EPİLEPSİ

Yazanlar: Betül BAYKAN, Nerses BEBEK, Candan GÜRSES, Ayşen GÖKYİĞİT

Son güncelleştirme tarihi: 03.03.2010

TANIMLAMA VE EPİDEMİYOLOJİ

Epilepsi; beyindeki sinir hücrelerinin artmış uyarılabilirliğinden (nöronal hiperekstabilite) kaynaklanan klinik bir durumdur. Epilepsi nöbeti; gri maddedeki artmış, hızlı ve yerel elektriksel boşalımlardan köken alır ve klinikte belli bir süreye sınırlı olarak, bilinç, davranış, duygu, hareket veya algılama fonksiyonlarında ani başlayan, kısa süreli ve geçici stereotipik değişiklik durumu gözlenir. Epilepsi ise kronik olarak tekrarlayan, tetiklenmemiş (non-provoke) nöbetlerle giden tabloyu tanımlar, bu nedenle tek bir tetiklenmemiş nöbet epilepsi anlamına gelmez.

Nöbetler zaman içinde her hasta için belli bir kalıpta, genellikle kendiliğinden veya bazı tetikleyen faktörler zemininde tekrarlar. Nöbetler arasında hasta genellikle normal yaşantısını sürdürür. Nöbet aralıkları ve tipleri son derece değişken olabilir. Ancak aynı hastada genellikle aynı veya belirli birkaç nöbet tipi tekrarlama eğilimi gösterir.

Epilepsi sendromu belli nöbet tipleriyle birlikte ona eşlik eden klinik ve laboratuvar bulgularının tümünü tanımlar; Etyoloji, odağın anatomik yerleşimi, nöbeti tetikleyen faktörler, başlangıç yaşı, prognoz, tedaviye yanıt ve EEG bulguları sendromun belirlenmesinde önem taşır.

Epilepsi hastalığı ise iyi tanımlanmış, özgül tek bir etyolojisi olan durumdur. Örneğin progresif miyoklonus epilepsileri sendromu belirtirken, Lafora hastalığı özgün epilepsi hastalığıdır.

Epilepsinin insidensi toplumdan topluma değişmekle birlikte genellikle yılda 20-50/100.000 olarak bildirilmektedir. Aktif epilepsi prevalansı ise 4-10/1000 olarak verilmektedir. Yaşam boyu birikmiş insidens ise yaklaşık %3 olarak saptanır ki bu farklılık epilepsinin bazı hastalarda geçici bir doğası olmasından kaynaklanmaktadır. Epilepsi insidensinin en yüksek olduğu iki dönem, yaşamın ilk yılı ve 60 yaş sonrasıdır. Epilepsi çocukluk ve ergenlik çağında en sık, erişkinlerde ise beyin damar hastalıklarının ardından ikinci, en sık rastlanan nörolojik hastalık olarak belirmektedir.

TEMEL MEKANİZMALAR

Hayvan deneylerinde ve insanda yapılan çalışmalarda kortikal nöronların membran potansiyellerinde ve ateşlenme şekillerinde bazı karakteristik bozukluklar saptanmıştır. “Paroksizmal depolarizasyon kayması (PDK)” olarak bilinen bu durumda membranı depolarize eden postsinaptik potansiyelin anormal şekilde uzaması ve büyümesi söz konusudur. Bunun sonucu olarak nöronlar gruplar halinde ateşlenebilir ve etraflarındaki nöronları benzer şekilde ateşleyebilecek bir kapasiteye ulaşırlar. PDK’nın eksitatör nörotransmitterler olan glutamat ve aspartat ile inhibitör nörotransmitter GABA sistemleri arasındaki dengesizlikten kaynaklandığı ileri sürülmektedir. Bunun dışında membranlardaki iyon kanallarındaki bozuklukların da PDK’nın ortaya çıkmasında etkili olduğu düşünülmektedir.

Epileptojenik odak olarak adlandırılan bu bölgede "pacemaker" hücreler yer almaktadır ve bu hücreler tam olarak bilinmeyen nedenlerle, artmış uyarılma ve anormal ateşlenme özelliği gösterirler, etraflarındaki hücreleri de bu ateşlenmeye ortak edebilecek güçleri vardır.  Sonradan katılan bu nöronların miktarı; tablonun EEG'de bir interiktal (nöbet arası dönem) dikenle sınırlı kalmasını ya da yeterli miktara ulaşabildiğinde EEG'de ve klinikte nöbet aktivitesinin oluşmasını belirler. Epileptik bir nöbet sırasında beyindeki nöronların hipersenkron ve tekrarlayıcı aktivasyonu söz konusudur. EEG'de görülen diken artmış eksitasyonu, dikeni izleyen yavaş dalga ise inhibisyonu göstermektedir. Özetle, fokal kortikal bir nöbet aktivitesinin oluşabilmesi için ilgili nöronlarda 2 temel fizyopatolojik özellik (1- hipereksitabilite, 2- senkronizasyon) birlikte bulunmalıdır. Nöbet aktivitesinin yayılması ise eksitasyon alanını çevreleyen inhibitör nöronların inaktivasyonu (çevresel inhibisyon alanının kaybı) ile gerçekleşmektedir.

Bugün için eskiden kabul gören santrensefalik epilepsi, yani jeneralize ve santral yerleşimli bir epilepsi jeneratörü olduğu kavramı tartışmalıdır ve yerini korteksin ön planda rol aldığı kortikoretiküler teoriye bırakmıştır. Bazı nöbet tipleri için (örneğin, tipik absans nöbetleri) talamusta yer alan T-tipi Ca kanallarının rolü kanıtlanmış olsa da, bütün epilepsi nöbetlerinin kortikal mekanizmalarla tetiklendiği görüşü giderek ağırlık kazanmaktadır.

Jeneralize epilepsilerde beyinsapı retiküler formasyonundan, orta hat talamus nukleusları üzerinden taşınan yaygın bir girdinin aşırı uyarılmış durumdaki kortekse etkisi üzerinde durulmakta ve bazı asendan biojenik aminlerin rolleri vurgulanmaktadır. Bazı araştırmacılar ise tetikleyici bölgenin büyük olasılıkla kortikal olduğunu ve anterograd veya retrograd yolla senkron aktivitenin talamusa yayıldığını savunmaktadırlar.

Nöbete eşlik eden anormal deşarjların fizyolojisi konusunda bilgimiz olmasına karşın epileptogenezden sorumlu hücresel mekanizmalar halen bilinmemektedir. İstirahat membran potansiyelinin instabilitesine neden olan primer bir nöronal membran defekti üzerinde durulmaktadır. Buna neden olduğu düşünülen mekanizmalar; potasyum iletiminde bozukluk, voltaja duyarlı kalsiyum kanallarında defekt veya ATPaza bağlı iyon transportunda bozukluk olarak özetlenmektedir. GABAerjik inhibitör sistemlerin primer defekti olasılığı veya eksitatör nörotransmisyonda rol alan reseptörlerin duyarlılığı ve düzenlenmesindeki olası defektler üzerinde de durulmaktadır. Eksitatör nörotransmisyonla yakından ilişkili olan “mossy fiber” sistemindeki morfolojik değişiklikler gösterilmiştir.

Epileptik nöbetlerde paroksizmal deşarjlarla ilgili olarak bölgesel beyin kan akımının arttığı uzun zamandan beri bilinmektedir. Nöbet sırasında ATP azalırken AMP, ADP, laktik asid gibi maddeler çoğalmaktadır. Yine hücre içi kalsiyumun artmasıyla aktive olan fosfolipazlar serbest yağ asidlerinin artmasına yol açmakta ve prostaglandinler de artış göstermektedir. ADP ve prostaglandinlerin vazodilatasyondaki rolleri göz önüne alınırsa, iktal dönemdeki bölgesel beyin kan akımının artışını açıklamak kolaylaşmaktadır.

EPİLEPTOGENEZ

 

Epileptogenez, tekrarlayıcı spontan nöbetlerin oluştuğu uzun süreli beyin transformasyonudur. Normal bir beynin zaman içinde bir dizi hücresel-moleküler, yapısal ve/veya fonksiyonel değişikliklere maruz kalarak epileptik bir beyin haline dönüşmesi, kalıcı bir şekilde ve spontan olarak nöbet oluşturabilme özelliği kazanması sürecini ifade eder. Beynin fokal bir bölgesini (parsiyel epilepsi) veya tüm beyni (jeneralize epilepsi) içerebilir. Epileptogenez mekanizması ilerleyici bir süreçtir, başlangıç hasarını takiben sessiz bir dönem oluşur. Takiben belli bir süre sonra spontan nöbetler ortaya çıkar. Bu dönemlerde yaş, cins, genetik faktörlerin etkisiyle hücre ölümü, aksonlarda filizlenme, sinaptik reorganizasyon, farklı tipteki lokal reseptörlerin özelliklerinde değişiklikler meydana gelir. Tüm bu süreç günler-aylar veya yıllar içinde gelişir (Şekil 1). Geçmişte epileptogenezin kronik bir süreç olduğu düşünülmekteydi. Son yıllarda yapılan çalışmalar akut epileptogenezin de varlığını ortaya koymuştur. Akut epileptogenez dakikalar veya saatler içinde gelişir ve geri dönüşlü olabilir. Epileptogenez değişik mekanizmalarla oluşabilir. Genel olarak bunlar genetik ve edinsel mekanizmalardır.

 

Genetik mekanizmalar: Bugün için, idyopatik epilepsi sendromlarıyla ilişkili olduğu gösterilmiş onu aşkın iyon kanal alt ünitesi geni mutasyonu vardır. Bu hastalıkların ortak özelliği voltaj veya ligand kapılı kanal genlerindeki mutasyonlara bağlı olmasıdır. Dolayısıyla epileptogenez sürecinin kanal patolojilerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Farklı dokularda, kanal ekspresyonundan sorumlu spesifik genler vardır ve inhibitör ve eksitatör ağlar kompleks bir iletişime yol açar. Aksonal ileti voltaj kapılı kanallarla (aksiyon potansiyeli), sinyal iletimi ise ligand kapılı kanallarla sağlanır (sinaptik transmisyon). Ancak son yıllarda iyon kanallarından bağımsız bazı genlerin de epilepsiye neden olabildiği yani noniyonik mekanizmaların varlığı genetik çalışmalarla kanıtlanmıştır.

 

Edinsel epileptogenez mekanizmaları: Semptomatik epilepsilerde de çevresel faktörlerin yarattığı hücresel düzeydeki hasarın epilepsiye yol açabilmesinin; kişinin genetik özelliklerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Fokal nöbetlerin % 60-70’i temporal lob kaynaklıdır ve bu grupta en sık rastlanan patoloji mezyal temporal sklerozdur (MTS). MTS süreci sinaptik ve aksonal reorganizasyonda değişimler gösterir. Ancak gelişim mekanizması tam olarak bilinmemektedir; çevresel ve genetik faktörlerin etkisi net olarak aydınlatılamamıştır.

Akut epileptogenez hayvan deneyleriyle ortaya konmuştur. Bu amaçla uygulanan bazı stimuluslar, kullanılan konvülzan ilaçlar ve iyon konsantrasyonları hipokampus, amigdala ve neokortekste epileptiform boşalımlara yol açar. Mekanizmanın NMDA reseptör aktivasyonu ve AMPA-NMDA sinaptik transmisyonundaki artış sonucu kalsiyum akışı, GABA’erjik sinaptik inhibitör transmisyonda azalma sonucunda eksitatör etkide artışla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Ayrıca nonsinaptik olarak “gap-junction coupling”i, demir aracılı Ca osilasyonunda veya glutamat salınımında değişimler, serbest oksijen radikallerinin yayılımı diğer mekanizmalardır. Sonuçta, ilaca yanıtlı epilepsi veya ilaca dirençli epilepsi gelişebilir ya da epilepsi gelişmeyebilir.

 

Şekil 1: Epileptogenezin basitleştirilmiş gelişim şeması                 

 

EPİLEPSİ NÖBETLERİNİN VE EPİLEPSİ SENDROMLARININ SINIFLANDIRILMASI

Epilepsi sözcüğünün eski Yunan dilindeki "epilepsia"dan türediği ve nöbet anlamına geldiği bilinmektedir. İnsanlık tarihi kadar eski olan ve Hipokrat zamanından beri bilinen bu hastalığın sınıflandırılması antik çağlardan beri uğraşılan konulardan biridir. İ.Ö.175'de Galen, beyinden kaynaklanan idyopatik nöbetlerden ve vücudun herhangi bir bölgesinden kaynaklanan semptomatik nöbetlerden söz etmiştir. 19. yy sonlarında sendrom yaklaşımı olguların yaş, cins, nöbet özellikleri ile sınırlıyken, 20. yy ikinci yarısından sonra EEG ve görüntüleme olanaklarının artması, 21. yy’da ise insan genom çalışmaları ve teknolojik gelişmelerin ışığında daha detaylı hale gelmiştir.

Modern sınıflama çalışmaları ortak bir terminoloji oluşturarak iletişimi kolaylaştırma, eldeki tüm verileri ortak havuzlarda toplayarak karşılaştırma ve tedavi seçiminde bu verileri en doğru şekliyle kullanabilme isteğinden doğmuş ve epilepsi ile ilgilenenlerin öncelikli sorunlarından biri haline gelmiştir. Epilepsinin farklı ve benzer özellikleri olan birçok hastalık grubunu içermesi nedeniyle sınıflama bize sistemli bir yaklaşım sağlar. Sonuç olarak epilepsilerin sınıflanması:

•         Kavrama, eğitim ve öğretim

•         İletişim: Meslektaşlar arasında aynı-ortak dili kullanmak

•         Patofizyolojik açıdan ortak ve ayrı yönleri saptamak

•         Etyolojik yaklaşıma katkı

•         Ortak bilimsel çalışmalar için gereklilik

•         Prognoz ve tedavi hakkında yol gösterme

•         Epilepsi nöbetlerinin sebebini anlamada ilerleme sağlama açılarından önemlidir.

1960'lı yıllardan başlayarak uluslararası epilepsi uzmanlarının bir araya gelmeleriyle epileptik nöbetlerin ve epilepsilerin sınıflandırılmasının ilk temelleri atılmıştır. “International League Against Epilepsy” (ILAE) ilk olarak 1970'te epileptik nöbetler ve epilepsi sınıflamalarını oluşturmuştur; uzun yıllar süren çalışmaları sonucunda 1981 yılında epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması bugün için geçerli olan son şeklini almıştır (Tablo 1). Burada ana bölünme nöbetin parsiyel olarak ya da jeneralize başlamasına göredir. Jeneralize nöbetlerin çok sayıda tipi vardır. Parsiyel nöbetler ise bilincin korunmasına göre basit parsiyel (BP) veya bilinç kaybı olması halinde kompleks parsiyel (KP) olarak adlandırılır. Parsiyel başlayan nöbetler jeneralize olabilir. Bugün kullanılan bu sınıflamanın semiyoloji bakımından yararlı olduğu kuşkusuzdur. Ancak zaman içinde artan şekilde eleştirildiği bazı yönler vardır.

Başlıca eleştiriler bu sınıflama ile lokalizasyon konusunda hiçbir ipucu olmaması ve kimi zaman bilinç kaybı veya değişikliğinin net saptanamaması, ayrıca bunun klinik açıdan çok büyük önem taşımaması gibi noktalar üzerinde yoğunlaşmıştır. Örnek vermek gerekirse bilinç kaybı ile giden ancak başlangıçta “Jacksonien” fokal motor semptomlar veren frontal lob kökenli olan bir nöbet ile tipik olarak temporal lob lokalizasyonu düşündüren örneğin “deja vu” ile başlayan ve bilinç kaybı eklenen çok farklı 2 nöbet bu sınıflamaya göre sadece kompleks parsiyel nöbet olarak sınıflanabilir ve bu açıdan bazı değerli bilgiler kaybedilmiş olur. İkinci eleştiri açısından bakılırsa afazik nöbet geçiren hastanın bilinç durumu hakkında sağlıklı bir yorum yapmanın güç olduğu açıktır. Özellikle çocuk veya mental retarde hastalarda şuur durumunu değerlendirmek her zaman kolay olmamaktadır. Bazen de hasta belli bir dönemde bilinç kaybı olduğu halde her şeyi anımsadığını sanabilmektedir. Diğer önemli bir yanılgı KP nöbetlerle jeneralize nöbetlerin karıştırılmasıdır. Hastanın ifadesiyle nöbet jeneralize olarak algılanabilmekte, hatta deneyimli merkezlerdeki hekimler tarafından dahi yanlış tanımlanabilmektedir.

Bu nedenlerle en başta nöbetin çok iyi tanımlanması gerekir. Genellikle hasta ve yakınlarının ifadeleriyle sınırlı olan bilgiler ev kameraları gibi teknolojik imkanların kullanılması, video EEG tekniğinin yaygınlaşması ile daha objektif ve katkı sağlayıcı hale gelmiştir. Dalma nöbetlerinin KP nöbet mi yoksa absans nöbeti mi olduğu EEG’nin yardımı olmadan kolay anlaşılamamaktadır. Ayrıca hastada birden fazla nöbet tipinin bir arada bulunabileceği de unutulmamalıdır. Özellikle idyopatik jeneralize epilepsilerde (İJE) absans, miyokloni ve jeneralize tonik klonik nöbetler (JTKN) bir arada olabilir.

Semiyolojik Nöbet Sınıflaması (H. Lüders ve ark; 1998): ILAE sınıflamalarına en ciddi eleştiriyi getiren Dr. Lüders ve arkadaşları, sadece görülen nöbete ya da tarifine bakarak nöbeti sınıflamayı önermektedir. Bu sınıflama ‘’yatak başı rehberi’’ olarak değerlendirilebilir. Nöbetin detaylı tanımlanması nöbeti oluşturan bölgeyi, yayılımı gösterebilir. Burada EEG ve diğer araştırma yöntemleri katılmadan gözleme dayanan bir tanımlama söz konusudur. Üç nöbet özelliği, nöbet evolüsyonuna işaret edecek şekilde, en fazla 2 ok kullanılarak belirtilir. Ayrıca sağ ve solun ve bilinç kaybının belirtilmesi ek bilgiler sağlamaktadır. Dialeptik nöbet kavramı da bu grupça kullanıma sunulmuş ve izole şuur kaybı ataklarını tanımladığı belirtilmiştir. Bu sınıflamaya yöntemi ile görüldüğü gibi semiyolojik olarak birçok bilgi elde edilebilmektedir. Örnek olarak:

Görsel auraàtonik sol  (Bilinç Kaybı: BK)

Psişik auraàotomotor (BK) (sağ hemisfer)

Klonik sağ kolàsağ bacak (BK yok)

Diğer taraftan epilepsilerde klinik seyir, prognoz, etyoloji ve dolayısıyla tedavi yaklaşımının çok farklı özellikler gösterebileceği dikkate alındığında yalnızca nöbetlerin sınıflandırılması yetersiz kalmaktadır. Aynı zamanda yeni belirlenen ve iyi tanımlanmış epilepsi sendromlarının sayıları da giderek artmaktadır. Bu nedenle yıllar içinde çabalar epilepsileri ve epileptik sendromları sınıflama yönünde yoğunlaşmıştır. 1985'deki ilk sınıflamayı 1989'da yapılan yeni sınıflama izlemiştir (Tablo 2).

ILAE 1989 epilepsi sendrom sınıflamasında 2 ana ayırım vurgulanmaktadır:

1-Fokal kortikal bir lokalizasyondan kaynaklanan parsiyel epilepsiler ile jeneralize olanların ayırımı

2-İdyopatik ya da primer olanlarla semptomatik ya da sekonder olan epilepsilerin ayırımı

İdyopatik (nedeni kendinden olan veya genetik olarak belirlendiği varsayılan) sendromlara genelde başka bir nörolojik disfonksiyon eşlik etmez, gelişme basamakları normal ilerler, altta gösterilebilen herhangi bir patolojik süreç yoktur; nörolojik muayene ve görüntüleme normaldir. Ailesel özellik genellikle dikkat çeker, nöbetler görece daha seyrek ve tedaviye yanıt daha iyidir. EEG interiktal dönemde normal temel aktivite gösterir. İdyopatik form daha genelde iyi bir prognoz gösterir ve remisyon olasılığı vardır.

Buna karşın semptomatik epilepside altta yatan bir beyin hastalığı ve buna bağlı nörolojik bozukluklar, EEG'de temel aktivitede yavaşlama saptanır. Öyküde nöbete neden olabilecek bir merkezi sinir sistemi (MSS) hastalığı, geçirilmiş kafa travması (KT), infeksiyon, gelişmekte olan tümör, dejeneratif hastalıklar bulunur. Tedaviye cevap çok değişkendir ve spontan sonlanma (remisyon) olasılığı düşüktür.

Kriptojenik (nedeni belirlenemeyen) epilepsi kognitif etkilenme veya nörolojik defisitin olduğu, edinsel bir nedeni olması gerektiği düşünülen ancak saptanamayan epilepsiler için kullanılan bir terimdir (Lennox Gastaut Sendromu, Doose Sendromu vb).

Hastayı doktora getiren nöbet geçirmesidir ve nöbet tipi tutulan sinir sistemi bölgesinin ürünüdür. Benzer epileptik nöbet tipleri hem idyopatik hem de semptomatik epilepsilerde görülebilmektedir. Ana soru prognoz (tek bir nöbetin tekrarlama olasılığı, tedavinin gerekliliği, tedavinin sonlandırılması veya hastalığın gelecek kuşaklara kalıtımla taşınması olasılığı gibi akla gelebilecek tüm sorular) ve ortada görülen epileptik nöbetin altında yatan nedensel faktörle ilişkilidir.

Diğer bir deyişle epilepsileri yalnızca nöbet tipi ve sıklığına göre sınıflamak önemli bilgileri göz ardı eder. Başlangıç lokalizasyonla ilgili (parsiyel, fokal) veya jeneralize olabilir. Ancak nöbetlerin başlangıç yaşı, aile öyküsü, EEG ve beyin görüntüleme (tercihen MRG) ile temporal, frontal, oksipital gibi loblara anatomik olarak lokalize edilmesi de gereklidir. Nörolojik muayene, tetikleyen faktörler, etyoloji (idyopatik-kriptojenik-semptomatik) de önem taşır. Sık görülen ve iyi bilinen üç ayrı epileptik sendrom (örnek olarak iyi huylu çocukluk çağı parsiyel epilepsileri; jüvenil miyoklonik epilepsi ve mezyal temporal lob epilepsisi) karşılaştırıldığında, üçünün ortak bir özelliği olmadığı, tedavilerinin farklı olduğu açıkça anlaşılmaktadır. İyi huylu çocukluk çağı parsiyel epilepsilerinde nöbetler çok seyrek, genelde uykuda olduğu için ve spontan remisyon beklendiği için tedavi kısa sürelidir veya gerek yoktur. Buna karşın jüvenil miyoklonik epilepside (JME) uygun seçilmiş düşük doz tek bir antiepileptik ilaç (AEİ)’la nöbetler tamamen önlenebilir. Karbamazepin (KBZ) parsiyel epilepside birinci seçenek olduğu halde JME’de nöbetleri kötüleştirebilir. Ayrıca JME de tedavi çok daha uzun süreli gereklidir, çünkü ilaç kesilince nüks sıktır. Mezyal temporal lob epilepsisi (MTLE) ele alındığında başlıca nedeni hipokampal skleroz olan bu sendromda nöbetler başlangıçtan bir süre sonra ilaç tedavisine dirençli duruma gelir ve cerrahi tedavi gerektirebilir. İyi huylu parsiyel epilepsili normal zekası olan bir çocukla, Rasmussen, Lennox-Gastaut, veya Sturge-Weber gibi sendromları olan çocukları nöbet benzer bile olsa ayırt etmek kolaydır. Epilepside yapılmaması gereken şey terminoloji, tanı ve tedaviyi genellemektir.

Epilepsi sendrom sınıflamasında temel alınan özellikler şunlardır:

Spesifik nöbet tipi-tiplerinin lokalizasyonu, sıklığı, olayların basamakları, sirkadyen dağılım, tetikleyen faktörler, başlangıç yaşı, kalıtım şekli, eşlik eden fiziksel özellikler, prognoz, tedaviye yanıt, doğal seyir diğer tanımlanan özelliklerdir.

Bu sendromların belirlenmesinin getirdiği yararlar başlıca şunlardır:

Epileptolojide epileptik sendromların tanınması, uygun tanı ve doğru tedavi açısından en önemli gelişmedir. Doğru tanının altın kural olduğu, ödün verilemeyeceği unutulmamalıdır. Klinik uygulamada epilepsi veya nöbet tanımı ile sınırlı kalınmamalı, hastalığın ağırlığı, tedavi kararları, genetik tanı ve danışma açısından, özellikle kişisel, sosyal hayat, eğitim, mesleğe olan etkiler göz önünde bulundurulmalıdır.

 

Belirli sendromların çok iyi tanınması sayesinde bazılarının insan genomundaki yerleri bulunmuştur. Bunların ilk örnekleri 20. kromozoma lokalize edilen ailesel yenidoğan konvülzüyonları ve 6. kromozomun kısa koluna lokalize edilen JME’dir. Bu gelişmeler özgün tedaviye gidişin ilk adımları olarak değerlendirilebilir.

Yeni gelişmeler ışığında mevcut sınıflamalardaki yetersizlikleri ve çelişkileri gidermek amacıyla ILAE Sınıflama ve Terminoloji Komisyonu tarafından 5 eksenli yeni bir tanı şeması önerilmiştir. Ancak bu sınıflama genel kabul görmemiş ve pratiğe geçirilememiştir. ILAE 2001 Önerisi: I. Semiyoloji, II. Nöbet tipi, III. Sendrom, IV. Etyoloji ve V. Özürlülüğü içerir. Getirdiği kabul gören başlıca yeniliklerden biri eski sınıflamadaki KP nöbet kavramına ilişkindir. Bu terimin getirdiği belirsizliklerin en önemli kısmı lokalizasyonla ilişkilidir; frontal ve temporal kökenli nöbetleri ayırt edememektedir. Bu yeni öneride otomatizmalı parsiyel-fokal nöbetler Lüders sınıflamasına benzer şekilde ayrıntılandırılmıştır. Hipermotor-hiperkinetik otomatizmalı nöbet: frontal kökenli nöbeti düşündürür. Otomotor- tipik temporal lob otomatizmalı nöbetler, temporal lob kökeni düşündürür. Bir diğer önemli nokta parsiyel yerine “fokal” teriminin tekrar kullanılması ve febril konvülzüyon yerine febril nöbet denmesidir. 2001 önerisindeki bir başka önemli değişiklik de kriptojenik sözcüğünün kaldırılması ve yerine olası semptomatik epilepsi tanımlamasının getirilmesidir. Öte yandan genetik bilgilerin ışığında daha önce olmayan ve eklenen sendromların yer aldığı dikkati çekmektedir. Febril nöbet artı jeneralize epilepsi (GEFS+; Generalised epilepsy with febrile seizure plus) başlıca örneği teşkil etmektedir.

 

 


Tablo 1. Epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması, (ILAE 1981)


I-Parsiyel (fokal, lokal) nöbetler

A. Basit parsiyel nöbetler (bilinç durumu bozulmaksızın)

1-Motor semptomlu
a)Fokal motor
b)Yayılan fokal motor (Jacksonyen)
c)Versif
d)Postural
e)Fonatuvar (vokalizasyon veya konuşmanın durması)

2-Somatosensoryel veya özel duysal semptomlu
a)Somatosensoryel
b)Görsel  
c)İşitsel
d)Olfaktor
e)Gustatuvar
f)Vertigo hissi

3-Otonomik semptomlu

4-Psişik semptomlu
a)Disfazik
b)Dismnezik (ör:déja-vu )
c)Kognitif (hayal durumu, zaman hissinin bozulması)
d)Afektif (korku, öfke vb)
e)İlüzyonlar (ör:makropsi)
f) Halüsinasyonlar (ör:müzik parçaları)

B. Kompleks parsiyel nöbetler (bilinç bozukluğu ile giden)

1-Basit parsiyel başlangıcı izleyen bilinç bozukluğu
a)Basit parsiyel özelliklerin ardından bilinç bozukluğu
b)Otomatizmlerle giden

2-Bilinç durumunun başlangıçtan itibaren bozulması
a)Sadece bilinç bozukluğu ile giden
b)Otomatizmlerle giden

 

C. Sekonder jeneralize nöbete dönüşen

1-Basit parsiyel nöbetin (A) jeneralize nöbete dönüşmesi

2-Kompleks parsiyel nöbetin (B) jeneralize nöbete dönüşmesi

3-Basit parsiyel nöbetin kompleks parsiyel nöbete dönüşmesi ve ardından jeneralize nöbete dönüşmesi

II-Jeneralize nöbetler (konvülzif veya non-konvülzif) 

A.1-Absans nöbetleri

a)Sadece bilinç bozukluğu ile giden

b)Hafif klonik komponentli

c)Atonik komponentli

d)Tonik komponentli

e)Otomatizmli
f)Otonomik komponentli

2-Atipik absans

a)Tonus değişikliği A.1 den daha belirgin olan

b)Başlangıç ve/veya sonlanmanın ani olmaması

B.Miyoklonik nöbetler (tek veya çok)

C.Klonik nöbetler

D.Tonik nöbetler

E.Tonik-klonik nöbetler

F.Atonik nöbetler (astatik)

 

III-Sınıflandırılamayan epileptik nöbetler (yetersiz bilgi)






Tablo 2. Epilepsilerin ve epileptik sendromların uluslararası sınıflaması (ILAE, 1989)

 

I. Lokalizasyona bağlı ( fokal, lokal,parsiyel) epilepsiler ve sendromlar

1.1. İdyopatik (yaşa bağlı başlangıç)
*Santrotemporal dikenli selim çocukluk çağı epilepsisi
*Oksipital paroksizmli çocukluk çağı epilepsisi
*Primer okuma epilepsisi

1.2. Semptomatik
*Temporal lob epilepsisi
*Frontal lob epilepsisi
*Parietal lob epilepsisi
*Oksipital lob epilepsisi
*Çocukluk çağının kronik progresif epilepsia parsiyalis kontinuası
*Spesifik faktörlerle uyarılan nöbetlerle karakterize sendromlar

1.3. Kriptojenik

II. Jeneralize epilepsiler ve sendromlar

2.1. İdyopatik (yaşa bağlı başlangıç-yaş sırasına göre sıralanmıştır)
*Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonları
*Selim yenidoğan konvülzüyonları
*Süt çocukluğunun selim miyoklonik epilepsisi
*Çocukluk çağı absans epilepsisi (piknolepsi)
*Jüvenil absans epilepsisi
*Jüvenil miyoklonik epilepsi (impulsif petit mal)
*Uyanırken gelen grand mal nöbetli epilepsi
*Diğer jeneralize idyopatik epilepsiler
*Belirli aktivasyon yöntemleriyle uyarılan epilepsiler

2.2. Kriptojenik veya semptomatik (yaş sırasına göre)
*West sendromu (infantil spazmlar, Blitz-Nick-Salaam Kraempfe)
*Lennox-Gastaut sendromu
*Miyoklonik astatik nöbetli epilepsi
*Miyoklonik absanslı epilepsi

2.3. Semptomatik

2.3.1. Spesifik olmayan etyolojili
*Erken miyoklonik ensefalopati
*(Supression-burst)' lu erken infantil epileptik ensefalopati
*Diğer semptomatik jeneralize epilepsiler

2.3.2. Spesifik sendromlar

III. Fokal veya jeneralize olduğu belirlenemeyen epilepsiler

3.1. Jeneralize ve fokal  nöbetli epilepsiler
*Yenidoğan konvülzüyonları
*Süt çocuğunun ağır miyoklonik epilepsisi
*Yavaş dalga uykusu sırasında devamlı diken-dalgalı epilepsi
*Edinsel epileptik afazi (Landau-Kleffner sendromu)
*Diğer belirlenemeyen epilepsiler

3.2. Jeneralize veya fokal özelliği ayırdedilemeyenler (uykuda gelen grand mal nöbet olguları gibi)

IV. Özel (özgün) sendromlar

4.1. Duruma bağlı nöbetler (Gelegenheitsanfaelle)
*Febril konvülzüyonlar *İzole nöbet veya izole status epileptikus *Akut metabolik veya toksik nedenlere bağlı nöbetler

 

 

 

PARSİYEL TİPTE EPİLEPSİ NÖBETLERİNİN LOKALİZASYON DEĞERİ

Beyin fonksiyonlarının dinamik yapısı göz önüne alındığında beynin anatomik olarak loblara bölünmesi yetersiz kalmaktadır. Karmaşık entegrasyonları olan nöral yollar yapay anatomik sınırlarla örtüşmediğinden epileptik nöbetlerin klinik profillerinin belirlenmesinde anatomik bölümlemenin yeterli bir ölçüt olamayacağı ve klinik belirtilerin çok değişken olabilen yayılım şekilleri sonucunda ortaya çıktığı unutulmamalıdır. Bu nedenlerle korteksin çeşitli bölgelerinden benzer özellik gösteren nöbetler ortaya çıkabilmekte ya da birbirinden farklı nöbetler aynı kortikal odaktan kaynaklanabilmektedir. Bu karmaşık nöronal entegrasyon ve yayılma paternleri konusunda bugünkü bilgilerimiz yetersiz kalmakta ve derin elektrot çalışmaları ve ayrıntılı klinik veriler ışık tutmaktadır. Aşağıda anatomik lokalizasyonlara göre epileptik odakların lokalizasyonuna kısaca değinilecektir.

1.     Frontal lob kökenli parsiyel epilepsi nöbetleri (Tablo 3)

Bugünkü bilgilerimize göre beynin en gizemli ve büyük bölümü olan frontal loblardan kaynaklanan bir nöbeti akla getiren başlıca semptomlar şunlardır:

-Tonik ve postüral olabilen motor belirtiler sıktır (%50-60). Özellikle bilinç korunmuşken tonik baş dönmesi frontal lob nöbeti için tipik kabul edilir. Ancak baş dönmesinin lateralize edici değeri diğer parsiyel motor tonik veya klonik nöbetlere göre belirgin şekilde düşüktür.

-Başlangıçta kompleks hareketler (örneğin: pedal çevirme, koşma, tekme atma v.b.) şeklinde otomatizmalar sık görülür.

-Epileptik boşalım bilateral olduğunda sıklıkla düşme eşlik eder.

-Post-iktal Todd paralizisi sık görülür.

-Konuşmanın durması ve vokalizasyonlar görülebilir.

-Sıklıkla uyku sırasında ve bazen küme halinde görülürler.

-Kimi zaman nöbet tablosu histeri ile karıştırılacak kadar atipik olabilmektedir.

Saçlı deriden kaydedilen yüzey EEG'sinin kimi olgularda iktal dönemde bile negatif kalabildiği unutulmamalıdır.

Orbitofrontal bölgeden kaynaklanan nöbetlerin fasciculus uncinatus veya gyrus cinguli yoluyla temporal loba yayılma göstermesi frontal nöbetlerin temporal nöbetlerle karıştırılmasına yol açmaktadır, yüzey EEG'si de çoğu zaman bu ayırımı sağlamada yetersiz kalmaktadır (Tablo 4). Kallozal veya subkortikal yollarla karşı hemisfere hızlı yayılım sonucu görülen sekonder bilateral senkroni nedeniyle bazen idyopatik jeneralize epilepsilerle de karıştırılabilmektedir.

Frontal lobun "sessiz" bölgelerinden kaynaklanan nöbetler ancak komşu yapılara veya diğer loblara yayılma gösterdikten sonra klinik belirti vermektedirler.

 

 

Tablo 3. Frontal lobdan kaynaklanan nöbetlerin klinik özellikleri

Rolandik bölge (primer motor alan)

 

Kontralateral fokal klonik aktivite, somatotopik; Jacksonien  yayılım gösterebilir.

Dorsolateral 

Zorlu düşünce, bilinçli adversiyon, "psödoabsans" veya kompleks parsiyel nöbet, hızlı jeneralizasyon

SMA (ek motor alan) ("supplementary ")

Spesifik olmayan duysal aura, bilinçli adversiyon ve tonik/distonik postür, eskrimci postürü, konuşma durması, vokalizasyonlar

Frontopolar

Erken bilinç kaybı, "psödoabsans", hızlı jeneralizasyon

Singulat

Korku, psödoabsans, erken el hareketlerine ilişkin otomatizmlerle giden kompleks parsiyel nöbetler, jeneralize tonik klonik nöbet

Orbitofrontal

Noktürnal kümeler halinde, ani başlangıç, güçlü afekt (korku), tuhaf motor otomatizmler (bimanuel, bipedal), vokalizasyonlar (küfür, çığlık)

2.     Temporal lob kökenli parsiyel epilepsi nöbetleri

Parsiyel nöbetlerin %50'den fazlasını oluşturan temporal lob nöbetleri zengin ve ilginç semptomatolojisi nedeniyle üzerinde en çok araştırma yapılan parsiyel epilepsi türünü oluşturur. Özgeçmişte febril nöbet öyküsü ve pozitif aile öyküsüne sık rastlanır. Nöbetler genellikle yığınlar halinde belli aralıklarla gelmektedir.

Tablo 4. Frontal ve temporal lob kökenli kompleks parsiyel nöbetlerin ayrımı

 

 

TEMPORAL

FRONTAL

Aura

sık, değişken, ama tipiktir, başlangıç bölgesi hakkında ipucu verebilir

spesifik olmayan, müphem sefalik duyumsamalar, zorlu düşünce

Süre

1-2 dakika

10-60 saniye

Sıklık

haftada/ayda bir çok kez

günde bir çok kez, çoğunlukla kümeler halinde

Başlangıç

donarak durma, veya erken oroalimentar otomatizmler

vokalizasyon, korkulu yüz görünümü

Otomatizma

basit, oroalimentar, giysilerini çekiştirme

tuhaf, yarı-amaçlı, kompleks, bimanuel, bipedal, seksüel

Vokalizasyon

basit, konuşma olabilir

tuhaf (çığlık, küfür)

Jeneralizasyon

nadir

sık

Postiktal

konfüzyon, letarji, afazi, 30 dakika kadar sürebilir

minimal veya yok

 

Temporal lob epilepsisini akla getiren başlıca nöbet semptomları şunlardır: (Tablo 5)

-Otonom ve/veya psişik semptomlar ve bazı özel duysal fenomenler, örneğin koku ve işitsel illüzyonlarla giden basit parsiyel nöbetler sık görülür.

-Hemen her duysal modalitede basit veya kompleks illüzyon ve halüsinasyon görülebilir. En sık olarak (%20) görsel illüzyon ve halüsinasyonlara rastlanır. Oksipital bölgeden kaynaklananlarla kıyaslanınca daha karmaşık yapıda oldukları saptanmıştır.

-Sıklıkla motor durma ile başlayıp tipik oroalimanter otomatizmalarla devam eden ve sıklıkla diğer otomatizmaların eklendiği kompleks parsiyel nöbetler görülür.

-Kompleks auralar ve viseral duyumsama şeklinde uyarıcı semptomlar görülmesi önemlidir. En sık olan yükselen epigastrik duyumsamadır.

-Dismneziler ("déja vu", "jamais vu" vb.), çeşitli kognitif ve afektif semptomlar gibi çok değişken formlar görülebilmekle birlikte her hasta için stabil olan bir nöbet paterni genellikle vardır.

-Konuşmanın durması, dizartri ve afazi gibi konuşma bozuklukları görülebilir.

Temporal lob epilepsisinin diğer bir önemli boyutu da bildirilmiş olan interiktal kişilik değişiklikleridir.

 

Tablo 5. Lateral ve mezyal temporal nöbet başlangıç ayrımı için kullanılan klinik özellikler  

Mezyal temporal

Korku, "déja/jamais vu", duygulanımlar, olfaktor halüsinasyonlar, epigastrik duyumsama, otonom değişiklikler (operküler/insüler başlangıçla da görülebilir.)

Lateral temporal

Basit duysal, işitsel, vestibüler veya gustatuvar halüsinasyonlar, reseptif afazi, fokal sensorimotor fenomenler

3.     Pariyetal lob kökenli parsiyel epilepsi nöbetleri

Pariyetal lob orijinli nöbetler esas olarak kontralateral hemiferdeki odaktan kaynaklanan somatosensoryel nöbetlerden oluşur. Ancak nadir de olsa bilateral ve ipsilateral nöbetler görülebilmektedir.

-Elementer paresteziler en sık görülen somatosensoryel nöbet semptomlarıdır. Pozitif fenomenler olarak karıncalanma, elektriklenme keçeleşme ve iğnelenme gibi duyumsamalar sınırlı veya Jacksonien tarzda olabilir. Negatif fenomenler örneğin hissizlik görülebilir.

-Ağrı iktal bir semptom olarak görülebilir.

-Nadiren termal algı şeklinde nöbetler olabilir.

-Parasantral tutulumda bazı seksüel nöbetler görülebilir. Bunlar temporal kökenli nöbetlerin tersine genellikle hoş olmayan, korkutucu veya ağrılı şekildedir ve genellikle kadınlarda görülürler.

-Yine tat duyumsaması da temporal lob kökenli nöbetlerin yanı sıra parietal operküler bölgeden kaynaklanabilir.

-Vücudun belli bir bölümünü hareket ettirememe hissi şeklindeki nöbetlerin suprasilviyen bölgedeki ikinci duysal alan kökenli oldukları düşünülmektedir.

-Beden imajı bozukluğu veya asomatognozi şeklindeki fenomenlerin genelde nondominan hemisferden kaynaklandığı düşünülmektedir.

-Vertigo hissi de genelde inferior parietal lobdan kaynaklanır.

4. Oksipital lob kökenli parsiyel epilepsi nöbetleri

Genellikle görsel; negatif (iktal körlük, skotom, hemianopsi) veya pozitif (ışıklar, renkler v.b.) elementer veya kompleks olabilen belirtilerle giden nöbetlerdir. Bu fenomenler tek yanlı olduğunda odağın genellikle kontralateralinde rastlanırlar.

-İktal körlük sık olarak görülür ve migrenle ilişkisi tartışılmaktadır.

-Elementer vizüel halüsinasyonlar ve kompleks vizüel halüsinasyonlar çok çeşitli formlarda nöbet semptomu olarak karşımıza çıkabilirler. Epileptik orijinli olduklarında genellikle kısa sürelidirler ve hasta bunların gerçek olmadığının bilincindedir.

-Vizüel illüzyonları da basit ve kompleks formlara ayırmak mümkündür. Çok farklı şekillerde olabilirler.

-Epileptik nistagmusun pariyeto-oksipital korteksten kaynaklandığı gösterilmiştir. Gözlerin karşı tarafa dönmesi, göz kırpma ve gözlerde hareket hissi oksipital lob nöbet semptomları olarak görülebilmektedir.

-Diğer loblara yayılım özellikle inferior longitudinal fasikül yoluyla temporal loba yayılım ve sekonder jeneralizasyon sıktır.

Epilepsi nöbetlerinin lokalizasyonu ve lateralizasyonu tartışıldığında deşarjların hızla yayılabildiği ve semptomların primer odağı değil yayılım bölgesini gösterebileceği göz önünde tutulmalıdır.

EPİLEPSİ SENDROMLARI

Bu bölümde seyir, prognoz, etyoloji, tedaviye yanıt bakımından çok farklı davranabilen çeşitli epilepsi türleri arasında iyi tanımlanmış, belirli epilepsi sendromlarından bazıları hakkında kısaca bilgi verilecektir. Sıralama Tablo 2’de yer alan sınıflama esas alınarak yapılmıştır.

a. İdyopatik Parsiyel Epilepsi Sendromları

Santrotemporal dikenli selim çocukluk çağı epilepsisi (Rolandik epilepsi)

Çocukluk çağının en sık görülen parsiyel epilepsisidir ve çoğunlukla remisyonla sonlanır. İdyopatik parsiyel epilepsilerin prototipi olan ve “sensorimotor sistem” epilepsisi olarak kabul edilen bu tipik tablonun tanınması çok önemlidir. Genellikle 4-10 yaşlarında nörolojik açıdan normal bir çocukta başlar, erkeklerde biraz daha sıktır. Tipik nöbet özellikleri yüzün bir yarısında özellikle dil, boğaz ve dudaklarda uyuşma ve/veya taraflarda tek yanlı motor bulgularla seyreder. Farinks, larinks ve dil kaslarının tutulması nedeniyle konuşma durur veya dizartrikleşir, tükürük artışı eşlik edebilir. Bu nöbet sırasında hastanın bilinci korunmuştur. Genellikle uyku sırasında gelen nöbetler bazen jeneralize tonik klonik nöbete (JTKN) dönüşebilir. Tipik interiktal EEG bulgusu tek yanlı, bazen iki yanlı ama birbirinden bağımsız ve yer değiştirebilen yüksek amplitüdlü santrotemporal lokalizasyon veren diken/ diken-yavaş dalga aktivitesi şeklindedir ve bu aktivite genellikle uykuda artma gösterir (Şekil 2). Nöbetleri genelde seyrek olduğu için ve ergenlikte remisyonla sonlandığı için bazı olgularda tedavi verilmeyebilir. Tedavi gereken durumlarda valproik asidi yeğleyenler olduğu gibi karbamazepini üstün bulanlar da vardır.
 

Şekil 2a. Rolandik epilepsi tanısıyla izlenen bir olguda uyanıklık sırasında sol santrotemporal bölgede faz dönmesi gösteren az sayıda keskin ve keskin-yavaş dalgalar görülmektedir. Şekil 2b. Aynı olguda uyku ile sol taraftaki odağın sıklaşarak diziler oluşturduğu, amplitüdün arttığı görülmektedir. Ayrıca sağ orta temporal bölgede faz dönmesi gösteren bağımsız bir epileptojenik odak daha tabloya eklenmiştir.

Oksipital paroksizmli selim çocukluk çağı epilepsisi

İdyopatik parsiyel epilepsilerin ikincisi olan bu tablonun eskiden sanıldığından daha sık görüldüğü anlaşılmaktadır. Tipik nöbetler körlük, illüzyon veya halüsinasyon gibi, migrenle karıştırılmasına yol açan çeşitli görsel semptomlarla başlar. Hemiklonik kasılmalar, başağrısı, bulantı ve konfüzyon tabloya eşlik edebilir. Bazı nöbetler oldukça uzun sürebilir. EEG’de gözler kapatılınca oksipital bölgede, tipik yüksek amplitüdlü sık sivri dalga dizileri izlenir (Şekil 3). Ailede epilepsi ve migren öyküsü çok sıktır. 2001 ILAE sınıflama önerisinde iki farklı tip çocukluk çağı idyopatik oksipital lob epilepsisi olduğu belirtilmiştir. Otonomik ve görsel sistemlerin ağırlıklı tutulumu ayırımda tipiktir.

1- Panayiotopoulos tipi: (Erken başlangıçlı olanlar: otonom sistem). Sıklıkla 3-6 yaşlar arasında başlar, büyüme gelişmesi normal olan çocuklarda çoğunlukla gece uyku sırasında, başlıca bulantı kusma yakınmalarını tonik göz deviasyonu ile giden nöbetler izler. Nöbetler uzun süreli (40% olguda en az 30 dakika) olabilmektedir. EEG’de ışığa duyarlılık görülmez ve yer değiştirebilen multifokal dikenler görülebilir. Otonom status epileptikus gelişebilmekte ve ayırıcı tanıda sorun yaşanabilmektedir.

2- Gastaut tipi: (Geç başlangıçlı olanlar: görsel sistem). Gastaut tarafından 1982’de tanımlanmıştır. 8-10 yaşlarında başlar. Nöbetler gündüzleri de görülebilir ve başlıca görsel semptomlar bulunur, postiktal başağrısı sık görülür, prognoz erken başlangıçlılar kadar iyi değildir, otonom bulgular burada sık değildir.

Şekil 3. Normal bir çocukta gelişen görsel nöbetler nedeniyle yapılan bu EEG incelemesinde gözler açıkken normal bir temel aktivite varken göz kapatmayı izleyerek iki yanlı oksipital bölgelerde yüksek amplitüdlü sivri-yavaş dalga deşarjları belirmektedir.

Diğer idyopatik parsiyel epilepsiler arasında sayılan ve çok nadir tablolar olan primer okuma epilepsisi ve sınıflamaya sonradan giren idyopatik fotosensitif oksipital lob epilepsisi refleks epilepsiler başlığı altında ele alınmıştır.

Özel bir semptomatik parsiyel sendrom: "Epilepsia partialis continua" ve Rasmussen sendromu

ILAE sınıflamasında, semptomatik epilepsiler arasında çocukluk çağının kronik progresif epilepsia parsiyalis kontinuası adıyla yer alan çok nadir ancak kötü seyirli bir tablodur.

Epilepsia parsiyalis kontinua genellikle hayatın ilk on yılında başlayan, ancak hemen her yaşta görülebilen bir parsiyel epilepsi şeklidir. Hastada neredeyse devamlı bir şekilde süren basit parsiyel nöbetler görülür. Genelde bu nöbetin başlaması Rasmussen ensefaliti adını taşıyan, sadece bir hemisferi tutan kronik bir ensefalitin bulgusu olarak görülür. Etyolojide bu kronik ensefalitten başka kortikal displazi, tümörler, vasküler lezyonlar sorumlu olabilir.

Rasmussen ensefalitinde yavaş progresif bir nörolojik kötüleşme izlenir. Hemiparezi, mental retardasyon ve dominant hemisfer tutulmuşsa disfazi olur. Hastaların %50’sinde ilk yıl nörolojik kötüleşme ile birlikte nöbetler başlar. Radyolojik olarak da yavaş progresif seyirli, genellikle tek yanlı serebral atrofi tipiktir (Şekil 4). Patolojik olarak viral ensefalit bulgularının olması tanıyı koydurur. Ancak Rasmussen ensefaliti tanımlandıktan sonra birçok atipik olgu bildirimi olmuştur. İlk nöbetler jeneralize tonik klonik nöbetler (%30), jeneralize veya fokal motor status epileptikus (%20) şeklindedir. Tipik olgularda ilaçlara dirençli tek yanlı fokal motor nöbetler ve/ veya temporal lob nöbetleri ortaya çıkar. En sık olarak yukarıda da belirtildiği gibi, fokal motor status epileptikus olan “epilepsia parsiyalis kontinua” tablosu görülür. Atipik olarak görece yavaş seyirli olan, erişkin yaşta başlayan veya epilepsia parsiyalis kontinuanın miyoklonik formları ile ortaya çıkan klinik bulgular olabilir. Kranyal görüntülemede kontralateral atrofi bazen beklenen kadar belirgin olmayabilir, bazen de bilateral tutulum görülebilir. EEG’de etkilenen hemisferde en çok temporal ve santral olmak üzere polimorfik delta frekansında yavaş dalgalar görülür. Klinik nöbetin kontralateralinde elektrografik nöbetler izlenebilir. Beyin omurilik sıvısının (BOS) incelemesinde olguların yaklaşık %50’sinde protein artışı ve lenfosit ağırlıklı hücre artışı vardır. Oligoklonal band hastaların %0-67 sinde görülür. Glutamat reseptörü subunit 3’e karşı oluşan antikor (anti-Glu3R) saptanabilmekle birlikte bu hastalık için spesifik değildir ve tanı için artık kullanılmamaktadır. Beyin biyopsisi sadece şüpheli olgularda klinik ve radyolojik destek yok ise tanıyı doğrulamak için yapılır. Nöropsikolojik testlerin tanı için değeri yoktur, ancak takipte progresyonu göstermek için önemli yer tutar. Ayırıcı tanıda unilateral epileptik nöbetlere yol açan tablolardan kortikal malformasyonlar, Sturge-Weber sendromu, inme, hemikonvülziyon-hemipleji-epilepsi sendromu, gliomatozis serebri gibi tümörler, metabolik bozukluklar (MELAS) veya inflamatuar durumlar (vaskülit, HIV, Rus ilkbahar-yaz meningoensefaliti vb) düşünülmelidir. Tedavide antiepileptik ilaçlar başlanır, ancak genelde ilaçlara dirençli nöbetlerdir. Beraberinde kortikosteroid, intravenöz immünoglobulin, plazmaferez veya oral takrolimus verilir. Olgu sayısı az olduğu için kontrollü çalışmalar yapılamamaktadır. Ancak, önceden tavsiye edilmiş olan hemisferektomi /hemisferetomi bu olgularda artık pek tercih edilmemektedir. Uzun dönem immünoterapi şu an için cerrahinin yerini almıştır.

Şekil 4a. Rasmussen olgusunda MR örneği: 15 yaşında erkek, 3 yıl önce başlayan jeneralize konvülzüyonlara, 2 yıl önce solda devamlı fokal motor nöbetler eklenmiş. Sağ hemisferde frontal, temporal loblarda ve derin ak maddede belirgin olmak üzere volüm kaybı dikkati çekmektedir.

Şekil 4b. Aynı hastanın EEG incelemesinde sağ parietal bölgede sol hemisfere de yayılan nöbet aktivitesi görülmektedir.

 

b. İdyopatik Jeneralize Epilepsi Sendromları

Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonları

Çok nadir görülmekle birlikte tamamen selim olması ve genetik açıdan mutasyonlarının belirlenmiş olması nedeniyle önem taşımaktadır. Hayatın 2. veya 3. gününde genellikle jeneralize tipte günde 20'ye dek varan sıklıkta nöbetler görülür, 1-6 ay içinde kaybolur. Nörolojik açıdan normal gelişen bu hastaların 1/7'sinde sonradan epilepsi gelişebilir. Otozomal dominant (OD) ve yüksek penetranslı olan bu hastalığın geninin 20. kromozomda olduğu saptanmıştır. Ardından başka bir grup tarafından 8. kromozomda da bir defekt gösterilmiştir. Sorumlu genlerin her iki kromozomda yer alan farklı (KCNQ2, KCNQ3) potasyum kanal genleri olduğu 1998'de kanıtlanmıştır.

Selim yenidoğan konvülzüyonları (5.gün nöbetleri)

Nadirdir, sık klonik ve sinsi, örneğin apneik nöbetler görülür. Bebeklerin gelişimi tamamen normaldir ve ardından epilepsi gelişimi görülmez.

Piridoksin bağımlılığı

Çok nadir görülmekle birlikte spesifik tedavisi olduğundan önem taşıyan bu tabloda nöbetler hayatın ilk 24 saatinde başlar. İn utero veya birkaç ay içinde başlangıç bildirilmiştir. Genellikle jeneralize tipte olan nöbetler tüm antiepileptik tedavilere dirençlidir. IV 100 mg piridoksine çok hızla yanıt alınır ve EEG'de normale döner. Bazı olgularda erken tedaviye rağmen mental gerilik kalabilir. Şüphelenildiği durumlarda tedavi denemesi yapılmalıdır. Piridoksin yani B6 vitamini inhibitör nörotransmitter GABA'nın sentezinde rol alan glutamik asit dekarboksilaz enziminin kofaktörüdür ve otozomal resesif eksikliğinin bu tabloya rol açtığı düşünülmektedir.

Süt çocukluğunun selim miyoklonik epilepsisi

Hayatın ilk 2 yılı içinde jeneralize miyoklonus atakları ile karakterizedir. Aile öyküsü genellikle vardır ve nöbetler kolayca kontrol altına alınır. Genellikle başka nöbet tipleri eşlik etmez ama ergenlik döneminde JTKN görülebilir. Tedavide valproat tercih edilir.

Çocukluk çağı absans epilepsisi (piknolepsi)

Tipik absans nöbetleri ile giden bu tablo çocukluk çağı nöbetlerinin yaklaşık %4'ünü oluşturur. Başlangıç yaşı 3-9 arasıdır, kızlarda biraz daha sıktır. Nöbetler her çeşit mental aktivitenin aniden durması ve saniyeler sonra kaldığı yerden devam etmesi şeklinde olur. Bu sırada hastanın cevapsız ve hareketsiz olduğu, boş bir şekilde baktığı gözlenir. Sadece bilinç kaybı ile seyreden nöbetlere basit absans; bilinç kaybı ile birlikte hafif klonik, atonik, tonik, ve otonom komponentlerin ve otomatizmlerin olduğu nöbetlere kompleks absans nöbetleri denir. Tipik absans nöbetlerinin EEG bulgusu bilateral, genelikle düzenli ve simetrik 3 (2.5-4) Hz diken-dalga kompleksleri; bazen multipl diken-yavaş dalgalar şeklindedir; temel aktivite normaldir (Bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, EEG, Şekil 2).

Genellikle normal zeka düzeyinde olan bu hastalar sık nöbetleri nedeniyle okul başarısında düşme gösterebilirler. Tedaviye iyi cevap (%80 olguda tam kontrol) alınan bu tabloda uygun ilaçlar sadece absans nöbeti olanlarda etosüksimid veya valproik asid, diğer nöbet tipleri eşlik ettiğinde ise valproattır. Ender görülen dirençli absans nöbetlerinde lamotrijin, etosüksimid veya diğer geniş spektrumlu anti-epileptikler birlikte kullanılabilir.

Jüvenil absans epilepsi

Çocukluk çağı absans epilepsine (ÇAE) oldukça benzer. Absans nöbetleri ÇAE'den uzun ve görece daha hafiftir. 8-16 yaş arası normal çocuk ve ergenlerde görülen bu tabloda nöbetler yıllar içinde hafifler ama ÇAE’deki gibi remisyon beklenmez, JTKN ve seyrek miyokloni olabilir ama geri plandadır. EEG ÇAE’ye benzer ama multipl diken olabilir (Şekil 5). 

 

 

Şekil 5. 12 yaşındaki olguda EEGde izlenen, 7 saniye süreli, 4 Hz jeneralize, hemisfer ön yarılarında belirgin multi-diken-dalga deşarjları sırasında dalma ve gözlerinde aralanma ve kırpıştırma görülmüştür.

Jüvenil miyoklonik epilepsi

Genellikle 8-26 yaş arasında, en sık olarak 12-15 yaşlarında bir hastada tipik olarak sabah uyandıktan sonra, şuuru yerindeyken, yaygın, tekrarlayıcı, genellikle kollarda belirgin olan miyoklonilerle başlar. Aniden uyandırılma ve uykusuzluk ile tetiklenen bu nöbetler bazen hastanın elindekileri düşürmesine yol açar. Miyoklonik nöbetleri sinirlilik, yorgunluk yüzünden elde titreme gibi açıklamalarla çoğu hasta önemsemez ve bir doktora başvurmaz. Bu nedenle bu nöbetlerin anlaşılabilmesi için ayrıntılı bir şekilde sorgulanması gerekmektedir. Miyokloniler bazı hastalarda tek nöbet tipi olarak kalabildiği gibi çoğu hastada bir yıl içinde yine benzer tetikleyici etkenlere bağlı olarak ortaya çıkan JTKN tabloya eklenir. Bu sendromda görülebilen 3. nöbet tipi olguların yaklaşık 1/3'ünde görülen ve genellikle daha erken yaşlarda ortaya çıkan absans nöbetleridir. Bazı hastalarda nöbet sırasında hafif fokal bulgular saptanabilir. Işık uyarana duyarlılık bu sendromda özellikle kadın olgularda sık olarak görülmektedir.

Bu idyopatik jeneralize epilepsi sendromu tüm epilepsilerin %4-10 kadarını oluşturmaktadır, buna karşın sık olarak tanı konmasında gecikme ve güçlükler ortaya çıkar. İlk tanı sorunu daha öncede belirtildiği gibi hastanın miyoklonileri önemsemeyip genellikle ilk büyük nöbeti geçirince doktora başvurması ve miyokloniler doktor tarafından sorulmazsa bahsetmemesi nedeniyledir. Bu arada hasta çeşitli yanlış tanılar alabilir, örneğin parsiyel bir epilepsi sanılabilir. Karbamazepin ve fenitoin tedavileri bu sendromda olumsuz etki yaratarak absans ve miyoklonileri arttırmaktadır. Doğru tanı konduktan sonra yapılması gereken ilk önce hastanın nöbeti arttıran faktörler açısından uyarılmasıdır. Bu faktörler arasında uykusuzluk, ani uyanma, yorgunluk, alkol alımı, parlak ışık uyarı, televizyon veya bilgisayar oyunları ve nadir bazı olgularda bazı mental fonksiyonlar (okuma, oyun oynama vb...) yer alır. Her hasta bu faktörlerin bir veya birkaçından etkilenebilir. Kadın hastalar menstruasyon sırasında nöbet artışından yakınabilirler.

Bu sendromda doğru ilaç tedavisi valproik asid ile olur, fakat yan etkiler nedeniyle sorun yaşanabilir. Yaklaşık %80 olgu bu ilaç ile tam olarak kontrol altına alınır. Ancak ömür boyu sürdüğü bilinen bu hastalıkta ilaç kesme ve tetikleyici faktörlere bağlı olarak nüksler görülmektedir. EEG de tipik bulgu 3-6 Hz jeneralize çok diken-dalga deşarjları görülmesidir, fotosensitivite de önemlidir (Bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, EEG, şekil 7, 8). Ancak 1/3 olguda ilk EEG normal bulunur. Kesin tanı için EEG’ nin tekrarlanması yararlıdır. Bazı olgularda EEG’de asimetrik ve fokal anomalilere rastlanabilir ve deneyimsiz bir göz tarafından yanlış sonuçlara varılabilir. Genetik olarak yeri ilk çalışmalarda 6. kromozomun kısa kolunda bulunmuş, ancak başka lokuslar da eklenmiştir. Bir ailede GABRA1 gen mutasyonları yanı sıra 2004 yılında EFHC1 geni, takip eden yılda Ser1 reseptör geninde mutasyonlar saptanmıştır. Uzun takip çalışmaları 40 yaşından sonra miyoklonik nöbetlerin çoğu olguda ortadan kalktığını veya hafiflediğini göstermiştir. Psikiyatrik ek sorunları olan ve 3 nöbet tipi olan olgular %15 oranında görülebilen dirençli seyir açısından risk taşırlar.

Uyanırken gelen grand mal nöbetli epilepsi

Genellikle 10-20 yaş arasında başlayan ve diğer idyopatik jeneralize epilepsilerle ortak özellikler taşıyan bu sendromda nöbetlerin %90'ı uyanma dönemleri ve uykusuz kalma ile ilişkilidir. Akşamüstü dinlenme saatlerinde de nöbet görülebilir. Ailede epilepsi öyküsü genellikle bulunur, iyi seyirlidir.

Tipik absans nöbetleri birbirinden farklı klinik tabloları, prognozları ve tedaviye cevapları olan çeşitli epileptik sendromlarda görülür. ILAE (Tablo 2) tarafından tipik absans nöbetleriyle giden 4 sendrom tanımlanmıştır:

    • Çocukluk çağı absans epilepsisi
    • Jüvenil absans epilepsisi
    • Jüvenil miyoklonik epilepsi
    • Miyoklonik absans epilepsisi

Ancak son yıllarda göz kapağı miyoklonili absans epilepsi sendromu başta olmak üzere bir çok farklı absans epilepsi sendromunun olduğu Panayiotopoulos ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir. Bu tablo 2001 sınıflamasına da nöbet tipi olarak girmiştir. Şekilde tipik EEG bulgusu gösterilmiş olan bu sendromda hastaların göz kapamayı izleyen kısa süreli absans nöbetleri sırasında göz kırpma ritmik olarak tekrarlar, göz küreleri yukarı deviye olur, ayrıca fotosensitif oldukları, sık JTKN geçirdikleri ve prognozlarının görece daha kötü olduğu bilinmektedir. (Şekil 6). Diğer bazı yeni tanımlanmış absans epilepsi sendromları arasında perioral miyoklonili absans epilepsi, fantom absans ve geç başlangıçlı jeneralize konvülzüyonlar gibi tablolar sayılabilir.

Şekil 6. Göz kapağı miyoklonili absans epilepsili bir olguda göz kapamayı takiben ortaya çıkan 1.5-2 sn süreli jeneralize diken-dalga deşarjları

Hasta ve ailelerini absans nöbetinin remisyona gireceği ya da devam edeceği açısından aydınlatabilmek çok önem taşımaktadır. Yapılan çalışmalar uzun takipli hasta gruplarında normal IQ, normal nörolojik muayene, erken başlangıç, JTKN olmaması (sadece absans nöbeti ile %64 remisyon, JTKN varlığında ise %34 remisyon görülür), absans statusu olmaması, ışığa duyarlılık olmaması, aile öyküsü olmaması gibi faktörlerin prognostik açıdan olumlu olduğunu göstermiştir..

GEFS+: Jeneralize epilepsi ve febril nöbet artı sendromu

İdyopatik jeneralize epilepsi özelliklerini taşıyan ve genetik çalışmalar sayesinde yeni tanımlanmış heterojen özellikte bir sendromdur. Febril nöbetler beklenenden daha erken veya geç yaşta başlayabilir, 6 yaşından sonra da ateşli veya ateşsiz olarak devam edebilir ve farklı epilepsi nöbetleri aynı ailede farklı bireylerde izlenebilir. Absans, miyoklonik nöbetler, atonik nöbetler ve bazen ağır olgularda miyoklonik-astatik nöbetler görülebilir. Otozomal dominant kalıtım şekli gösteren, 6 yaşından sonra da devam eden sık febril nöbetler ve farklı nöbet tipleri ile birliktelik gösteren ilk geniş aile 1997’de Scheffer ve Berkovic tarafından tanımlanmıştır.  Voltaj kapılı sodyum kanalı SCN1A ve SCN1B subünite genlerinde, GABA reseptör γ-2 subunit geninde (GABRG2) ayrıca α-2 subunit geninde, SCN2A1 geninde mutasyonlar bildirilmiştir. Bu konuda çalışmalar halen devam etmekte, faklı ailelerde farklı mutasyonlar saptanmaktadır. Genetik çalışmaların sendrom sınıflamasını etkilediğini göstermesi açısından bu sendrom önemli bir örnek oluşturmaktadır. Ancak şu an için tam olarak klinik özellikleri ve sınırları anlaşılamamış geniş spektrumlu bir genetik sendrom özelliği göstermektedir.

c. Kriptojenik veya Semptomatik Jeneralize Epilepsi Sendromları

West sendromu

 Bu tablonun tipik 3 ana belirtisi şunlardır:

 

Şekil 7. West sendromlu bir olguda hipsaritmi örneği. EEG aktivitesinin yüksek amplitüdlü,  multifokal ve kaotik özellikte olduğuna dikkat ediniz.

 

İnfantil spazmlar fleksör, ekstansör, klonik veya miyoklonik tiplerde olabilir, bazen hafif bir baş hareketi şeklinde olup başlangıçta ailenin ve doktorun dikkatinden kaçabilir. İnsidensi yaklaşık olarak 5000'de 1 olarak bildirilen bu tablonun başlangıç yaşı 3-12 aydır; 3-7 aylar arasında ve erkek çocuklarda nispeten sık rastlanır. Olguların yaklaşık 3/4ünde etyolojik bir neden gösterilebilir. Bu semptomatik olarak adlandırılan West olgularında sık olarak saptanan faktörler hipoksik-iskemik ensefalopati (perinatal asfiksi), serebral malformasyonlar (özellikle tuberoz skleroz), merkezi sinir sistemi infeksiyonları ve çeşitli metabolik-toksik nedenlerdir. Kriptojenik olarak adlandırılan grupta ise yapılan tüm araştırmalara rağmen etyolojik bir faktör bulunmaz. Bu grubun %5 kadarında ailede infantil spazm öyküsü bulunmaktadır. Prognoz semptomatik grupta ve tedavi gecikmesinde özellikle daha belirgin olmak üzere genellikle kötüdür. İnfantil spazmlar antiepileptik ilaçlara genellikle direnç gösterirler. Steroidler, tedavi mekanizması bilinmemekle birlikte (ACTH veya prednison) daha iyi sonuçlar verir. Ancak son yıllarda özellikle vigabatrin tedavisi ile olumlu sonuçlar bildirilmektedir.

Lennox-Gastaut sendromu

West sendromunun bir uzantısı gibi düşünmek mümkündür. Bu tabloda atipik absans, miyoklonik, tonik nöbetler, atonik ve tonik-klonik nöbet tiplerinin birden fazlası bir arada görülür. EEG’de yavaş (1-2.5Hz) diken-dalga görünümü tipiktir (Şekil 8). Olguların büyük kısmında belirgin motor-mental gerilik söz konusudur. West sendromunun etyolojisinde söz edilen nedenlerin çoğu aynı zamanda Lennox-Gastaut sendromuna yol açabilir. Bazı olgular West sendromundan geçerek bu tabloya girerler. Nöbetler genellikle ilaç tedavisine dirençlidir. Düşme nöbetleri özellikle kötü prognoza işaret eder, morbiditeye yol açar ve bu tip bazı olgularda anterior kallozotomi girişimi ile olumlu sonuçlar elde edilebilmektedir.

Şekil 8. Lennox-Gastaut sendromu için tipik olan yavaş dalga dikenler ve yetersiz temel aktivite görülmektedir.

Tipik absans nöbetleriyle atipik absans nöbetleri klinik planda; atipik absans nöbetlerinin başlangıç ve sonlanmasının çok kesin olmaması, tonus değişikliklerinin çok daha belirgin olması ile ayrılır. Ayrıca atipik absanslar genellikle mental retarde ve diğer nöbet tipleri olan hastalarda görülür. Atipik absans nöbetlerinde iktal EEG çok daha heterojendir; düzensiz, yavaş diken-dalga kompleksleri, hızlı aktivite vb görülür, bilateral olmakla birlikte asimetrik ve düzensizdir, zemin genellikle anormaldir.

Miyoklonik-astatik nöbetli epilepsi

Nadir görülen bu sendromda normal bir çocukta aniden düşme nöbetleri başlar. Nöbetler miyoklonik, astatik, miyoklonik-astatik ve tonik klonik olabilir. Status epileptikus ve ailede benzer öykü sıktır. EEG'de düzensiz hızlı diken-dalga veya çok diken dalga görülür. Seyir ve prognoz çok değişkendir. Bazı olgular remisyona girerken bazıları Lennox-Gastaut sendromu ile kesişme gösterir.

Miyoklonik absans epilepsisi

Nadir rastlanan bu tabloda başlangıç genellikle 5-8 yaş arasındadır, erkeklerde biraz daha fazladır. Tipik absanslara ciddi bilateral klonik atmalar eşlik eder. EEG özellikleri ÇAE'den farklı değildir. Tedaviye cevap çoğunlukla kötüdür ve bazı diğer epilepsi tiplerine özellikle Lennox-Gastaut sendromuna ilerleme görülebilir.

d. Semptomatik Jeneralize Epilepsi Sendromları

Spesifik Sendromlar

Progresif miyoklonik epilepsiler (PME)

Başlangıç yaşı erken çocukluktan erişkinliğe dek olabilen bu tablodan altta yatan çeşitli, genellikle genetik geçişli nörodejeneratif süreçler sorumludur (Tablo 6 ve 7). Çok sayıda etyolojik nedenlerin tümü seyrek görülür ve PME tüm epilepsilerin yaklaşık %1’ini oluşturur. Hepsinin ortak klinik özellikleri genellikle postür, aksiyon veya dış uyarılar (ışık, ses ve dokunma) ile tetiklenen ağır miyoklonustur, buna JTKN ve diğer nöbetler eklenir. Tedaviye dirençli, giderek şiddeti artan ve mental açıdan da yıkıma yol açan tablolardır. Demans dışında başlıca serebellar olmak üzere çeşitli nörolojik, oftalmolojik ve sistemik bulgular görülebilir. EEG’de tipik olarak temel aktivitede yavaşlama ve jeneralize epileptiform deşarjlar, ışık duyarlılığı ve bazen fokal bulgular saptanır (Şekil 9). Klinik olarak başlangıçta jüvenil miyoklonik epilepsi gibi selim epilepsi sendromlarıyla karışabilir ama EEG genelde bu tablolara göre belirgin yavaştır.

 En sık görülen PME nedenleri:

-Unverricht-Lundborg hastalığı

-Lafora cisimli hastalık

-Mitokondrial ensefalopati ve çatlak kırmızı lifler "rugged red fibers" (MERRF)

-Sialidoz (“cherry red spot”-miyoklonus sendromu)

-Seroid Lipofuksinozlar olarak sayılabilir.

-Diğer nadir nedenler; Gaucher tip III-a, Çölyak hastalığı, ‘’Ramsey-Hunt’’ Sendromu, Gangliozidozis, Hallervorden-Spatz, dentatorubropallidoluysian atrofi (DRPLA:CAG trinükleotid tekrarı- Japonya’da sıktır) olarak sayılabilir.

 

Şekil 9. Progresif miyoklonik epilepsi için tipik EEG bulguları olan temel aktivitede yaygın yavaşlama, ışığa duyarlılık ve jeneralize düzensiz çok dikenli dalga deşarjları görülmektedir. Lafora olgusu olan bu hastada ayrıca oksipital bölgede dikenler de dikkati çekmektedir.

 

 


Tablo 6. Miyoklonus, nöbetler, ataksi ve demansla giden klinik sendromların ilişkisi ve kesişmesi

 

 

 

Nöbetlerle giden progresif ensefalopatiler

Progresif miyoklonik epilepsiler

Progresif miyoklonik ataksiler

 

 

Erken klinik bulgular

 

Demans

Miyoklonik nöbetler

tonik-klonik nöbetler

Ataksi

miyoklonus

 

Eklenen klinik bulgular

 

Nöbetler veya miyoklonus (görece seyrek ve hafif)

Ataksi veya demans, progresyon

Demans, tonik-klonik nöbetler hafif veya yok

 

Başlangıç yaşı

 

Genelde erken çocukluk

Geç çocukluk veya

ergenlik dönemi

 

Tipik olarak erişkin

Ana nedenler

 

 

 

 

Bir çok kalıtımsal metabolik hastalık

Unverricht-Lundborg

MERRF

Lafora Hastalığı

Nöronal Seroid Lipofuksinozlar

Sialidozlar

MERRF

Spinoserebellar dejenerasyon

Çölyak hastalığı


Tablo 7. Progresif Miyoklonus Epilepsileri

Hastalık

Başlangıç

Klinik özellikler

Tipik laboratuvar özelliği

Genetik tanı

Tedavi

Unverricht-

Lundborg

Hastalığı

6-18 yaş

Uyarana duyarlı (ışık, ses, dokunma) kısıtlılık yaratan ağır miyokloniler; ataksi hafif, JTK kontrolü görece kolay, demans hafif/ yok

Yok

 

Tüm PME lerde görülebilen EEG, dev SEP ve diğer bulguları var

Otozomal resesif

21q22.3; EPM1

Sistatin B geninde mutasyon (Dodekamer ekspansiyonu veya nokta mutasyonları)

Palyatif, semptomatik (valproik asit, +klonazepam, yüksek doz pirasetam, levetirasetam, zonisamid, topiramat).

Karbamazepin, fenitoin gibi ilaçlardan kaçınılmalı!

Lafora Hastalığı

10-19

Miyokloni, oksipital nöbetler, atipik absanslar, atonik, kompleks parsiyel nöbetler, ağır demans

Deri, karaciğer veya beyin biyopsisinde ışık mikroskopisiyle Lafora cisimleri

Otozomal resesif

EPM2; Laforin ve malin genlerinde mutasyonlar

-Delesyonlar

-Nokta mutasyonları

Palyatif, semptomatik (valproik asit, +klonazepam, yüksek doz pirasetam, levetirasetam, zonisamid, topiramat)

Karbamazepin, fenitoin gibi ilaçlardan kaçınılmalı!

MERRF

Her yaş

Serebellar ataksi, miyokloni, miyopati, nöropati, işitme kaybı, demans geri planda, kısa boy, optik atrofi, işitme kaybı

Kan veya BOS laktat á, anormal kas MR spektroskopisi

Kas biyopsisinde kırmızı çatlak lifler (%90) 

 

Maternal kalıtım, mitokondrial DNA’da tRNA da nokta mutasyonları

Ampirik ; antioksidan vitamin kombinasyonları ve koenzimQ ve L-karnitin

Nöbet tedavisi için VPA’dan kaçınılmalı

NSL Geç infantil

2,5-4

Miyoklonik, tonik-klonik, atonik, atipik absans nöbetleri

Deri, rektal/beyin biopsisinde elektron mikroskopisiyle kurvilinear profiller

-Fibroblast/lökositlerde azalmış/ saptanamayan TPP1 enzim akt.

11p15 Lizozomal proteaz nokta mutasyonları,

 

Semptomatik, palyatif

NSL Jüvenil

4-10

Görme bozukluğu, demans, dizartri, ataksi, ekstrapiramidal özellikler

Kanda vakuollü lenfositler, deri biyopsisinde/lenfositlerde parmak izi profilleri

16p12 Membran protein 1 kb delesyonu

-Nokta mutasyonları

Semptomatik, palyatif

NSL Erişkin

11-50

Demans, ataksi, ekstrapiramidal bulgular, Miyokloni 

Garanüler osmiofilik depositler/ Parmak izi profilleri

?

Semptomatik, palyatif

Sialidozlar

Tip I

Tip II

 

 

8-20

10-30

ağır miyokloni, fundusta cherry-red spot, tonik-klonik nöbet, ataksi

dismorfizm, korneada bulutlanma, hepatomegali, iskelet displazisi, öğrenme bozukluğu

İdrar kromatografide artmış siyali­­­l-oligosakkaritler,

-lökosit/ fibroblast kültürlerinde lizozomal enzim defekti (ağır nöroaminidaz eksikliği (tip I ve II) ve parsiyel b-galaktosidaz eksikliği (tipII)

 

Otozomal resesif;

6p21.3 nokta mutasyonları

Semptomatik, palyatif

 

DRPLA

Her yaş

Serebellar atrofi, ataksi, koreatetoz, miyokloni, epilepsi, demans, psikiyatrik semptomlar

MRG bulguları destekleyici

12p13

-CAG ekspansiyon Anormal CAG tekrarının gösterilmesi

Semptomatik

NSL: Nöronal seroid lipofuksinoz


e. Fokal veya Jeneralize Olduğu Belirlenemeyen Bazı Epilepsi Sendromları

Süt çocuğunun ağır miyoklonik epilepsisi

Genellikle ilk aylarda veya ilk yıl içinde normal bir bebekte jeneralize veya fokal miyoklonik nöbetler gelişir. Febril bir status epileptikus olarak başlayabilir. Psikomotor gelişim ikinci yıl içinde geriler. Tablo ilaçlara dirençlidir. EEG’de jeneralize diken-dalga, fokal bulgular ve fotosensitivite görülür. Ailesel olgular sıktır. Bu tablonun Ohtahara sendromu (EEG'de burst-süpresyonlarla giden erken infantil epileptik ensefalopati) ve erken miyoklonik ensefalopati ile kesişen yönleri olduğu düşünülmektedir.

Landau-Kleffner sendromu

Çok nadir olan bu tablo konuşmayı normal olarak öğrenmiş olan 3-10 yaş arası bir çocukta konuşmanın kaybolması (edinsel epileptik afazi) ve bunu genellikle izleyen parsiyel motor ve JTK tipte epileptik nöbetlerle ortaya çıkar. EEG bulguları tanı koydurur (Şekil 10). Patofizyolojisi aydınlatılamamış olan bu tabloda ilerleyen yaşla birlikte genellikle remisyon görülür. Ancak hastalarda bazı davranış problemleri ve iletişim güçlüğü kalıcı olabilmektedir. Tedavisinde klinik deneyimlerimize göre en etkili ilaç steroidin yanı sıra klonazepamdır. Bazı olgularda CSWSS (continiuous spike and waves during slow wave sleep) tablosu görülebilir.

Şekil 10. Landau-Kleffner Sendromu tanısı ile izlenen 9 yaşındaki erkek hasta; 7 yaşında başlayan jeneralize tonik klonik nöbetlerine 7 ay sonra eklenen edinsel afazi nedeniyle çocuk nörolojisi birimine başvurmuştur. EEG incelemesinde uykuyla aktive olan, frontotemporal bölgelerde birbirinden bağımsız diken-dalga deşarjları ile Şekil10a. yavaş uyku sırasında devamlı diken-dalga aktivitesi izlenmektedir Şekil10b.

 

f. Özel (Özgün) Sendromlar

Duruma Bağlı Nöbetler

Febril nöbet (febril konvülzüyon, ateşli havale)

Merkezi sinir sistemi infeksiyonu veya kronik bir beyin hastalığı olmaksızın, 6 ay-5 yaş (3ay-6 yaş) arası normal çocuklarda ateşli dönemlerde ortaya çıkan nöbetlerdir ve görülme sıklığı toplumlara göre değişmekle birlikte % 3-5 arasıdır. Febril nöbet (FN) geçiren bir olguda nörolojik durum ve gelişim, koinsidental olabilecek bazı bulgular dışında tümüyle normal olmalıdır. FN’lerin yaklaşık ¾ 'ü basit FN olarak gruplanabilir. Bu grupta konvülzüyon 15 dakikadan kısa sürer, kasılmalar jeneralizedir ve nörolojik bulgu yoktur. Komplike FN olarak sınıflanan grubun ise nöbeti uzundur (ya da status epileptikus şeklindedir), fokal kasılma görülür ve Todd parezisi gibi bazı nörolojik bulgular eşlik edebilir. Olguların %30’unda FN tekrarlar ve bunlarında yine 1/3'ünde 3. bir nöbet daha görülür. FN geçiren olgularda epilepsi gelişme riski %2-5 olarak bildirilmiştir. Bu bu oran normal popülasyonun riskinden çok da yüksek değildir. Ancak komplike FN öyküsü ile dirençli bir mezyal temporal lob epilepsisi geliştirme açısından anlamlı bir bağlantı olduğu gösterilmiştir. Bu ilişkide neden-sonuç bağlantısı şu anda tam olarak aydınlatılamamıştır. FN'de profilaktik tedavi verilmesi tartışmalıdır. Profilaksinin nöbet tekrarını ve epilepsi gelişimini engellediğini gösteren somut bir kanıt gösterilememiştir. Tekrarlayan ve uzun FN'leri olan olgularda nöbeti durdurmak için rektal diazepam uygulaması kolay ve etkili bir yöntem olarak kabul edilmektedir. Aileler ateş kontrolü açısından eğitilmelidir.

Refleks Nöbetler ve Epilepsi

Refleks epilepsi herhangi bir duysal dış uyarana bağlı olarak gelişen ve tekrarlayan epileptik nöbetler durumudur. Refleks nöbetler ise özgün bir uyarana karşı daima veya hemen daima ortaya çıkan nöbetlerdir. Duysal algıların refleks nöbetleri tetiklediği 19.yüzyıldan önce de bilinmektedir. Yıllar içinde çeşitli refleks epilepsi sendromları tanımlanmıştır, en sık görüleni %75-80 oranıyla ışığa duyarlı gruptur. 

İlk kez 1989 ILAE sendrom sınıflamasında, özel uyaranlarla ortaya çıkan epilepsi tanımı konulmuştur. 2001 yılındaki sınıflamada refleks nöbetleri ortaya çıkaran uyaranlar; görsel uyaranlar (yanıp sönen ışıklar, paternler, diğer görsel uyaranlar), düşünme, müzik, yemek yeme, praksi, somatik duysal, propriyoseptif, okuma, sıcak su, “startle” olarak belirtilmiştir. Refleks epilepsiler; idyopatik fotosensitif oksipital lob epilepsisi, diğer görsel sensitif epilepsiler, primer okuma epilepsisi ve “startle” epilepsisi olarak 2001 sınıflama önerisinde yer almaktadır. Refleks epilepsi sendromlarında görülen epileptik nöbetler fokal veya jeneralize; erken veya geç latanslı; basit uyarana bağlı veya karmaşık uyaranlara bağlı olabilir. Spontan nöbetler de eşlik edebilir. İzole refleks nöbet görüldüğünde bu kişinin epilepsi tanısı almasını gerektirmez. Alkolün bırakılması veya ateş gibi özel durumlarda ortaya çıkmış olan nöbetler refleks nöbet değildir.

 

Fotosensitivite: Klinik olarak ışık uyaranlarla tetiklenen nöbetler refleks fotosensitif nöbetlerdir. Epileptik hastaların yaklaşık %5’inde EEG’de ışık duyarlılığı görülür Bu oran idyopatik jeneralize epilepsilerde %21’ e kadar yükselir. İJE sendromları içinde özellikle JME ve sabah uyanırken olan jeneralize tonik-klonik nöbetlerde; ÇAE ve diğer İJE sendromlarına göre daha fazladır. Fotosensitivitenin yaş ve cinsiyete bağlı penetrans gösteren, otozomal dominant bir kalıtım paterni vardır.

 

Aralıklı ışık uyaranına karşı oluşan yanıta göre ışığa duyarlılık 3 alt grupta incelenebilir:

  1. Sadece ışık uyaranla nöbet geçirenler
  2. Işık uyaranla ya da uyaran olmadan nöbet geçirenler
  3. EEG’de ışığa duyarlılığı saptanan asemptomatik kişiler

Işığa duyarlılık belirgin olarak yaşa bağımlılık gösterir ve en fazla görülme yaşları 10-15 yaş arasındadır. Kadınlarda 10-25 yaşlarında görsel uyaran ile ortaya çıkan nöbet ve EEG’de fotoparoksismal yanıt sık görülür. Kadın/Erkek oranı 1.5-2 civarındadır. Fotosensitif epilepsinin tüm dünyada tanınması Pokemon isimli çizgi film ile olmuştur. Bu yüksek kontrastlı güçlü ışık uyaran içeren çizgi filmi 16 Aralık 1997 yılında Japonya’da seyreden yaklaşık 685 çocuk nöbet geçirme nedeniyle acillere başvurmuştur.

 

Işığa duyarlı refleks epilepsili olgularda çeşitli ışık kaynakları rol oynayabilir. En sık bildirilen ışık kaynağı TV’dir. TV ile birlikte veya ayrı olarak bilgisayar ekranı, video oyunları da uyaran olarak rol oynamaktadır. Güneş ışığının direkt şekilde veya ağaçlı bir yolda aralıklı yansıması, lamba ışığı, eğlence yerlerinde yanıp sönen renkli ve parlak ışıklar, paternler, fotosensitif olgularda diğer uyaranlardır.

 

Patern duyarlılığı: Aralıklı ışık uyaranının ardından en sık görülen görsel tetikleyicidir. Patern duyarlılığının fotosensitivite ile yakın ilişkisi bilinmekte ve patern-fotosensitif birlikteliği %70’e varan oranda bildirilmektedir. Hastalar çizgili duvar kağıtları, döşemeler, üniformalar, yürüyen merdiven, ızgaralar, radyatörler, üst üste duran tabakları uyaran olarak bildirmektedir. Paterne duyarlı hastalar ile ışığa duyarlı hastalar arasında demografik farklılık, klinik farklılık bildirilmemiştir. Ailesel özellik sıktır.

 

“Startle” Epilepsi: Startle epilepsi ani, beklenmedik ses veya somatosensoryel uyarı ile tetiklenen nöbetlerle karakterizedir. Nöbetler genellikle jeneralize toniktir, fakat parsiyel olabilir ve genellikle semptomatik kökenlidir. Startle nöbetlerinin epileptojenik bir fokusun proprioseptif uyaran ile aktivasyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Startle epilepsi epileptik kökenli olmayan startle (irkilme) reaksiyonlarından ayırt edilmelidir.   

 

Sıcak Su Epilepsisi: Banyo sırasında sıcak suyun etkisiyle oluşan epilepsi, sıcak su epilepsisi veya banyo epilepsisi olarak adlandırılmaktadır. Avustralya, Japonya, İngiltere gibi ülkelerden izole olgular bildirilmektedir. Buna karşılık Satichandra ve ark. 4 yıl içinde saptanan 279 vaka ile Güney Hindistan’dan geniş bir seri bildirmişlerdir. Bu bölgenin iklim koşulları, banyo sırasında aşırı sıcak su ile başın üstüne dökünülerek yıkanılması ve genetik özelliklerin etkisi vurgulanmaktadır. Bu nedenle toplumlar arası kültürel farklılıklar, coğrafi özellikler, genetik faktörler ve sosyal alışkanlıkların rolü tartışılmaktadır. Sıcak su epilepsisi, özgün bir dış uyaran olan “sıcak su ile yıkanma” sırasında ortaya çıkan kompleks parsiyel nöbetlerle karakterize refleks epilepsi türüdür. En sık erkek çocuklarda rastlanır, iyi seyirlidir, aylar ya da yıllar içinde remisyon beklenir. Ancak 40 yaşından sonra dahi ortaya çıkabilir. Diğer taraftan spontan nöbetler de gelişebilir. Nöbetten yoğun haz duyma ve bilinç kaybı oluşuncaya kadar kompulsif bir şekilde su dökünmeyi sürdürme yani self-indüksiyon çoğu olgular için en dikkat çekici özelliklerinden biridir. Nörolojik muayene normaldir, strüktürel lezyon genellikle bulunmamaktadır. Yurdumuzda Avrupa ülkelerine göre sık rastlandığı görülen bu tabloda genelde temporal bölgede epilepsi odağı dikkati çekmektedir ve genetik özellik olduğunu düşündüren ailesel olgular vardır. En sık banyo sırasında sıcak suyun baştan aşağı dökülmesiyle ortaya çıkar. Çok defa fokal belirtilere yol açan nöbetlerdir. Uyaranın özellikleri kişiden kişiye değişkenlik gösterebilir; soğuk su ile veya küvette yıkanma, duş alma, hatta elini soğuk su dolu kovaya sokma, yağmur damlasının vücuda değmesi vb. nöbet için uyarıcı olabilir. Doktora az başvurulması ve banyodaki self-indüksiyonla tetiklenen nöbetlerin gizlenmesi söz konusu olabilmektedir.

 

Okuma Epilepsisi: Okuma epilepsisi, idyopatik (primer) ve daha az oranda semptomatik epilepsi olarak alt gruplara ayrılır. Primer okuma epilepsisinde spontan nöbetler olmaksızın sadece okuma ile ortaya çıkan çenede atma kasılma şeklinde nöbetler görülür. Genellikle başlangıç yaşı ergenlik dönemidir. %40-50’sinde herediter özellik görülmüştür ve JME’li bazı olgularda görülebildiğine dikkat çekilmiştir. Erkek/Kadın oranı:1.8’dir. Gelişim öyküsü, nörolojik muayene, interiktal EEG ve görüntüleme tetkikleri (BT; MRG) normaldir. Nöbetlerin sessiz veya yüksek sesle okuma ile ortaya çıkmasının dışında; 1/4’inde heyecanlı veya tartışmalı bir konuşma sırasında da nöbet görülebilir. Olguların bir kısmında yazı yazma sırasında kullandığı kolda ya sıçrama ya da kasılma olur (grafojenik epilepsi). Sekonder okuma epilepsisi olanlarda ise spontan nöbetler ile birlikte okuma ve ışık uyaran ile indüklenen nöbetler görülür. Oral miyoklonik atmalar yoktur ve interiktal EEG anormaldir. Görüntülemelerde lezyon görülebilir.

 

Yemek yeme epilepsisi: Epilepsi sınıflamalarında henüz ayrı bir epilepsi sendromu olarak yerini alamamıştır. Çok nadir görülür. Epilepsisi olanlarda prevalansı 1/1000-2000 olarak bulunmuştur, ancak Sri Lanka’dan hayli yüksek değerler bildirilmiştir. Daha kısa latanslı yutma ile tetiklenen ve uzun latanslı kompleks tetik gerektiren tipleri bildirilmiştir. Genelde sol temporal bölgede aktif epileptiform anomali saptanır ve özgeçmişte bir tetikleyici olay öyküsü vardır, erkeklerde sıktır. Yemek yeme epilepsisi olan hastalarda spontan nöbetler de görülebilir.

 

Müzikojenik Epilepsi: Müzik ile tetiklenen nöbetlerdir, ilk kez 1936 yılında tanımlanmıştır. Müzikojenik epilepsi çok nadirdir, prevalansı 1/10.000.000 olarak tahmin edilmektedir ve tanıda güçlük nedeniyle az tanı konduğu düşünülmektedir. Erkeklerde (%76) daha sık görülmektedir. Başlangıç yaşı 11-39 arasında, ortalama yaş 14 dür. Farklı müzik çeşitlerinde (caz, klasik müzik, folk parçaları vb) kişiye göre değişen, sesin yüksekliği, ortamdan etkilenme, afektif içeriği de olabilen farklı uyaranlar bildirilmiştir.

 

Düşünme ve belli uzaysal görevlerle ortaya çıkan nöbetler: Uyaranlar; matematik, yazı yazmak, resim yapmak, karar vermek, kağıt oyunu oynamak, satranç vb oyunları oynamak ve düşünmektir. Çok ender rastlanan tablolardır.

EPİLEPSİLİ HASTANIN DEĞERLENDİRİLMESİ

ANAMNEZ VE MUAYENE

Epilepsi nöbeti bir semptomdur. Altta yatan çok sayıda sebepten hangisinin sorumlu olduğunu bulmak kimi zaman sadece iyi alınmış ayrıntılı bir anamnezle (örneğin tipik genetik geçişli idyopatik jeneralize ve parsiyel epilepsi sendromlarında olduğu gibi) mümkündür. Bazen en ayrıntılı MRG gibi yapısal görüntüleme yöntemleri uygulanmış bir hastada kan kalsiyum düzeyi bakılmadığı için gerçek etyoloji anlaşılamayabilir. Epilepsi tanısı ve değerlendirmesinde anamnezde hastanın perinatal öyküsü, gelişme basamakları, kafa travması, MSS infeksiyonu, ailede epilepsi ve diğer sık görülen hastalıkların defalarca ve ayrıntılı bir şekilde sorgulanması çok önem taşımaktadır. Hastalığın başlangıç yaşı da etyolojik açıdan önem taşır. Epilepsi nöbeti beynin hemen her hastalığının sonucu olabileceği gibi sistemik birçok hastalıkta ve iyatrojenik çeşitli nedenlerle de epileptik nöbet oluşabileceği (intoksikasyonlar, postoperatif metabolik anoksik nedenler, çeşitli ilaçların terapötik dozda bile epilepsi eşiğini düşürmesine bağlı olarak vb.) unutulmamalıdır. Bu nedenle çok ayrıntılı anamnez alınmasını izleyerek detaylı bir nörolojik ve sistemik muayene mutlaka yapılmalıdır.

ETYOLOJİ

Epilepsiye yol açan başlıca nedenler:

•         Bilinmeyen (muhtemelen genetik)

•         Bilinen genetik-kromozomal anormallikler

•         Perinatal hasarlar

•         MSS infeksiyonları

•         Tümörler

•         Serebrovasküler hastalıklar

•         Kafa travması

•         Dejeneratif beyin hastalıkları

•         Metabolik ve hormonal hastalıklar

•         İlaçlar ve  alkol yoksunluğu

•         Diğerleri (porfiri, eklampsi vb)


LABORATUAR İNCELEMELERİ

Epileptik hastanın tanısında ve takibinde klinik değerlendirmenin önceliği ve vazgeçilmez olduğu yadsınamaz bir gerçektir. Bununla birlikte günümüzde çeşitli laboratuvar yöntemleri bu konuda hekime çok yararlı bilgiler sunacak duruma gelmiştir.

Elektroensefalografi (EEG)

İlk olarak 1940'larda kullanılmaya başlayan bu yöntem bugün için de epilepsi biliminin temel direğini oluşturmaktadır. EEG beyindeki geniş bir nöron grubunun elektriksel aktivitesindeki dalgalanmanın kayıtlanması ilkesine dayanmaktadır. Saçlı deriden kayıtlanan potansiyellerin çoğu piramidal hücrelerdeki toplam sinaptik potansiyellerin ekstrasellüler akımlarla ilişkisinin sonucudur (ayrıca bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, Elektroensefalografi).

Rutin EEG ilk nöbetle gelen hastada en önemli testtir. Zemin aktivitesinde belirgin asimetri veya yavaşlama, epileptiform deşarjlar (diken, keskin ve diken-dalga deşarjları) elektroklinik sendromlar hakkında bilgi verir. Her EEG anomalisinin epilepsi ile eşdeğer olmadığı ve normal bir EEG’nin epilepsiyi dışlamayacağı unutulmamalıdır. İlk EEG’de % 50 oranında tipik epileptiform anomali saptanırken tekrarlanan EEG’lerde ise bu oran yükselmekte ve %80-90’a ulaşmaktadır. Aktivasyon yöntemlerinin iyi uygulanması esastır, gerekirse uyku kayıtları, nöbetler sıksa video-EEG monitörizasyonu yapılmalıdır. EEG zemin aktivitesi postiktal dönem dışında idyopatik epilepsilerde normaldir, yavaşlama semptomatik epilepsiyi düşündürür. Epileptiform deşarjlar fokal, lateralize ve jeneralize olabilir.

EEG'nin epileptik olgunun değerlendirilmesine başlıca katkılarını 3 ana maddede özetlemek olasıdır:

·        Klinik olarak konulmuş olan tanının desteklenmesi ve doğru tanı konmasına yardım

·        Nöbet kaydı yapılabilirse veya dolaylı bazı bulgularla nöbet tipi ve buradan hareketle epilepsi sendromunu belirlemesi

·        Odağın lateralizasyon-lokalizasyonu hakkında bilgi verebilmesi

 

Giderek geliştirilen ve bilgisayarlarla bağlantılı hale getirilen klasik EEG cihazlarının yanı sıra telemetrik incelemeler ve video-EEG cihazları ile epilepsi elektrofizyolojisi konusundaki bilgilerimiz giderek artmıştır. Bu incelemeler aynı zamanda nöbet semiyolojisinin de çok ayrıntılı analizine olanak sağlamaktadır (Şekil 11). Epilepsi cerrahisindeki ilerlemelere paralel olarak invazif ve yarı-invazif yöntemlerle değişik derin/intrakranyal elektrod yerleşimleri de epilepsi cerrahisi yapılan merkezlerde rutin kullanıma girmiştir.

 

Şekil 11. Çeşitli epilepsili olgularının, tanısal veya preoperatif hazırlık amaçlı video-EEG incelemeleri sırasında kaydedilen nöbet semiyolojisi açısından tipik video kesitleri: Üst sırada en solda: Sağ mezyal temporal lob epilepsisi (MTLE) olan hastada tipik başta sağa doğru ipsiversiyon ve sağ elde ipsilateral otomatizmaya eşlik eden kontralateral distoni; üst sıra ve ortada: Startle epilepsisi olan bir hastada kaydedilen asimetrik tonik nöbet görünümü; üstte en sağda: Frontal lob epilepsili bir hastada uyku sırasında ortaya çıkan hipermotor tipte bacak otomatizmaları; Altta en sağda: Lennox-Gastaut sendromlu bir olgunun uykuda ortaya çıkan tonik nöbeti; altta ortada: MTLE’li bir olguda sekonder jeneralize tonik-klonik bir nöbetin ilk asimetrik başlangıç anı; altta en solda nadir görülen bir absans nöbeti tipi olan miyoklonik absans nöbeti geçiren bir olgunun omuzlarındaki miyoklonik hareket

Nöropsikolojik Değerlendirme

Epileptik hastaların normallere oranla kognitif defektler gösterebildikleri bilinmektedir. Bu defektler yapısal lezyonlarla bir ölçüde açıklanmakla birlikte, gösterilebilen bir yapısal lezyonu bulunmayan olgularda da kognitif defektlerin varlığına dikkat çekilmiştir. Antiepileptik tedavi, özellikle difenilhidantoin, barbitüratlar, yeni ilaçlardan özellikle topiramat bu kognitif fonksiyon bozukluğunun sorumlusu olarak suçlanmış; ancak bazı çalışmacılar bu görüşe karşı çıkmışlar ve henüz ilaca başlanmamış epileptik olgularda da normallerle kıyaslandığında belirli davranış ve kognitif parametrelerde bozukluk olduğunu göstermişlerdir. Bu nedenle epilepsi hastalarının unutkanlık gibi yakınmaları olduğunda ayrıntılı nöropsikolojik testlerle değerlendirilmesi, takip ve tedaviyi yönlendirmek açılarından çok yararlıdır.

Epileptik olgularda kognitif fonksiyonu etkileyen faktörleri 7 noktada toplamak mümkündür:

1. Etyolojiye ilişkin faktörler
2. Nöbet aktivitesi

§       nöbetlerin başlangıç yaşı

§       nöbet sıklığı

§       nöbet süresi

§       nöbet tipi

§       EEG anomalisinin tipi

3. Antiepileptik tedavinin yan etkileri
4. Beyin fonksiyon bozukluğunun tarafı
5. Diğer yeti kayıpları ve nöropsikolojik bozukluklar
6. Çevresel faktörler, aile yapısı
7. Emosyonel faktörler ve kişilik gelişimi

 

Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG)

X ışınlarını kullanan bilgisayarlı tomografi yönteminin nöroloji pratiğinde yerini alması özellikle semptomatik parsiyel epilepsiler açısından bir devrim niteliğinde olmuştur. Günümüzde ise beyin anatomisini çok detaylı bir şekilde gösteren MRG epileptik hastalarda ilk tercih edilecek görüntüleme yöntemi olarak BT'nin yerini almış durumdadır. Kranyal tomografi incelemesinde bulgu saptanmayan %20-30 hastada MRG pozitiftir (ayrıca bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, Nöroradyoloji).

Bazı glial tümörler, vasküler malformasyonlar, kavernoma, hamartoma, lokalize atrofi ve nöronal migrasyon anomalileri gibi çeşitli yapısal lezyonları göstermede MRG'nin BT'den üstün olduğu saptanmıştır (Şekil 12 ve 13). Buna karşın serebral kalsifikasyonları gösterme açısından BT MRG'ye üstün konumdadır. Kompleks parsiyel nöbetlerin etyolojisinde %70-80 civarında görülen mezyal temporal sklerozun MRG ile tespitinin mümkün olabildiği ortaya konmuştur. MRG'nin radyasyon içermemesi, kontrast madde verilmesine çoğu zaman gerek olmaması, BT'ye oranla kemik artefaktlarının olmaması nedeniyle mezyal temporal lobu ve arka çukur yapılarını daha iyi görüntülemesi ve rekonstrüksiyonla her planda görüntünün kolayca elde edilebilmesi diğer üstün yanlarıdır. Ancak MRG’nin epilepsi protokolüne uygun yapılması sağlanmalıdır. Bu protokol olabildiğince yüksek Tesla gücünde bir cihazla, FLAIR sekanslarını ve sagital kesitleri, gereğinde volümetrik görüntü elde edilebilecek şekilde ince kesitli, aralıksız T1A koronal kesitleri de içermeli, temporal ve frontal loblar ayrıntılı incelenmelidir.

İdyopatik epilepsilerde bu yapısal görüntüleme yöntemlerinin yardımı oldukça azdır. Bazı çalışmalarda %10 gibi oranlarda rastlantısal patolojik bulguya rastlandığı belirtilmektedir. MRG’de görülen lezyonun EEG ve klinikle korelasyonu yapılmalıdır. Bulguların kolay gözden kaçabileceği ve tekrar tekrar incelenmesi gerekliliği unutulmamalıdır.

Önemli bir nokta ise kimi zaman geçici BT veya MRG anomalilerine rastlanabilmesidir. Bu görüntülerin fokal nöbet veya status aktivitesi sırasındaki ödeme, lüks perfüzyona veya bölgesel kan beyin bariyeri yıkımına bağlı olabileceği düşünülmektedir.

Şekil 12. Nörogörüntüleme yöntemleri ile çeşitli epilepsi olgularında gösterilmiş olan ve epilepsiye yol açtığı düşünülen lezyonlar A: Mezyal temporal lob epilepsisi tanısıyla izlenen bir olguda ok ile işaretli olan mezyal temporal sklerozu düşündüren MRG’de T2 hiperintensitesi ve normal hipokampal içyapının kaybı (normal görünüm sağılıklı olan karşı hipokampusda izlenebilmektedir), B: Semptomatik parsiyel epilepsili olguda kavernom ile uyumlu heterojen lezyon, C: Tuberoz sklerozlu bir olguda izlenen multifokal kortikal tuberler, D: Lipoid proteinoz tanılı hastada BT’de diagnostik bilateral meziyal temporal kalsifikasyonlar, E: Sturge-Weber sendromu tanılı olguda BTde tipik oksipital lob yerleşimli kalsifikasyon, F: Herpes simpleks ensefaliti olgusunda tipik meziyal temporal yerleşimli lezyon

Şekil 13. Epilepsiye sık neden olan nöronal gelişimsel bozukluk örnekleri: A: Fokal kortikal displazi, B: Nodüler heterotopi, C: Bilateral (bir yanda açık dudaklı diğer yanda kapalı dudaklı tipte) şizensefali, D: Bilateral perisilviyen displaz,i E: Hemimegalensefali, F: Çift korteks sendromu.

Fonksiyonel Görüntüleme

SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography): PET olanağı bulunmayan yerlerde fonksiyonel görüntüleme amacıyla başvurulabilecek yegane yöntemdir. Geniş klinik kullanım olanaklarıyla epileptik hastaların incelenmesinde BT, MRG, EEG ile birlikte klinik bilgilere katkısı olabileceği düşünülmektedir. Epileptojenik odağın lokalizasyonu açısından kullanılan hiç bir yöntem tek başına tam güvenilir değildir ve bu çeşitli yöntemlerin kombinasyonunu gerektirmektedir. SPECT bu multidisipliner yelpaze içinde epileptik odak belirlenmesinde, invazif tanı yöntemlerine geçmeden önce katkı sağlayabilecek tamamlayıcı bir yöntemdir. Özellikle iktal SPECT ile saptanan hiperperfüzyon ile odak lokalizasyonu açısından çok yararlı bilgiler elde edilir.

SPECT, beyin kan akımının Tc-hexamethylpropylenamine oxime (HMPAO) veya başka işaretleyiciler ile görüntülenmesidir. Bu maddenin 1 dakikada %70’i tutulur, 6 saat boyunca stabil kalır. İntraselüler glutatyon ile etkileşir, hidrofilik hale geçer ve kan-beyin bariyerini geçemez. Bu nedenle iktal kayıt yapmak daha kolaydır, bu noktada PET'e üstündür. % 65-90 oranında EEG odağıyla uyumlu beyin kan akımı artışını gösterir, interiktal dönemde ise aynı bölgede hipoperfüzyon (azalmış kan akımı) gözlenir.

PET ( Positron Emission Tomography): Beyin kan akımının haritalamasında 15 O’e bağlı su, bölgesel serebral glikoz metabolizması için 18 Florodeoksiglikoz FDG kullanılır. Flumazenil’in santral benzodiazepin-GABA-A reseptör kompleksine bağlanışı gibi spesifik ligandların bağlanışını da gösterir. SPECT'e göre daha iyi rezolüsyon sağlar. MRG-PET arasında yapısal-fonksiyonel korelasyonu kurmak her zaman kolay olmaz. İnteriktal olarak epileptojenik odağın işareti, azalmış glikoz metabolizması ve azalmış kan akımı olmasıdır ve genellikle patolojik bölgeden daha geniş görünmektedir. Bunun nedeni epileptojenik odak çevresindeki nöronların inhibisyonudur. Parsiyel nöbet sırasında ise; epileptojenik odakta bölgesel glikoz metabolizması ve kan akımında artış ile karakterizedir, ancak iktal kayıt sağlanması çok güçtür. 15 O'in yarılanma ömrü 2 dk, FDG'nin alınımı ise 40 dakikadır. Özellikle temporal ve frontal lob epilepsilerinde cerrahi tedavi düşünülen vakalarda kullanımı önemlidir. Jeneralize epilepsilerde kullanımı açısından interiktal çalışmalar dikkat çekici değildir. Sık absansların varlığında serebral glikoz metabolizmasında yaygın artış görülür, bu artış daha çok çocuklarda olur. Absans statusta ise beyin glikoz metabolizmasında azalma olur. Fokal anomali yoktur ve metabolizma hızı ile diken dalga aktivitesi arasında bağlantı kurulamaz. Absans sırasında beyin kan akımında global %15 ve talamusta %4-8 artış vardır.

Sonuç olarak PET de odak konusunda genel bir bilgi verir, spesifik değildir ve gerçek patolojik alandan daha geniş görünür. Dirençli epilepsiler ve malinite taramalarında indike olan bir incelemedir (Şekil 14).

Şekil 14. Epileptik bir hastanın PET inceleme örneği: 15 yaşındaki kadın hasta 3 yaşından beri tedaviye dirençli kompleks parsiyel nöbetler geçirmektedir. MRG‘si tamamen normal olan hastanın sol temporofrontal bölgede hipometabolizma gösteren PET bulguları (oklar), EEG bulgularına destek oluşturmuş ve invazif incelemenin planlanmasını sağlamak açısından çok değerli olmuştur.

AYIRICI TANI

Epilepside tanı öncelikle klinik olarak konur ve dolayısıyla geçirilen atakların çok ayrıntılı olarak hasta ve görenler tarafından tarif edilmesine dayanır. Eğer olay şüpheli kalırsa yanlış bir etiket yapıştırmaktansa sadece gerekli araştırmaları yapıp izlemek daha doğru bir yaklaşımdır. Yanlış konan epilepsi tanısı hastayı ciddi biçimde çok boyutlu (ömür boyu epilepsi hastası sayılmak, doğru tedavinin gecikmesi, uzun süre antiepileptik ilaçların maddi yükü ve yan etki olasılıkları vb.) sıkıntılarla karşı karşıya bırakmak demektir. Bu nedenle epilepsi tanısı koyarken ayırıcı tanıya çok önem vermek gerekmektedir (Tablo 8). Epilepside nöbet tiplerinin ne kadar çok çeşitli ve değişken olduğu düşünüldüğünde ayırıcı tanı yelpazesinde yer alan hastalıkların da ne kadar çok ve çeşitli olacağı açıktır. (Ayrıca bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, Epizodik Bilinç Bozuklukları) En sık karşılaşılan ve sorun yaratan diğer olasılıklar senkop ve yalancı nöbetlerdir (Tablo 9). EEG tanıda çok yardımcı olabilir ama bazen yeterli bilgi sahibi olmayanlar tarafından yorumlandığında ciddi yanılgılara da yol açar. Örneğin yavaş dalgalar gibi spesifik olmayan bozuklukların epilepsi lehine yorumlanması sık rastlanan bir yanılgıdır. Bunun dışında epilepsisi olmayan normal kişilerde de %5'e varan oranda epileptiform anomalilerin görülebildiği ve epilepsi olgularında ilk EEG' nin 1/3'lere varan oranda normal bulunabildiği unutulmamalıdır.


Tablo 8. Epilepside Ayırıcı Tanı


A) Çocukluk Çağı

B) Erişkin dönem

-refleks: postüral, valsalvaya bağlı, miksiyona bağlı vb

-kardiyak: disritmi (kalp bloğu, taşikardi vb); valvüler (en sık aort stenozu); kardiyomiyopati; şantlı hastalıklar vb

-perfüzyon yetmezliği: hipovolemi, otonom yetmezlik

-yalancı nöbet

-panik atak

-hiperventilasyon


 

Tablo 9. Epilepsinin Ayırıcı Tanısında Önemli Noktalar

 

 

Senkop

Epilepsi

Yalancı nöbet

Postür

Ayakta

Her postür

Her postür

Terleme

Sık

Seyrek 

Değişken

Renk

Beyaz

Morarma

Değişken

Başlangıç

Yavaş (presenkop belirtileri)

Ani/aura

Değişken

Yaralanma

Sık

Sıkça

Çok seyrek

Konvülzüyon

Seyrek

Tipik

Atipik kasılmalar

İdrar inkontinansı

Seyrek

Sık

Çok seyrek

Bilinçsiz süre

Saniyeler

Dakikalar

Genelde yok veya uzun

Düzelme

Hızlı

Yavaşça

Değişken

Postiktal konfüzyon

Çok seyrek

Sık

Yok/seyrek

Sıklık

Seyrek

Değişken

Genelde sık

Arttıran faktörler

Açlık, heyecan, sıkıntı

Uykusuzluk, stres, tipik refleks uyaranlar

Stresli olay, kalabalık

Pelvik hareket 

Yok

Seyrek

Sık

Asenkron hareket

Yok

Seyrek

Sık

Yuvarlanma

Yok

Seyrek

Sık

Stereotipik atak

Seyrek

Sık ve tipik

Seyrek

Göz açmaya direnç

Yok

Seyrek

Sık

İndüklenebilme

Yok

Yok

Sık

EEG iktal bulgu

Yok

Hemen her zaman var

Yok

İnteriktal bulgu

Spesifik olmayan

Sık

Yok/seyrek

 

EPİLEPSİLERİN GENETİĞİ

Epilepside genetik eğilimin önem taşıdığı Hipokrat döneminden beri bilinmektedir. Tüm epilepsilerin %40-60'ının etyolojisinde genetik faktörler rol oynamaktadır. Özellikle idyopatik epilepsi sendromlarında aile öyküsünün pozitifliği semptomatik epilepsilere oranla daha belirgindir. Genel olarak toplumdaki epilepsi prevalansı %0.5 iken örnek olarak idyopatik absans nöbetleri olan anne veya babanın çocuğunda epilepsi olasılığı % 9 oranında bildirilmiştir. Epileptik olguların akrabalarında epilepsi olasılığının artmasının yanısıra, % 50'ye varan oranlarda EEG anomalisi varlığı da bildirilmektedir.

Özellikle son yıllarda genetikte kaydedilen büyük ilerlemeler sonucunda epilepsi genetiği ile ilgili bilgiler giderek artmaktadır. 1980’lerin ortalarından bu yana devam eden İnsan Genom Projesi ile insan DNA’sının yapısı, düzeni ve işlevleri konusunda birçok bilgi hazır hale gelmiştir. (Ayrıca Bakınız: Sinir Sistemi Semiyolojisi, Klinik Nörogenetik). Epilepsiler bir çok diğer sık rastlanan sistemik (hipertansiyon) ve nörolojik (Alzheimer, Parkinson Hastalığı, migren) hastalık gibi kompleks bir kalıtım gösterirler ve moleküler genetik çalışmalar bu durumda güçtür. Ancak özelllikle otomozomal dominant geçiş gösteren bazı epilepsilerin genetik temelleri son yıllarda bulunmuştur (Tablo 10).

İdyopatik epilepsi sendromlarının çoğunluğu poligenik “kompleks” kalıtım paterni’’ gösterir. Aynı ailede fenotipik varyasyonlar görülebilir: Bir olgu çocukluk çağı absans epilepsili (ÇAE), diğeri jüvenil miyoklonik epilepsili (JME) olabilir. Aynı aile ağacında farklı İJE formlarının bir arada bulunması, ortak bir genetik temel olduğunu düşündürmektedir. Bazı genlerin nöbet tipine, bazı genlerin diğer fenotip özelliklerine yol açtığı düşünülebilir. Şu anda bilinen ondan fazla epilepsi geninin çoğu iyon kanal subünitelerini kodlamaktadırlar. Bu iyon kanalları ligand kapılı ya da voltaj kapılıdırlar. Yani idyopatik epilepsileri bugün için ailesel kanalopatiler olarak düşünmek olası görünmektedir. İyon kanalları nöronal eksitabilitede majör rol oynamakta ve genetik epileptojenik değişikliklerin ana nedeni olarak görünmektedir. Ayrıca idyopatik parsiyel epilepsiler, kortikal malformasyonlar, PME gibi hastalıklarda kanal dışındaki genlerde mutasyonlar yer almaktadır. Birçoğunun tam olarak etkisi bilinmemekle birlikte nöronal uyarılabilirlik artışına yol açan veya inhibisyonu azaltan mutasyonlar oldukları düşünülmektedir.

Epilepside genetik araştırmalar son yıllarda bilim adamlarının gözde uğraşı olmuştur. Fare deneyleri ve insanda yapılan çalışmalar ile epilepsilerin moleküler genetiği konusunda ilerlemeler kaydedilmektedir. Avrupa Birliği 6. çerçeve projesi kapsamında ülkemizin de içinde yer aldığı EPICURE (Fonksiyonel Genomik ve Epilepsi Nörobiyolojisi) projesi buna önemli bir örnek oluşturmaktadır (www.epicure.eu). Epilepside hastalığa neden olan moleküler mekanizmaların ve genetik faktörlerin belirlenmesi, tanımlanan veriler ışığında yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi özellikle ilaca dirençli epilepsilerde, ilaca direnç mekanizmalarının açığa kavuşturulması açısından önemlidir.

Genetik çalışmalar; hastalıkların kesin tanısı (bazen klinik ve laboratuvar bulguları yetersiz kalabilir), prenatal tanı ve taşıyıcıların tanınması, sağlık ve hastalıkta genetik faktörlerin rolü, diğer faktörler ile etkileşimi, kalıtsal hastalıklara yatkınlıkların ortaya konulması, ilaçlara direnç ve cevap, epilepsilerin sınıflandırılması, fizyopatolojinin anlaşılması, farklı tanı yöntemleri ve yeni tedavi önerilerine ışık tutmaktadır.  Örnek olarak yeni geliştirilen bir antiepileptik ilaç olan Retigabine, potasyum kanal mutasyonlarının epilepsi ile ilişkisinin gösterilmesi üzerine, nöronal potasyum (KCNQ) kanallarının etkisini arttırarak spesifik etkinlik göstermek üzere geliştirilmiş olması nedeniyle önemlidir. Gendeki mutasyona bağlı patolojinin fonksiyonel incelemesi, hedefe yönelik tedaviyi oluşturmak için zorunludur. İlaç metabolizmasından sorumlu genler toplumlararası, hatta bireysel farklılıklar gösterebilmekte, bazı olgularda ilaca dirence yol açabilmekte ve hastanın tedavi seçeneklerini değiştirebilmektedir. Bu alanda yapılan araştırmalar farmakogenetik çalışmaları oluşturmaktadır. Sonuç olarak genetik alanındaki gelişmeler epileptogenez mekanizması hakkında ciddi bilgi sağlamış olmakla birlikte, bunların klinik pratiğe yansımaları henüz şekillenme aşamasındadır.

İnsan epilepsilerinin genetik temellerinin araştırılmasında şu basamaklar söz konusudur:

Epileptik nöbetlerin fenotipin yalnızca bir parçasını oluşturduğu, ek olarak birçok nörolojik bulgu saptanan ve seyrek görülen çok sayıda klinik tablo içinden bazılarının basit (Mendeliyen ) geçiş gösterdiği ve genleri saptanabilmiştir. Bunların başlıca örnekleri progressif miyoklonik epilepsilerin ana nedenleri arasında yer alan Unverricht-Lundborg hastalığı (sistatin B geninde mutasyonlar) ve Lafora cismi hastalığı (tirozinfosfataz mutasyonları) olarak verilebilir (Tablo 7). Bir diğer ilginç grup da; ailesel subkortikal band heterotopisi (doublecortin mutasyonları) ve ailesel periventriküler heterotopi (filamin 1 mutasyonları) gibi çeşitli gelişimsel kortikal malformasyonun yer aldığı gruptur (Tablo 11) .

Kromozomal anomali ve nonkonvülzif status epileptikus ile seyreden ilginç bir tablo Inoue ve arkadaşları tarafından 1997 de tanımlanmış halka kromozom 20’dir. Ana klinik özelliği epilepsi olan nadir bir kromozomal anomalidir. Kromozomun 2 kolunun füzyonu söz konusudur. Translokasyon veya distal parçaların delesyonu olabilir. Kısa kolun delesyonu epilepsiye yol açmazken, uzun kolun terminal delesyonu epilepsiye yol açar. Epilepsiyle olan ilişkisi 1972’de bildirilmişken, epileptik tablonun özellikleri yeni belirlenmiş ve 26 epileptik olguda bu tablonun ayrı bir epilepsi sendromu oluşturduğu gözlenmiştir. Uzamış bir konfüzyonel durumdan oluşan sık epileptik nöbetler bir saati nadiren aşar, her gün ya da en azından her hafta ataklar tekrarlar. Ek motor nöbetler olabilir. İktal EEG‘de uzun süreli, bilateral paroksizmal yüksek amplitüdlü yavaş dalgalar ve seyrek dikenler görülür. Nörolojik muayene tümüyle normaldir. Nöro-görüntülemede normal sonuçların yanı sıra bazı olgularda ilişkisinden emin olunamayan MRG bulguları görülmüştür. Tedaviye dirençli seyir sıktır. Mosaisizme dikkat çekilmiştir. (Lenfositlerdeki halka 20 oranı 10-100% arasındadır). Bu tablonun da nöronal nikotinik asetilkolin reseptör alfa 4 subüniti ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Basit (Mendeliyen) kalıtım paterninin rol oynadığı idiyopatik epilepsilerden olan otozomal noktürnal frontal lob epilepsisi (ilk bulunan gen, 1995), benign ailesel yenidoğan konvülziyonları (ilk başarılı "linkage", 1989) ve febril nöbet artı jeneralize epilepsinin gen mutasyonları saptanmıştır. Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi yeni genetik araştırmalarla ortaya konan kalıtsal parsiyel epilepsi sendromları için prototipik bir örnektir. Erken çocukluktan erişkinliğe dek hemen her dönemde görülebilir, en sık 10 yaş civarında başlar. Nöbetler hemen tümüyle uykuda görülür. Avustralya’da yapılan bir çalışma ile sorumlu genin nöronal asetilkolin reseptörünün alfa-4 subünitesini kodladığı anlaşılmıştır.

Bu gelişmelere karşın kompleks kalıtım paterninin rol oynadığı düşünülen ve geniş bir grubu oluşturan idyopatik jeneralize epilepsilerin ancak bazılarında gen lokalizasyonları saptanabilmiştir. Bununla birlikte aynı hastalık için farklı gen lokalizasyonlarının bildirilmesi tartışmalara yol açmaktadır. Aynı aile bireylerinde farklı idyopatik epileptik sendromun birlikte bulunduğu gözlenmekte, bu nedenle ortak etyopatogenezde iyon kanal patolojilerinin rol oynadığı düşünülmektedir. İdyopatik jeneralize epilepsili hastalarda hastalığın başlangıcı, seyri, tedaviye yanıtı, süresi gibi özellikler sendromun tek bir alt tipinde dahi önemli farklılıklar gösterebilmektedir. Örneğin jüvenil miyoklonik epilepside hastaların belli bir kısmının (1/3) ışığa duyarlı olduğu bilinmektedir. Fotosensitiviteden bir endofenotip olarak yararlanmaya yönelik çalışmalar da yapılmaktadır. Öyleyse aynı alt gruptaki klinik değişkenlikleri açıklayabilecek genetik farklılıklar olduğunu düşünmek gerekecektir. Bugün için saptanmış bulunan epilepsi genlerinin lokalizasyonları Tablo 10’da görülmektedir. Soru işaretlerinin ve tek bir çalışmanın sonucu olanların çokluğu dikkati çekmektedir. Bugün için oligogenik model üzerinde durulmaktadır. Son yıllarda çeşitli lokalizasyonlarda mikrodelesyonlar ve kopya sayısı değişimleri saptanmış ve epilepsi ile ilişkisinin üstünde durulmaya başlanmıştır.

Hayvan modellerinden yola çıkılarak gen tedavisinin insanda uygulanabileceği düşünülmektedir. Nöropeptid-Y ve Galamin ile ilgili önemli ipuçları vardır ve bunlar nöbet baskılanması sağlamaktadırlar. Ancak daha birçok teknik aşamanın sağlanması gerekmektedir. Başarılı gen tedavisi için hedef nörona transgenin taşınabilmesi gerekir. Yeni geliştirilen vektörler nörona çekim, toksisitenin olmaması, nöronda persiste etmesi sonucunda transgenin uzun süreli dayanıklılığını sağlayarak birçok basamağın başarıya ulaşmasını sağlamıştır. Ancak bu alanda faz 1 çalışmaların başlamasına epilepside henüz çok zaman vardır.

 

Şekil 15. Epilepsi genetiğine ilişkin bilinenlerin şematik anlatımı

 

Tablo 10. İdyopatik Epilepsilerin Moleküler Genetiğine İlişkin Örnekler  

Sendrom

Gen

Gen fonksiyonu

Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi

CHRNA4

Asetil kolin reseptörü subünitesi

Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi

CHRNB2

Asetil kolin reseptörü subünitesi

Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi

CHRNA2

Asetil kolin reseptörü subünitesi

Jeneralize epilepsi febril nöbet plus

SCN1B

Sodyum kanalı subünitesi

Jeneralize epilepsi febril nöbet plus 2

SCN1A

Sodyum kanalı subünitesi

Jeneralize epilepsi febril nöbet plus 3

GABRG2

GABA reseptör subünitesi

Benign neonatal/infantil  ailesel konvülziyonlar

SCN2A

Sodyum kanalı subünitesi

Benign ailesel neonatal nöbetler

SCN1A

Sodyum kanalı subünitesi

Dravet Sendromu (SMEI)

SCN1A

Sodyum kanalı subünitesi

Çocukluk çağı absans epilepsisi ve febril nöbet

GABRG2

GABAA reseptörü subünitesi

Çocukluk çağı absans epilepsisi ve febril nöbet

CLCN2

Klor kanalı subünitesi

Febril nöbet ve temporal lob epilepsisi

GABRA1

GABAA reseptörü subünitesi

Lateral temporal lob epilepsisi

LGI1

Fonksiyonu bilinmiyor

Otozomal dominant juvenil miyoklonik epilepsi

GABRA1

GABA reseptör subünitesi

Jüvenil miyoklonik epilepsi

EFHC1

R tip Ca akımı

Jüvenil miyoklonik epilepsi

Ser 1Areseptörü

 

Erken başlangıçlı absans epilepsisi

GLUT1

Glikoz transport geni

 

Tablo 11. Kortikal Gelişim Anomalileri ile İlgili Bazı Gen Lokalizasyon ve Mutasyonları

Sendrom

Lokus

Gen

İzole lisensefali sekansı

Xq22.3-q23

DCX (doublecortin)

 

17p13.3

LIS1

Subkortikal band heterotopisi (SBH)

Xq22.3-q23

DCX (doublecortin)

 

17p13.3

LIS1

Miller-Dieker sendromu (MDS)

17p13.3

“Contigious” gen defektleri

Serebral hipoplazi ile lisensefali

7q22

RELN

Kas-göz-beyin hastalığı (MEB)

1p32

Bilinmiyor

Bilateral periventriküler nodüler heterotopi

Xq28

FLN1 (filamin 1)

Tuberoskleroz 1 (TSC1)

9q32

TSC1 (hamartin)

Tuberoskleroz 2 (TSC2)

16p13.3

TSC2 (tuberin)

 

 

EPİLEPSİ TEDAVİSİ

Epilepsi tedavisinde ilk basamak, tanının doğru konması ve ilaçla tedaviye gerek olup olmadığının belirlenmesidir. Tedaviye gerek görüldüğünde nöbet şekli, sendrom özellikleri, kısmen de etyolojisine göre hangi ilacın verilmesi gerektiği belirlenir. Tanı doğru da olsa verilen ilacın uygun olmaması, takiplerde olgunun yanlış olarak dirençli epilepsisi olduğunu düşündürebilir. Epilepside genel olarak verilen uygun ilk antiepileptik ilaçla (AEİ) nöbet kontrolü % 65-75 civarındadır. Tedavi alanlarda 2 yıl nöbetsiz kalma oranı % 74.7 olarak bildirilmiştir.  İlaç tedavisine cevapsız olduğu söylenerek epilepsi cerrahisi uygulanan merkezlere gönderilen olguların arasında dahi %15 kadarının video-monitorizasyon incelemeleri sonunda “yalancı nöbet” tanısı aldığını anımsamak ayırıcı tanı ve doğru tanının önemini vurgulamak açısından anlamlıdır.  

AEİ tedavisi en az 4-5 yıl süren, erken veya geç dönemde çıkabilecek,olası hafif veya ağır yan etkilerin görülebileceği bir tedavidir. Hastanın bireysel özellikleri iyi belirlenmelidir. Hastanın tedaviye göstereceği bireysel farklılıklar, tedaviye uyumu, uzun süreli takip gerekliliği konunun önemini göstermektedir. Ayrıca komorbid hastalıkları ve bu hastalıkları için kullanması gereken ilaçların da rolü unutulmamalıdır.

İyi bir antiepileptik tedaviden beklenen özellikler yan etkisinin olmaması, iyi bir biyoyararlanımının olması, basit lineer kinetiğe sahip olması, ilaç etkileşimlerinin olmaması, proteinlere az veya hiç bağlanmaması, ilacı metabolize eden sistemleri etkilememesi, günde 1 veya en fazla 2 kerede kullanılabilmesi ve maliyetinin düşük olmasıdır. Teratojen olmaması ve farklı formüllerde alınabilmesi de önemlidir (şurup, kapsül, tablet vb).  Karaciğerde metabolize olan ve enzim indükleyicisi olan AEİ’lar, birbirleriyle ve diğer ilaçlarla etkileşmektedir. Bu özellikler eski kuşak ilaçlarda daha belirgindir. Genel olarak yeni kuşak ilaçlar bu amaçla geliştirilmiştir ve daha az etkileşim gösteririler. Gabapentin, pregabalin ve levetirasetam hemen hemen hiç etkileşime girmeyen ilaçlar olarak öne çıkmaktadır. 1993’ten sonra lamotrijin, okskarbazepin, levetirasetam, vigabatrin, klobazam, topiramat, felbamat, gabapentin, tiagabin, zonisamid, pregabalin, lakozamid gibi pek çok ilaç dünyada ve ülkemizde kullanıma sunulmuştur. Yeni kuşaktan başlıca beklenti yüksek etkinlik, yani daha az yan etki ve daha çok etkili olmaları iken, yeni AEİ’larla da birçok sorunun varolduğu ve devam ettiği görülmektedir. Yakın geçmişe kadar kısıtlı sayıda ilaçlarla zorlu bir tedavinin üstesinden gelinmeye çalışılmaktaydı. Son yıllarda bu yeni moleküller tedavi seçeneklerini arttırmakta, özellikle tedaviye dirençli epilepsi olgularında başlıca başvuru ilaçları olmaktadır. Ayrıca, yan etkilerin varlığında yerine konabilecek diğer tedavi olasılıklarının olması hekimi pratikte rahatlatıcı bir unsurdur.

Bu gelişmelere rağmen yeni AEİ’lar epilepsinin zorlu tedavisinde, arzu edildiği kadar etkin olmaktan henüz uzaktır. Eski kuşak AEİ’ların eskileri kadar iyi tanınmamaları ve beklenmedik yan etkilere rastlanma olasılığı bir diğer sorunudur. Ayrıca ülkemiz koşullarında etkin ve ucuz tedavilerin yerini almadan önce, titizlikle değerlendirilmeleri gerekmektedir.

Epilepside hedef farmakolojik tedavi 3 basamakta düşünülebilir:

Nöbetleri baskılamak, ANTİEPİLEPTİK tedavi (şu an için kullanılan ilaçlar)

Epilepsiyi tedavi etmek, ANTİEPİLEPTOJENİK tedavi

Hücre ölümünü engellemek, NÖROPROTEKTİF tedavi

Antiepileptojenik bir ilaç epilepsili hastalarda kalıcı remisyon sağlamalı, epilepsinin progresyonunu ve farmakorezistans  (ilaca direnç) gelişimini  durdurmalı,  risk grubundaki hastalarda epilepsinin başlamasını önlemelidir (profilaktik etki). Antiepileptik ilaçların epileptogenezi yani epilepsiyi oluşturan temel mekanizmaları engelleyemediği, sadece kullanıldıkları süre için nöbetleri azaltabildiği veya ortadan kaldırabildiğini bilmek tedaviyi belirlemek açısından önemlidir.

İlaca direnç mekanizmasının, nöbetlerin nörobiyolojik sonuçlarının ne olduğu halen belirsizliğini korumaktadır. Ancak nöbetlerin önlenmesiyle nöronal ölümün önlenme sürecine katkı da potansiyel antiepileptojenik etki olarak kabul edilebilir.

Benzer olarak nöroprotektif etkiler de tartışmalıdır. Nöroproteksiyonun amacı nöronal fonksiyon bozukluğu/ölümü sınırlayarak beyinde mümkün olan en yüksek hücre interaksiyonunu sağlamak ve nöral fonksiyonun bozulmasını önlemektir. Ancak epileptogenez mekanizmasının halen bilinmemesi, başlangıç hasarı ve sürecin zamanlamasının yapılamaması nöroprotektif stratejileri de yetersiz kılmaktadır. Klinikte genelde kronik epilepsi oluştuktan sonra hastalarla karşı karşıya kalınmaktadır. İnsanda yapılan nöroproteksiyon çalışmaları yetersiz ve dolaylı bilgi sağlamaktadır.

AEİ tedavisinde bazı tartışmalı klinik durumlar şöyle sıralanabilir:

·        İlk nöbet

·        Çok seyrek nöbetler (5-10 yılda bir nöbet gibi)

·        Çok hafif nöbet (sadece deja vu vb.)

·        Profilaksi amaçlı kullanım (post-travmatik, postoperatif dönemlerde)

·        Özel durumlara bağlı nöbetler (uykusuzluk, alkol alımı, aşırı yorgunluk, ateş ile tetiklenen nöbetler)

·        Akut semptomatik, toksik/metabolik nöbetler (genellikle 3-6 ay tedavi yeterli sayılabilir)

·        Yalnızca uykuda olan nöbetler

·        Dış uyaranlara bağlı refleks nöbetler

İlk epileptik nöbet ile başvuran bir hastada tedaviye başlama konusu bugün için halen tartışmalı bir konudur. İlk nöbet kronik bir epilepsi hastalığına bağlı ortaya çıkan ilk atak mıdır? Akut semptomatik bir nöbet midir? Altta yatan bir neden var mıdır? sorularına yanıt aranması gerekir. Bu sorulara yapılmış az sayıda olan klinik çalışmadan dolaylı olarak öğrendiklerimiz ile yaklaşmaktayız. Hemen tedavi başlanan hasta grubunda, tedavi başlanmayan gruba göre yeni nöbet riski ilk 1-2 yıl için daha az olmasına rağmen, uzun süreli remisyon açısından 3-5 yıl sonra belirgin bir fark görülmemektedir. MESS çalışmasında nöbet tekrarı açısından belirlenmiş olan en önemli risk faktörleri hastanın başvuru sırasındaki nöbet sayısının birden fazla olması, nörolojik bir hastalığın eşlik etmesi ve anormal bir EEG bulgusunun olmasıdır.  Ayrıca fokal başlangıç varsa, belirgin bir neden (görüntülemede lezyon varlığı), fokal nörolojik bulgu, ailede epilepsi öyküsü, anormal EEG bulgusu olarak jeneralize diken dalga, fokal yavaş veya epileptiform aktivitenin varlığı rekürens riskini arttırmakta, buna karşın belirli bir neden yok, EEG ve görüntüleme normal ise risk düşmektedir.

Nöbet tekrarının getireceği fiziksel (yaralanma, kaza-sakatlık vs) ve psikososyal (iş kaybı,  mahcubiyet duygusu, dışlanma vs) zararlar ile tedavinin olumsuz etkileri (sistemik ve/veya psikiyatrik yan etkiler, ilaç etkileşimleri, doz ayarlama, uyum güçlükleri) iyi değerlendirilmeli ve denge iyi oluşturulmalıdır. Burada hastanın meslek ve yaşam koşulları da belirleyici rol oynamaktadır. Örneğin yalnızca gece uykusunda nöbet geçiren bir ev hanımı ile ışıklı ortamlarda nöbet geçiren bir televizyon spikerinin epilepsi tedavisi aynı bağlamda ele alınamaz.

Bazı olgular ömürleri boyunca tek bir nöbet veya uzun yıllar arayla seyrek olarak nöbet geçirmektedirler. Bir epileptik nöbetin tekrarlama riski ilk 3 ay içinde en yüksektir. İlk yıl içinde tekrarlamadığında bir nöbetin tekrarlama riski düşmektedir. Bu nedenle bazı durumlarda uzun sürecek, yan etkileri olabilecek ve belki de gereksiz olan bir tedaviye başlamadan önce epilepsinin doğal seyrini izlemek akılcı olabilir. Ancak bu durumda da hasta ayrıntılı olarak etyolojik açıdan araştırılmalı ve mutlaka izlemeye alınmalıdır. Önemli bir diğer nokta da hastaya durumun anlatılması ve verilecek karara katılımının sağlanmasıdır. Bazı çok iyi seyirli, hafif ve yaşamı etkilemeyen ve nöbetleri sadece uyku sırasında olan sendromlarda (örneğin çocukluk çağının selim santrotemporal dikenli epilepsisi) hastanın ve ailesinin görüşü de alınarak tedavi yapılmayabilir. Burada önemli noktalardan biri de düzenli, yıllar süren bir tedaviye uyum sağlamak açısından hastanın iş birliğinin mutlaka sağlanmasıdır. Özel durumlara bağlı nöbetler eğer tekse tedavi verilmeyebilir.

Bugün için post-travmatik ya da postoperatif dönem gibi riskli zamanlarda AEİ verilmesini destekleyen veri yoktur, ancak özellikle nöroşirürjiyenler tarafından erken dönem risklerini önlemek için verilmektedir. Başlanmış profilaktik amaçlı tedavinin de mutlaka dikkatle izlenmesi ve rasyonel bir şeması olması gerektiğini unutmamak gerekir. Benzer şekilde saptanmış toksik/metabolik nedene bağlı nöbetler tedavi gerektirmez, eğer tekrarlamış ve AEİ başlanmışsa da genellikle 3-6 ay tedavi yeterli sayılabilir. Saf refleks nöbetlerde uyarıdan uzak durarak kontrol yoluna gidilebilir. Spontan nöbetler eklenirse ya da uyarıyı kontrol etmek yeterli değilse nöbet tipine göre tedavi başlanır.

 

Epilepside ilaç tedavisinin temel ilkeleri şu sekilde özetlenebilir:

o        Hasta ile tedavinin gerekliliği ve riskleri konusunda konuşularak uzun süreli bir izleme planı yapılmalı

o        Altta yatan bir neden varsa (örneğin, intrakranyal tümör/arteryovenöz malformasyon) veya komorbid başka bir hastalığı varsa epilepsi ile birlikte tedavi edilmeli

o        Sendroma ve nöbet tipine uygun seçilen tek ilaç ile tedavi uygulanmalı (monoterapi ilkesi)

o        En düşük etkili dozla başlanmalı ve ilacın yan etkisi en az veya hiç olmamalı

o        Doz tam nöbet kontrolu sağlanana ya da yan etkiler görülene dek arttırılmalı

o        İlaç kan düzeyi toksik etki veya tedaviye uyumsuzluk şüphesi olursa kontrol edilmeli ve bunun dışında nöbet kontrolü sağlanmış hastada sadece kan düzeyine bakılarak doz değişikliği yapılmamalı

o        Kullanılacak diğer ilaçlarla (örneğin antibiyotikler, oral kontraseptifler vd.) ilacın etkisinin kaybolabileceği ya da toksik düzeye ulaşabileceği hastaya mutlaka belirtilmeli

o        İlacın aniden kesilmesi, unutulmasının riskleri ve ilaç alımındaki uyumsuzluk nedeniyle doğabilecek riskler hakkında bilgilendirilmeli

o        İlk ilaca yanıt alınmazsa ikinci uygun seçim ile monoterapi; buna da yanıt alınmazsa uygun ilaç kombinasyonuna gidilmesi veya diğer tedavi seçenekleri (epilepsi cerrahisi, vagal sinir stimulasyonu, vb) düşünüleceği konusunda hasta bilgilendirilmeli 

o        Sadece ilaç alımının yetmeyebileceği, nöbeti tetikleyecek durumlardan uzak durulması konusunda bilgilendirilmeli (uykusuzluk, alkol alımı vb)

o        Epilepsi nöbetlerinin tedavisi ile özellikle psikiyatrik hastalıkların (depresyon, anksiyete vb) gerileyip kaybolabileceği ve sosyal integrasyonun tekrar sağlanacağı anlatılmalı

o        Tedavi şartlarının hastanın yaşam kalitesini yükseltmeye yönelik olduğu unutulmamalı (örneğin nöbet kontrolü sağlanmasına rağmen yan etkilerin hastayı kötü durumda bırakmasının engellenmesi gibi)

İLAÇ SEÇİMİ

Antiepileptik ilaç seçimi için ilk önce hastanın nöbetlerinin ve epilepsi tipinin sınıflanması gerekir. İlaç seçiminde rol oynayan en önemli faktörler etkinlik, toksik etkilerin olmaması veya daha gerçekçi yaklaşımla en az yan etki ve ucuzluk olarak özetlenebilir. Bunların yanı sıra kullanım kolaylığı (örneğin günde tek doz kullanma vb) önemli bir faktördür. En ucuz antiepileptikler fenitoin ve barbitürat grubu ilaçlardır. Yeni antiepileptikler diye adlandırdığımız grubun çok daha pahalı olması kullanımlarını kısıtlayıcı en önemli faktördür. Yan etki profilleri de göz önüne alındığında bugün için ilk basamakta seçilecek antiepileptikler idyopatik jeneralize epilepside valproik asid ve izleyerek lamotrijin, levetirasetam, topiramat veya zonisamiddir. Sadece absans nöbeti olan hastalarda etosüksimid yeğlenebilir. Parsiyel epilepside ise ilk seçenek karbamazepin veya okskarbazepindir. Lamotrijin ve levetirasetam diğer sık kullanılan ve parsiyel epilepsilerde monoterapi endikasyonu almış olan ilaçlara örnek olarak verilebilir. Yeni antiepileptiklerin çoğu parsiyel epilepside ek tedavide kullanılmaktadır. Fenitoin ve valproat hızlı yükleme avantajı nedeniyle status epileptikus ve statusa eğilim durumlarında başvurulabilecek seçeneklerdir.

İlaç seçiminde monoterapiler denenip ilaca yanıt görülmezse bu ilaçların kombinasyonları hastaya verilebilir. Ancak dirençli epilepsilerde en çok yapılan hata monoterapi denenmeden gereksiz polifarmasi veya yüksek doz ilaç kullanımıdır. İlaç çok çabuk titre edilerek yükseltilmemelidir. Ayrıca daha önce yüksek doz denenmiş ilaçlar veya aynı kombinasyondaki ilaçlarda ısrarcı olmamak, farklı kombinasyonda düşük dozda ilaç vermek yan etkilerin ortaya çıkmasını önler. Yüksek dozda ortaya çıkabilecek nöbetlerin de önüne geçilmiş olur.

Yerleşmiş antiepileptik ilaçlar

Bu grupla ilgili ana özellikler Tablo 12 ve 13’te kısaca özetlenmiştir. Miyokloni ve absans nöbetleriyle seyreden sendromlarda valproatın ilk seçenek olduğu ve yanlış tedaviyle örneğin karbamazepin veya fenitoin kullanıldığında bu nöbetlerin artabileceği bilinmektedir. Bu durum tedavi seçiminde doğru sınıflamanın önemini açıkça ortaya koymaktadır.
 

Tablo 12. Yerleşmiş Antiepileptik İlaçların Farmakokinetikleri

İlaç

Emilim (Bioyararlanım)

Proteine bağlanma

Yarılanma süresi (saat)

Atılma yolu

Özellikler

Karbamazepin

yavaş 

(%75-85)

%70-80

24-45(tek doz)

8-24 (kronik)

hepatik (%95) metabolizma

aktif metabolit

enzim indüksiyonu

otoindüksiyon

Na-Valproat

hızlı

(%100)

%88-92

7-17 

(chrono formu dışında)

Hepatik metabolizma

aktif metabolit

enzim inhibisyonu

konsantrasyona bağlı protein bağlanması

Fenitoin

Yavaş

%90-93

9-40

Doyurulabilen hepatik metabolizma

enzim indüksiyonu

konsantrasyona bağlı yarılanma 

Fenobarbital

Yavaş

%48-54

72-144

Hepatik (%75) metabolizma

¼’ü değişmeden atılır

enzim indüksiyonu, sedasyon, tolerans ve rebound

Klonazepam

hızlı

(%80-90)

%80-90

30-40

Hepatik metabolizma

sedasyon, tolerans ve rebound

Etosüksimid

hızlı (%90-95)

0

20-60

%80 hepatik, %20 renal, 

¼ değişmeden atılır çocuklarda daha hızlı klirens

 

 

Tablo 13. Yerleşmiş Antiepileptik İlaçların Endikasyonları ve Dozları

İlaç

Endikasyonları

Başlama dozu

Ortalama doz (gün)

Kullanıldığı devam dozları

Doz aralığı

Hedef düzey 

Karbamazepin

parsiyel epilepside 1. seçenek

200mg

600-800mg

400-1600mg

Günde 2/1(?)*

4-10mg/L

Na-Valproat

jeneralize epi.de 1. seçenek +parsiyel ep.

500mg

1000mg

500-3000mg

günde 2/1*

50-100mg/L

Fenitoin

parsiyel epi. +status epileptikus

200mg

300mg

100-400mg

günde 2

10-20mg/L

Fenobarbital

parsiyel + jeneralize epi + status epi. (2.)

60mg

120mg

60-240mg

günde 2/1

10-40mg/L

Klonazepam

Jeneralize epi (miyokloni) + status epileptikus

1mg

4mg

2-8mg

günde 2/1

yok

Etosüksimid

absans nöbetleri için spesifik

500mg

750mg

500-1000mg

günde 2/1

40-100mg/L

*od-bd sadece kontrollü salınım formları ile

 

Yeni antiepileptik ilaçlar (Tablo 14)

Günümüzde kullanılmakta olan yerleşmiş antiepileptik ilaçların tüm olgularda tam nöbet kontrolü sağlamaması ve yan etkilerin olması yeni antiepileptik ilaçların geliştirilmesine neden olmaktadır. Epileptik hastaların yaklaşık %15-25 kadarında tüm ilaç tedavisi seçeneklerine rağmen etkili nöbet kontrolü sağlanamamaktadır. Yeni AEİların etki mekanizmaları (iyon kanallarının blokajı, GABAerjik transmisyonu artırmaları, eksitatör transmisyonun antagonizması) temelde, daha önceki bazı ilaçların mekanizmalarıyla büyük ölçüde çakışmaktadır (Tablo 15). Bununla birlikte, moleküler düzeyde meydana getirdikleri etkiler kesin olarak bilinmemektedir. Bu ilaçların bazıları, metabolik transformasyon ve düşük etkileşim potansiyeli (levetirasetem, vigabatrin ve gabapentin) gibi özelliklerle eskilerden ayrılmaktadır; bazıları ise yoğun bir şekilde metabolize olmakta ve ilaç etkileşimlerinde yaygın bir rol oynamaktadır (felbamat, lamotrijin) Bazı yeni antiepileptikler aktivite spektrumu açısından, sadece parsiyel nöbetlerin tedavisinde kullanılırken (okskarbazepin, vigabatrin, pregabalin, gabapentin gibi); bazıları ise hem parsiyel hem de jeneralize nöbet tipleri üzerinde etkinlik göstermektedir (levetirasetam, lamotrijin, topiramat, zonisamid, ve felbamat). Ayrıca, bu ilaçların infantil spazmlar (özellikle vigabatrin) ve ilaca dirençli epilepsilerin tedavisinde ve nöbet sıklığının düşürülmesinde de etkili oldukları görülmektedir.

Yeni antiepileptik ilaçların yerleşmiş diğer antiepileptiklere oranla en büyük şanssızlıkları yoğun araştırmalar sonucu geliştirilmelerine bağlı olan çok yüksek maliyetleridir. Bunun dışında eskiden beri kullanılan ilaçların olası tehlikeli yan etkilerinin zaten biliniyor olması oysa yeni antiepileptiklerle bilinmeyen tehlikeli yan etkilere rastlama olasılığı da yerleşmiş antiepileptiklere tercih edilmelerini engellemektedir. Bugün için yeni ilaçların (karbamazepin benzeri okskarbazepin hariç) ilk basamak tedavide net yeri bulunmamaktadır. Yerleşmiş antiepileptiklere dirençli veya yan etki görülen hastalarda yeni antiepileptikler kullanılabilir. Türkiye’de yeni antiepileptiklerden lamotrijin, vigabatrin, okskarbazepin, topiramat, gabapentin, pregabalin, levetirasetam, zonisamid, lakozamid piyasada bulunmaktadır. Klobazam, tiagabin, progabid, brivarasetam, karisbamat yakın gelecekte piyasaya verilecektir.

 

Tablo 14. Yeni antiepileptik ilaçların farmakokinetikleri

İlaç

Atılma yolu

Proteine bağlanma

Yarılanma süresi (saat)

Kullanım sıklığı

Kararlı düzeye ulaşma

Not

Felbamat

%50 hepatik, %50 renal

%25

20-23 saat

2 veya 3

5-10 günde

VPA ve DFH klirensini azaltır

Gabapentin

%100 böbrek

%0

5-7 

En az 3

1-2

Doza bağlı emilim gösterir

Lamotrijin

% 90 karaciğer

%50-55

10-15, Enzim indükleyici ilaçla 40-60

2

15 

Gliküronidasyon ile temizlenir. İndükleyicilerle artar, VPA ile azalır. Metaboliti inaktif

Levetirasetam

%66 böbrek, % 34 asetamid gruplarına hidroliz

%10>

7-8

2

3-4

Karaciğer dışında metabolize olur. Metaboliti inaktif

Okskarbazepin

%60-70 karaciğer, kalanı renal

%40

8-10

2 veya 3

3-4

Majör metaboliti 10 hidroksi karbazepin

Pregabalin

Böbrek %95

0

6

2 veya 3

2

Etkileşim yok

Tiagabin

%90 karaciğer

96

5-9

2-3-4

3

Oksidatif metabolizma ile inaktif metabolitlere dönüşür

Topiramat

%40-70 böbrek

9-17

20-24

2

5-7

Karaciğerden de metabolize, enzim indükleyicilerle artar. İnaktif metabolit

Zonisamid

%70 karaciğer

40-60

50-68

Günde 1 veya 2

12-14

Enzim indükleyici ile klirens artar

 

Tablo 15. Antiepileptik İlaçların Etki Mekanizmaları ve Etkili Oldukları Nöbet Tipleri

İlaç

Na kanalı

Ca kanalı

GABA sistemi

Glutamat reseptörü

Fokal başl. nöbet

Primer jener. nöbet

Absans

Miyokloni

Fenitoin

+

 

 

 

+

+

-

-

Karbamazepin*

+

 

 

 

+

+

-

-

Lamotrijin

+

HVA

 

+ NMDA AMPA

+

+

+

+/-

Zonisamid

+

T tipi

 

?

+

+

(+)

(+)

Fenobarbital ve primidon

 

HVA

GABAA res*

AMPA

+

+

-

+/-

Benzodiazepin

 

 

GABAA res

 

+

+

+

(+)

Vigabatrin

 

 

GABAT

 

+

+

-

-

Tiagabin **

 

 

GABA geri alım inh.

 

+

+

-

-

Etosüksimid

+?

T tipi

?

?

-

-

+

 

Valproik asit

+?

T tipi?

GABA artımı

+

+

+

+

+

Topiramat*

+

HVA

GABAA

KA / AMPA

+

+

(+)

(+)

Gabapentin

 

N tipi HAVα2δ

GABA artımı

+?

+

+

-

-

Pregabalin

 

HAVα2δ

GABA artımı

 

+

+

-

-

Levetirasetam*

 

HAV

Ters etki

 

+

(+)

(+)

(+)

Felbamat **

+ (mod)

HVA

GABAA res

NMDA

+

+

(+)

 

Okskarbazepin

+

?

 

 

+

+

-

-

GABAA res*: GABAA reseptörlerin negatif allosterik modülatörü, HVA: high voltage activated (yüksek voltaj aktivasyonlu), GABAT:GABA transaminaz inhibisyonu, NMDA: N-metil D-aspartat, KA: kainik asit, AMPA: αAmino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-proprionik asit,

Ek mekanizmalar: Levetirasetam: sinaptik vezikül protein 2A (SV2A)ya yüksek oranda bağlanarak etki eder. Topiramat: karbonik anhidraz inhibisyonu; Karbamazepin: monoamin, asetil kolin reseptörleri üzerinden etkili ve en yenilerden lakozamid: Sodyum kanalı yavaş inaktivasyonu, kollapsin cevap mediatör protein- 2 fonksiyon modülasyonu sağlar

Parentez içindekiler: etkinliklerinin daha az olmasını gösteriyor; -: hiç etkisi yok veya nöbeti kötüleştirdiğini gösteriyor

**Ülkemizde bulunmamaktadır.

 

Antiepileptik İlaçların Yan Etkileri (Tablo 16-18)

AEİ yan etkileri beş alt başlık altında gözden geçirilebilir.

Tip A reaksiyonlar, akut reaksiyonlar, ilaç etki mekanizması ile ilgilidir. Burada en çok MSS üzerine etkiler görülür. Bu yan etkiler içinde kognitif etkilenme kişinin sosyal ve iş yaşamını en çok etkileyen önemli bir problemdir. Bütün AEİ’lar kognitif etkilenme yapabilir. Polifarmasi, yüksek dozda kullanım veya AEİ serum düzeyinin yüksek olması riski arttırır. Yerleşmiş AEİ arasında pirimidon ve fenobarbital ve yeni AEİ’lardan topiramat kognitif etkilenmeyi en fazla yapan ilaçlardır. Akut doza veya konsantrasyona bağlı toksisite genellikle spesifik olmayan bir ensefalopati şeklinde seyreder, nistagmus, ataksi, dizartri, konfüzyon, sersemlik dikkati çeker. Bu sırada genellikle ilaç kan düzeyi normal sınırların üstünde bulunur. Bu tabloya hemen tüm yerleşmiş antiepileptikler yol açabilir, en az vaproat ile bildirilmiştir. Fenitoin istemsiz hareketlere yol açabilir. Çocuklarda fenobarbital ve benzodiazepinlere bağlı olarak davranış bozuklukları oluşabilmektedir. Bu tip yan etkilerin özelliği doz azaltılması ile iz bırakmadan kaybolmasıdır.

Tip B idyosenkratik etki mekanizmalarıyla ilişkilidir (immünolojik, genetik veya diğer mekanizmalar). Akut idyosenkratik toksisite dozdan bağımsız gelişir. Fenitoin ve karbamazepin başta olmak üzere çoğu ilaç ile görülebilen hafif makülopapüler deri döküntüleri bunun en sık görülen örneğidir. Çok ağır seyreden eksfolyatif erüpsiyonlar veya Stevens-Johnson sendromu nadir ancak çok tehlikeli bir dermatolojik yan etkidir, fenitoin, fenobarbital karbamazepin ve lamotrijinle görülebilmektedir. Bu tabloya ateş, hepatotoksisite, lenfadenopati eşlik edebilir. Karbamazepine bağlı bir diğer ciddi ancak çok seyrek idyosenkratik yan etki aplastik anemidir. Yeni antiepileptiklerden felbamatın 1/2000 oranında aplastik anemiye yol açtığının sonradan anlaşılması üzerine kullanımı sınırlanmıştır. Özellikle küçük çocuklarda valprota bağlı akut fatal karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Tablo 16’da bazı idyosenkratik etkiler belirtilmiştir. Tedaviye başlandıktan sonraki ilk haftalar veya aylarda görülür.

Tip C, kronik veya gecikmiş yan etkiler ise aylar ve yıllar içinde görülmektedir. Altta yatan mekanizmalar anlaşılamamıştır hemen her sistemi ilgilendirebilir. Yüksek doz kullanımı ve ilaç kombinasyonları genellikle kümülatif olan bu tip yan etkiyi arttırıcı rol oynar örneğin fenitoine bağlı dişeti hiperplazisi, barbitürata bağlı omuz-el sendromu. Bilinen biyokimyasal veya metabolik mekanizmalar sonucu vitamin D katabolizmasını hızlandıran enzim indükleyen AEİ’lar osteomalazi yapmaktadırlar. Endokrin ve üreme organlarında örneğin overlerde polikistik değişiklikler, yüksek testosteron düzeyi ve menstrüel düzensizlikler görülebilir. Önemli diğer sorun ise AEİ’ların kilo üzerine etkisidir. Topiramat, felbamat ve zonisamid kilo kaybına neden olurken, valproik asit, pregabalin, gabapentin, vigabatrin ve daha az oranda karbamazepin kilo alımı yapar. Kozmetik istenmeyen yan etkiler bir yana, hastaların kompliyansının azalmasına veya ilacı bu nedenle tamamen bırakmasına neden olabilir. Kilo alımı özellikle diabetus mellitusu ve kalp hastalığı olanlarda ciddi riskler yaratabilir.

Tip D yan etki olarak ikinci jenerasyona etki (ör: teratogenez) ve karsinojenik etki ele alınır. AEİ ile karsinojenik etki bilinmemektedir ve teratogenez konusu son yıllarda geniş çalışmalarda ele alınmıştır. Aşağıda gebelik ve epilepsi bölümünde ele alınacak olan bu konuda bilinen, tüm AEİ ların olası teratogenik etkileri olmasına karşın bunun özellikle düşük doz kullanıldığında ve monoterapi ile düşük olduğudur. AEİ’ların karsinojenik ve/veya genotoksik etkileri üzerine çalışmalar sürmektedir.

Tip E grubu ile ilaç etkileşimleri incelenir ve Tablo 18’de özetlenmiştir.

Tablo 16. Antiepileptik İlaçların Bazı Yan Etkileri

Tip A (akut)

Tip B (idyosenkratik)

Tip C (kronik)

Ataksi

Aplastik anemi

Bağ dokusu hastalıkları: diş eti hiperplazisi, yüz hatlarında kabalaşma, Dupuytren kontraktürü

Görme bulanıklığı, çift görme

Glokom

Endokrin hastalıklar: Tiroksin düzeyinde azalma, kortizol ve seks hormon metabolizmasında artma

Kognitif etkilenme

Karaciğer toksisitesi

Ig A eksikliği, ilaca bağlı sistemik lupus eritematozus

Duygudurum/davranış bozulması

Cilt döküntüsü

Saç dökülmesi

Baş dönmesi

Diğer immün-aracılı reaksiyonlar

Hirsutizm, akne

Yorgunluk

 

Nefrolitiyazis

Gastrointestinal semptomlar

 

Görme alanı defekti

Başağrısı

 

Vitamin D/folat eksikliği

Hiponatremi

 

Kilo alımı Kilo kaybı

İnsomni

 

Osteomalazi

Somnolans

 

Bellek başta olmak üzere kognitif bozukluklar

Tremor

 

Davranış problemleri

 

Tablo 17. Yerleşmiş ve Yeni Antiepileptik İlaçların Bazı Ciddi ve Diğer Yan Etkileri

İlaç

Ciddi yan etki    

Diğer yan etki

Karbamazepin

Aplastik anemi, hepatotoksisite, Steven –Johnson sendromu, lupus benzeri tablo, ilaç hipersensitivite sendromu

Sersemlik, ataksi, diplopi, bulantı, yorgunluk hissi, lökopeni, döküntü, trombositopeni, hiponatremi, davranış bozukluğu, tikler

Etosüksimid

Kemik iliği depresyonu, hepatotoksisite, lupus, psikoz, Steven-Johnson sendromu

Bulantı, gastrik iritasyon, başağrısı, döküntü

Felbamat

Aplastik anemi, hepatik yetersizlik, Steven-Johnson sendromu

Anoreksi, kusma, insomni, başağrısı, somnolans

Gabapentin

Bilinmiyor

Somnolans, sersemlik, ataksi, yorgunluk hissi, nistagmus, kilo artışı,  çocuklarda davranış bozukluğu, ödem

Lamotrijin

Steven-Johnson sendromu ya da toksik epidermal nekroz, akut hepatik yetmezlik /multiorgan yetmezliği

Sersemlik, ataksi, insomni, başağrısı, diplopi, görme bulanıklığı, bulantı, kusma, döküntü, ajitasyon

Levetirasetam

Bilinmiyor

Bulantı, baş ağrısı, sersemlik, yorgunluk, somnolans, davranış değişikliği

Okskarbazepin

Döküntü

Bulantı, baş ağrısı, sersemlik, yorgunluk, hiponatremi

Fenobarbital

Hepatotoksisite,  bağ dokusu ve kemik iliği bozukluğu, Steven-Johnson sendromu, ilaç hipersensitivite send.

Sedasyon, ataksi, nistagmus, döküntü, depresyon, çocuklarda hiperaktivite, öğrenme güçlüğü

Fenitoin

Aplastik anemi, hepatik yetersizlik, Steven-Johnson sendromu, lupus benzeri tablo, psödolenfoma, retroperitoneal fibroz, serebellar atrofi, ilaç hipersensitivite sendromu

Dişeti hipertrofisi, hirsutizm, ataksi, nistagmus, diplopi, döküntü, anoreksi, bulantı, makrositoz, periferik nöropati, osteoporoz

Tiagabin

Stupor, nonkonvülzif status

Bulantı, başağrısı, sersemlik, yorgunluk, güçsüzlük

Topiramat

Böbrek taşı , dar açılı glokom

Bulantı, başağrısı, sersemlik, yorgunluk, kognitif yavaşlama, kelime bulma güçlüğü, parestezi, kilo kaybı, terleme azalması

Valproat

Hepatotoksisite (<2 yaş çocukta ve polifarmaside belirgin), hiperamonyemi, lökopeni, trombositopeni, pankreatit

Bulantı, kusma, saç dökülmesi, tremor, amenore, kilo artışı, konstipasyon, polikistik over sendromu

Zonisamid

Böbrek taşı, aplastik anemi

Bulantı, başağrısı, sersemlik, yorgunluk, parestezi, döküntü, konuşma bozukluğu terleme azalması (özellikle çocuklarda), zayıflama

Vigabatrin

 Kalıcı görme alanı defekti

Kilo artışı, ödem, halsizlik, psikoz

Pregabalin

Bilinmiyor

Karaciğer enzimlerinde geçici hafif yükselme uyuklama, yorgunluk hali, baş dönmesi ve kilo artışı

Lakosamid

Bilinmiyor

Uyuklama, hareketlerde yavaşlama

İlaç etkileşimleri açısından bakıldığında genelde yeni AEİ’larla önemli bir sorun olmaz iken yerleşmiş AEİ’ların birçok ilaç ile etkileşime girdiği bilinmektedir. Tablo 18’de bilinen bazı ilaç etkileşimleri gösterilmiştir. Önemli ve sık etkileşimlerden biri oral kontraseptiflerledir (OK). Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, okskarbazepin, felbamat ve >200mg/g dozda topiramat bu ilaçların metabolik temizlenmesini arttırmakta yanı doğum kontrolünü bozmaktadır. Lamotrijinin ikili etkisi vardır. OK’lerin klerensini arttırırken diğer yandan OK’lerde lamotrijinin klirensini arttırır. Yeni AEİ’lardan levetirasetam, gabapentin, tiagabin, pregabalin ve zonisamidin OK’lerle etkileşimleri yoktur. Hastaya anti-gribal ilaçlar örneğinde olduğu gibi gereksiz şekilde ve doktoruna danışmadan ilaç kullanmaması öğütlenmelidir.

 

 

Tablo 18: Antiepileptik ilaçların diğer ilaçlar üzerine etkisi

AEİ

Etkisini azaltır

Etkisini arttırır

Öneri

Benzodiazepin

         -

        -

Sedatif ilaçlarla sedasyon etkisi artar

Karbamazepin

Antikoagulan, kinidin, OK, kortikosteroid, siklosporin A, folat, dijital glikozidler, donezepil, doksisiklin, felodipin, mebendazol, metadon, kas gevşeticiler, nifedipin, nimodipin, prasikuantel, teofilin, verapamil

Diltizem

AEİ ve MAO inhibitörleri ile lityum nörotoksisitesi artabilir

Felbamat

            -

            -

Spesifik inhibitör veya indükleyici etkileşim olabilir.

Gabapentin

-

            -

Diğerilaçlarla etkileşimi yoktur, oral kontraseptifleri etkilemez. Ancak antasitlerle birlikte alındığında biyoyararlanımı % 20 oranında düşer.

Lamotrijin

OK

OK kesilmesi

OK kullanımına dikkat edilmeli

Levetirasetam

            -

            -

Hepatik olmayan hidroliz ile kısmen metabolize olur

Okskarbazepin

Felodipin, OK, nifedipin, nimodipin

           +

AEİ ve MAO inhibitörleri ile lityum nörotoksisitesi artabilir

Fenobarbital

Antikoagulan, kinidin, OK kortikosteroid, siklosporin A, diltizem, dijital glikozidleri, donezepil, doksisiklin, felodipin, folat, griseofulvin, haloperidol, mebendazol, metadon, metoprolol, nifedipin, nimodipin, metronidazol, kas gevşeticiler, prasikuantel, propanolol, takrolimus, tamoksifen, teofilin, verapamil

            -

AEİ ile metotreksat toksisitesi artabilir

Fenitoin

Antikoagulan, kinidin, OK kortikosteroid, siklosporin A,  dijital glikozidleri, donezepil, doksisiklin, folat, mebendazol, metadon, kas gevşeticiler,  nifedipin, nimodipin, metronidazol,  praksikuantel, teofilin, verapamil

Diltizem, disulfiram

AEİ ve MAO inhibitörleri ile lityum nörotoksisitesi artabilir

Pregabalin

              -

               -

Periferik ödeme neden olabilir, pregabalin ile antidiyabetik tiyazolidindiyon birlikte kullanıldığında egzersizlere dikkat edilmeli

Pirimidon

Antikoagulan, kinidin, OK kortikosteroid, siklosporin A, diltiazem, dijital glikozidleri, donezepil, doksisiklin, felodipin, folat, griseofulvin, haloperidol, mebendazol, metadon, metoprolol, nifedipin, nimodipin, metronidazol, kas gevşeticiler, praksikuantel, propanolol, takrolimus, tamoksifen, teofilin, verapamil

            -

AEİ ile metotreksat toksisitesi artabilir

Tiagabin

            -

               -

Diğer AEİ’larla ve simetidin, digoksin,

teofilin, varfarin veya OK ile etkileşmez. PB, KBZ veya FT, TGB gibi sitokrom-P450 izoenzimlerini indükleyen ilaçlarla alındığında daha hızlı metabolize olur.

Topiramat

OK (TPM>200mg/g)

               -

 

Vigabatrin

              -

               -

İlaç metabolize edici sistemleri etkilememekle birlikte AEİ’larla dinamik etkileşimi vardır.

Valproik asit

İtrokonazol

antikoagulan

Valproik asit antikoagulasyonu arttırabilir

Zonisamid

KBZ, FB ve FT  yarılanma ömrünü azaltır.        

 

               -

Diğer ilaçlarla indüklenebilir veya inhibe olabilir, ancak Zonisamid’in diğer AEİ’lar üzerine etkisi yoktur.

OK: oral kontraseptifler

 

Tedavinin Sonlandırılması

Antiepileptik ilaçların kronik kullanımında yan etkileri olabileceğinden ve bazı olgularda remisyonların görülmesi mümkün olduğundan çocukluk çağında son nöbetten 2 yıl, erişkinlikte ise 4-5 yıl sonra ilaç dozu yavaşça azalatılarak kesilebilir. Ancak burada da, tedaviye başlama konusunda olduğu gibi, öncelikle riskleri anlatarak hastanın görüşünü almak ve nöbetlerin sınıflanması rol oynar. Jüvenil miyoklonik epilepsi gibi bazı sendromlarda nüksün neredeyse bir kural olduğu unutulmamalıdır. Yapılan çalışmalar, ilaç kesiminin hastalarda nüksü 2 kat oranında arttırdığını göstermiştir. Bunun yanı sıra nükse etkili olan diğer faktörler arasında epilepsinin süresi, erken yaşlardan beri nöbetlerin olması, remisyon süresi, remisyona kadar geçen nöbetli süre, parsiyel başlangıçlı nöbetleri, farklı nöbet tipleri, EEG’de fokal anomalinin bulunması, AEİ sırasında veya kesilirken EEG anomalisi/anomalilerinin artması, jeneralize tonik-klonik nöbet varlığı, miyokloni olması, nörolojik muayenenin anormal olması, IQ<70 olması, kranyal görüntülemede anormal bulgunun olması sayılabilir. İlaç kesimi sırasında nöbet tekrarlama riski az olan grup ise idyopatik epilepsisi olanlar, jeneralize nöbet geçirenler, aile öyküsü olmayanlar, normal nörolojik muayene ve normal EEG’si olanlardır. En doğru yaklaşım genel ilaç kesim kriterleri yerine her hasta için özgün koşulları değerlendirerek hareket etmektir. İlaç kesimi sonrası ilk bir yıl içinde, özellikle ilk 3 ayda nöbet olma riskinin yüksek olduğunu bilinmeli ve hiçbir zaman nöbet olma riskinin sıfır olmadığı hastaya anlatılmalıdır.

DİRENÇLİ EPİLEPSİLER VE CERRAHİ YOLLA TEDAVİ EDİLEBİLİR EPİLEPSİLER

Epilepsili hastaların yaklaşık %25-30'ında uygun antiepileptik ilaçların (AEİ) kullanımına karşın nöbetler kontrol altına alınamamaktadır ve bu gruba “ilaç tedavisine dirençli epilepsi” denir. Kabul edilmiş kesin bir dirençli epilepsi tanımı yoktur. Yapılmış çok sayıda tanımlardan bazıları aşağıda özetlenmiştir. Burada uygun ilaç ve maksimum dozda kullanım esastır. Yeni AEİ denenmesi kriterler arasında yer almamakla birlikte sıklıkla denenmektedir.

·        En az 2 yıl süreyle,  >1/ay nöbet, en az 3 AEİ tek tek veya beraber kullanım

·        Son 1 yıl boyunca >1/ay nöbet, 3 veya daha fazla AEİ kullanımı

·        Son 1 yılda >1/ay nöbet,  2 veya daha fazla AEİ kullanımı (birisi DFH, KBZ, veya VPA olmalı)

Bu hastaların arasında son yıllarda sayıları giderek artan epilepsi merkezlerinde yapılan araştırmaların ortaya koyduğu bir grup hasta epilepsi cerrahisi adayı olarak değerlendirilir. Ülkemizde de epilepsi cerrahisi konusunda çalışmalar epilepsi merkezlerinde sürdürülmektedir. Tanımlar arasında bazı değişmeler olmakla birlikte, bu gruptaki hastaları “dirençli epilepsi” olarak ele almak gereklidir. Sık nöbet, buna bağlı yaşam kalitesinin bozulması önemlidir. Rezektif cerrahiye uygunluk açısından kesin kriterlerin tanımlanamamasının nedeni her hastadaki faktörlerin farklı olmasıdır (epilepsinin tipi, epileptojenik lezyonun olup olmaması, yaş ve beraberindeki diğer hastalıklar vb). Diğer yandan incelemelerin sonuçları da cerrahiye uygun aday olup olamayacağını belirleyen önemli bir etmendir.

Mezyal temporal lob epilepsisinde cerrahi tedavinin üstün olduğunu gösteren sadece bir randomize çalışma vardır, diğer tablolar için böyle bir çalışma ise yoktur. Ancak yapılmış birçok randomize olmayan çalışmada ekstratemporal veya kriptojenik olgular için de epilepsi cerrahisinden sonra nöbetsiz kalma oranının arttığı veya yaşam kalitesinin yükseldiği bilinmekte ve tavsiye edilmektedir.

Epilepsi cerrahisi için uygun adayın belirlenmesinde öykünün yeri çok önemlidir. Nöbet semiyolojisini ayrıntılı soruşturmak gereklidir. Adayın idyopatik olmayan fokal nöbetleri olmalıdır. Yukarıda belirtilen ilaca direnç kriterlerinden en az birine uymalıdır. Epilepsinin yaptığı yeti kaybı kişinin geçirdiği nöbetlerin sayısı ve şiddetiyle ölçülür. Bunun dışında altta yatan patoloji, eşlik eden nörolojik ve nöropsikolojik defektler, AEİ toksisitesi, sosyal ve aile ilişkileri de kişinin cerrahi adayı olmasında önemli etkenlerdir. Kişi ve ailesiyle ayrıntılı şekilde konuşarak cerrahi tedavi konusunda bilgilendirme yapılır. Epilepsi cerrahisinde deneyimli bir beyin cerrahının elinde morbidite ve mortalite oranı düşüktür. Yarar ve risk oranına bakarken cerrahi riske karşılık olarak kontrol altına alınamayan nöbetlere bağlı yaralanma, boğulma, intihar girişimi gibi risklerin de olduğu bilinmelidir. Yarar ve risk oranının her olgunun özel bulgularına göre değerlendirilmesi en uygunudur. Yaş arttıkça dominant hemisfer cerrahisi yapılacak kişilerde verbal bellekte bozulma olması daha yüksek oranlara çıkmaktadır. Otuzbeş yaş sonrası ameliyatlar cerrahi sonrası komplikasyonlar açısından daha riskli olabilir. Psikiyatrik açıdan postoperatif depresyon ve obsesif kompülsif bozukluk görülebilir. Hastanın properatif değerlendirilmesi çok önem taşır.

Diğer önemli bir faktör de başka bir hastalığın olması ve o hastalık ile ilgili ek ilaç alınmasıdır. Örneğin hematolojik ve kardiyak bir sorun cerrahi sırasında risk oluşturur ve uyku apne sendromunun olması nöbetlerini tetikleyebilir. Cerrahi öncesi ayrıntılı öykü, yüksek rezolüsyonlu kranyal MR görüntülemesi (epilepsi protokolüne uygun), nöropsikolojik testler mutlaka yapılmalıdır. Tüm cerrahi adaylarına invazif olmayan video EEG monitorizasyon yapılmalıdır. Bu sayılan tetkikler birbiri ile odağın yerleşimi açısından uyum gösteriyorsa ameliyat kararı multidisipliner olarak epilepsi cerrahisi ekibi (nörolog, nöroşirürjiyen, nöroradyolog, nöropsikolog, psikiyatrist, epilepsi hemşiresi) tarafından alınır. Ancak bazı olgularda tam bir uyum yoksa veya bazı incelemeler normalse başka ek incelemeler yapılması gerekebilir; bunlar arasında PET, SISCOM (iktal SPECT MR görüntülerinin üst üste kayıt edilmesi ile elde edilir), fonksiyonel MR  ve magnetensefalografi sayılabilir. Cerrahi inceleme sonuçları arasında uyum olmadığı zaman invazif inceleme yapılması gerekir. İnvazif incelemenin getirdiği riskler kanama, infeksiyon, bazen kitle etkisi nedeniyle ödem olmasıdır. İnvazif elektrotlar olarak grid, strip, derinlik elektrodu veya bunların kombinasyonları her hastaya göre düzenlenerek ve bir hipotez oluşturularak kullanılır. Cerrahi tedavinin kontrendike olduğu durumlar Tablo 19’da gösterilmiştir.

     Tablo 19. Epilepsi Cerrahisi İçin Tam ve Relatif Kontrendikasyonlar

Tam kontrendikasyonlar

             İdyopatik yaşa bağlı epilepsi sendromları

             Epilepsiye neden olan sistemik bir hastalığın olması

             İncelemelere koopere olamayan ve işbirliği kuramayan hasta

Relatif kontrendikasyonlar

            Gerçekleşmesi mümkün olmayan yüksek beklenti düzeyi

            Psikopatoloji

            Mental retardasyon

            Sıradışı (eloquent) kortekste odak (örneğin konuşma/ hareketle ilişkili merkez)

            Bilateral, birbirinden bağımsız,  interiktal ve/veya iktal EEG bulguları

            Progresif bir nörolojik hastalığın olması

 Bazı özel epilepsi sendromlarında genel olarak ilaç tedavisine yanıt alınamazken, cerrahi tedavi ile iyi sonuçlar alındığı son yıllarda artan bilgi birikimi ile kesinlik kazanmıştır. Meziyal temporal lob epilepsisi (MTLE) bu durum için en tipik ve sık rastlanan örneği oluşturmaktadır. Aşağıda konunun önemine dikkat çekmek amacıyla kısaca cerrahi tedaviyle iyi sonuç alınan epilepsi ve sendromlar anlatılmıştır.

Mezyal temporal lob epilepsisi (MTLE)

Bu tipik tablonun ana özellikleri şunlardır:

    • Hastaların çoğunun özgeçmişinde komplike olmuş (yarım saatten uzun süren veya nörolojik lateralizasyon bulgusu veren) febril nöbet geçirme öyküsü vardır. Bu durumun MTLE tablosunun nedeni mi yoksa aynı patolojik sürecin erken dönemdeki gösterisi mi olduğu halen tartışmalıdır.
    • Ailede epilepsi öyküsü de yüksek oranda saptanmaktadır.
    • Başlangıç yaşı genellikle ilk dekadın son yarısında olur.
    • Nöbetlerin ergenlik ve genç erişkinlik döneminde remisyona girmesinin ardından tekrar başlayıp ilaç tedavisine dirençli duruma gelmesi tipiktir.
    • İnteriktal davranış değişiklikleri (sıklıkla depresyon) görülür.
    • Aura olarak da adlandırılan hastanın nöbet öncesinde farkettiği öncü belirti genellikle vardır. Bu aura MTLE’de en sık olarak mideden yükselen tuhaf bir his (rising epigasric sensation) şeklindedir. Bunun dışında diğer otonom ve psişik semptomlar (deja vu, jamais vu vb..) emosyonlar (en sık korku), koku ve tat duyularına ilişkin duyumsamalar da aura olarak görülebilir. Bazen aura dediğimiz bu basit parsiyel nöbet kabul edilebilecek durumu şuur kaybı ve diğer nöbet belirtileri izlemeyebilir, yani izole aura görülebilir.
    • Sekonder jeneralize olan nöbet görece nadir görülür.
    • En tipik nöbet kompleks parsiyel (otomotor tipte) nöbetlerdir. Genellikle temporal aurayı izleyerek, bazen de aniden durma ve donmayı izleyen ağız şapırdatma ve yutkunma, yalanma hareketleri gibi oroalimenter otomatizmler görülür. İktal deşarjın karşı tarafındaki kolda tonik postür ve aynı taraftaki kolda çeşitli otomatizmler tipiktir (Şekil 11). Süre genellikle 1-2 dakikadır.
    • Postiktal dönemde genellikle oryantasyon bozukluğu, bellek bozukluğu, odak dominant hemisferdeyse konuşma bozukluğu görülür, postiktal dönem genellikle dakikalar sürer.
    • Diğer epileptik nöbet tipleri ve özel bir tetikleyici olmazsa genelde status epileptikus tablosu görülmez.
    • Fokal motor veya spesifik duysal semptomlar ile (örneğin, görme kaybı veya parestezi vb..) nöbetin başlaması MTLE’de görülmez
    • Genellikle normaldir. Fokal nörolojik belirti tanıda kuşku yaratmalıdır.
    • Bellek defektleri (odak soldaysa sözel, sağdaysa görsel modalitede) görülebilir, ancak belirgin ve yaygın kognitif defektlerin varlığı MTLE'de görülmez.
    • Odağın karşı tarafındaki nazolabial telemin silik olduğu bazı olgularda gözlenir (Emosyonel fasyal parezi).
    • Nöbetler arası dönemde odak tarafında veya bazen iki yanlı bağımsız ön temporal bölgede keskin dalga aktivitesi tipiktir. Ayrıca aynı bölgede aralıklı veya devamlı ritmik ya da düzensiz delta frekansında yavaş dalga aktivitesi görülebilir (Şekil 16A).
    • Ekstrakranyal nöbet aktivitesi fokal (ön temporal bölgede) 5-7Hz ritmik aktivite şeklinde başlar ve genellikle yayılım ve frekans değişimleri gösterir (Şekil 16B).
    • EEG’de jeneralize diken-dalga veya başka bölgelerde fokal diken varlığı ile yaygın veya temporal dışı yavaş aktivite tanı ve cerrahi tedavinin başarısı açısından kuşku yaratmalıdır.

Şekil 16a. MTLE sendromu tanısıyla izlenen bir hastanın interiktal EEG’sinde sol ön temporal bölgede delta dalgaları ve F 7 elektrod pozisyonunda faz dönmesi gösteren keskin dalga aktivitesi görülmektedir.

Şekil 16b. MTLE sendromlu başka bir hastanın preoperatif incelemesinde kaydedilen sağ frontotemporal bölgedeki ritmik “build up” gösteren teta dalgaları ve kas artefaktlarıyla şekillenen tipik iktal aktivitesi izlenmektedir.

    • MRG ile bir taraf hipokampusun daha küçük olduğu gözle ya da ölçülerek (volümetrik analiz) saptanır (Şekil 17).
    • Ayrıca MRG ile ince kesitlerle incelendiğinde hipokampus iç yapısının bozulmuş olduğu ve T2 ve FLAIR sekanslarında artmış sinyal özelliği görülür (Şekil 12 A ).
    • Bu durum bazen bilateral olabilir, normal insanlarla kıyaslama gerekmektedir.
    • Bazen tüm temporal lobun daha küçük olduğu ve temporal boynuzun daha geniş olduğu dikkati çeker.

Şekil 17. Sağ mezyal temporal yapılarda sola kıyaslandığında belirgin atrofi dikkati çekmektedir.

    • PET tekniği daha üstün bir fonksiyonel inceleme yöntemi olmakla birlikte pahalıdır. PET ile mezyal temporal bölgede görece geniş bir hipometabolizma görülmesi önemli bir destekleyici lateralizan veridir.
    • İnteriktal SPECT ise daha düşük görüntü kalitesine rağmen, ucuz ve kolay uygulanabilir olduğu için ve özellikle iktal dönemde inceleme yapılabildiğinden yardımcı bir yöntem olarak kullanılmaktadır. SPECT ile interiktal dönemde odak bölgesinde hipoperfüzyon ve iktal dönemde tipik hiperperfüzyon saptanır. Saptanan hipoperfüzyon bölgesi genellikle tüm temporal lobu içine alacak şekilde geniş bir alandadır.
    • Temporal lobun iç yan yapıları olan amigdala ve hipokampusda sklerotik değişikliklerle karakterizedir (Mezyal temporal skleroz MTS). Tipik paternde hipokampusda %30 oranından fazla hücre kaybı görülür.
    • Dentat granüler hücre yosunsu liflerinde dallanma vardır.
    • Somatostatin ve NPY içeren hücrelerin seçici olarak kaybı söz konusudur.
    • Dual patoloji olarak heterotopi ve hamartomalar eşlik edebilir.
    • Mikrodisgenezis sıktır.

MTLE tanısı klinik planda konduktan sonra, iyi planlanmış bir MRG incelemesi ve noninvazif video-EEG incelemeleriyle nöbet kaydı yapılarak hastanın operasyona hazırlanması söz konusudur. Tipik MTLE olgusunda invazif girişimlere genellikle gerek duyulmaz ama bazen hipokampal sklerozun iki yanlı olması durumu güçleştirir. Hastaların nöropsikolojik testleri mutlaka detaylı şekilde yapılmalıdır. WADA testi olarak adlandırılan anjiografik olarak sodyumamital verilmesi ile bir hemisferin geçici blokajı sonrasında çeşitli nöropsikolojik testlerin uygulanarak hastanın postoperatif defektlerinin geçici olarak belirlenmesi kimi olgularda gerekmektedir.

MTLE tanısı ile incelemeleri sonucunda operasyona verilen hastaların %80 kadarında anteromedial temporal lob rezeksiyonu ya da selektif amigdalo-hipokampektomi girişimleriyle hastalar nöbetsiz kalmakta ya da çok belirgin oranda nöbetleri azalmaktadır.

Neokortikal temporal lob epilepsisi (NTLE)

Klinik ve EEG özellikleri MTLE ile birbirine çok benzeyebilir. NTLE olguları interiktal EEG bulgularına göre anterior, posterior ve yaygın olarak ayrılabilir. Olfaktor, gustatuvar ve deja vu gibi auralar daha çok anterior odağı gösterirken görsel karmaşık aura posterior odağı düşündürür. Kompleks otomatizmalar anterior grupta sık görülürken nörolojik muayene anormallikleri olanlar posterior grupta yer alır. İşitsel, vertijinöz ve görsel aura daha çok NTLE’de olurken epigastrik aura, viseral duyumsama, korku MTLE’de olur. Bu ipuçlarına rağmen NTLE’yi MTLE’den ayırmak yine de zordur. Klinik olarak distonik hareketler MTLE’de özellikle MTS olan grupta sık iken, NTLE’de yüzde seyirme ve yüzünü ekşitmek gibi hareketler daha çok görülür. EEG özellikleri açısından genelde MTLE’den farkı yoktur. İktal kayıtlar için küçük farklar bildirilmiştir. Görüntüleme özellikleri olarak tipik hastalarda hipokampal atrofi görülmez, eğer görülürse “dual patoloji” olarak ele alınmalıdır. Semptomatik NTLE olgularında sık olarak tümör, kortikal malformasyonlar ve vasküler lezyonlar görülür. Cerrahi sonuçlar %60-75 hastada nöbetsizlik olarak bildirilmektedir. Görüldüğü gibi MTS hastalarına göre relatif olarak daha düşük cerrahi başarı bulunmaktadır. Bu olgularda otozomal dominant lateral temporal epilepsi sendromunu ayırıcı tanıda unutmamak gereklidir. Aileseldir ve ortalama başlangıç yaşı ikinci onyıldır. NTLE’den klinik öykü olarak farkı yoktur. Genellikle nöbetler ilaçla kontrol altına alınır. Bağlantı analizlerinde kromozom 10 q bölgesinde bağlantı gösterilmiştir, henüz bir gene ulaşılabilmiş değildir.

Bazal frontal lob epilepsisi

Fonksiyonel olarak heterojen olan bu multimodal alanda yer alan epileptojenik odağın lokalizasyonu genelde zordur. Yüzeyel EEG genellikle yanıltıcıdır. Orbitofrontal bölgenin limbik yapılarla ilişkileri nedeniyle nöbetler frontal veya temporal loblardan kaynaklanıyormuş gibi göründüğünden bu hastalarda operasyona karar verirken çok dikkatli olunmalıdır.

Mezyal frontal lob epilepsisi

Anatomik olarak karmaşıktır, içerdiği alanlar alt ekstremitenin primer motor korteksi, suplementer motor alan ve anterior singulat motor alandır. Bilateral asimetrik tonik nöbet semiyolojik olarak; ani başlangıçlı bilateral asimetrik tonik postürde 10-40 saniye süren postiktal konfüzyon ve stuporun olmadığı bir nöbettir. Nadiren suplementer motor alandan kaynaklanan bu nöbet lateral frontal, parietal veya oksipital bölgelerden de başlayabilir. Cerrahi öncesi incelemelerde nöbet başlangıç yeri kesinlik kazanmalıdır. Bilateral asimetrik tonik nöbet dışında hipermotor nöbet (çok hızlı ve hareketli kol bacak otomatizmaları) (Şekil 11), frontal lob tipi “absans” ve negatif miyoklonus da bu bölgenin en sık görülen nöbetleridir. Verteks veya anterior frontal yüzeyel EEG anormallikleri bazen yanıltıcı olabilir. Bu bölgenin cerrahi tedavisi öncesinde invazif monitorizasyon şarttır.

İnsuler epilepsi

 İnsuler nöbetler de ancak invazif kayıtlamalar sonrasında tanınır. Beş iktal özelliği içeren bu nöbetlerde bilinç korunur, ikinci özellik ise parestezidir. Peri- veya intraoral alan ya da geniş bir kütanöz bölgeye (yüz-omuz-kol, gövde)  ait paresteziler tipiktir.  İnsuler deşarjların karşı tarafında parestezi vardır. Motor ve duysal farengo-larengeal semptomlar diğer bulgulardır. Buna eşlik eden retrosternal veya abdominal ağırlık hissidir. Disfonik ve dizartrik konuşma başka bir bulgusudur. Son bulgu olan motor semptom ile nöbet biter. Tonik spazm, baş-göz deviyasyonu veya jeneralize distoni olur. Derin yerleşimli bir bölge olduğu için saçlı deri EEG’si ile nöbet kaydını yapmak zordur. Şu an için cerrahi sonrası nöbetsizlik oranı kesin olarak bilinmemektedir.

Singulat epilepsi

 Anterior singulat girusta kompleks motor, hipermotor ve bilateral asimetrik tonik nöbetler görülürken posterior singulat girusta ise otomotor ve dialeptik nöbetler sık görülür. Aura olarak her iki grupta da parestezik semptomlar olabilir. Çoğunluğunda bilinç kaybı olur. Anterior grupta nöbet süresi sekonder jeneralize olmayanlarda 30-70 sn iken sekonder jeneralize olduğunda ortalama 90 sn sürer. Posterior grupta ise nöbet süresi 25-80 sn iken sekonder jeneralize olduğunda ortalama 85 sn sürer. Lateralizan bulgu olarak anterior grupta fokal tonik klonik aktivite ve kontralateralden nöbet kaydı olur. Posterior grupta fokal klonik ve versif nöbetler sırasında kontralateral nöbet kaydı veya lezyonu vardır. Nöbet yayılımı açısından anterior singulatta frontal loba yayılım olurken, posterior grup temporal yayılım gösterir. Yüzeyel EEG’nin interiktal ve iktal bulguları lateralize veya lokalize etmesi olguların %50’sinden azında olur. Geniş rezeksiyon cerrahi sonrası nöbetsizlik oranını arttırır.

Parietooksipital epilepsi

 Semiyolojik özellikleri parietal ve oksipital lob epilepsisi başlığı altında yukarda anlatılmış olan bu tabloda nöbet yayılımına bağlı olarak %29-88 oranında TLE’de izlenen tipik otomatizmalar görülür ve %38-47 fokal motor aktivite vardır. Bazı hastalarda bu yayılım birden fazla bölgeye olur. Nörolojik muayenede görme alanı defisiti %20-59 iken kranyal görüntülemede anormal bulgu %37-72 bulunur. EEG’de sıklıkla posterior temporooksipital interiktal epileptiform deşarjlar izlenirken iktal başlangıç posterior temporal bölgeyi içine alır. Parietal lob epilepsilerde %94 aura vardır. Ağrı şeklinde olmak üzere çoğunlukla somatosensoryeldir. Bazen vücut algılaması ile ilgili auralar da olur. Nöbetin yayılımına bağlı tonik kasılma, oral-el otomatizması ve fokal motor aktivite izlenir. Skalp EEG’si lokalize etmekten çok lateralize eder. Cerrahi öncesi, invazif inceleme gerektirir.  

Hipotalamik hamartom

Tuber sinereum ve/veya mamiller cisimciklerde gelişen tümör benzeri malformasyondur. Klinik olarak jelastik nöbetlerle karakterize epilepsi ve prekoks puberte önemli özelliklerdir. Jelastik nöbetler yaşamın ilk yıllarında hatta doğumla birlikte başlar. Mekanik ve uygunsuz olarak atılan kahkahalar görülür. Genellikle bilinç korunur. Pupil dilatasyonu, yüzde kızarma gibi otonomik özellikler ve nefes tutma buna eşlik eder. Bazen hipermotor, oroalimenter otomatizmalar, göz deviyasyonu, tonik veya klonik fasyal kontraksiyonlar da jelastik nöbet sırasında görülebilir. Hastaların yarısından fazlasında nöbetlerde progresyon olur. Jeneralize tonik/atonik nöbetler, bazılarında Lennox-Gastaut sendromu gelişir. Davranış ve kognitif problemleri sık görülür. Yüzeyel EEG’nin iktal bulguları yanıltıcı olabilir. İnvazif video EEG incelemesinde derinlik elektrodları iktal deşarjların hamartomdan kaynaklandığını gösterir. Kranyal MRG’de tipik lokalizasyonda T2 ve FLAIR’de hiperintensite ve T1 ağırlıklı kesitlerde hipointensite olur. AEİ’lar genellikle yetersiz kalır. Cerrahi olarak birçok farklı yaklaşım vardır. Olgu sayısı az olduğundan karşılaştırma çalışması bulunmamaktadır. ‘Gamma Knife’ veya stereotaktik radyasyon cerrahisi yaşı büyük hastalarda ve hamartomu küçük olanlarda tercih edilmektedir

Cerrahi yolla tedavi edilebilen diğer önemli bir epilepsi de belli bir lezyona bağlı olarak gelişen ve bu lezyon çıkarıldığında ek bir defisit gelişmeyen parsiyel epilepsilerdir. Bu tip lezyonlar genellikle küçük neoplazmlar, hamartomalar, vasküler malformasyonlar, travmatik skarlar, fokal kortikal displazi gibi çeşitli konjenital bozukluklardır. Bu lezyonlar genellikle iyi bir MRG incelemesi ile saptanır. Ancak detaylı cerrahi öncesi çalışması ile söz konusu lezyonun epilepsinin gerçek nedeni olup olmadığının belirlenmesi gerekmektedir. Bazı olgularda lezyon birden fazladır ve gerçek epileptik odak zorlukla bulunur. Bazen de epileptik olguda görülen lezyonun aslında epilepsi süreciyle ilgisi yoktur, tesadüfen bulunmuş masum bir lezyondur. MRG'de saptanan lezyonun klinik ve EEG ile nöbetlerin kaynağı olduğu gösterildiğinde cerrahi sonuçları yine MTLE'ye benzer şekilde yüz güldürücü olmaktadır.

Semptomatik Epilepsilerde Diğer Bazı Sık Etyolojik Nedenler

1.                  Kortikal gelişimsel bozukluklar: Epilepsi genellikle çocukluk çağında ortaya çıkar ve dirençli seyreder.

Hamartoma: Nöronal, meningeal, glial veya bunların kombinasyonunun neoplastik özellik göstermeyen proliferasyonundan oluşan yapıdır. Kitle etkisi olmayan iyi sınırlanmış lezyonlarla kolayca tanınır.

Lisensefali: Düz beyin, beyin yüzeyinde girus ve sulkus gelişiminin olmaması anlamına gelir.

Agiri: Komplet lisensefali ile eş anlamlıdır. Giruslar hiç görülmez.

Pakigiri: İnkomplet lisensefali ile eş anlamlıdır. Birkaç kısa, kaba girus saptanır.

Heterotopi: Ektopik nöronların serebral korteks dışında bulunmamaları gereken bir alana yerleşmesi anlamına gelir (Şekil 13B).

Şizensefali: Agenetik porensefali olarak da adlandırılır. Korteksten derinlere uzanan bir yarık izlenir. (Şekil 13C)

Hemimegalensefali: Serebral hemisferin tümü veya bir kısmının hamartomatöz aşırı büyümesidir ve etkilenen hemisferde migrasyon defekti vardır (Şekil 13E).

Tuberoz skleroz: Ailevi mültipl organ hastalığıdır. Mental retardasyon, epilepsi ve deri lezyonları ile karakterize klasik triadı vardır. Anormal genler 9. ve 16. kromozomlara (sırasıyla hamartin ve tuberin isimli genler  yerleşmiştir (Tablo 11). Doğumdan itibaren hastalık belirtileri görülebilir. Gelişme geriliği ilk yıllarda dikkati çeker. 2-3 yaşlarında epilepsi ve mental retardasyon görülür. Deri lezyonları geç çocukluk dönemlerinde belirginleşir. İlk yıllarda “selam”  spazmları, hipsaritmiyle fleksiyon miyoklonusu görülür. EEG'de yüksek voltajlı diken ve yavaş dalga, düzensiz disritmik burstler sıktır. Nöbetler karakter değiştirir, jeneralize konvülziyonlar, psikomotor nöbetler görülür. Fakoma, kalpte selim rabdomiyoma, böbrek, karaciğer, dalak, akciğer, tiroid, testiste selim tümörler görülür. Patognomonik olan adenoma sebaseum dışında, hipomelanotik maküller, Shagreen lekeleri, subungual fibromalar gibi deri belirtileri görülür. Tüm bu özelliklere rağmen tanıda güçlük çekilebilir. En işe yarar tanı yöntemi kranyal BT veya MRG dir. Periventriküler kalsifik lezyonlar ve kortikal tuberler tipiktir (Şekil 12C).

Fokal kortikal displazi (Şekil 13A): Epileptik nöbetler en sık ve en önemli semptomudur, ancak olması şart değildir. Bu anomali kortikal gri ve ak madde anomalisi, kortikal laminasyon ve organizasyonda bozulma, geniş displastik nöronlar ile karakterizedir. Nöronlar kortekse ulaşır ancak anormal dağılım görülür. Hemisferin küçük veya geniş bir kısmı tutulabilir. En sık etkilenen bölge Silviyen fissürün posterior yapılarıdır. Ancak her bölge etkilenebilir. Herhangi bir yaşta epilepsi başlayabilirse de, sıklıkla 6 yaşından önce başlar. Konjenital CMV enfeksiyonu sonucu ve Aicardi sendromunda da fokal kortikal displazi (X'e bağlı dominant kalıtımlı, infantil spazm, kallozal agenezi, korioretinopati ve EEG bozukluğu) görülebilir. Görüntüleme çalışmalarında displastik korteks tipik olarak normal korteksle izointens görünümdedir. % 20 olguda displastik korteksin altındaki ak maddede uzamış T2 relaksasyon zamanı saptanır. Kortikal displazilerin %5'ten azında kalsifikasyon görülebilir.

2.                  Neoplazmlar

Astrositik tümörler: Belirgin kitle etkisi veya yayılım gösteren lezyonlardır. MRG'nin sensitivitesi %100'dür. En sık gözlenen tipi fibriler astrositomadır (%75). Genellikle homojen kitle görünümü verir fakat kistik görünüm de olabilir. %20 oranında kalsifikasyon saptanır. Lokalizasyonu değişkendir.

Oligodendroglioma: Bu lezyon genellikle temporal lob yerleşimli olup, amigdalayı kapsama eğilimindedir. Daha nadirdir, dirençli epilepsilerde %2.5 oranında bildirilmektedir. MRG’de genellikle heterojen kitle, kistik komponent ve hemoraji görülür. Kalsifikasyon daha sıktır.

Mikst glial tümörler: Temporal lobda daha sıktır. Ganglioglioma veya gangliositomalarda solid kitle görünümü vardır. Bazen kistik görünüm olabilir.

DNET (Disembriyoblastik nöroepitelyal tümör): Dirençli parsiyel nöbetlerle sık birlikteliği nedeniyle dikkati çekmiştir. Genellikle genç hastalarda görülür ve temporal loba lokalizedir (%62), frontalde ise % 30 oranında yerleşir. Gri ve ak maddeyi kaplar. Histolojik olarak hücresel pleomorfizm ve astrosit, oligodendrosit, ve nöronlar gibi çeşitli hücre tiplerinden oluşur. Bu aşamada gliomalardan ayrımı tedavi yaklaşımı açısından özellikle önem taşır. Selim olarak kabul edilir. 15 yaşından önce olguların % 85'i nöbet ile başvurur. Zeka normaldir ve fakomatozis ile uyumlu stigmat bulunmaz. Görüntüleme bulguları karakteristiktir (Şekil 18).

 

Şekil 18. Dirençli epilepsi nedeniyle izlenen bir olguda sağ temporal bölgede disembriyoblastik nöroepitalyal tümör (DNET) düşünülen MRG lezyonu

 

3.                  Vasküler

 

Vasküler malformasyonlarda nöbet sıktır. Temporal lobda diğer bölgelere göre daha nadirdir. Arteryo-venöz malformasyon ve kavernöz anjiom dışında nöbetle pek bağıntısı olmayan kapiler teleanjiektazi ve venöz anjiomların da olabileceğini hatırlamak gerekir.

 

İnme de özellikle yaşlıda en sık epilepsi etyolojileri arasında yer alır. Semptomatik olarak ilk günlerde nöbet daha sıkken kronik epilepsi gelişimi nispeten nadirdir. Hangi hastada nöbet olacağını belirlemek kolay değildir, genetik faktörlerin rolü olduğu düşünülmektedir. Genelde seyir ve tedaviye yanıt olumludur. Nadiren dirençli olgular görülür.

4.                  İnfeksiyonlar

Viral, bakteriyel, paraziter ve fungal intrakranyal infeksiyonlar hastalık sırasında akut olarak veya uzun bir aradan sonra nöbetlere neden olabilir.

İntrakranyal tüberküloz: Kortikal ve meningeal tüberkülomlar medikal tedaviye direnç gösterebilir.

Fungal infeksiyonlar: Epilepsinin nadir nedenlerindendir (Kriptokokkozis ve blastomikozis). Genellikle immünitesi düşük insanlarda olur.

Viral ensefalitler: Özellikle herpes simpleks ensefalitinin erken ve geç döneminde nöbetler görülebilir. Akut fazda jeneralize tonik-klonik nöbet sıktır ve status epileptikusa eğilim görülür. Geç dönemde ise tedaviye dirençli parsiyel nöbetler görülür.

İntrauterin ve perinatal infeksiyonlar: Toksoplazma, rubella, sifiliz ciddi hasara neden olur ve eğer çocuk yaşarsa parsiyel epilepsi görülür.

            Beyin abseleri de sık olarak nöbete neden olur.

 

DİĞER TEDAVİ ALTERNATİFLERİ

Vagal Sinir Stimülasyonu (VSS): İlaca dirençli epilepsisi olan ancak epilepsi cerrahisi açısından uygun bulunmayan kişilerde uygulanır. İlk kez 1997 yılında ABD’de onaylandıktan sonra yaşı 12den büyük olan kişilere uygulanmaya başlamıştır. Hayvan deneylerinde VSS’nun antikonvülzan etkisinin kortikal ritimlerin desenkronizasyonu ile oluştuğu belirtilmektedir. Sıçanda parietal korteksin piramidal nöronlarında VSS’nun düşük uyaranıyla hiperpolarizasyon bulunmuştur. Etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Stimülasyonlar insan EEG’si üzerinde görülebilir değişiklikler meydana getirmemektedir. Yapılan fonksiyonel görüntülemelerle VSS’nun etki mekanizması anlaşılmaya çalışılmıştır. PET ile bilateral talamusta kan akımında değişiklikler nöbet sayısındaki azalma ile korele edilmiştir. fMR’da bilateral talamus (sol>sağ) ve insüler kortekste aktivasyon klinik yanıt ile de uyumlu bulunmuştur.

 

Cihaz sol n. vagusa genel anestezi veya servikal lokal anestezi altında yerleştirilir. Sağ taraftaki vagusda daha fazla miktarda kardiyak eferent dallar olduğu ve bradikardi yapabileceği için VSS uygulanması tercih edilmez. İki spiral elektroddan biri vagusa diğeri ise infraklaviküler bölgeye konacak olan pile takılır. Deneyimli ellerde iki saatten kısa süren bir cerrahi işlemdir. Operasyon komplikasyonları olarak vagus siniri veya karotis zedelenmesi ya da infeksiyon olabilir. Stimulatör dışarıdan programlanabilir ve istenirse pil kapatılabilir veya supraklaviküler bölgeye magnetin tutulması ile etkisi arttırılabilir. Özellikle aurası olan hastanın nöbetini durdurmak için magneti kullanması çok önemlidir. VSS iyi tolere edilebilen ve çok nadir yan etki veya komplikasyon olabilen güvenilir bir alternatif tedavidir. VSS takıldıktan yaklaşık iki hafta sonra etkisi başlamaktadır. Hastaların %35-40’ında nöbetlerinin %50’den fazla azalması şeklinde sonuçlar vardır, ancak sadece %2 hastanın VSS ile nöbetsiz kaldığı bildirilmiştir. Beş yıldan uzun süreli çalışmalarda ortalama nöbet sayısının %60-70 azaldığı belirlenmiştir. Çocuklarda yapılan çalışmalarda da benzer sonuçlar izlenmiştir. Yan etkiler açısından bakılınca en sık ses kısıklığı, öksürük, parestezi, dispne, laringismus görülür. VSS uyku apne sendromu, kardiyak aritmi ve astım bronşiyalesi olanlarda  kontrendikedir. VSS oldukça pahalı bir yöntem olması nedeniyle sınırlı kullanılabilmektedir.

 

Ketojenik Diyet: Alternatif tedavi olarak 1920’li yılların başından beri ilaca dirençli epilepsilerde yüksek yağ, düşük karbonhidrat ve protein içerikli diyetin alınması önerilmektedir. Açlıkla ortaya çıkan ketozisin nöbetleri baskıladığı görüşüyle ortaya konmuş bir tedavi yöntemidir. Mekanizması tam olarak bilinmemektedir. VSS’da olduğu gibi epilepsi cerrahisi için uygun aday olamayan ve antiepileptik ilaçlara dirençli olan hastalarda veya antiepileptik ilaçlara bağlı ciddi yan etki gösterenlerde denenir, ayrıca glikoz taşıma eksikliği (GLUT-1) veya pirüvat dehidrogenaz eksikliği olanlarda ilk seçenektir. Çocuk ve ergenlerde tercih edilmekte olan bir tedavidir. Kalorinin %75’i verilir ve sağlanan günlük sıvı miktarı normalin %80’i kadardır, ancak hastanın ürolitiazisi varsa ya da topiramat veya zonisamid gibi ürolitiyazisi kolaylaştıracak ilaçlar alıyorsa sıvı kısıtlaması yapılmaz. Verilen ilaçların içindeki karbonhidrat (nişasta miktarı) diyetten düşürülür. Ketozise bağlı oluşabilecek yan etkiler açısından öncesi ve sonrasında yakın takip yapılmalıdır. Ketozise bağlı hipoglisemi, kusma, metabolik asidoz, hipopotasemi, dehidrastasyon, ishal ve kabızlık olabilir. Uzun dönemdeki yan etkiler ise gelişme gecikmesi ve hipoproteinemi olabilir. Az sayıda hastada ise hemolitik anemi, Fanconi renal tübüler asidozu, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, pankreatit, artmış üfürüm, uzamış QT intervali ve koma ciddi yan etkiler olarak bildirilmiştir. Ketojenik diyet için kontrendikasyonlar olarak yağ asitlerinin oksidasyon ve transport eksikliği, karnitin eksikliği, piruvat karboksilaz eksikliği, akut intermitan porfiri, organik asidüriler sayılabilir. Zor uygulanabilen ketojenik diyette hasta ve aile ile iyi işbirliği sağlanmalı, dikkatli ve titiz bir eğitim verilmelidir. Ketojenik diyetin ikinci ayında nöbetlerdeki yanıta göre tedaviye devam konusunda karar verilir. 1925-1998 arasında yapılan çalışmaların metaanalizlerinde hastaların %37’sinde nöbetlerinin %90’dan fazla ve %30’unda ise %50-90 oranında azaldığı gösterilmiştir.

Derin Beyin Stimülasyonu: Epilepside alternatif tedavi olarak denenmeye son yıllarda başlanmıştır. Hareket bozukluklarında uzun süreden beri ve sık kullanılan bu yöntem için epilepside deneyim henüz çok azdır. Mekanizması bilinmemektedir. En çok tercih edilen bölgeler talamusun anterior nukleusu, kaudat nukleus, talamusun santromedyan nukleusu, serebellum, hipokampus ve subtalamik nukleustur. Bu konuda yayınlanan çalışmalar çift kör olmadan yapılmış ve çok az sayıda hastadan oluşan serilerdir. 

STATUS EPİLEPTİKUS VE TEDAVİSİ

Birçok epileptik nöbet bir girişim gerektirmeden kendiliğinden dakikalar içinde sonlanmaktadır. Bir nöbetin 30 dakikadan uzun sürmesi ya da bu süre içinde hasta düzelmeden birden çok nöbetin ard arda tekrarlamasına status epileptikus (SE) adı verilir. Son yıllar içinde status epileptikus tanısı için gereken süre giderek kısalmış ve bazı yayınlarda 5 veya 10 dakikadan uzun süren nöbetler bile bu tanım içinde ele alınmıştır. Ancak süre konusunda fikir birliği yoktur. Jeneralize konvülzif status epileptikus (JKSE) en sık karşılaşılan, en iyi tanınan ve en tehlikeli tipidir. Hayatı tehlikeye sokan bu tablonun hızlı ve doğru tedaviye cevap vermesi konunun önemini arttırmaktadır. Dirençli status epileptikus tanımı ise status epileptikus tedavisinde ikinci veya üçüncü ilaca yanıt alınamamış hastalar için geçerlidir. Ancak tanımı konusunda tam bir fikir birliği yoktur. Tüm status epileptikuslar içinde %10-40 gibi yüksek bir görülme oranı vardır. Agresif tedavi edilmesi gerekir.

Hemen tüm epileptik nöbet tiplerinin status epileptikus tarzında belirmesi mümkündür. En basit sınıflama konvülzif SE ve nonkonvülzif SE şeklinde yapılabilir. Şu an kullanılan üç sınıflama (2001 ve 2006 yıllarında ILAE’nin ve 2005 yılında Lüders ve ark yaptığı sınıflamalar) vardır.

1) Süregiden nöbet tipleri 2001 ILAE sınıflama önerisi:

1-Jeneralize status epileptikus

 

 

Jeneralize tonik-klonik status epileptikus

 

Klonik status epileptikus

 

Absans status epileptikus    

 

Tonik status epileptikus

 

Miyoklonik status epileptikus

2-Fokal status epileptikus

 

 

Kojevnikov epilepsia parsiyalis kontinua

 

Aura kontinua

 

Limbik status epileptikus (psikomotor status)

 

Hemiparezili hemikonvulzif status

 

 

 

 

2) Status Epileptikus 2006 ILAE revizyonu:

I. Epilepsia parsiyalis kontinua (Kojevnikov)

(Rasmussen ensefaliti, fokal lezyon, doğumsal metabolik)

II. SMA status epileptikusu

III. Aura kontinua

IV. Diskognitif fokal SE (Kompleks parsiyel SE)

(Meziyal, neokortikal)

V. Tonik klonik SE

VI. Absans SE (Tipik/ atipik, miyoklonik absans)

VII. Miyoklonik SE

VIII. Tonik SE

IX. Güç farkedilen (“Subtle”) SE

 

 

3) Status Epileptikusun semiyolojik sınıflaması 2005:

        Aura statusu (somatosensoryal, görsel, işitsel, olfaktor, gustatuvar, psişik, otonomik, abdominal)

        Otonomik status

        Diskognitif status (dialeptik, deliryum, afazik)

        Motor

         Basit (tonik, epileptik spazm, versif, miyoklonik, klonik, tonik-klonik)

         Kompleks (otomotor, hipermotor, jelastik)

        Özel status tipleri (atonik, astatik,hipomotor, akinetik, negatif miyoklonik)

Nonkonvülzif Status Epileptikus

Davranışlar ve mental durumda yavaşlama, konfüzyon, hatta stupor ve komayla giden, devamlı elektrografik nöbet aktivitesinin eşlik ettiği tablo olarak tanımlanabilir. İki ana bölümde ele alınabilir.

1)Absans status epileptikus

2)Kompleks parsiyel status epileptikus

Petit mal status, diken-dalga stuporu, minor epileptik status, epileptik alacakaranlık durumu, status piknoleptikus, uzamış petit mal otomatizma gibi çok çeşitli isimlerle aynı tablo adlandırılmaktadır. Yeni çalışmalarda insidensi %3 olarak belirmektedir. %75 olgu ilk 20 yaş içindedir, ama her yaşta görülebilir. İlk başvuru nedeni olabilir ama çoğu olgu önceden epileptiktir. Jeneralize konvülzüyonları izleyerek NKSE gelişebilir, idyopatik veya kriptojenik olabileceği gibi etyolojide psikotrop ilaç kullanımı, klorokin, ifosfamid, propofol, baklofen, seftazidim gibi ilaçlar, hipokalsemi, hiponatremi gibi metabolik problemler, kronik alkolizm, metrizamid, amitriptilin intoksikasyonu, hipertiroidizm, benzodiazepinlerin ani bırakılması, beyne okült metastaz, paraneoplastik sendrom, primer jeneralize epileptiklerde hatalı karbamazepin kullanımı, IV kontrast madde kullanımı, trombotik trombositopenik purpura gibi çok sayıda neden olabilmektedir.

Absans status epileptikus ile kompleks parsiyel status epileptikusun ayrımı genelde güçtür. KPSE daha siklik bir patern gösterirken ASE daha devamlıdır, ASE'de tam cevapsızlık görülmez, KPSE'de ise bir dönemde cevapsızlık genellikle vardır. KPSE'de otomatizmler daha belirgin, zengin ve uzundur. Anksiyete, agresyon, korku vb. KPSE’de daha sıktır. Tedaviye cevap her iki tablo için etyoloji ve tipe bağlıdır

Atipik ve tipik absans status tablolarını da ayırmak kimi zaman çok güçtür. Ancak bu iki tablonun etyoloji ve prognozları çok farklı olduğu için ayırma gayreti anlamlı görünmektedir. Atipik absans statusu sekonder jeneralize epilepsilerde veya Lennox-Gastaut sendromunda görülen uzamış atipik absans nöbetidir. Tipik absans statusundan farkları mental retardasyon, gelişme geriliğinin eşlik etmesi, anormal interiktal EEG saptanması, değişik nöbet tipleriyle birliktelik, 3-6 Hz’den yavaş (ya da daha hızlı) diken-dalga paroksizmleri, tablonun başlaması ve bitişinin sinsi olmasıdır.

Nonkonvülsif status epileptikusun en önemli yanı tanı güçlüğüdür. Ayrıcı tanısında çok sayıda tablonun yer alması bu güçlüğü kanıtlamaktadır.

Nonkonvülsif status epileptikusun ayırıcı tanısı

Standart status epileptikus tedavisi (IV kısa süreli benzodiazepin) uygulanır. Nüks görülen olgularda valproat ve etosüksimid önerilir. Tipik absans statusunda tedaviyle veye tedavisiz prognoz iyidir. Nüks durmlarında da mortalite ve morbidite bildirilmemiştir. Atipik absans statusu tedaviye daha zor cevap verir. KPSE önceleri seyrek sanılırken, şimdi daha sık bildirilmektedir. KPSE genelde temporal lob kökenli olarak düşünülür ama extra-temporal, özellikle de frontal lob kökenli olduğu kanıtlanmış olgular vardır.

Etyoloji

Status epileptikusun etyolojisi diğer epilepsi nöbetleriyle benzeşir. Ancak en sık saptanan nedenler antiepileptik ilacı aniden bırakma veya düzensiz kullanma, alkol kullanımı, serebrovasküler hastalık, ilaç intoksikasyonları, metabolik bozukluklar, çeşitli nedenlere bağlı olarak gelişen kardiyak arrest, beyin tümörü, kafa travması, MSS ve diğer sistemik infeksiyonlar şeklinde sayılabilir.

JKSE, fokal motor veya miyoklonik SE görüldüğünde klinik tanı konması kolay olgulardır. Ancak gene de bu hastaların EEG’lerinin çekilmesi ve SE’un tedavi ile hem klinik hem de elektrofizyolojik olarak durdurduğunun gösterilmesi gereklidir. Bazen klinik nöbet durmuş görünebilir. Hastanın uyanıklığında problem olabilir. Postiktal konfüzyon demeden önce EEG çekilmeli ve EEG’de elektrofizyolojik nöbetinin devam edip etmediği belirlenmelidir. Ayrıca tedavinin takibi açısından da EEG önemlidir.  Ayırıcı tanıda JKSE için EEG normalse epileptik olmayan psikojen nöbet düşünülmelidir. NKSE tanısı akla ilk geldiğinde hemen EEG yapılması gereklidir.

Status epileptikusu çok önemli kılan durum bu tablonun yüksek oranda ölümle sonuçlanması veya kalıcı hasar bırakmasıdır. Bu nedenle status epileptikusun tanı ve tedavisi çok önemli bir dahili ve nörolojik acil durum olarak belirmektedir. Status epileptikus ardından ölen 20 kişide yapılan otopsi çalışmaları beyinde en hassas bölgelerin sırasıyla hipokampus, kortikal nöronlar, talamus, korpus striatum ve serebellum Purkinje hücreleri olduğunu göstermiştir.

Status epileptikusun oluşum mekanizmasının inhibitör sistemin yetmezliği ve eksitatör sistemin aktivasyonu olduğu düşünülmektedir. NMDA ve nonNMDA reseptörlerinin status epileptikusdaki aktivasyonu sonucunda aşağıdaki zincirleme olayların gerçekleştiği bilinmektedir :

-Hücre membranı depolarize olur

-Voltaja bağımlı Ca +2 kanalları aktifleşir

-İntrasellüler Ca+2 artar

-Hücre içi yıkım enzimleri aktive olur.

 Bu olayların sonucunda nöron ölümü gerçekleşir. Status epileptikusda hasarın ve ölümün en önemli nedeni gelişen sistemik komplikasyonlardır.

Status epileptikusta sistemik komplikasyonlar:

Status Epileptikus Tedavisinde İzlenmesi Gereken Basamaklar

o        Kısa sürede etkili bir benzodiazepin türevinin IV yolla verilmesi. Lorazepam burada ilk tercih olarak belirtilmektedir, ancak yurdumuzda bulunmamaktadır. Klonazepam (Rivotril amp) IV formu da artık bulunmamaktadır. Tek seçenek olarak kalan IV diazepam ampül 5 dakika içinde uygulanabilir. Burada i.m. yolla uygulamanın kesinlikle yeri yoktur. İlacın özellikle solunum depresyonu yapıcı yan etkisi nedeniyle entübasyona hazırlık yapılması gerekmektedir. Etyolojik araştırmalar da tedavi ile paralel yürümelidir.

 

Epilepsili hastalarda ani beklenmedik ölüm (SUDEP - Sudden unexpected unexplained death in epilepsy)

Epilepsiye bağlı ölümlerin içinde en önemlisini oluşturmaktadır, nedeni bilinmemektedir.  Diğer ölüm nedenleri nöbet sırasındaki yaralanma, boğulma ve status epileptikusa bağlı ölümlerdir. Çok merkezli çalışmalar yapılarak etyopatogenezi belirlenmeye çalışılmaktadır. Çoğu olguda tanık yoktur. En son yatmadan önce sağlıklı olan kişi sabah yatağında ölü bulunur.  SUDEP insidansı 45 yaş altında 0.05-0.1/1000 iken 45 yaş üstünde 3/1000 olarak belirlenmiştir. Ancak nöbetleri erken yaşta başlayanlarda, dirençli epilepsisi olan, politerapi alanlarda, IQ <70 olanlarda, epilepsi cerrahisi yapılmış ve başarısız olmuş kişilerde ve beraberinde başka hastalıkları olanlarda risk artmaktadır. En yüksek risk ilaç uyum sorunu olan, sık jeneralize tonik-klonik nöbet geçiren kişilerdir. Nedeni bilinmemekle birlikte pulmoner, kardiyak, otonomik mekanizmaların biri veya birden fazlasının etkili olduğu ileri sürülmektedir. Nöbet ile birlikte santral ve obstrüktif apne, aşırı bronşiyal ve oral sekresyon, pulmoner ödem ve hipoksi gibi nedenler solunumda değişikliklere neden olmaktadır. Pulmoner ödem çoğu olguda görülmektedir. Diğer bir olasılık ta kardiyak otonomik kontrolun bozulması sonucu kardiyak aritmilerin izlenmesidir. Etyopatogenezi bilinmediği için önleyici tedavi de verilememektedir.

 

EPİLEPSİNİN SOSYAL YÖNLERİ

Epileptik hastanın normal bir hayat sürdürmesi bazı basit noktalara dikkat edilerek çoğu zaman mümkündür. Ancak toplumdaki genel eğitimsizlik bazen bu hastaların hayatını gereksiz şekilde zorlaştırmakta ve verimsizleştirmektedir. Tüm adımlar, hastanın mümkün olduğunca normal bir hayat sürmesi, yani eğitim, evlenme, meslek sahibi olma ve boş zamanlarını değerlendirme gibi çeşitli sosyal olayları normal bir şekilde sürdürmesi amacıyla atılmalıdır.

 

Epilepsi ve Gebelik

 

Epilepsi ve gebelik bir çok yönden etkileşim gösterir. Gebelik ve çocuk doğurma epileptik kadınların büyük çoğunluğunda ciddi bir soruna yol açmaz. Çocuk sahibi olmak isteyen epileptik bir kadında ilk önce tanının doğru olup olmadığı ve ilaç kullanımının gerekli olup olmadığının belirlenmesi gereklidir. Hastaya ve eşine olası fetal anomaliler hakkında sağlıklı bilgi verilmelidir. Antiepileptik ilaç kullanımı normal popülasyonda % 2-5 civarında olan fetal anomali riskini yaklaşık 2-3 kat arttırmaktadırlar (%7-10). Söz konusu anomalilerin çoğu yarık dudak gibi minör anomalilerdir, ancak antiepileptikler az oranda da olsa ciddi nöral tüp defektleri ve konjenital kalp hastalıklarına yol açabilmektedir. Valproatın nöral tüp defekti oluşturma riski diğer ilaçlara göre biraz daha yüksektir. Fenitoin ve fenobarbital ise yarık dudak ve kalp anomalileri ile daha sık ilişkilendirilmektedir. Yeni AEİ ile ilgili bilgi eksiği vardır. Lamotrijin ile ilgili ilk veriler olumlu iken topiramat konusunda olumsuzdur. Risk politerapiyle ve artan dozlara paralel olarak yükselmektedir. Gebelik daha gerçekleşmeden, nöbetlerin iyi bir şekilde kontrol edilebildiği minimal ilaç dozunun ayarlanması ve gereksiz ilaç kombinasyonlarından kaçınarak, mümkün olduğunca monoterapiye geçilmesi uygun adımlardır. Tüm hastalara 5 mg günlük folik asid tedavisi verilmesi gerekmektedir. Hastanın gebelik süresince nöbet sıklığı açısından dikkatle ve sık kontrollerle izlenmesi gerekir, çünkü gebelik sırasında ilaç kan düzeylerinde dalgalanmalar olmaktadır. Hastanın jinekologuyla nörologunun ilaç tedavisi, gebeliğin gidişi ve doğum sırasındaki tedavi düzenlemeleri açısından sıkı bir işbirliği içinde olmaları önerilmelidir. Fetal riskler nedeniyle anne adayının aniden antiepileptik ilaçlarını kesmesi %50 oranında nöbet nüksü ve daha da tehlikelisi status epileptikus riskini beraberinde getirir. Bu nedenle anne adayının bilinçlendirilmesi ve böyle bir durumun bebeğe antiepileptik ilaçlardan daha fazla zarar verebileceği, hatta annenin de status epileptikus sırasında yaşamını yitirebileceğinin anlatılması gerekmektedir. Epileptik gebelerde ilaçların metabolizmasında değişiklikler olmaktadır, bu nedenle 1/3 olguda nöbetlerin kontrolü kötüye gider ve yeni doz ayarlamaları gerekli olabilir. Ancak çoğu hasta normal bir gebelik geçirir. Emzirmeye genelde bebeği izleyerek izin verilmelidir. Bir çok AEİ süte geçer ama klinik etki görülmez, fenobarbitalin bebeği uyutarak beslenmesini olumsuz etkilediği bilinmektedir.

 

Epilepsi ve Meslek Seçimi

 

Epilepsi ani bilinç kaybı ve hareketlerde kontrol kaybı nedeniyle bazı meslekler açısından risk oluşturur. Örneğin yüksekte çalışma, tehlikeli olabilecek iş makinelerinin kullanımı, araba kullanma gerektiren meslekler epileptik hastaların tam nöbet kontrolü sağlanmadan seçmemeleri gereken mesleklerdir. Bazı sendromlarda (örneğin jüvenil miyoklonik epilepsi) uykusuzluk nöbet riskini arttırdığı için uyku düzenini bozan meslekler ve vardiyalı gece çalışması sakınca doğurabilir. Fotosensitivite saptanan olgular parlak ışık, TV, bilgisayar ekranının nöbet riski yaratma olasılığı nedeniyle meslek seçiminde uyarılmalıdırlar, ancak bu durumun epileptiklerin sadece ufak bir bölümü için geçerli olduğu da göz ardı edilmemeli ve hastaya gereksiz sosyal hayatını kısıtlayıcı öneriler getirilmemelidir. Epileptik bir çocuğun ciddi bir mental geriliği olmadığında normal okullara devam etmesi ve başarısı ölçüsünde eğitimini sürdürmesi ve yüksek öğrenim gerektiren bir çok mesleği bile sorunsuz bir şekilde yürütmesinin mümkün olduğu unutulmamalıdır. Bu açıdan gereksiz sosyal çekinceler veya korkular nedeniyle ailelerin epileptik çocukların öğrenime devam etme isteklerini engellememeleri öğütlenmelidir. Aşırı koruyucu tavır ilerde hastanın sosyal açıdan izole kalmasına, sağlıklı sosyal ilişkiler oluşturamamasına ve eğitim eksikliği nedeniyle iş bulması açısından da sorunlar yaşamasına neden olabilmektedir. Ancak epileptik hastanın iş bulma açısından yaşadığı en büyük sorun toplumun bu hastalığa karşı bilinçsiz ve bilgisiz yaklaşımının sürmesi nedeniyle olmaktadır. Bu nedenle ülkemizde bir çok epileptik hasta kalifikasyonlarına uygun iş bulamamakta, hastalıklarını saklamak zorunda kalmakta ve iş yerinde nöbet geçirince işten atılma stresiyle yaşamaktadırlar. Bu açıdan halkın ve işverenlerin hastalığın gerçek doğası hakkında bilgilendirilmeleri ancak çok geniş çaplı eğitim adımlarının atılması ile mümkün olabilecektir.

Epilepsi ve Askerlik

Aktif epilepsisi olan hastalar askerlik yapmazlar. Askerlik yoklaması sırasında durumunu bildiren hastalardan takip edildikleri birimlerden tıbbi belgeleri istenerek incelenmekte veya askeri hastaneye yatırılarak ilacı kesilmekte ve nöbeti askeri doktorlarca gözlenmektedir. Bu durum bazı olgularda tedavi sürecini olumsuz etkileyebilmektedir.

Epilepsi ve Araç Kullanımı

Epilepsi nedeniyle sosyal açıdan hastanın yaşadığı en önemli sıkıntılardan biri de, ne zaman geleceği belli olmayan nöbetler nedeniyle hastanın nöbetsiz döneminde rahatça yürütebileceği bazı aktivitelerin nöbet anında yaşam tehlikesi yaratmasıdır. Araba kullanmak bunlar arasında gündelik yaşam ve iş bulma açısından belki de en önemlisidir. Ülkemizde epilepsi hastasının ehliyet alması kanunen yasaktır. Bu konuda kanunlar ülkeden ülkeye değişim göstermektedir. Birçok ülkede son nöbetten itibaren 1 veya 2 yılın nöbetsiz geçmiş olması koşulu aranmaktadır. Sadece basit parsiyel nöbet ya da miyokloni risk oluşturmayabilir ve bazı sendromlar remisyona girebilir. Bir doktorun epileptik hastasının araç kullandığını farkettiğinde kanuni yollara başvurması bazı ülkelerde zorunlu tutulmuştur. 

Epilepsili hastalarda sık görülen psikiyatrik sorunlar için Nörolojik Hastalıkların Psikiyatrik Yansımaları bölümüne bakınız.

KAYNAKLAR:
 

  1. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30: 389-399.
  2. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22: 489-501.
  3. Dam M, Gram L (eds). Comprehensive Epileptology. New York: Raven Press, 1990.

Engel J Jr, Pedley TA. Epilepsy: A comprehensive Textbook. Wolters Kluwer Lippincott-Raven, 2008.

4.       Engel J Jr; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia. 2001; 42:796-803.

5.       Epilepsi: Editörler; Bora İ, Yeni N, Gürses C. Nobel Tıp Kitabevleri 2008, İstanbul.

6.       Karceski S, Morrell M, Carpenter D. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion. Epilepsy Behav 2005 (suppl1): 65-67.

7.       Kellinghaus C, Loddenkemper T, Najm IM, et al. Specific epileptic syndromes are rare even in tertiary epilepsy centers: a patient-oriented approach to epilepsy classification. Epilepsia 2004; 45: 268-275.

  1. Luciano D. Partial seizures of frontal and temporal origin. Neurol Clin 1993; 11: 805-822.

9.       Lüders H, Acharya J, Baumgartner C, Benbadis S, Bleasel A, Burgess R, Dinner DS, Ebner A, Foldvary N, Geller E, Hamer H, Holthausen H, Kotagal P, Morris H, Meencke HJ, Noachtar S, Rosenow F, Sakamoto A, Steinhoff BJ, Tuxhorn I, Wyllie E. A new epileptic seizure classification based exclusively on ictal semiology. Acta Neurol Scand. 1999; 99:137-41.

  1. Marson A, Jacoby A, Johnson A, Kim L, Gamble C, Chadwick D; Medical Research Council MESS Study Group. Immediate versus deferred antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seizures: a randomised controlled trial. Lancet; 2005: 365: 2007-13
  2. Sander JW, Hart YM. Epilepsy: Questions and answers. Merit Publishing International, Hampshire 1999.
  3. Selzer ME, Dichter MA. Cellular pathophysiology and pharmacology of epilepsy. In: Asbury AK, Mc Khann GM, Mc Donald WI.(eds). Diseases of the Nervous System: Clinical Neurobiology. Philadelphia: WB Saunders Company, 1992: 916-931.

13.   Stefan H, Feuerstein TJ. Novel anticonvulsant drugs. Pharmacol Ther. 2007; 113: 165-83.

14.   Weber YG, Lerche H. Genetic mechanisms in idiopathic epilepsies. Dev Med Child Neurol. 2008; 50: 648-54.

  1. Westbrook GL, Seizures and Epilepsy. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (eds). Principles of neural science. McGraw-Hill Co. 2000: 910-934.