri 7 noktada toplamak mümkündür:

1. Etyolojiye ilişkin faktörler
2. Nöbet aktivitesi

§ nöbetlerin başlangıç yaşı

§ nöbet sıklığı

§ nöbet süresi

§ nöbet tipi

§ EEG anomalisinin tipi

3. Antiepileptik tedavinin yan etkileri
4. Beyin fonksiyon bozukluğunun tarafı
5. Diğer yeti kayıpları ve nöropsikolojik bozukluklar
6. Çevresel faktörler, aile yapısı
7. Emosyonel faktörler ve kişilik gelişimi

Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG)

X ışınlarını kullanan bilgisayarlı tomografi yönteminin nöroloji pratiğinde yerini alması özellikle semptomatik parsiyel epilepsiler açısından bir devrim niteliğinde olmuştur. Günümüzde ise beyin anatomisini çok detaylı bir şekilde gösteren MRG epileptik hastalarda ilk tercih edilecek görüntüleme yöntemi olarak BT'nin yerini almış durumdadır. Kranyal tomografi incelemesinde bulgu saptanmayan %20-30 hastada MRG pozitiftir (ayrıca bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, Nöroradyoloji).

Bazı glial tümörler, vasküler malformasyonlar, kavernoma, hamartoma, lokalize atrofi ve nöronal migrasyon anomalileri gibi çeşitli yapısal lezyonları göstermede MRG'nin BT'den üstün olduğu saptanmıştır (Şekil 12 ve 13). Buna karşın serebral kalsifikasyonları gösterme açısından BT MRG'ye üstün konumdadır. Kompleks parsiyel nöbetlerin etyolojisinde %70-80 civarında görülen mezyal temporal sklerozun MRG ile tespitinin mümkün olabildiği ortaya konmuştur. MRG'nin radyasyon içermemesi, kontrast madde verilmesine çoğu zaman gerek olmaması, BT'ye oranla kemik artefaktlarının olmaması nedeniyle mezyal temporal lobu ve arka çukur yapılarını daha iyi görüntülemesi ve rekonstrüksiyonla her planda görüntünün kolayca elde edilebilmesi diğer üstün yanlarıdır. Ancak MRG’nin epilepsi protokolüne uygun yapılması sağlanmalıdır. Bu protokol olabildiğince yüksek Tesla gücünde bir cihazla, FLAIR sekanslarını ve sagital kesitleri, gereğinde volümetrik görüntü elde edilebilecek şekilde ince kesitli, aralıksız T1A koronal kesitleri de içermeli, temporal ve frontal loblar ayrıntılı incelenmelidir.

İdyopatik epilepsilerde bu yapısal görüntüleme yöntemlerinin yardımı oldukça azdır. Bazı çalışmalarda %10 gibi oranlarda rastlantısal patolojik bulguya rastlandığı belirtilmektedir. MRG’de görülen lezyonun EEG ve klinikle korelasyonu yapılmalıdır. Bulguların kolay gözden kaçabileceği ve tekrar tekrar incelenmesi gerekliliği unutulmamalıdır.

Önemli bir nokta ise kimi zaman geçici BT veya MRG anomalilerine rastlanabilmesidir. Bu görüntülerin fokal nöbet veya status aktivitesi sırasındaki ödeme, lüks perfüzyona veya bölgesel kan beyin bariyeri yıkımına bağlı olabileceği düşünülmektedir.

Şekil 12. Nörogörüntüleme yöntemleri ile çeşitli epilepsi olgularında gösterilmiş olan ve epilepsiye yol açtığı düşünülen lezyonlar A: Mezyal temporal lob epilepsisi tanısıyla izlenen bir olguda ok ile işaretli olan mezyal temporal sklerozu düşündüren MRG’de T2 hiperintensitesi ve normal hipokampal içyapının kaybı (normal görünüm sağılıklı olan karşı hipokampusda izlenebilmektedir), B: Semptomatik parsiyel epilepsili olguda kavernom ile uyumlu heterojen lezyon, C: Tuberoz sklerozlu bir olguda izlenen multifokal kortikal tuberler, D: Lipoid proteinoz tanılı hastada BT’de diagnostik bilateral meziyal temporal kalsifikasyonlar, E: Sturge-Weber sendromu tanılı olguda BTde tipik oksipital lob yerleşimli kalsifikasyon, F: Herpes simpleks ensefaliti olgusunda tipik meziyal temporal yerleşimli lezyon

Şekil 13. Epilepsiye sık neden olan nöronal gelişimsel bozukluk örnekleri: A: Fokal kortikal displazi, B: Nodüler heterotopi, C: Bilateral (bir yanda açık dudaklı diğer yanda kapalı dudaklı tipte) şizensefali, D: Bilateral perisilviyen displaz,i E: Hemimegalensefali, F: Çift korteks sendromu.

Fonksiyonel Görüntüleme

SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography): PET olanağı bulunmayan yerlerde fonksiyonel görüntüleme amacıyla başvurulabilecek yegane yöntemdir. Geniş klinik kullanım olanaklarıyla epileptik hastaların incelenmesinde BT, MRG, EEG ile birlikte klinik bilgilere katkısı olabileceği düşünülmektedir. Epileptojenik odağın lokalizasyonu açısından kullanılan hiç bir yöntem tek başına tam güvenilir değildir ve bu çeşitli yöntemlerin kombinasyonunu gerektirmektedir. SPECT bu multidisipliner yelpaze içinde epileptik odak belirlenmesinde, invazif tanı yöntemlerine geçmeden önce katkı sağlayabilecek tamamlayıcı bir yöntemdir. Özellikle iktal SPECT ile saptanan hiperperfüzyon ile odak lokalizasyonu açısından çok yararlı bilgiler elde edilir.

SPECT, beyin kan akımının Tc-hexamethylpropylenamine oxime (HMPAO) veya başka işaretleyiciler ile görüntülenmesidir. Bu maddenin 1 dakikada %70’i tutulur, 6 saat boyunca stabil kalır. İntraselüler glutatyon ile etkileşir, hidrofilik hale geçer ve kan-beyin bariyerini geçemez. Bu nedenle iktal kayıt yapmak daha kolaydır, bu noktada PET'e üstündür. % 65-90 oranında EEG odağıyla uyumlu beyin kan akımı artışını gösterir, interiktal dönemde ise aynı bölgede hipoperfüzyon (azalmış kan akımı) gözlenir.

PET ( Positron Emission Tomography): Beyin kan akımının haritalamasında 15 O’e bağlı su, bölgesel serebral glikoz metabolizması için 18 Florodeoksiglikoz FDG kullanılır. Flumazenil’in santral benzodiazepin-GABA-A reseptör kompleksine bağlanışı gibi spesifik ligandların bağlanışını da gösterir. SPECT'e göre daha iyi rezolüsyon sağlar. MRG-PET arasında yapısal-fonksiyonel korelasyonu kurmak her zaman kolay olmaz. İnteriktal olarak epileptojenik odağın işareti, azalmış glikoz metabolizması ve azalmış kan akımı olmasıdır ve genellikle patolojik bölgeden daha geniş görünmektedir. Bunun nedeni epileptojenik odak çevresindeki nöronların inhibisyonudur. Parsiyel nöbet sırasında ise; epileptojenik odakta bölgesel glikoz metabolizması ve kan akımında artış ile karakterizedir, ancak iktal kayıt sağlanması çok güçtür. 15 O'in yarılanma ömrü 2 dk, FDG'nin alınımı ise 40 dakikadır. Özellikle temporal ve frontal lob epilepsilerinde cerrahi tedavi düşünülen vakalarda kullanımı önemlidir. Jeneralize epilepsilerde kullanımı açısından interiktal çalışmalar dikkat çekici değildir. Sık absansların varlığında serebral glikoz metabolizmasında yaygın artış görülür, bu artış daha çok çocuklarda olur. Absans statusta ise beyin glikoz metabolizmasında azalma olur. Fokal anomali yoktur ve metabolizma hızı ile diken dalga aktivitesi arasında bağlantı kurulamaz. Absans sırasında beyin kan akımında global %15 ve talamusta %4-8 artış vardır.

Sonuç olarak PET de odak konusunda genel bir bilgi verir, spesifik değildir ve gerçek patolojik alandan daha geniş görünür. Dirençli epilepsiler ve malinite taramalarında indike olan bir incelemedir (Şekil 14).

Şekil 14. Epileptik bir hastanın PET inceleme örneği: 15 yaşındaki kadın hasta 3 yaşından beri tedaviye dirençli kompleks parsiyel nöbetler geçirmektedir. MRG‘si tamamen normal olan hastanın sol temporofrontal bölgede hipometabolizma gösteren PET bulguları (oklar), EEG bulgularına destek oluşturmuş ve invazif incelemenin planlanmasını sağlamak açısından çok değerli olmuştur.

AYIRICI TANI

Epilepside tanı öncelikle klinik olarak konur ve dolayısıyla geçirilen atakların çok ayrıntılı olarak hasta ve görenler tarafından tarif edilmesine dayanır. Eğer olay şüpheli kalırsa yanlış bir etiket yapıştırmaktansa sadece gerekli araştırmaları yapıp izlemek daha doğru bir yaklaşımdır. Yanlış konan epilepsi tanısı hastayı ciddi biçimde çok boyutlu (ömür boyu epilepsi hastası sayılmak, doğru tedavinin gecikmesi, uzun süre antiepileptik ilaçların maddi yükü ve yan etki olasılıkları vb.) sıkıntılarla karşı karşıya bırakmak demektir. Bu nedenle epilepsi tanısı koyarken ayırıcı tanıya çok önem vermek gerekmektedir (Tablo 8). Epilepside nöbet tiplerinin ne kadar çok çeşitli ve değişken olduğu düşünüldüğünde ayırıcı tanı yelpazesinde yer alan hastalıkların da ne kadar çok ve çeşitli olacağı açıktır. (Ayrıca bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, Epizodik Bilinç Bozuklukları) En sık karşılaşılan ve sorun yaratan diğer olasılıklar senkop ve yalancı nöbetlerdir (Tablo 9). EEG tanıda çok yardımcı olabilir ama bazen yeterli bilgi sahibi olmayanlar tarafından yorumlandığında ciddi yanılgılara da yol açar. Örneğin yavaş dalgalar gibi spesifik olmayan bozuklukların epilepsi lehine yorumlanması sık rastlanan bir yanılgıdır. Bunun dışında epilepsisi olmayan normal kişilerde de %5'e varan oranda epileptiform anomalilerin görülebildiği ve epilepsi olgularında ilk EEG' nin 1/3'lere varan oranda normal bulunabildiği unutulmamalıdır.

Tablo 8. Epilepside Ayırıcı Tanı

A) Çocukluk Çağı

Senkop
Siyanotik nefes tutma atakları
Gece korkuları (Pavor nocturnus)
Metabolik nedenlere bağlı şuur kaybı
Migren (konfüzyonel durum, baziler migren)
Kardiyak ritim bozuklukları (özellikle supraventriküler taşikardi)
Tikler
Titreme atakları (yenidoğan döneminde)
Psikiyatrik kökenli nöbetler ve Münchausen sendromu (ebeveynler sorumlu alabilir)
Hipnagojik miyokloniler
Benign paroksizmal koreatetoz
Yalancı nöbetler
Gastroözofageal reflü
Çocukluğun benign miyoklonisi

B) Erişkin dönem

Senkop

-refleks: postüral, valsalvaya bağlı, miksiyona bağlı vb

-kardiyak: disritmi (kalp bloğu, taşikardi vb); valvüler (en sık aort stenozu); kardiyomiyopati; şantlı hastalıklar vb

-perfüzyon yetmezliği: hipovolemi, otonom yetmezlik

Psikojenik ataklar

-yalancı nöbet

-panik atak

-hiperventilasyon

Geçici iskemik atak
Migren
Narkolepsi/katapleksi
REM uyku davranış bozukluğu
Huzursuz bacak sendromu
Geçici global amnezi
Akut konfüzyonel durumlar
Hipoglisemi başta olmak üzere metabolik nedenler

Tablo 9. Epilepsinin Ayırıcı Tanısında Önemli Noktalar

	Senkop	Epilepsi	Yalancı nöbet
Postür	Ayakta	Her postür	Her postür
Terleme	Sık	Seyrek	Değişken
Renk	Beyaz	Morarma	Değişken
Başlangıç	Yavaş (presenkop belirtileri)	Ani/aura	Değişken
Yaralanma	Sık	Sıkça	Çok seyrek
Konvülzüyon	Seyrek	Tipik	Atipik kasılmalar
İdrar inkontinansı	Seyrek	Sık	Çok seyrek
Bilinçsiz süre	Saniyeler	Dakikalar	Genelde yok veya uzun
Düzelme	Hızlı	Yavaşça	Değişken
Postiktal konfüzyon	Çok seyrek	Sık	Yok/seyrek
Sıklık	Seyrek	Değişken	Genelde sık
Arttıran faktörler	Açlık, heyecan, sıkıntı	Uykusuzluk, stres, tipik refleks uyaranlar	Stresli olay, kalabalık
Pelvik hareket	Yok	Seyrek	Sık
Asenkron hareket	Yok	Seyrek	Sık
Yuvarlanma	Yok	Seyrek	Sık
Stereotipik atak	Seyrek	Sık ve tipik	Seyrek
Göz açmaya direnç	Yok	Seyrek	Sık
İndüklenebilme	Yok	Yok	Sık
EEG iktal bulgu	Yok	Hemen her zaman var	Yok
İnteriktal bulgu	Spesifik olmayan	Sık	Yok/seyrek

EPİLEPSİLERİN GENETİĞİ

Epilepside genetik eğilimin önem taşıdığı Hipokrat döneminden beri bilinmektedir. Tüm epilepsilerin %40-60'ının etyolojisinde genetik faktörler rol oynamaktadır. Özellikle idyopatik epilepsi sendromlarında aile öyküsünün pozitifliği semptomatik epilepsilere oranla daha belirgindir. Genel olarak toplumdaki epilepsi prevalansı %0.5 iken örnek olarak idyopatik absans nöbetleri olan anne veya babanın çocuğunda epilepsi olasılığı % 9 oranında bildirilmiştir. Epileptik olguların akrabalarında epilepsi olasılığının artmasının yanısıra, % 50'ye varan oranlarda EEG anomalisi varlığı da bildirilmektedir.

Özellikle son yıllarda genetikte kaydedilen büyük ilerlemeler sonucunda epilepsi genetiği ile ilgili bilgiler giderek artmaktadır. 1980’lerin ortalarından bu yana devam eden İnsan Genom Projesi ile insan DNA’sının yapısı, düzeni ve işlevleri konusunda birçok bilgi hazır hale gelmiştir. (Ayrıca Bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, Klinik Nörogenetik). Epilepsiler bir çok diğer sık rastlanan sistemik (hipertansiyon) ve nörolojik (Alzheimer, Parkinson Hastalığı, migren) hastalık gibi kompleks bir kalıtım gösterirler ve moleküler genetik çalışmalar bu durumda güçtür. Ancak özelllikle otomozomal dominant geçiş gösteren bazı epilepsilerin genetik temelleri son yıllarda bulunmuştur (Tablo 10).

İdyopatik epilepsi sendromlarının çoğunluğu poligenik “kompleks” kalıtım paterni’’ gösterir. Aynı ailede fenotipik varyasyonlar görülebilir: Bir olgu çocukluk çağı absans epilepsili (ÇAE), diğeri jüvenil miyoklonik epilepsili (JME) olabilir. Aynı aile ağacında farklı İJE formlarının bir arada bulunması, ortak bir genetik temel olduğunu düşündürmektedir. Bazı genlerin nöbet tipine, bazı genlerin diğer fenotip özelliklerine yol açtığı düşünülebilir. Şu anda bilinen ondan fazla epilepsi geninin çoğu iyon kanal subünitelerini kodlamaktadırlar. Bu iyon kanalları ligand kapılı ya da voltaj kapılıdırlar. Yani idyopatik epilepsileri bugün için ailesel kanalopatiler olarak düşünmek olası görünmektedir. İyon kanalları nöronal eksitabilitede majör rol oynamakta ve genetik epileptojenik değişikliklerin ana nedeni olarak görünmektedir. Ayrıca idyopatik parsiyel epilepsiler, kortikal malformasyonlar, PME gibi hastalıklarda kanal dışındaki genlerde mutasyonlar yer almaktadır. Birçoğunun tam olarak etkisi bilinmemekle birlikte nöronal uyarılabilirlik artışına yol açan veya inhibisyonu azaltan mutasyonlar oldukları düşünülmektedir.

Epilepside genetik araştırmalar son yıllarda bilim adamlarının gözde uğraşı olmuştur. Fare deneyleri ve insanda yapılan çalışmalar ile epilepsilerin moleküler genetiği konusunda ilerlemeler kaydedilmektedir. Avrupa Birliği 6. çerçeve projesi kapsamında ülkemizin de içinde yer aldığı EPICURE (Fonksiyonel Genomik ve Epilepsi Nörobiyolojisi) projesi buna önemli bir örnek oluşturmaktadır (www.epicure.eu). Epilepside hastalığa neden olan moleküler mekanizmaların ve genetik faktörlerin belirlenmesi, tanımlanan veriler ışığında yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi özellikle ilaca dirençli epilepsilerde, ilaca direnç mekanizmalarının açığa kavuşturulması açısından önemlidir.

Genetik çalışmalar; hastalıkların kesin tanısı (bazen klinik ve laboratuvar bulguları yetersiz kalabilir), prenatal tanı ve taşıyıcıların tanınması, sağlık ve hastalıkta genetik faktörlerin rolü, diğer faktörler ile etkileşimi, kalıtsal hastalıklara yatkınlıkların ortaya konulması, ilaçlara direnç ve cevap, epilepsilerin sınıflandırılması, fizyopatolojinin anlaşılması, farklı tanı yöntemleri ve yeni tedavi önerilerine ışık tutmaktadır. Örnek olarak yeni geliştirilen bir antiepileptik ilaç olan Retigabine, potasyum kanal mutasyonlarının epilepsi ile ilişkisinin gösterilmesi üzerine, nöronal potasyum (KCNQ) kanallarının etkisini arttırarak spesifik etkinlik göstermek üzere geliştirilmiş olması nedeniyle önemlidir. Gendeki mutasyona bağlı patolojinin fonksiyonel incelemesi, hedefe yönelik tedaviyi oluşturmak için zorunludur. İlaç metabolizmasından sorumlu genler toplumlararası, hatta bireysel farklılıklar gösterebilmekte, bazı olgularda ilaca dirence yol açabilmekte ve hastanın tedavi seçeneklerini değiştirebilmektedir. Bu alanda yapılan araştırmalar farmakogenetik çalışmaları oluşturmaktadır. Sonuç olarak genetik alanındaki gelişmeler epileptogenez mekanizması hakkında ciddi bilgi sağlamış olmakla birlikte, bunların klinik pratiğe yansımaları henüz şekillenme aşamasındadır.

İnsan epilepsilerinin genetik temellerinin araştırılmasında şu basamaklar söz konusudur:

İlk önce araştırılan klinik sendromun net olarak belirlenmesi ve uygun ailelerden DNA örneklerinin toplanması gerekmektedir. Başarılı sonuç elde edebilmek için çok sayıda etkilenmiş bireyi içeren büyük birkaç aile ya da küçük ama homojen, çok sayıda ailelerin aile ağaçları (pedigri) belirlenmelidir. Bu klinik çalışmalarla kalıtım tipi belirlenmeye çalışılır. Genetik incelemelerin yapılacağı materyal olarak genellikle kandaki lökositlerden elde edilen DNA kullanılmaktadır. Bu amaçla her bireyden 10 ml EDTA’lı tüpe (genellikle mor kapaklı) alınan kan oda ısısı veya +4 C’de en kısa sürede DNA izolasyonunun yapılacağı laboratuvara ulaştırılır.
Bu materyal üzerinde "linkage” bağlantı analizi denen yöntemle araştırma yapılır. Bu çalışmanın sonucunda araştırılan genin yaklaşık yerleşimi belirlenmeye çalışılır. Haploid insan genomunda yaklaşık 3000 megabaz DNA yer alır ve bağlantı analizi çalışmasının sonucunda ilgi alanı yaklaşık 10-15 megabaza indirgenir. Buna rağmen bu bölgede hala yüzlerce gen yer almaktadır.
"Positional cloning" ya da "candidate gene" yöntemleriyle ilgili bölge içindeki hatalı gen saptanır, mutasyonlar belirlenir.

Epileptik nöbetlerin fenotipin yalnızca bir parçasını oluşturduğu, ek olarak birçok nörolojik bulgu saptanan ve seyrek görülen çok sayıda klinik tablo içinden bazılarının basit (Mendeliyen ) geçiş gösterdiği ve genleri saptanabilmiştir. Bunların başlıca örnekleri progressif miyoklonik epilepsilerin ana nedenleri arasında yer alan Unverricht-Lundborg hastalığı (sistatin B geninde mutasyonlar) ve Lafora cismi hastalığı (tirozinfosfataz mutasyonları) olarak verilebilir (Tablo 7). Bir diğer ilginç grup da; ailesel subkortikal band heterotopisi (doublecortin mutasyonları) ve ailesel periventriküler heterotopi (filamin 1 mutasyonları) gibi çeşitli gelişimsel kortikal malformasyonun yer aldığı gruptur (Tablo 11) .

Kromozomal anomali ve nonkonvülzif status epileptikus ile seyreden ilginç bir tablo Inoue ve arkadaşları tarafından 1997 de tanımlanmış halka kromozom 20’dir. Ana klinik özelliği epilepsi olan nadir bir kromozomal anomalidir. Kromozomun 2 kolunun füzyonu söz konusudur. Translokasyon veya distal parçaların delesyonu olabilir. Kısa kolun delesyonu epilepsiye yol açmazken, uzun kolun terminal delesyonu epilepsiye yol açar. Epilepsiyle olan ilişkisi 1972’de bildirilmişken, epileptik tablonun özellikleri yeni belirlenmiş ve 26 epileptik olguda bu tablonun ayrı bir epilepsi sendromu oluşturduğu gözlenmiştir. Uzamış bir konfüzyonel durumdan oluşan sık epileptik nöbetler bir saati nadiren aşar, her gün ya da en azından her hafta ataklar tekrarlar. Ek motor nöbetler olabilir. İktal EEG‘de uzun süreli, bilateral paroksizmal yüksek amplitüdlü yavaş dalgalar ve seyrek dikenler görülür. Nörolojik muayene tümüyle normaldir. Nöro-görüntülemede normal sonuçların yanı sıra bazı olgularda ilişkisinden emin olunamayan MRG bulguları görülmüştür. Tedaviye dirençli seyir sıktır. Mosaisizme dikkat çekilmiştir. (Lenfositlerdeki halka 20 oranı 10-100% arasındadır). Bu tablonun da nöronal nikotinik asetilkolin reseptör alfa 4 subüniti ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Basit (Mendeliyen) kalıtım paterninin rol oynadığı idiyopatik epilepsilerden olan otozomal noktürnal frontal lob epilepsisi (ilk bulunan gen, 1995), benign ailesel yenidoğan konvülziyonları (ilk başarılı "linkage", 1989) ve febril nöbet artı jeneralize epilepsinin gen mutasyonları saptanmıştır. Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi yeni genetik araştırmalarla ortaya konan kalıtsal parsiyel epilepsi sendromları için prototipik bir örnektir. Erken çocukluktan erişkinliğe dek hemen her dönemde görülebilir, en sık 10 yaş civarında başlar. Nöbetler hemen tümüyle uykuda görülür. Avustralya’da yapılan bir çalışma ile sorumlu genin nöronal asetilkolin reseptörünün alfa-4 subünitesini kodladığı anlaşılmıştır.

Bu gelişmelere karşın kompleks kalıtım paterninin rol oynadığı düşünülen ve geniş bir grubu oluşturan idyopatik jeneralize epilepsilerin ancak bazılarında gen lokalizasyonları saptanabilmiştir. Bununla birlikte aynı hastalık için farklı gen lokalizasyonlarının bildirilmesi tartışmalara yol açmaktadır. Aynı aile bireylerinde farklı idyopatik epileptik sendromun birlikte bulunduğu gözlenmekte, bu nedenle ortak etyopatogenezde iyon kanal patolojilerinin rol oynadığı düşünülmektedir. İdyopatik jeneralize epilepsili hastalarda hastalığın başlangıcı, seyri, tedaviye yanıtı, süresi gibi özellikler sendromun tek bir alt tipinde dahi önemli farklılıklar gösterebilmektedir. Örneğin jüvenil miyoklonik epilepside hastaların belli bir kısmının (1/3) ışığa duyarlı olduğu bilinmektedir. Fotosensitiviteden bir endofenotip olarak yararlanmaya yönelik çalışmalar da yapılmaktadır. Öyleyse aynı alt gruptaki klinik değişkenlikleri açıklayabilecek genetik farklılıklar olduğunu düşünmek gerekecektir. Bugün için saptanmış bulunan epilepsi genlerinin lokalizasyonları Tablo 10’da görülmektedir. Soru işaretlerinin ve tek bir çalışmanın sonucu olanların çokluğu dikkati çekmektedir. Bugün için oligogenik model üzerinde durulmaktadır. Son yıllarda çeşitli lokalizasyonlarda mikrodelesyonlar ve kopya sayısı değişimleri saptanmış ve epilepsi ile ilişkisinin üstünde durulmaya başlanmıştır.

Hayvan modellerinden yola çıkılarak gen tedavisinin insanda uygulanabileceği düşünülmektedir. Nöropeptid-Y ve Galamin ile ilgili önemli ipuçları vardır ve bunlar nöbet baskılanması sağlamaktadırlar. Ancak daha birçok teknik aşamanın sağlanması gerekmektedir. Başarılı gen tedavisi için hedef nörona transgenin taşınabilmesi gerekir. Yeni geliştirilen vektörler nörona çekim, toksisitenin olmaması, nöronda persiste etmesi sonucunda transgenin uzun süreli dayanıklılığını sağlayarak birçok basamağın başarıya ulaşmasını sağlamıştır. Ancak bu alanda faz 1 çalışmaların başlamasına epilepside henüz çok zaman vardır.

Şekil 15. Epilepsi genetiğine ilişkin bilinenlerin şematik anlatımı

Tablo 10. İdyopatik Epilepsilerin Moleküler Genetiğine İlişkin Örnekler

Sendrom	Gen	Gen fonksiyonu
Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi	CHRNA4	Asetil kolin reseptörü subünitesi
Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi	CHRNB2	Asetil kolin reseptörü subünitesi
Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi	CHRNA2	Asetil kolin reseptörü subünitesi
Jeneralize epilepsi febril nöbet plus	SCN1B	Sodyum kanalı subünitesi
Jeneralize epilepsi febril nöbet plus 2	SCN1A	Sodyum kanalı subünitesi
Jeneralize epilepsi febril nöbet plus 3	GABRG2	GABA reseptör subünitesi
Benign neonatal/infantil ailesel konvülziyonlar	SCN2A	Sodyum kanalı subünitesi
Benign ailesel neonatal nöbetler	SCN1A	Sodyum kanalı subünitesi
Dravet Sendromu (SMEI)	SCN1A	Sodyum kanalı subünitesi
Çocukluk çağı absans epilepsisi ve febril nöbet	GABRG2	GABAA reseptörü subünitesi
Çocukluk çağı absans epilepsisi ve febril nöbet	CLCN2	Klor kanalı subünitesi
Febril nöbet ve temporal lob epilepsisi	GABRA1	GABAA reseptörü subünitesi
Lateral temporal lob epilepsisi	LGI1	Fonksiyonu bilinmiyor
Otozomal dominant juvenil miyoklonik epilepsi	GABRA1	GABA reseptör subünitesi
Jüvenil miyoklonik epilepsi	EFHC1	R tip Ca akımı
Jüvenil miyoklonik epilepsi	Ser 1Areseptörü
Erken başlangıçlı absans epilepsisi	GLUT1	Glikoz transport geni

Tablo 11. Kortikal Gelişim Anomalileri ile İlgili Bazı Gen Lokalizasyon ve Mutasyonları

Sendrom	Lokus	Gen
İzole lisensefali sekansı	Xq22.3-q23	DCX (doublecortin)
	17p13.3	LIS1
Subkortikal band heterotopisi (SBH)	Xq22.3-q23	DCX (doublecortin)
	17p13.3	LIS1
Miller-Dieker sendromu (MDS)	17p13.3	“Contigious” gen defektleri
Serebral hipoplazi ile lisensefali	7q22	RELN
Kas-göz-beyin hastalığı (MEB)	1p32	Bilinmiyor
Bilateral periventriküler nodüler heterotopi	Xq28	FLN1 (filamin 1)
Tuberoskleroz 1 (TSC1)	9q32	TSC1 (hamartin)
Tuberoskleroz 2 (TSC2)	16p13.3	TSC2 (tuberin)

EPİLEPSİ TEDAVİSİ

Epilepsi tedavisinde ilk basamak, tanının doğru konması ve ilaçla tedaviye gerek olup olmadığının belirlenmesidir. Tedaviye gerek görüldüğünde nöbet şekli, sendrom özellikleri, kısmen de etyolojisine göre hangi ilacın verilmesi gerektiği belirlenir. Tanı doğru da olsa verilen ilacın uygun olmaması, takiplerde olgunun yanlış olarak dirençli epilepsisi olduğunu düşündürebilir. Epilepside genel olarak verilen uygun ilk antiepileptik ilaçla (AEİ) nöbet kontrolü % 65-75 civarındadır. Tedavi alanlarda 2 yıl nöbetsiz kalma oranı % 74.7 olarak bildirilmiştir. İlaç tedavisine cevapsız olduğu söylenerek epilepsi cerrahisi uygulanan merkezlere gönderilen olguların arasında dahi %15 kadarının video-monitorizasyon incelemeleri sonunda “yalancı nöbet” tanısı aldığını anımsamak ayırıcı tanı ve doğru tanının önemini vurgulamak açısından anlamlıdır.

AEİ tedavisi en az 4-5 yıl süren, erken veya geç dönemde çıkabilecek,olası hafif veya ağır yan etkilerin görülebileceği bir tedavidir. Hastanın bireysel özellikleri iyi belirlenmelidir. Hastanın tedaviye göstereceği bireysel farklılıklar, tedaviye uyumu, uzun süreli takip gerekliliği konunun önemini göstermektedir. Ayrıca komorbid hastalıkları ve bu hastalıkları için kullanması gereken ilaçların da rolü unutulmamalıdır.

İyi bir antiepileptik tedaviden beklenen özellikler yan etkisinin olmaması, iyi bir biyoyararlanımının olması, basit lineer kinetiğe sahip olması, ilaç etkileşimlerinin olmaması, proteinlere az veya hiç bağlanmaması, ilacı metabolize eden sistemleri etkilememesi, günde 1 veya en fazla 2 kerede kullanılabilmesi ve maliyetinin düşük olmasıdır. Teratojen olmaması ve farklı formüllerde alınabilmesi de önemlidir (şurup, kapsül, tablet vb). Karaciğerde metabolize olan ve enzim indükleyicisi olan AEİ’lar, birbirleriyle ve diğer ilaçlarla etkileşmektedir. Bu özellikler eski kuşak ilaçlarda daha belirgindir. Genel olarak yeni kuşak ilaçlar bu amaçla geliştirilmiştir ve daha az etkileşim gösteririler. Gabapentin, pregabalin ve levetirasetam hemen hemen hiç etkileşime girmeyen ilaçlar olarak öne çıkmaktadır. 1993’ten sonra lamotrijin, okskarbazepin, levetirasetam, vigabatrin, klobazam, topiramat, felbamat, gabapentin, tiagabin, zonisamid, pregabalin, lakozamid gibi pek çok ilaç dünyada ve ülkemizde kullanıma sunulmuştur. Yeni kuşaktan başlıca beklenti yüksek etkinlik, yani daha az yan etki ve daha çok etkili olmaları iken, yeni AEİ’larla da birçok sorunun varolduğu ve devam ettiği görülmektedir. Yakın geçmişe kadar kısıtlı sayıda ilaçlarla zorlu bir tedavinin üstesinden gelinmeye çalışılmaktaydı. Son yıllarda bu yeni moleküller tedavi seçeneklerini arttırmakta, özellikle tedaviye dirençli epilepsi olgularında başlıca başvuru ilaçları olmaktadır. Ayrıca, yan etkilerin varlığında yerine konabilecek diğer tedavi olasılıklarının olması hekimi pratikte rahatlatıcı bir unsurdur.

Bu gelişmelere rağmen yeni AEİ’lar epilepsinin zorlu tedavisinde, arzu edildiği kadar etkin olmaktan henüz uzaktır. Eski kuşak AEİ’ların eskileri kadar iyi tanınmamaları ve beklenmedik yan etkilere rastlanma olasılığı bir diğer sorunudur. Ayrıca ülkemiz koşullarında etkin ve ucuz tedavilerin yerini almadan önce, titizlikle değerlendirilmeleri gerekmektedir.

Epilepside hedef farmakolojik tedavi 3 basamakta düşünülebilir:

Nöbetleri baskılamak, ANTİEPİLEPTİK tedavi (şu an için kullanılan ilaçlar)

Epilepsiyi tedavi etmek, ANTİEPİLEPTOJENİK tedavi

Hücre ölümünü engellemek, NÖROPROTEKTİF tedavi

Antiepileptojenik bir ilaç epilepsili hastalarda kalıcı remisyon sağlamalı, epilepsinin progresyonunu ve farmakorezistans (ilaca direnç) gelişimini durdurmalı, risk grubundaki hastalarda epilepsinin başlamasını önlemelidir (profilaktik etki). Antiepileptik ilaçların epileptogenezi yani epilepsiyi oluşturan temel mekanizmaları engelleyemediği, sadece kullanıldıkları süre için nöbetleri azaltabildiği veya ortadan kaldırabildiğini bilmek tedaviyi belirlemek açısından önemlidir.

İlaca direnç mekanizmasının, nöbetlerin nörobiyolojik sonuçlarının ne olduğu halen belirsizliğini korumaktadır. Ancak nöbetlerin önlenmesiyle nöronal ölümün önlenme sürecine katkı da potansiyel antiepileptojenik etki olarak kabul edilebilir.

Benzer olarak nöroprotektif etkiler de tartışmalıdır. Nöroproteksiyonun amacı nöronal fonksiyon bozukluğu/ölümü sınırlayarak beyinde mümkün olan en yüksek hücre interaksiyonunu sağlamak ve nöral fonksiyonun bozulmasını önlemektir. Ancak epileptogenez mekanizmasının halen bilinmemesi, başlangıç hasarı ve sürecin zamanlamasının yapılamaması nöroprotektif stratejileri de yetersiz kılmaktadır. Klinikte genelde kronik epilepsi oluştuktan sonra hastalarla karşı karşıya kalınmaktadır. İnsanda yapılan nöroproteksiyon çalışmaları yetersiz ve dolaylı bilgi sağlamaktadır.

AEİ tedavisinde bazı tartışmalı klinik durumlar şöyle sıralanabilir:

· İlk nöbet

· Çok seyrek nöbetler (5-10 yılda bir nöbet gibi)

· Çok hafif nöbet (sadece deja vu vb.)

· Profilaksi amaçlı kullanım (post-travmatik, postoperatif dönemlerde)

· Özel durumlara bağlı nöbetler (uykusuzluk, alkol alımı, aşırı yorgunluk, ateş ile tetiklenen nöbetler)

· Akut semptomatik, toksik/metabolik nöbetler (genellikle 3-6 ay tedavi yeterli sayılabilir)

· Yalnızca uykuda olan nöbetler

· Dış uyaranlara bağlı refleks nöbetler

İlk epileptik nöbet ile başvuran bir hastada tedaviye başlama konusu bugün için halen tartışmalı bir konudur. İlk nöbet kronik bir epilepsi hastalığına bağlı ortaya çıkan ilk atak mıdır? Akut semptomatik bir nöbet midir? Altta yatan bir neden var mıdır? sorularına yanıt aranması gerekir. Bu sorulara yapılmış az sayıda olan klinik çalışmadan dolaylı olarak öğrendiklerimiz ile yaklaşmaktayız. Hemen tedavi başlanan hasta grubunda, tedavi başlanmayan gruba göre yeni nöbet riski ilk 1-2 yıl için daha az olmasına rağmen, uzun süreli remisyon açısından 3-5 yıl sonra belirgin bir fark görülmemektedir. MESS çalışmasında nöbet tekrarı açısından belirlenmiş olan en önemli risk faktörleri hastanın başvuru sırasındaki nöbet sayısının birden fazla olması, nörolojik bir hastalığın eşlik etmesi ve anormal bir EEG bulgusunun olmasıdır. Ayrıca fokal başlangıç varsa, belirgin bir neden (görüntülemede lezyon varlığı), fokal nörolojik bulgu, ailede epilepsi öyküsü, anormal EEG bulgusu olarak jeneralize diken dalga, fokal yavaş veya epileptiform aktivitenin varlığı rekürens riskini arttırmakta, buna karşın belirli bir neden yok, EEG ve görüntüleme normal ise risk düşmektedir.

Nöbet tekrarının getireceği fiziksel (yaralanma, kaza-sakatlık vs) ve psikososyal (iş kaybı, mahcubiyet duygusu, dışlanma vs) zararlar ile tedavinin olumsuz etkileri (sistemik ve/veya psikiyatrik yan etkiler, ilaç etkileşimleri, doz ayarlama, uyum güçlükleri) iyi değerlendirilmeli ve denge iyi oluşturulmalıdır. Burada hastanın meslek ve yaşam koşulları da belirleyici rol oynamaktadır. Örneğin yalnızca gece uykusunda nöbet geçiren bir ev hanımı ile ışıklı ortamlarda nöbet geçiren bir televizyon spikerinin epilepsi tedavisi aynı bağlamda ele alınamaz.

Bazı olgular ömürleri boyunca tek bir nöbet veya uzun yıllar arayla seyrek olarak nöbet geçirmektedirler. Bir epileptik nöbetin tekrarlama riski ilk 3 ay içinde en yüksektir. İlk yıl içinde tekrarlamadığında bir nöbetin tekrarlama riski düşmektedir. Bu nedenle bazı durumlarda uzun sürecek, yan etkileri olabilecek ve belki de gereksiz olan bir tedaviye başlamadan önce epilepsinin doğal seyrini izlemek akılcı olabilir. Ancak bu durumda da hasta ayrıntılı olarak etyolojik açıdan araştırılmalı ve mutlaka izlemeye alınmalıdır. Önemli bir diğer nokta da hastaya durumun anlatılması ve verilecek karara katılımının sağlanmasıdır. Bazı çok iyi seyirli, hafif ve yaşamı etkilemeyen ve nöbetleri sadece uyku sırasında olan sendromlarda (örneğin çocukluk çağının selim santrotemporal dikenli epilepsisi) hastanın ve ailesinin görüşü de alınarak tedavi yapılmayabilir. Burada önemli noktalardan biri de düzenli, yıllar süren bir tedaviye uyum sağlamak açısından hastanın iş birliğinin mutlaka sağlanmasıdır. Özel durumlara bağlı nöbetler eğer tekse tedavi verilmeyebilir.

Bugün için post-travmatik ya da postoperatif dönem gibi riskli zamanlarda AEİ verilmesini destekleyen veri yoktur, ancak özellikle nöroşirürjiyenler tarafından erken dönem risklerini önlemek için verilmektedir. Başlanmış profilaktik amaçlı tedavinin de mutlaka dikkatle izlenmesi ve rasyonel bir şeması olması gerektiğini unutmamak gerekir. Benzer şekilde saptanmış toksik/metabolik nedene bağlı nöbetler tedavi gerektirmez, eğer tekrarlamış ve AEİ başlanmışsa da genellikle 3-6 ay tedavi yeterli sayılabilir. Saf refleks nöbetlerde uyarıdan uzak durarak kontrol yoluna gidilebilir. Spontan nöbetler eklenirse ya da uyarıyı kontrol etmek yeterli değilse nöbet tipine göre tedavi başlanır.

Epilepside ilaç tedavisinin temel ilkeleri şu sekilde özetlenebilir:

o Hasta ile tedavinin gerekliliği ve riskleri konusunda konuşularak uzun süreli bir izleme planı yapılmalı

o Altta yatan bir neden varsa (örneğin, intrakranyal tümör/arteryovenöz malformasyon) veya komorbid başka bir hastalığı varsa epilepsi ile birlikte tedavi edilmeli

o Sendroma ve nöbet tipine uygun seçilen tek ilaç ile tedavi uygulanmalı (monoterapi ilkesi)

o En düşük etkili dozla başlanmalı ve ilacın yan etkisi en az veya hiç olmamalı

o Doz tam nöbet kontrolu sağlanana ya da yan etkiler görülene dek arttırılmalı

o İlaç kan düzeyi toksik etki veya tedaviye uyumsuzluk şüphesi olursa kontrol edilmeli ve bunun dışında nöbet kontrolü sağlanmış hastada sadece kan düzeyine bakılarak doz değişikliği yapılmamalı

o Kullanılacak diğer ilaçlarla (örneğin antibiyotikler, oral kontraseptifler vd.) ilacın etkisinin kaybolabileceği ya da toksik düzeye ulaşabileceği hastaya mutlaka belirtilmeli

o İlacın aniden kesilmesi, unutulmasının riskleri ve ilaç alımındaki uyumsuzluk nedeniyle doğabilecek riskler hakkında bilgilendirilmeli

o İlk ilaca yanıt alınmazsa ikinci uygun seçim ile monoterapi; buna da yanıt alınmazsa uygun ilaç kombinasyonuna gidilmesi veya diğer tedavi seçenekleri (epilepsi cerrahisi, vagal sinir stimulasyonu, vb) düşünüleceği konusunda hasta bilgilendirilmeli

o Sadece ilaç alımının yetmeyebileceği, nöbeti tetikleyecek durumlardan uzak durulması konusunda bilgilendirilmeli (uykusuzluk, alkol alımı vb)

o Epilepsi nöbetlerinin tedavisi ile özellikle psikiyatrik hastalıkların (depresyon, anksiyete vb) gerileyip kaybolabileceği ve sosyal integrasyonun tekrar sağlanacağı anlatılmalı

o Tedavi şartlarının hastanın yaşam kalitesini yükseltmeye yönelik olduğu unutulmamalı (örneğin nöbet kontrolü sağlanmasına rağmen yan etkilerin hastayı kötü durumda bırakmasının engellenmesi gibi)

İLAÇ SEÇİMİ

Antiepileptik ilaç seçimi için ilk önce hastanın nöbetlerinin ve epilepsi tipinin sınıflanması gerekir. İlaç seçiminde rol oynayan en önemli faktörler etkinlik, toksik etkilerin olmaması veya daha gerçekçi yaklaşımla en az yan etki ve ucuzluk olarak özetlenebilir. Bunların yanı sıra kullanım kolaylığı (örneğin günde tek doz kullanma vb) önemli bir faktördür. En ucuz antiepileptikler fenitoin ve barbitürat grubu ilaçlardır. Yeni antiepileptikler diye adlandırdığımız grubun çok daha pahalı olması kullanımlarını kısıtlayıcı en önemli faktördür. Yan etki profilleri de göz önüne alındığında bugün için ilk basamakta seçilecek antiepileptikler idyopatik jeneralize epilepside valproik asid ve izleyerek lamotrijin, levetirasetam, topiramat veya zonisamiddir. Sadece absans nöbeti olan hastalarda etosüksimid yeğlenebilir. Parsiyel epilepside ise ilk seçenek karbamazepin veya okskarbazepindir. Lamotrijin ve levetirasetam diğer sık kullanılan ve parsiyel epilepsilerde monoterapi endikasyonu almış olan ilaçlara örnek olarak verilebilir. Yeni antiepileptiklerin çoğu parsiyel epilepside ek tedavide kullanılmaktadır. Fenitoin ve valproat hızlı yükleme avantajı nedeniyle status epileptikus ve statusa eğilim durumlarında başvurulabilecek seçeneklerdir.

İlaç seçiminde monoterapiler denenip ilaca yanıt görülmezse bu ilaçların kombinasyonları hastaya verilebilir. Ancak dirençli epilepsilerde en çok yapılan hata monoterapi denenmeden gereksiz polifarmasi veya yüksek doz ilaç kullanımıdır. İlaç çok çabuk titre edilerek yükseltilmemelidir. Ayrıca daha önce yüksek doz denenmiş ilaçlar veya aynı kombinasyondaki ilaçlarda ısrarcı olmamak, farklı kombinasyonda düşük dozda ilaç vermek yan etkilerin ortaya çıkmasını önler. Yüksek dozda ortaya çıkabilecek nöbetlerin de önüne geçilmiş olur.

Yerleşmiş antiepileptik ilaçlar

Bu grupla ilgili ana özellikler Tablo 12 ve 13’te kısaca özetlenmiştir. Miyokloni ve absans nöbetleriyle seyreden sendromlarda valproatın ilk seçenek olduğu ve yanlış tedaviyle örneğin karbamazepin veya fenitoin kullanıldığında bu nöbetlerin artabileceği bilinmektedir. Bu durum tedavi seçiminde doğru sınıflamanın önemini açıkça ortaya koymaktadır.

Tablo 12. Yerleşmiş Antiepileptik İlaçların Farmakokinetikleri

İlaç	Emilim (Bioyararlanım)	Proteine bağlanma	Yarılanma süresi (saat)	Atılma yolu	Özellikler
Karbamazepin	yavaş (%75-85)	%70-80	24-45(tek doz) 8-24 (kronik)	hepatik (%95) metabolizma aktif metabolit	enzim indüksiyonu otoindüksiyon
Na-Valproat	hızlı (%100)	%88-92	7-17 (chrono formu dışında)	Hepatik metabolizma aktif metabolit	enzim inhibisyonu konsantrasyona bağlı protein bağlanması
Fenitoin	Yavaş	%90-93	9-40	Doyurulabilen hepatik metabolizma	enzim indüksiyonu konsantrasyona bağlı yarılanma
Fenobarbital	Yavaş	%48-54	72-144	Hepatik (%75) metabolizma ¼’ü değişmeden atılır	enzim indüksiyonu, sedasyon, tolerans ve rebound
Klonazepam	hızlı (%80-90)	%80-90	30-40	Hepatik metabolizma	sedasyon, tolerans ve rebound
Etosüksimid	hızlı (%90-95)	0	20-60	%80 hepatik, %20 renal,	¼ değişmeden atılır çocuklarda daha hızlı klirens

Tablo 13. Yerleşmiş Antiepileptik İlaçların Endikasyonları ve Dozları

İlaç	Endikasyonları	Başlama dozu	Ortalama doz (gün)	Kullanıldığı devam dozları	Doz aralığı	Hedef düzey
Karbamazepin	parsiyel epilepside 1. seçenek	200mg	600-800mg	400-1600mg	Günde 2/1(?)*	4-10mg/L
Na-Valproat	jeneralize epi.de 1. seçenek +parsiyel ep.	500mg	1000mg	500-3000mg	günde 2/1*	50-100mg/L
Fenitoin	parsiyel epi. +status epileptikus	200mg	300mg	100-400mg	günde 2	10-20mg/L
Fenobarbital	parsiyel + jeneralize epi + status epi. (2.)	60mg	120mg	60-240mg	günde 2/1	10-40mg/L
Klonazepam	Jeneralize epi (miyokloni) + status epileptikus	1mg	4mg	2-8mg	günde 2/1	yok
Etosüksimid	absans nöbetleri için spesifik	500mg	750mg	500-1000mg	günde 2/1	40-100mg/L

*od-bd sadece kontrollü salınım formları ile

Yeni antiepileptik ilaçlar (Tablo 14)

Günümüzde kullanılmakta olan yerleşmiş antiepileptik ilaçların tüm olgularda tam nöbet kontrolü sağlamaması ve yan etkilerin olması yeni antiepileptik ilaçların geliştirilmesine neden olmaktadır. Epileptik hastaların yaklaşık %15-25 kadarında tüm ilaç tedavisi seçeneklerine rağmen etkili nöbet kontrolü sağlanamamaktadır. Yeni AEİların etki mekanizmaları (iyon kanallarının blokajı, GABAerjik transmisyonu artırmaları, eksitatör transmisyonun antagonizması) temelde, daha önceki bazı ilaçların mekanizmalarıyla büyük ölçüde çakışmaktadır (Tablo 15). Bununla birlikte, moleküler düzeyde meydana getirdikleri etkiler kesin olarak bilinmemektedir. Bu ilaçların bazıları, metabolik transformasyon ve düşük etkileşim potansiyeli (levetirasetem, vigabatrin ve gabapentin) gibi özelliklerle eskilerden ayrılmaktadır; bazıları ise yoğun bir şekilde metabolize olmakta ve ilaç etkileşimlerinde yaygın bir rol oynamaktadır (felbamat, lamotrijin) Bazı yeni antiepileptikler aktivite spektrumu açısından, sadece parsiyel nöbetlerin tedavisinde kullanılırken (okskarbazepin, vigabatrin, pregabalin, gabapentin gibi); bazıları ise hem parsiyel hem de jeneralize nöbet tipleri üzerinde etkinlik göstermektedir (levetirasetam, lamotrijin, topiramat, zonisamid, ve felbamat). Ayrıca, bu ilaçların infantil spazmlar (özellikle vigabatrin) ve ilaca dirençli epilepsilerin tedavisinde ve nöbet sıklığının düşürülmesinde de etkili oldukları görülmektedir.

Yeni antiepileptik ilaçların yerleşmiş diğer antiepileptiklere oranla en büyük şanssızlıkları yoğun araştırmalar sonucu geliştirilmelerine bağlı olan çok yüksek maliyetleridir. Bunun dışında eskiden beri kullanılan ilaçların olası tehlikeli yan etkilerinin zaten biliniyor olması oysa yeni antiepileptiklerle bilinmeyen tehlikeli yan etkilere rastlama olasılığı da yerleşmiş antiepileptiklere tercih edilmelerini engellemektedir. Bugün için yeni ilaçların (karbamazepin benzeri okskarbazepin hariç) ilk basamak tedavide net yeri bulunmamaktadır. Yerleşmiş antiepileptiklere dirençli veya yan etki görülen hastalarda yeni antiepileptikler kullanılabilir. Türkiye’de yeni antiepileptiklerden lamotrijin, vigabatrin, okskarbazepin, topiramat, gabapentin, pregabalin, levetirasetam, zonisamid, lakozamid piyasada bulunmaktadır. Klobazam, tiagabin, progabid, brivarasetam, karisbamat yakın gelecekte piyasaya verilecektir.

Tablo 14. Yeni antiepileptik ilaçların farmakokinetikleri

İlaç	Atılma yolu	Proteine bağlanma	Yarılanma süresi (saat)	Kullanım sıklığı	Kararlı düzeye ulaşma	Not
Felbamat	%50 hepatik, %50 renal	%25	20-23 saat	2 veya 3	5-10 günde	VPA ve DFH klirensini azaltır
Gabapentin	%100 böbrek	%0	5-7	En az 3	1-2	Doza bağlı emilim gösterir
Lamotrijin	% 90 karaciğer	%50-55	10-15, Enzim indükleyici ilaçla 40-60	2	15	Gliküronidasyon ile temizlenir. İndükleyicilerle artar, VPA ile azalır. Metaboliti inaktif
Levetirasetam	%66 böbrek, % 34 asetamid gruplarına hidroliz	%10>	7-8	2	3-4	Karaciğer dışında metabolize olur. Metaboliti inaktif
Okskarbazepin	%60-70 karaciğer, kalanı renal	%40	8-10	2 veya 3	3-4	Majör metaboliti 10 hidroksi karbazepin
Pregabalin	Böbrek %95	0	6	2 veya 3	2	Etkileşim yok
Tiagabin	%90 karaciğer	96	5-9	2-3-4	3	Oksidatif metabolizma ile inaktif metabolitlere dönüşür
Topiramat	%40-70 böbrek	9-17	20-24	2	5-7	Karaciğerden de metabolize, enzim indükleyicilerle artar. İnaktif metabolit
Zonisamid	%70 karaciğer	40-60	50-68	Günde 1 veya 2	12-14	Enzim indükleyici ile klirens artar

Tablo 15. Antiepileptik İlaçların Etki Mekanizmaları ve Etkili Oldukları Nöbet Tipleri

İlaç	Na kanalı	Ca kanalı	GABA sistemi	Glutamat reseptörü	Fokal başl. nöbet	Primer jener. nöbet	Absans	Miyokloni
Fenitoin	+				+	+	-	-
Karbamazepin*	+				+	+	-	-
Lamotrijin	+	HVA		+ NMDA AMPA	+	+	+	+/-
Zonisamid	+	T tipi		?	+	+	(+)	(+)
Fenobarbital ve primidon		HVA	GABA_A res*	AMPA	+	+	-	+/-
Benzodiazepin			GABA_A res		+	+	+	(+)
Vigabatrin

Hastalık	Başlangıç	Klinik özellikler	Tipik laboratuvar özelliği	Genetik tanı	Tedavi
Unverricht- Lundborg Hastalığı	6-18 yaş	Uyarana duyarlı (ışık, ses, dokunma) kısıtlılık yaratan ağır miyokloniler; ataksi hafif, JTK kontrolü görece kolay, demans hafif/ yok	Yok Tüm PME lerde görülebilen EEG, dev SEP ve diğer bulguları var	Otozomal resesif 21q22.3; EPM1 Sistatin B geninde mutasyon (Dodekamer ekspansiyonu veya nokta mutasyonları)	Palyatif, semptomatik (valproik asit, +klonazepam, yüksek doz pirasetam, levetirasetam, zonisamid, topiramat). Karbamazepin, fenitoin gibi ilaçlardan kaçınılmalı!
Lafora Hastalığı	10-19	Miyokloni, oksipital nöbetler, atipik absanslar, atonik, kompleks parsiyel nöbetler, ağır demans	Deri, karaciğer veya beyin biyopsisinde ışık mikroskopisiyle Lafora cisimleri	Otozomal resesif EPM2; Laforin ve malin genlerinde mutasyonlar -Delesyonlar -Nokta mutasyonları	Palyatif, semptomatik (valproik asit, +klonazepam, yüksek doz pirasetam, levetirasetam, zonisamid, topiramat) Karbamazepin, fenitoin gibi ilaçlardan kaçınılmalı!
MERRF	Her yaş	Serebellar ataksi, miyokloni, miyopati, nöropati, işitme kaybı, demans geri planda, kısa boy, optik atrofi, işitme kaybı	Kan veya BOS laktat á, anormal kas MR spektroskopisi Kas biyopsisinde kırmızı çatlak lifler (%90)	Maternal kalıtım, mitokondrial DNA’da tRNA da nokta mutasyonları	Ampirik ; antioksidan vitamin kombinasyonları ve koenzimQ ve L-karnitin Nöbet tedavisi için VPA’dan kaçınılmalı
NSL Geç infantil	2,5-4	Miyoklonik, tonik-klonik, atonik, atipik absans nöbetleri	Deri, rektal/beyin biopsisinde elektron mikroskopisiyle kurvilinear profiller -Fibroblast/lökositlerde azalmış/ saptanamayan TPP1 enzim akt.	11p15 Lizozomal proteaz nokta mutasyonları,	Semptomatik, palyatif
NSL Jüvenil	4-10	Görme bozukluğu, demans, dizartri, ataksi, ekstrapiramidal özellikler	Kanda vakuollü lenfositler, deri biyopsisinde/lenfositlerde parmak izi profilleri	16p12 Membran protein 1 kb delesyonu -Nokta mutasyonları	Semptomatik, palyatif
NSL Erişkin	11-50	Demans, ataksi, ekstrapiramidal bulgular, Miyokloni	Garanüler osmiofilik depositler/ Parmak izi profilleri	?	Semptomatik, palyatif
Sialidozlar Tip I Tip II	8-20 10-30	ağır miyokloni, fundusta cherry-red spot, tonik-klonik nöbet, ataksi dismorfizm, korneada bulutlanma, hepatomegali, iskelet displazisi, öğrenme bozukluğu	İdrar kromatografide artmış siyalil-oligosakkaritler, -lökosit/ fibroblast kültürlerinde lizozomal enzim defekti (ağır nöroaminidaz eksikliği (tip I ve II) ve parsiyel b-galaktosidaz eksikliği (tipII)	Otozomal resesif; 6p21.3 nokta mutasyonları	Semptomatik, palyatif
DRPLA	Her yaş	Serebellar atrofi, ataksi, koreatetoz, miyokloni, epilepsi, demans, psikiyatrik semptomlar	MRG bulguları destekleyici	12p13 -CAG ekspansiyon Anormal CAG tekrarının gösterilmesi	Semptomatik