İSKEMİK BEYİN DAMAR HASTALIKLARINDA TANI VE TEDAVİ YAKLAŞIMLARI 


Yazanlar: Yakup Krespi, Sara Zarko Bahar, Nilüfer Yeşilot, Oğuzhan Çoban


Son güncelleştirme tarihi: 11.02.2020

                                                                                                                             

İnme önemli halk sağlığı sorunlarından biridir.  Dünyada ikinci ölüm ve sakatlık sebebidir. Son yıllarda inmeden koruyucu yöntemlerin yanı sıra, inme tekrarının önlenmesi ve özellikle inmeli hastaların akut dönemde tanı, tedavi ve bakımları açısından önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. İnmeye bağlı yaşa göre düzeltilmiş ölüm oranları ve inme prevalansı zaman içinde azalmış olsa da inmenin toplam sosyoekonomik yükü yüksek olmaya devam etmektedir.

 

Kitabın “Beyin Kanaması” ve “Serebral Venöz Tromboz” bölümlerinde hemorajik inme ve serebral ven trombozlarının tanı ve tedavileri ayrıntılı bir şekilde işlendiğinden, bu bölümde arteryel tıkanma sonucu ortaya çıkan iskemik inme tanı ve tedavisinde kaydedilen ilerlemeler özetlenmeye çalışılacaktır.

 

TANI

 

İskemik inme şüphesi olan hastalarda ilk tanısal değerlendirmenin amaçları nelerdir?

 

İskemik inme acil bir medikal durumdur. Hasta acile başvurduğunda yapılan tanısal değerlendirmeden elde edilecek bulgular hem hastanın prognozunu belirlemede hem de doğru tedavilerin başlatılmasında önemlidir. Acilde yapılan ilk değerlendirmenin amaçları tüm inme tipleri için aynıdır ve şöylece özetlenebilir:

 

 

 

Tablo 1. İskemik inme şüphesi olan hastalarda nasıl tanı konur? 

 

 

Tablo 1. Acilde inmeli hastaya yaklaşım algoritması

·           Akut inmeyi klinik olarak tanı, başlangıçtan beri geçen süreyi belirle

·           İnmeyi taklit edebilecek diğer tanıları dışla

·           Vital parametreleri stabilize et

·           Rutin biyokimya (kan şekeri, üre, kreatinin, elektrolitler) sedimentasyon, PT/PTT, tam kan sayımı incelemelerini iste

·           Akut iskemik inme tedavilerini uygulamak için parmak ucu kan glikozu tayini ve hasta varfarin kullanıyor ise INR tayini yeterlidir. Hastanın bilinen bir hematoljik hastalığı, kan değerlerini etkileyebilecek tedavi öyküsü varsa tam kan sayımı ve pıhtılaşma test sonuçları da acil olarak elde edilmelidir

·           Kontrastsız kranial BT ve BT-Anijiografi (BTA) incelemesi veya DWI, FLAIR, hemosekans MRG, MR-Anjiografi (MRA) iste

·           İskemik inmeli hastayı inmesinin ilk 4,5 saati içinde görüyorsan hastayı tromboliz kontrendikasyonları açısından değerlendir ve aday ise hemen vakit kaybetmeden tedavi başla

·           İlk 24 saat içinde başvuran hastalarda BTA veya MRA’da büyük damar oklüzyonu varsa, BT veya MR’da küçük infarkt var (infarkt koru<70 ml) ve klinik-görüntüleme “mismatch” var ise mekanik trombektomi adayı olarak değerlendir, hastayı hızlıca konvansiyonel anjiyografi yapılmak üzere anjiyo odasına al

·           İskemik inme saptadıysan ve herhangi bir kontrendikasyon yoksa akut iskemik inme tedavileri (intravenöz trombolitik tedavi veya mekanik trombektomi) uygulanamayacak ise aspirin başla. Hastada geçici iskemik atak veya minör inme saptadıysan aspirinle birlikte yükleme dozunda klopidogrel (300mg) başla

 

Klinik karar: İnme mi?

 

 

 

Hastanın nörolojik yakınmalarının inme nedeniyle ortaya çıktığının ve hasarın sürmekte olduğu beyin bölgesinin belirlenmesi doğru bir klinik değerlendirme sonucunda ortaya konulabilir (bakınız: Tanımlar, Sınıflama, Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri ve Nörovasküler Sendromlar ). Bu değerlendirme ilk bakışta birçok hekime zor ve karmaşık gibi görünse de bu yanlış bir önyargıdır. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre inme; vasküler neden dışında görünürde başka bir neden olmadan, aniden yerleşip, fokal (veya global) serebral disfonksiyona yol açan, 24 saat veya daha uzun sürebildiği gibi ölümle de sonuçlanabilen klinik bir durumdur. Bu tanım beyin kanaması, subaraknoid kanama, arteryel veya venöz tıkanmalar sonucu ortaya çıkan beyin infarktına bağlı, çeşitli tipte beyin damar hastalıkları sonucu gelişen klinik durumları yansıtır. Bu tanımın ve hastaları acile getiren en sık beyin disfonksiyonu şikayetlerinin neler olduğunun akılda tutulması (bakınız: Tanımlar, Sınıflama, Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri), hastaların çoğunda inme ön tanısının konulmasını sağlar. Bu değerlendirmede en önemli basamak olan hastalık anamnezini alırken sorgulanması gereken en önemli durum hastanın şikayetlerinin aniden ortaya çıkmış olup olmadığıdır. Aniden ortaya çıkan şikayetler daha sonra çeşitli tipte (dalgalanma, progresif kötüleşme, hecmelerle kötüleşme) seyirler gösterebilir. Anamnezde inme semptomlarının başlangıcından beri geçen süre de sorgulanmalıdır. Sürenin belirlenmesi daha sonra değinilecek olan tedavi endikasyonlarının belirlenmesinde çok önemlidir. Bu amaçla hastanın son olarak sağlam görüldüğü saatten yakınmalarının kaybolmasına veya ilk görülene dek geçen süre hesaplanır. Şikayetler hasta uykudan uyandığında fark edilmişse, süre son olarak sağlam görüldüğü saatten yakınmalarının kaybolmasına veya ilk görülene dek geçen süredir.

 

Lokalizasyon: Beynin hangi bölgesi hasarlanmış?

 

Beyin disfonksiyonunu yansıtan şikayetler (bakınız: Tanımlar, Sınıflama, Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri) içinde vücudun bir yarısında ortaya çıkan uyuşukluk ve güçsüzlük ile konuşma ve anlama bozukluğunun ön planda serebral hemisferlere ait bir bulgu olduğu, baş dönmesi dengesizlik ve çift görmenin beyinsapı tutulumunu yansıttığı, ani ve tek başına ortaya çıkan ciddi bir başağrısının da başlıca subaraknoid mesafeye kanama nedeniyle ortaya çıktığı her hekimin bilgi dağarcığında yer alması gereken, hızlı ve kaba lokalizasyonun yapılabilmesini sağlayan bilgilerdir. Hızlı bir nörolojik muayenede uyanıklık durumu, nistagmus ve diğer okülomotor defisitlerin, motor ve duysal defisitin, hemianopsi, afazi, trunkal ve appendiküler ataksi gibi bulguların varlığı ortaya konularak daha iyi bir lokalizasyon yapılabilir. Bulantı ve kusma intrakranial basıncın artmış olduğunu, meningeal irritasyon bulguları da subaraknoid mesafenin tutulduğunu gösteren bulgulardır.

 

Akut dönemde görüntüleme

 

Anamnez ve nörolojik muayene aşamasından sonra en önemli basamak klinik ön tanıyı doğrulamak ve hemorajik inme ile iskemik inme arasında ayırıcı tanı yapmaktır. Bu ayırım uygulanacak tedavi stratejilerinin birbirinden farklı olması nedeniyle çok önemlidir. Bu amaçla acilde uygulanması gereken görüntüleme yöntemi kranial bilgisayarlı tomografidir (BT). Kranial BT yalnızca kanamayla iskemiyi ayırdetmekle kalmayıp inmeye bağlı gelişebilecek nörolojik komplikasyonlara ait radyolojik değişikliklerin tanınmasını ve inme ile karışabilecek diğer hastalık süreçlerinin dışlanmasını da sağlayacaktır. Hastaların bu incelemeye gönderilmeden önce mutlaka solunum, hemodinamik ve metabolik açıdan vital fonksiyonları güvence altına alınmış olmalıdır. Bu incelemenin hemen yapılması gerekiyorsa destek tedavilerinin bu inceleme esnasında hastaya eşlik edilerek paralel bir şekilde sürdürülmesi gerekmektedir. Kranial BT acil serviste kontrastsız yapılmalıdır. Akut dönemde BT gerek subaraknoid aralığa gerek beyin parenkimi içine kanamayı gösteren en duyarlı yöntemdir. Kanama parenkim içinde ise BT'de hiperdens bir kitle olarak görülür (bakınız: Beyin Kanaması ). İskemik inmenin başlangıcından sonra ne kadar uzun süre geçmişse kranial BT'de bunun lezyon karşılığını görme şansı o kadar artar. Serebral gri madde ile ak madde arasındaki kontrastın azalması, yani gri madde ile ak madde arasındaki anatomik sınırlarının görünmez hale gelmesi kontrastsız BT'de iskeminin ilk belirtisidir ve inmenin başlangıcından sonraki ilk 3 saatte saptanabilir. Bu değişiklik en kolay derin bazal ganglia yapılarında (Şekil 1) ve korteks serebride izlenebilir. Ayrıca tıkalı damar kontrastsız BT’de hiperdens olarak görülebilir ve “dens arter” bulgusu olarak tanımlanır.  Arteryel infarktın görüntüsü belirli bir arter sulama alanında ortaya çıkmış hipodens bir lezyondur (Şekil 2), venöz infarktlar ise belirli bir arter sulama alanı dışına taşarlar ve genellikle erkenden hemorajik özellik taşırlar (Bakınız: Venöz Trombozlar). Akut iskemik inmede hastaların yaklaşık %50'sinde inceleme normal olarak bulunur. Bu durumda klinik bulgular inme ile uyumluysa iskemik inme tanısı konulur. Bu tanı daha geç dönemde (24 ile 72 saat sonra) ya BT ya da diğer bir görüntüleme yöntemi ile kesinleştirilir. Kranial BT'de iskemi hemoraji ayrımı yapıldıktan sonra kitle etkisi (Şekil 3), hidrosefali, hemorajik transformasyon (Şekil 4) gibi nörolojik komplikasyonlara ait bulgular da değerlendirilir. BT’de kanama veya geniş infarkt (MCA sulama alanının <1/3’ünden büyük) saptanmayan hastalar yakınmalarının başlangıcından 4,5 saatten az süre geçmiş ise iv-tromboliz adayı kabul edilirler ve diğer endikasyon/kontrendikasyonlarla birlikte değerlendirilerek hızlıca tedavi başlanır. Bilgisayarlı tomografi ile birlikte trombektomi adayı olarak değerlendirilen süre (ilk 6 saat) içinde başvuran hastalarda tedavi için vakit kaybetmemek için beraberinde BT Anjiyografi de (BTA) yapılır ve major damar oklüzyonu saptanan hastalar trombektomi yapılmak üzere konvansiyonel anjiyografiye alınır. Dens arter bulgusu saptandığında hasta trombektomi yapılmak üzere doğrudan anjiyografiye alınabilir (Şekil 5). Manyetik rezonans görüntüleme incelemesinde BT ile elde edilen bilgilere ek bazı bilgilere de ulaşılabilir ve kana duyarlı manyetik rezonans görüntüleme sekansları (T2*GRE -gradient recalled echo) kullanılarak iskemi/kanama ayırımı yapılabilir (bakınız: Beyin Kanaması ). Difüzyon ağırlıklı görüntüleme ile iskemik beyin bölgesi ilk dakikalardan itibaren belirlenebilir. Difüzyon ve perfüzyon ağırlıklı incelemeler birlikte değerlendirilerek iskemik penumbra bölgesine ait bilgiler elde edilebilir. Bu nedenlerle özelikle hastanın son iyi görüldüğü süre 6 saatin üstünde olduğunda manyetik rezonans görüntüleme BT'nin yerini alabilir.  Difüzyon ağırlıklı görüntüleme (DWI-diffusion weighted image) sekansı ile iskemik lezyonlar ilk dakikalardan itibaren güvenilir bir şekilde belirlenebilir (Şekil 6). Bu sekans görüntüleme ile iskemik lezyon belirlemenin duyarlığını önemli ölçüde arttırmıştır.  Kritik olarak hipoperfüzyonu olan bölge “kor” olarak tanımlanır ve geri dönüşümsüz olarak infarkta uğrayan bölgedir. BT’de hipoatenüasyon ve MR’da difüzyon lezyonu (sitotoksik ödem), özel yazılımlar ile kor hacmi belirlenebilir. İlk incelemede 70 cm3’den büyük kor lezyonu olan hastaların yüksek hemorajik transformasyon riski taşıdığı, kötü prognozlu olduğu ve intravenöz tromboliz ve endovasküler tedavi için kontrendikasyon oluşturduğu kabul edilir.

 

Şekil 1.  Solda n. caudatus ve putamenin konturlarının silinmiş olduğu görülüyor (ok).

 

Şekil 2. Sol a. cerebri media sulama alanında derin yapıları da ilgilendiren infarktla uyumlu geniş hipodens alan görülüyor (oklar).

 

Şekil 3. Solda a. cerebri media sulama alanının tümünü ilgilendiren geniş infarkt alanı görülüyor. İnfarkt sol yan ventriküle bası yapmakta ve arta hat yapılarını sağa doğru itmekte.

 

Şekil 4.  Geniş sol a. cerebri media infarktının hemorajik transformasyonu 

 

 

a)

 

 b)

 

c)

d)

Şekil 5. a) Sol a. cerebri media (MCA)’da dens arter bulgusu b) Sol MCA M1 oklüzyonu.  Lateralde MCA dalları izlenmiyor  c) 6x30 soliter geri çekilebilir stent ile 3 kez trombüsün çekilmesi deneniyor 3. denemede uzun bir 6x30’luk stent M1’e uzatılıyor, birinci stentten geçip alt trunkus kateterize ediliyor ve ikinci bir stent açılarak y şeklinde iki stent oluşturuluyor, iki farklı açıdan çekilen iki farklı stent yüzeyi elde edilerek trombektomi yapılıyor. d) trombektomi sonrası M1 ve distal dallar açık.

 

Şekil 6.  Sol MCA sulama alanında akut infarkt erken dönemde T2 ağırlıklı incelemede (T2WI) seçilemezken difüzyon ağırlıklı incelemede (DWI) görünümü. A)T2WI normal, B) DWI iskemik lezyon alanı hiperintens, C) Aynı bölge ADC haritasında hipointens.

 

 

 

Akut iskemik inme tanısında DWI sekansları ile infarkt korunun büyüklüğü belirlenir. İnfarkt korunun hacmini hesaplamak için A*B*C/2 metodu kullanılır. Difüzyon incelemesinde lezyonun en büyük göründüğü kesitte anteroposterior (A) ve transvers (B) uzunluklar ölçülür. Difüzyon lezyonun görüldüğü kesit sayısı ile kesit kalınlığına göre superoinferior yüksekliği (C) de saptanır. Bu basit yöntemle infarkt hacmi ±%10 doğrulukla hesaplanır. İnfarkt hacmini hesaplayan bilgisayar programları da kullanılabilir, ancak maliyetlidir ve nadiren olsa da muhtemel hatalar için görsel konfirmasyon gerekir. İnfarkt koru 70ml’den küçükse ve beraberinde MRA ile proksimal damar oklüzyonun varlığı saptanırsa trombektomi tedavisi yapılır. Hastanın MRG yapılmasına engel olabilecek (kalp pili gibi cihaz, MR’a uyumsuz protez vb) durumlarda BT ve BTA yapılıp, major damar oklüzyonu saptanan hastalarda BT perfüzyon ile penumbral görüntüleme yapılabilir. 

 

Perfüzyon ağırlıklı görüntüleme (PWI-perfusion weighted imaging) ile beyinde kan akımının azaldığı bölgeler saptanabilir. Kalıcı infarktın belirteci olan difüzyon lezyonu ile perfüzyon defekti gösteren bölge arasındaki fark, süregelen penumbra bölgesinin varlığına yaklaşık olarak işaret edebilir (Şekil 7). Penumbra görüntülemesinin otomatik yazılımlar ile difüzyon-perfüzyon eşleşmezliği hesaplanarak belirlenmesi, endovasküler tedavi çalışmalarında hasta seçiminde kullanılmıştır. Ancak penumbra görüntülenmesinin tedavi kararı vermede kullanılmasının gerekliliği kanıtlanmamıştır. Özürlülük yaratan ağır nörolojik defisiti olan, büyük damar oklüzyonu olan ve infarkt koru küçük (<70 ml) hastalarda endovasküler tedavi endikasyonu vardır (şekil 8). DEFUSE ve EPITHET klinik çalışmalarında iskemik penumbra difüzyon kısıtlılığı gösteren hacimden en az %20 ve 10 ml daha fazla perfüzyon bozukluğu hacmi olarak tanımlanmıştır ve akut inme ile 3-6 saat içinde başvuran hastaların %50’sinden fazlasında mevcuttur. Bazı çalışmalarda perfüzyon sağlandığında difüzyon lezyonunun tamamının veya bir kısmının geridönüşümlü olabileceği gösterilmiştir. İskemi başladıktan sonraki erken dönemde görülen difüzyon lezyonu ağır ADC değişikliği olan geri dönüşümsüz infarkt bölgesi ve daha az ADC değişikliği olan kurtarılabilir penumbra bögeleri içerebilir.

 

 

Şekil 7.   Akut iskemik inmede difüzyon ağırlıklı (DWI) ve perfüzyon ağırlıklı (PWI) MR görüntüleri.

Soldaki resimde sağ MCA sulama alanında taze iskemik lezyona ait difüzyonun kısıtlandığı bölge görülüyor. Aynı zamanda yapılan perfüzyon incelemesinde ise MCA alanındaki perfüzyon defektinin DWI ile saptanan alandan daha geniş olduğu görülüyor. Bu iki görüntü arasındaki bölgenin iskemik penumbra alanını yansıttığı düşünülüyor.

 

 

a)

b)

Şekil 8. Difüzyon-perfüzyon “mismatch” a) DWI’de küçük infarkt “kor”u b) Perfüzyon haritasında (serebral kan akımını gösteren), sağdaki yeşil-sarı olan bölge görece iskemik alan.

 

 

Kollateral durumu etkilenen hemisferde pial arterlerin geri dolumunu etkilenmeyen hemisferdekiyle karşılaştırarak belirlenir. Multifaz BTA ile kontrast bolusu verildikten sonra geç arteryel faz, orta-venöz ve geç-venöz fazlarda görüntüler alınarak pial arterlerin zamana yayılan görüntüleri oluşturulur. Multifaz BTA kontrast bolus zamanlama hatalarından çok az etkilenir. Kollateral dolumdaki asimetri distal intrakranial oklüzyonları belirlemede kullanılabilir. Kollateral durumu endovasküler tedavi yapılan akut iskemik inmeli hastalarda daha yüksek oranda iyi fonksiyonel sonuç ve daha düşük intrakranial kanama ile ilişkilidir. Multifaz BTA’nın akut iskemik inmede kollateral değerlendirmede konvansiyonel anjiyografi ile iyi korelasyon gösterdiği bildirilmiş ve son infarkt hacmi, beyin ödemi ve trombolize klinik yanıtı öngörmede kullanılmıştır.

 

Akut iskemik inmede endovasküler revaskülarizasyon tedavisi planlanan hastalarda 3 ayrı görüntüleme stratejisi seçilebilir: i) kapı-rekanalizasyon zamanının en kısa süreye indirmek için kontratsız BT’den sonra anjiyografi yapmak ii) Oklüzyon yerini ve iskemik dokuyu daha iyi belirlemek için kontrastsız BT’den sonra perfüzyon görüntülemesi ile beraber veya perfüzyon görüntülemesi yapmadan BTA yapmak iii) MR difüzyon ve perfüzyon görüntülemesi ve MRA yapmak. Bu stratejilerden hangisinin daha iyi olduğuna dair henüz kanıt bulunmamaktadır.

 

Akut iskemik inmelerde 2014’de ilk 6 saatte başvuran hastalarda endovasküler tedavinin birinci derecede kanıt düzeyinde faydasının gösterildiği çalışmaların, 2018’de ise endovasküler tedavi penceresini 24 saate kadar genişleten DAWN çalışmasının sonuçlarının yayımlanmasıyla acil nöroloji polikliniklerinde, görüntüleme algoritmalarını büyük ölçüde değiştirmek gerekli hale gelmiştir. Massachusetts General Hospital (MGH)’da kullanılan akut inme görüntüleme algoritması, hastane imkanlarının izin verdiği ölçüde kullanılması en pratik ve hızlı algoritma olarak öne çıkmaktadır (Şekil 9). Endovasküler tedavide kullanılan cihazlarda ve görüntüleme teknolojilerindeki yeni gelişmeler sayesinde bu algoritmaların hızla değişebileceği de akılda tutulmalıdır.

Şekil 9. (A) Altı saatten önce iyi görülen hastaya kontrastsız BT yapılarak kanama veya oturmuş infarkt olmadığı gösterildikten sonra büyük damar oklüzyonunu araştırmak için BTA yapılır. Oklüzyon olan tarafta kollateraller karşı tarafa benzer veya hipervasküler ise küçük iskemik kor olasılığı yüksektir ve hasta trombektomiye alınır. İpsilateral kollateraller azalmışsa, DWI MRG yapılır. Hastada 70-100ml’den küçük bir difüzyon lezyonu varsa trombektomi adayı kabul edilir. (B) En son iyi görülmesinden 6 saatten fazla geçen hastaya MRG yapılır. Kanamayı değerlendirmek için T2* görüntüleme yapılır. Büyük damar oklüzyonu MRA ile ortaya konur. İskemik kor boyutu DWI ile belirlenir. Difüzyon lezyonu 70-100 ml’nin altında olan hastalar trombektomiye alınır.


 

Tablo 2. Acil serviste yapılması gereken diğer tanı amaçlı incelemeler nelerdir? 

 

 

 

Tablo 2: Akut inmeli hastada tanı incelemeleri

·         Kranial BT ya da MR

·         BT anjiyografi ya da MR anjiyografi

·         EKG

·         Akciğer grafisi

·         Tam kan sayımı

·         PT/aPTT /INR

·         Kan şekeri

·         BUN/kreatinin/elektrolitler

·         Sedimentasyon/CRP

·         Arter kan gazları

·         Gerekirse CK, CK-MB, troponin T

·         Gerekirse beyin omurilik sıvısı incelemesi

 

 

 

 

İskemik inmeye yol açan nedene yönelik ilk bilgileri toplamak ve inme seyrinde ortaya çıkabilecek akut medikal komplikasyonları ortaya koymak amacıyla her hastada klinik değerlendirme dışında bazı laboratuvar muayeneleri yapılmalıdır. Kalp ve iskemik inme arasındaki sıkı etyolojik ilişkinin yanı sıra inme sonrası erken dönem kardiyopulmoner komplikasyonlar da göz önünde bulundurularak her inmeli hastada EKG ve akciğer grafisi çekilmelidir. Tablo 1’de listelenmiş kan incelemeleri tipi ne olursa olsun inmeye eşlik eden ciddi komorbid durumları, medikal komplikasyonları ortaya koymak amacıyla önemlidir. Hipoglisemi inmeyi taklit edebilecek akut fokal nörolojik defisit ile ortaya çıkabileceğinden erkenden hızlıca tanınmalıdır. Bu amaçla parmak ucundan kapiler kan şekerine bakılması, böylece venöz kan sonuçları gelene kadar tedavi için zaman kaybedilmemesi gerekmektedir. Koagülasyon testleri hemorajik inmenin yanısıra iskemik inmeye yol açabilecek olası bir hematolojik hastalığın varlığı hakkında bilgi verebilir.

 

Acilde beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi hastada ancak subaraknoid kanama düşünülüyorsa ve kranial bilgisayarlı tomografi ile tanı konulamamışsa yapılmalıdır. Bu inceleme herniasyona yol açma riski taşıdığından klinik veya görüntüleme incelemeleri kitle etkisine yol açmış geniş bir lezyon varlığını düşündürüyorsa yapılmamalıdır.

 

İskemik inmeli hastada hastaneye yattıktan ve stabilizasyon sağlandıktan sonra yapılacak ikincil tanısal değerlendirmenin amaçları nelerdir?

 

Hasta acil olarak değerlendirildikten ve izlenmek amacıyla hastaneye yatırıldıktan sonra daha ayrıntılı bir anamnez alınmalı ve daha geniş bir sistemik ve nörolojik muayene yapılmalıdır. Bu dönemde yapılacak incelemeler inmenin nedenini ortaya koymaya, vasküler risk faktörlerini saptamaya ve böylece de ikincil inmeden koruyucu tedavilerin belirlenmesine yöneliktir. Bu amaçla bazı olgularda beyni daha ayrıntılı olarak görüntüleyebilme özelliği olan kranial MRG ve genel olarak tüm hastalarda da inme etyolojisini araştırmak amacıyla beyin damar ve kardiyak görüntüleme incelemeleri yapılır. Yine seçilmiş olgularda koagülopati taraması bu dönemde yapılacak incelemeler arasındadır (bakınız: Gençlerde İnme ).

 

Manyetik Rezonans Görüntüleme

 

Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) incelemesi iskemik lezyonları görüntülemede kranial bilgisayarlı tomografiden daha duyarlı bir yöntemdir. Özellikle arka çukur yapıları, beyinsapındaki iskemik lezyonlar (Şekil 10), laküner infarktlar bu inceleme ile daha kolaylıkla görüntülenebilir (Şekil 11). Özellikle küçük kortikal infarktlar ile derin ak maddedeki non-spesifik sinyal değişikleri nedeniyle diğer MR sekanslarında fark edilmeleri güç olan küçük derin infarktlar bu yöntemle akut dönemde çok daha kolay tanınabilmektedir  (Şekil 12) Kana duyarlı MRG sekansları (T2*GRE -gradient recalled echo) intraserebral kanamaları yüksek bir duyarlılıkla gösterir. Böylece akut dönemde MRG ile iskemi/kanama ayrımı yapılabildiği gibi, sessiz serebral mikrokanama odakları da belirlenebilir. 

 

 

Şekil 10. Sol basis pontis düzeyinde infarkt alanı.

 

Şekil 11. Solda korona radiata düzeyinde laküner infarkt (oklar)

 

Şekil 12.  Akut inmeli hastada MR görüntüleme. FLAIR ağırlıklı kesitlerde periventriküler ak madde hiperintens olduğu için inmeden sorumlu iskemik lezyona karar verilemeyen hastada (A) difüzyon ağırlıklı MR görüntülemede korona radiatada taze iskemik lezyonun görünümü (B).

 

 

 

 

Beyin Damar Görüntülemeleri

 

Beyin damarları birçok yöntemle incelenebilir. Bu yöntemlerin uygulama zamanları ve endikayonları birbirinden farklıdır. Boyun renkli Doppler ultrasonografi incelemesi ekstrakranial karotis ve vertebral arterleri inceleme amacıyla yaygın şekilde başvurulan non-invaziv bir incelemedir. Deneyimli ellerde karotis komunis bifürkasyonu, karotis interna orijini ve vertebral arter orijini düzeyindeki aterosklerotik darlıkları veya tıkanmaları görüntüleyebilir (Şekil 13). Bu inceleme iyi bir tarama testidir ve sonuçları ileri bir darlığa işaret ediyorsa manyetik rezonans anjiografi (MRA), bilgisayarlı tomografik anjiografi (BTA) (Şekil 14) veya dijital subtraksiyon anjiyografi (DSA) (Şekil 15) ile doğrulanabilir. Ultrasonografik inceleme ile karotis interna ve vertebral arterlerin ekstrakranial disseksiyonları da ortaya konulabilir. İntrakranial arterler transkranial Doppler (TKD), transkranial renkli Doppler (TKRD), MRA, BTA ve DSA incelemeleri ile araştırılır. Transkranial ultrasonografik incelemeler, incelemeyi yapan kişiye bağlı ve deneyim gerektiren incelemelerdir. İyi uygulandığında arteryel yapıların incelenmesinde verimli bir tarama yöntemidir. İntrakranial arterler MRA (Şekil 16) ve BTA ile kolaylıkla non-invaziv bir şekilde görüntülenebilir. Dijital subtraksiyon anjiyografi tanı ve girişimsel nöroradyolojik tedaviler amacıyla yapılan invaziv bir incelemedir. Bu inceleme halen ekstra ve intrakranial damarların en doğru şekilde incelemesine olanak sağlayan yöntemdir. Ancak invaziv bir yöntem olması ve komplikasyon riski taşıması kullanım alanını sınırlar. Genellikle intrakranial kanamalı olgularda anevrizma, arterio-venöz malformasyon gibi patolojilerin araştırılmasında başvurulan ilk incelemedir (bakınız: Beyin Kanaması). Diğer durumlarda, eğer elde edilecek bulgular tedavi girişimlerinde bir değişikliğe yol açacak ve yapılmış non-invaziv damar incelemeleri yeterli sonuç vermemişse DSA uygulanır.

 

Şekil 13. Bulbusta B-mode incelemede aterosklerotik plaklara bağlı darlık.

 

 

Şekil 14. Kranioservikal damarların bilgisayarlı tomografi ile yapılan anjiyografide (BT anjiyografi) görüntülenmesi.

Solda: Karotis interna başlangıcında ileri derecede segmenter darlık.

Sağda: Karotis interna çıkış bölgesinde aterom plağında kalsifikasyon ile arterom plağının neden olduğu darlık ve çeper düzensizliği görülüyor

 

Şekil 15. Dijital subtraksiyon anjiografisinde sol karotis interna başlangıcında ileri darlık görülüyor.

 

Şekil 16a. İntrakranial MRA incelemesinde her iki karotis interna supraklinoid bölge (iki ok), a. cerebri media M1 (kalın oklar), M2 segmenti (ince oklar) ve a. serebri anteriorlar (ok başları) görülmekte.

 

Şekil 16b. Baziler arter (kalın ok), superior serebellar arterler (ok başıları) ve posterior serebral arterler (ince oklar) görülmekte.

 

Kalp hastalıkları ve kalp kaynaklı emboli iskemik inmenin önemli bir nedeni olduğundan birçok hastada kardiyak görüntüleme incelemeleri yapılır. Transtorasik veya transösofagial ekokardiyografi bu amaçla en sık başvurulan incelemelerdir. Transtorasik ekokardiyografi sol ventrikülü ilgilendiren patolojileri (miyokard infarktusuna bağlı duvar hareket bozuklukları, anevrizma, mural trombüs vs.) araştırmak için uygun bir yöntemdir. Transösofagial ekokardiyografi sol atrium ve appendiksini (atrial trombüs), interatrial septumu (patent foramen ovale, atrial septal anevrizma vs.), mitral kapağı incelemek için en duyarlı incelemedir. Ateş ve iskemik inme nedeniyle başvuran hastalarda olası bir bakteryel endokardit tanısını koyabilmek amacıyla bu incelemeler acil olarak yapılmalıdır.

 

Damar ve kardiyak görüntüleme incelemeleriyle belirgin bir etyolojik neden ortaya konulamayan hastalarda koagülopati incelemeleri yapılabilir. Bu testler özellikle genç yaşta iskemik inme geçirenlerde, özgeçmişinde veya soygeçmişinde nedeni bilinmeyen tekrarlayıcı arteryel veya venöz tromboembolik olay anamnezi olanlarda (iskemik inme, MI, derin ven trombozu, pulmoner emboli), livedo retikülarisi olanlarda, sistemik lupus eritematosus öykü veya klinik bulguları olan hastalarda mutlaka yapılmalıdır (bakınız: Gençlerde İnme ). İnflamatuar (vaskülit) veya infeksiyöz nedenlerden şüphelenildiğinde BOS incelemesi en iyi tarama testidir.

 

İnmenin etyolojik incelemelerinin yanısıra her hastada vasküler risk faktörleri araştırılmalıdır. Bu amaçla mutlaka her hastada açlık kan şekeri ve lipid incelemeleri (kolesterol, trigliserid, HDL kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol) yapılmalıdır. Diyabetik hastalarda kan şekeri regülasyonu hakkında fikir edinmek için glikozile hemoglobin (HbA1c) düzeyine bakılmalıdır. Akut dönemde bakılan lipid düzeylerinin düşük çıkabileceği akılda tutulmalı, düzeyler normalse bu incelemeler 6-12 hafta sonra tekrarlanmalıdır.

 

TEDAVİ

 

İskemik inmeli hastaya acil tedavi yaklaşımın amaçları nelerdir?

 

İnmeli hastalarda acil tedavi uygulamaları ilk görüldükleri andan itibaren başlamalıdır. İster iskemik isterse de hemorajik olsun hastane öncesi ve hastaneye transport sırasında uygulanacak en önemli girişimler vital parametreleri güvence altına almaya yöneliktir. Bu müdahaleler acil servislerinde nöroloji konsültasyonu yapılana ve hasta uygun bir nöroloji yatağına yatırılana dek sürdürülmelidir. Acilde ayrıca bu dönemde erken nörolojik ve medikal komplikasyonların tedavilerine başlanmalıdır. Her inmeli hasta mümkünse hastaneye yatırılmalıdır. Hastanede koroner yoğun bakımlara benzer şekilde yalnızca inmeli hastalara bakım ve tedavi hizmeti veren “inme üniteleri” bulunuyorsa bu tip yataklar tercih edilmelidir. Son yıllarda yapılan çalışmalar inme konusunda uzmanlaşmış bir doktor, hemşire, yardımcı sağlık personeli içeren ve multidisipliner bakım verebilen inme ünitelerine yatırılan hastalarda akut dönemde olgu ölüm oranı düştüğü, uzun vadede de hastaların sakatlık oranlarının azaldığı gösterilmiştir.

 

İskemik inmeli hastanın hastaneye yatırılmasındaki amaçlar aşağıdaki gibi özetlenebilir. Bu tipi ne olursa olsun tüm inmeli hastalar için geçerlidir:

 

 

Vital bulguları stabilize etmek

 

 

Tablo 3. Hastane öncesi dönemde destek tedavi yaklaşımları.

 

Tablo 3. Akut inmeli hastada hastane öncesi dönemde destek tedavi yaklaşımları

·         Hava yolu

-Komalı hastalarda, kusan hastalarda hava yolunun açıklığını sürekli kontrol et, gerekirse intübe et

·         Solunum

-Puls oksimetre ile izleyebiliyorsan SO2>%92 olacak şekilde nazal kanül veya maske ile O2 tedavisine başla

-Hipoventilasyon olasılığını sürekli izle gerekirse mekanik ventilasyon uygula

·         Dolaşım

-Damar yolu aç (izotonik sodyum klorür, Ringer laktat)

-Hipotansiyonla mücadele et, gerekmedikçe antihipertansif verme

-Kardiyak ritmi sürekli monitörize et

·         Hipoglisemiyi dışla, varsa tedavi et (<60 mg/dl ise 10-25 g glukoz 1-2 dakikada IV)

·         Hipertemiye yönelik semptomatik tedavi başlat

·         Konvülsiyonu durdur

·         Hastayı sedate etmekten kaçın

·         Hastaneye transferde gecikme

 

 

 

Akut inmeli hastanın hastaneye ulaştırılması tedavi başarısını etkileyecek en önemli ara basamaktır. Akut inmeli hasta akut miyokard infarktüsü veya travma hastası gibi ele alınmalıdır. Hasta bulunduğu yerden hastaneye hızlıca taşınırken aynı zamanda destek tedavileri de başlatılmalıdır. İskemik inmenin erken saatlerinde beyin dokusunun bir bölümü ölmüş olsa bile, birçok hastada risk altında olan ancak hala yaşamını sürdüren “penumbra” dokusunun (bakınız: Beyin Kan Dolaşımının Anatomi ve Fizyolojisi) geleceği bir ölçüde bu destek tedavisinin başarısına bağlıdır. Her türlü acil durumda olduğu gibi temel ve ileri yaşam desteği tedavileri uygulanacaktır. Bu erken dönemde doku oksijenasyonu ve hemodinaminin optimal düzeyde tutulması, hipogliseminin düzeltilmesi yaşamsal önem taşır. Hava yolu açıklığı sağlanmalı, hipoventile eden hastalarda gerekirse mekanik solunum desteği verilmeli ve ampirik olarak 2-3 lt/dakika O2 tedavisine başlanmalıdır. Hava yolu açıklığının sağlanması ve bunun korunması özellikle aspirasyon riski yüksek olan, uyanıklığı bozuk veya kusan hastalarda çok önemlidir. Dehidratasyon önlenmeli, saptanmışsa tedavi edilmelidir. Bu amaçla damar yolu açılmalı ve izotonik sodyum klorür veya Ringer laktat solüsyonu ile parenteral sıvı tedavisine başlanmalıdır. Akut dönemde hipoglisemi saptanmadıkça dekstrozlu sıvı verilmemelidir. Hemodinamiyi bozan supra veya ventriküler aritmiler tedavi edilmelidir. Birçok inmeli hastada akut dönemde saptanan yüksek kan basıncı akut miyokard infarktüsü, akciğer ödemi, akut böbrek yetmezliği ve aort disseksiyonu şüphesi gibi bir hipertansiyon acili ile karşı karşıya değilsek rutin olarak tedavi edilmemelidir (Tablo 4). Kan basıncına rutin müdahale serebral perfüzyon basıncının düşmesine, dolayısıyla da infarkt dokusu ve çevresindeki bölgesel kan akımının azalmasına yol açabilir. Tablo 4’ten anlaşılacağı gibi transport esnasında kan basıncına yönelik müdahale olanakları sınırlıdır. Bu dönemde bulantı, kusma, ağrı gibi sorunlarla mücadele edilebilir. Yine bu dönemde ateşi yüksek olan hastalarda soğuk uygulama ve antipiretiklerle ateş düşürülmeye çalışılmalıdır. Konvülsiyon geçiren hastanın nöbeti durdurulmalıdır.

 

 

Tablo 4. Akut inmeli hastada hipertansiyona yaklaşımın prensipleri

·         Kan basıncını sayısal olarak tedavi edilmesi gereken bir durum olarak görme

·         Anksiyete, ağrı, bulantı ve kusmayı semptomatik olarak tedavi et

·         İntrakranial basınç artışı varsa mücadele et

·         Gerçek hipertansiyon acili olan durumları belirlemeye çalış

   -Miyokard infarktüsü

   -Angina pektoris

   -Akciğer ödemi

   -Akut böbrek yetmezliği

   -Aort disseksiyonu

   -Hipertansif ensefalopati vs.

·         Kan basıncını düşüreceksen yavaşça düşür, bu amaçla oral yavaş etkili ilaçları kullanmayı (Kaptopril) veya hastanın önceden aldığı ilaçlara tekrar başlamayı yeğle

·         Sublingual nifedipinden kaçın

 

 

 

 

Hasta acil servise getirildikten sonra acil tanısal değerlendirmelerin yapıldığı süre boyunca hastane öncesinde başlanmış olan destek tedavileri sürdürülecektir. Acil servislerde ideal olanı hastaların vital parametrelerinin sürekli olarak monitörize edilmesi ve tedavilerin bu monitörizasyon bulgularına göre şekillendirilmesidir. Bu dönemde ateşi yüksek olan hastalarda sürmekte olan olası bir infeksiyona yönelik vücut sıvısı örnekleri alındıktan sonra ampirik antibiyotik tedavisine başlanabilir. Ateşli bir tablo seyrinde inme ile başvuran hastalarda acil olarak ekokardiyografik incelemelerle bakteryel endokardit araştırılmalı ve pozitif bulguların varlığında ampirik antibiyotik tedavisi buna göre düzenlenmelidir. Kan şekeri yüksek bulunan hastalarda genellikle 200 mg/dl’nin üstünde insülin tedavisine başlanır. Hasta diyabetik ve oral antidiyabetik ilaçlar alıyorsa bunlar durdurulur. İnmenin erken döneminde oral beslenmeden kaçınmalıdır.

 

İskemik inmede nörolojik hasarı durdurmak veya geriye dönüşümlü ise düzeltmek

 

Semptomatik medikal tedaviler

 

Hastanın hastaneye transportu sırasında başlatılan ve acil serviste sürdürülen medikal destek tedavileri aynı zamanda nörolojik hasarın artmasını önlemeye yönelik bir anlamda “beyin resusitasyonunu” sağlayan girişimlerdir. Bu medikal destek yaklaşımlarının yanı sıra, inmenin başlangıcında konvülsiyon geçirmiş hastalarda veya konvülsiyon geçiren hastalarda parenteral antiepileptik tedaviye başlanmalıdır. Ayrıntılı nörolojik değerlendirme ve beyin görüntüleme incelemeleri eğer artmış kafa içi basıncına ve herniasyon riskine işaret ediyorsa hızla kafa içi basıncını düşürücü tedaviler uygulanmalıdır (Tablo 5).

 

Tablo 5. Acil Serviste destek tedavi yaklaşımları. 

 

Tablo 5. Akut inmeli hastada acil serviste destek tedavi yaklaşımları

Hava yolu

-Komalı hastalarda, kusan hastalarda hava yolunun açıklığını sürekli kontrol et, gerekirse intübe et

Solunum

-Amaç pCO2 <45mmHg, pO2>60-70mmHg, SO2>%92 tutacak şekilde semptomatik tedavilere başlamak veya transport esnasında başlanan tedavileri sürdürmektir

-Puls oksimetre ile izleyebiliyorsan SO2>%92 olacak şekilde nazal kanül veya maske ile O2 tedavisine başla veya sürdür

-Hipoventilasyon olasılığını sürekli izle, gerekirse mekanik ventilasyon uygula

Dolaşım

-Damar yolu aç (izotonik sodyum klorür, Ringer laktat)

-Hipotansiyonla mücadele et, gerekmedikçe antihipertansif verme

-İV tromboliz yapılacak hastalarda SKB>185 mmHg, DKB>110mg/dl ise  kısa orta etkili ajanlarla (örn. esmolol, labetalol, topikal nitrogliserin, nikardipin) kan basıncını düşür, tedavi süresince ve  sonraki iki saatte 15dk’da bir, sonraki 6 satte 30 dk’da bir, sonraki 16 saatte saatte 1 ölçüm yap

-Mümkünse sürekli kardiyak ritim monitörizasyonu uygula, hemodinamiği bozan ritimlerin tedavisine başla

Hipoglisemiyi dışla, varsa tedavi et (<60 mg/dl ise 0-25 g glukoz 1-2 dakikada IV )

Hiperglisemi

-Kan şekerinı 140-180mg/dl olacak şekilde tedavi başla

-Oral antidiyabetikleri durdur

Hipertermi (Aksiller>37.5°C)

-Semptomatik tedavi başlat

-Vücut sıvı örneklerini gönder, ampirik antibiyotik tedavi başlat

Ağızdan beslenmeyi durdur

Bulantı, kusmayı semptomatik tedavi et

Ağrıyı semptomatik olarak tedavi et

Sedasyondan kaçın

Konvülsiyonu durdur

Nörolojik durumu sürekli değerlendir

Herniasyon şüphesinde kafaiçi basıncısını düşürücü tedavi başlat

-İntübe veya mekanik olarak ventile edilen hastada orta derecede hiperventilasyon (pCO2 30-34 mmHg olacak şekilde)

-Mannitol %20’lik solüsyondan 0,5-1 g/kg 20-30 dakika içinde hızlı infüzyon, daha sonra 0,25-0,5 g/kg 6 saatte bir idame

-Nöroşirürji konsültasyonu ve gerekirse

-Eksternal ventriküler drenaj    

-Dekompresif kraniektomi

 

 

 

Spesifik tedaviler

 

Akut iskemik inmede spesifik medikal tedaviler

 

Beyni besleyen bir damarın tromboembolik mekanizmayla tıkanması ve bu damarın beslediği dokunun kan akımının kesintiye uğraması iskemik inmeye yol açan en önemli nedendir. Bu nedenle başlamış doku hasarının durdurulması bölgesel kan akımının yeniden sağlanabilmesi ile olanaklıdır. Bu amaçla trombolitik, antikoagülan ve antiplatelet tedavilere başvurulur. Son yıllarda bu tedavi yöntemleri ile geniş hasta topluluklarında önemli çalışmalar yapılmıştır.

 

Trombolitik tedavi

Doku plazminojen aktivatörü ile intravenöz yolla yapılan trombolitik tedavi iskemik inmenin ilk 4.5 saatinde uygulanırsa hastaların prognozlarında iyileşmeye yol açar. Bu tedavinin uygulandığı hastalarda 3. ayda sakatlık oranı azalır. Ancak bu tedavi erken dönemde beyin kanaması riskini ve buna bağlı ölüm riskini arttırmaktadır. Bu nedenle yalnızca inme konusunda uzman ve iyi organize edilmiş kurumlarda endikasyon ve kontrendikasyonları (Tablo 6) ayrıntılı bir şekilde gözden geçirildikten sonra uygulanmalıdır. Tedavi endikasyonunun inmenin ilk 4,5 saati içerisinde olması, erken dönemde inme ön tanısı olan hastaların hastaneye hızlıca ulaştırılmasının ne kadar önemli olduğunu göstermektedir.

 

Alteplazın büyük damar oklüzyonlarında reperfüzyon sağlama etkinliği düşüktür, alternatif ajanların akut iskemik inme tedavisinde araştırılması sürmektedir. Tenekteplaz ve alteplazın karşılaştırıldığı küçük çalışmalarda tenekteplazın daha yüksek fibrinolitik etkiye sahip olduğu ve daha yüksek oranda reperfüzyon sağladığı gösterilmiştir. Ancak 1100 akut iskemik inmeli hastaya yapılan daha büyük çalışmada tenekteplaz ve alteplazın benzer etkinlik ve güvenlik profiline sahip oldukları bulunmuştur. İlk 4,5 saatte tedavi edilen hastalarda EXTEND-IA TNK çalışmasında trombektomi öncesinde tenekteplaz verilmesinin alteplazdan daha yüksek reperfüzyon insidansı ve daha iyi işlevsel durum sağladığı gösterilmiştir.

 

WAKE-UP inme çalışmasında semptom başlangıç zamanı bilinmeyen ve MRG’de difüzyon ağırlıklı görüntülemede iskemik lezyonu olan fakat FLAIR’de aynı bölgede parenkimal hiperintensite olmayan hafif veya orta ağırlıkta akut inmeli hastalarda alteplazla intravenöz tromboliz plaseboya göre daha iyi fonksiyonel sonlanım sağlanmıştır. Bu MRG “mismatch” paterninin inmenin son 4,5 saat içinde geliştiğini düşündürmektedir.

 

 Endovasküler Tedavi

 

Karotis interna, orta serebral arterin proksimali (M1, M2) ve baziler arter gibi büyük arter tıkanmalarında intravenöz trombolizle sınırlı yarar sağlanmaktaydı.  2015 ve 2016’da “stent retriever” (geri çekilebilir stent) ile yapılan 6 çalışmanın (MR-CLEAN, ESCAPE, EXTEND-IA, REVASCAT, SWIFT_PRIME ve THRACE) da pozitif sonuçlanmasıyla trombektomi büyük damar oklüzyonu olan anterior sirkülasyon inmelerinin tedavisinde standart tedavi yöntemi olarak yerini almıştır. Bu çalışmaların büyük çoğunluğunda ilk 6 saatte tedavi uygulanmışsa da ESCAPE çalışmasında 5,5-12 saat içinde tedavi edilenlerde de iyi sonuç alınmıştır. Semptomların başlangıcında tanık olmadığında veya hasta uyandığında inme semptomları fark edilen hastaların en son iyi görüldükleri andan 6-24 saate kadar çalışmaya dahil edildikleri trombektomi çalışması olan DAWN çalışması da olumlu sonlanmıştır. DAWN çalışmasında kurtarılabilecek penumbra varlığının BT perfüzyon veya DWI MR ve klinik eşleşmezlikle gösterilmesi şartı vardır. En son iyi görüldükleri zamandan 6-16 saate kadar tedavi verilen, BT veya MR perfüzyon ile hasta alımına karar verilen DEFUSE 3 çalışmasında da trombektomiyle medikal tedaviden daha üstün fonksiyonel sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmaların sonucunda akut iskemik inmede trombektominin çok etkili olduğu kanıtlanmıştır; Çalışmalarda fonksiyonellik açısından modifiye Rankin  skorunu 1 ve altına düşürmek  için tedavi verilmesi gereken hasta sayısı (“NNT:number needed to treat”), 2,6 olarak bulunmuştur.

 

 

 

 

Tablo 6. Akut iskemik inmede trombolitik tedavi uygulama kontrendikasyonları

 

Mutlak kontrendikasyonlar

BT’de akut intrakranial kanama

BT’de geniş hipodensite

Koagülopati (trombosit<100000/mm3, INR>1,7, aPTT>40 sn)

Kan basıncı >185/110 mmHg

Tedaviye semptom başlamasından sonraki 4,5 saat içinde başlanamayacak ise

Göreceli kontrendikasyonlar

Antikoagülan tedavi; [NOAK= non-vitamin K antagonisti antikoagülan (son 48 saat içinde), heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin]

Son 3 ay içinde intrakranial kanama

Son 3 ay içinde iskemik inme

İntrakranial, intraspinal malign tümör

İntrakranial arteryel diseksiyon

Sistemik malignite

 

 

Antikoagülan tedavi

İskemik inmeli hastada inmenin akut döneminde rutin ve etkin dozda heparin veya düşük molekül ağırlıklı heparinlerle antikoagülan tedavinin yararı olmadığı gösterilmiştir. Bunun nedeni antikoagülan tedavilerin serebral ve sistemik kanama riskini arttırması ve prognozu kötüleştirmesidir.

 

Antiplatelet tedavi

Akut iskemik inmede aspirin tedavisinin etkinliği gösterilmiştir. Aspirin tedavisi, herhangi bir kontrendikasyon olmadıkça, inmenin ilk 48 saatinde BT'de hemorajik inme olasılığı dışlandıktan sonra 160-300 mg dozunda uygulandığında küçük de olsa anlamlı bir yarar sağlamaktadır. Tedavi edilen hastalarda ilk haftalarda ölüm veya ölümcül olmayan inme sıklığı azalmaktadır. Birkaç hafta veya birkaç aylık bir izleme dönemi sonunda bu tedavi ile ölüm veya sakatlık riski azalmaktadır. Major inmelerin de dahil edildiği aspirin ve klopidogrelin birlikte kullanıldığı çalışmalarda, ikili antiagregan tedavinin yararı gösterilememişti. Fakat Çinli geçici iskemik atak veya minör inme (NIHSS≤3) geçiren hastalarda 300 mg klopidogrel (90 gün boyunca 75 mg/gün devam edilen) ve 75-300 mg (aspirinin 1.gün verilen dozu tedavi veren hekimin takdirine bırakılmıştır) yükleme dozunda aspirine ek olarak 21 gün 75 mg/gün aspirin verilen grup ile yalnızca aspirin verilen grup karşılaştırıldığında, kombine tedavi grubunda %8,2, aspirin grubunda %11,7 oranında iskemik inme, her iki grupta %0,3 oranında hemorajik inme görüldü. Uluslararası çok merkezli benzer bir çalışmada kombine tedavi grubunda %4,6, aspirin grubunda %6,3 iskemik inme gelişti. Bu çalışmada major hemoraji, kombine tedavi grubunda %0,9, aspirin grubunda ise %0,4 oranında görülmüştür. Doksan günlük aspirin-klopidogrel kullanımı ile 1000 hastada yaklaşık 15 iskemik olay engellenirken 5 major hemorajiye neden olunmuştur. Rekürren iskemik inme çoğunlukla ilk 7 gün içinde gelişirken kanama komplikasyonları 90 günlük süre içinde eşit olarak dağılmıştır. Bu iki çalışmanın sonuçlarına göre yüksek riskli geçici iskemik atak (GİA) ve minör inmeli hastalarda ilk 3 haftada aspirin-klopidogrel kullanımı kar/zarar oranı açısından en makul seçenek olarak görünmektedir. Akut iskemik inme ve GİA’lı hastalarda başka bir P2Y12 inhibitörü olan ticagrelor’un aspirinle karşılaştırıldığı çalışmada ise iki ilaç arasında fark bulunmamıştır. Kardiyoembolik ve ağır olmayan, iskemik inme veya yüksek-risk GİA’lı 11 016 hastada başka bir P2Y12 inhibitörü ticagrelor (1. günde 180-mgyükleme dozundan sonra 90 mg günde 2 kez,  2-30.günlerde) ve aspirin kombinasyonunun tek başına aspirin verilen hastlarla (hastaların tümüne 1.günde 300-325mg aspirin verildi ve 2-30.günlerde 75-100mg/gün dozunda devam edildi) karşılaştırıldığı THALES  çalışması sonuçları Temmuz 2020’de bildirilmiştir. Araştırmacılar 4 ay sonra yayımladıkları ve özürlülük yaratan inme önlenmesinin değerlendirdikleri analizde ise aspirine eklenen ticagrelorun 30.günde özürlülük yaratan inmeyi önlemede aspirin monoterapisinden üstün olduğu ve iskemik inme rekürrensine bağlı toplam özürlülük yükünü azalttığını bildirdiler.

 

Akut iskemik inmede cerrahi tedaviler

 

İskemik inmede cerrahi tedavi endikasyonları çok sınırlıdır. Geniş serebellar infarktlar (Şekil 17) beyinsapı basısına yol açarak ölüme neden olabilirler. Bu nedenle bu tip infarktları olan hastalar yakın nörolojik takibe alınmalı, uyanıklığı bozulan hastalarda beyin cerrahisi konsültasyonu yapılarak arka çukur dekompresyon cerrahisi endikasyonları açısından hızlıca değerlendirilmelidir. Bu tip hastalarda cerrahi müdahale hayat kurtarıcıdır.

A.   cerebri media alanındaki geniş, kitle etkisi yaratan infarktlar (malign a. cerebri media infarktı) % 80’e ulaşan oranlarda ölümle sonlanmaktadır. İlk 48 saat içinde klinik olarak kötüleşen, 18-60 yaşları arasındaki bu tür hastalarda geniş kranyektomi ve duraplasti ile yapılan dekompressif cerrahinin mortalite ve maluliyeti azalttığı gösterilmiştir.

B.  

Şekil 17. Sağ serebellar hemisferde beyinsapı basısına yol açan geniş infarkt alanı görülüyor.

 

İskemik inme ile beraber veya seyrinde ortaya çıkacak medikal ve nörolojik komplikasyonlarla mücadele etmek

 

Yukarıda inmeli hastaların, özellikle de erken dönemde görülen her hastanın hastaneye yatırılması gerektiğini belirtilmiştir. Bunun en önemli nedeni inmeli hastaların yaklaşık %30’luk bir bölümünün ilk saat ve günlerde kötüleşmesidir. Bu hastalarda prognoz, durumu stabil olan hastalara oranla daha kötüdür. İnme ne kadar ağırsa major medikal ve nörolojik komplikasyon gelişme riski de o kadar yüksektir. Tablo 7’de tipi ne olura olsun inmeyi takip eden saat ve günlerde ortaya çıkabilecek nörolojik ve sistemik komplikasyonlarla inmeli hastalarda sıklıkla karşılaşılan komorbid durumlar sıralanmıştır. Bu komplikasyonlar ve komorbid durumların hastanın acil serviste gözlenmeye başladığı dönemden başlayarak sürekli monitörize edilmesi ve tedavi edilmesi gerekmektedir. Tablo 8’de inmeli hastanın hastaneye yatışından sonraki bakım prensipleri özetlenmiştir.

 

 

Tablo 7. Nörolojik ve sistemik komplikasyonlar.

Nörolojik

·         Beyin ödemi

·         Hidrosefali

·         Konvülsiyon

·         Hemorajik transformasyon

·         Tekrarlayıcı iskemik inme

·         Akut konfüzyonel durum

·         Depresyon

Akciğer

·         Hava yolu obstrüksiyonu

·         Hipoventilasyon

·         Atelektazi

·         Aspirasyon

·         Pnömoni

Kardiyovasküler

·         Miyokard infarktüsü

·         Periferik iskemi

·         Kardiyak aritmiler

·         Pulmoner ödem

·         Ortostatik hipotansiyon

·         Derin ven trombozu

·         Pulmoner emboli

Beslenme/Metabolik/Gastrointestinal

·         Stres ülserlerine bağlı gastrointestinal kanama

·         Konstipasyon

·         Gastroparezi

·         Dehidratasyon

·         Elektrolit imbalansı

·         Beslenme bozukluğu

·         Hiperglisemi

Üriner

·         İnkontinans

·         Üriner sistem infeksiyonu

Ortopedik/dermatolojik 

·         Bası yarası                                      

·         Omuz sublüksasyonu

·         Kontraktür                                     

·         Düşme ve kırıklar

 

 

 

 

Tablo 8. İnmeli hastaların hastaneye yatışından sonraki bakım ve izleme prensipleri.

24 saat yatak istirahati sonrası tolere edilebileceği kadar mobilizasyon ve aktif veya pasif ROM (range of motion) egzersizleri

-Mobilizasyon esnasında nörolojik kötüleşme olup olmadığına dikkat et

·         Vital parametreleri ve nörolojik durumu takip et

-Nörolojik kötüleşme

-Ateş

-Kardiyak ritim ve iskemi monitörizasyonu

-Oksijen satürasyonu monitörizasyonu

·         Dehidratasyonun önlenmesi için sıvı tedavisi uygula

·         Yutkunmayı değerlendir ve uygun yolla beslenmeye başla (oral, nazogastrik sonda, gastrostomi vs.)

·         Mesane sondasından mümkün olduğu kadar kaçın

·         Deri bakımı ve dekübitus yarası profilaksisi uygula

·         Derin ven trombozu profilaksisi uygula

·         Ağrı, bulantı, kusma ve ajitasyonu semptomatik tedavi et

·         Sistemik ve nörolojik komplikasyonları tedavi et

·         Komorbid kardiyak metabolik durumları tedavi et

 

Erken dönemden başlamak üzere rehabilitasyon girişimlerine başlamak

 

İskemik inmeli hastalarda erken dönemden başlamak üzere motor rehabilitasyona başlanmalıdır. Bu bütün inme tipleri için geçerlidir. Genellikle ilk 24 saatte yatak istirahatine alınan hastalar sonraki 2-3 gün içinde tolere edebildikleri kadar mobilize edilmelidir. Mobilizasyon dekübitus yarası, derin ven trombozu ve atelektazi ve bronkopulmoner infeksiyöz komplikasyonların önlenmesinde en önemli yoldur. Mobilize edilecek hastalar ayağa kaldırıldıklarında nörolojik bulgularda ortostatizme bağlı kötüleşme açısından izlenmeli ancak nörolojik durum değişmiyorsa mobilizasyona devam edilmelidir. Bu dönemde düşme riski yüksek olduğundan yalnız başına mobilizasyona izin verilmemelidir. Yatağa bağımlı hastaları kısa aralıklarla bir tarafa çevirmek, dekübitus önleyici yatak kullanmak dekübitus yarası profilaksisi açısından önemlidir. Kontraktürleri ve ortopedik komplikasyonları önleyebilmek amacıyla paretik kol ve bacağa aktif veya pasif ROM egzersizleri uygulanmalıdır. İnmeli hastaların birçoğunda akut dönemde yutma güçlüğü vardır, bu hastalarda beslenme geciktirilmemelidir. Erken dönemde nazogastrik sonda veya gastrostomi yoluyla enteral beslenmeye başlanmalıdır. Hiçbir inmeli hastada yutma fonksiyonu değerlendirilmesi yapılmadan oral yolla beslenmeye başlanmamalıdır. Yutkunması bozuk olan hastalarda aspirasyon pnömonisi prognozu ciddi bir şekilde kötüleştirebilir. Bu dönemde ağız hijyeni için gerekli bakım yapılmalı, hastaya bakım verenlere beslenme eğitimi verilmelidir. Yutması kısmen düzelen ancak sıvı gıda alamayan hastalarda kıvam arttırıcılar kullanılabilir.

 

Erken dönemde hasta ailesinin yeni duruma adaptasyonunu sağlamak için bilgilendirme ve destek sağlamak

 

İnme hasta ve ailesinde büyük bir stres ve umutsuzluk yaratır. Herşey saniyeler içinde olup bitmiş ve herkes şaşkınlık içindedir. Bu dönemde aile ve hastanın bilgilendirilmesi, onlarla empatik bir ilişki içine girilmesi büyük önem taşır. Akut dönem sona erdiğinde hekimin tedavide en önemli partneri hasta ailesidir. İnme uzun sürecek bir sakatlığa yol açar, bu durumda hastaya günlük gereksinimlerini karşılayabilmek için en büyük desteği ailesi sağlayacaktır. Aile bireylerinin erkenden bakım girişimlerine dahil edilmesi uzun vadede hastalıkla mücadelelerini kolaylaştıracak ve verimli bir güven ortamı yaratacaktır. Uzun sakatlık döneminde hasta ve aile bireylerinin karşılaştıkları güçlükleri çözmede sabırlı bir yaklaşım göstermek, çözüm alternatifleri sunmak, gerekli psikolojik desteği sağlamak inme ile uğraşan sağlık personelinin önemli bir uğraş alanıdır.

 

İskemik İnmede  İkincil Koruyucu Tedaviler 

 

Tablo 9. İskemik inmede inmenin tipine göre ikincil koruyucu tedaviler.

 

İskemik inme etiyolojisi             

Öneriler

Aterosklerotik karotis hastalığı

 

Non-invazif görüntüleme ile >%70                veya anjiyografi ile >%50 darlık

               

Semptomatik hastalarda KEA ve KAS periprosedürel inme ve mortalite oranı <%6 olan operatörler tarafından ilk 2 hafta içinde yapılmalıdır

KAS KEA’ya alternatif olarak girişim için düşük veya orta riskli hastalarda seçilebilir

>70 yaş hastalarda özelikle arteryel anatomi endovasküler girişim için zor ise KEA sonuçları KAS’a göre daha iyidir. Daha genç hastalarda KAS periprosedürel komplikasyonlar (örn. inme, Mİ veya ölüm) ve uzun sürede ipsilateral inme riski açısından eşdeğerdir

KAS cerrahi riski anatomik veya medikal nedenlerle yüksek olan hastalarda veya radyasyona bağlı stenozda veya KEA’dan sonra restenozda makuldur

Karotis DUS ile rutin uzun dönemde takip görüntüleme önerilmez

%50-69 darlık

KEA önerilir

>%50 darlık

KEA ve KAS önerilmez

İntrakranial ateroskleroz

 

%70-99 darlık

30 gün içinde major intrakranial arter darlığı (%70-99 stenoz) nedeniyle inme veya GİA geçirenlerde aspirine 90 gün süre ile klopidogrel 75mg/gün eklenmelidir

Wingspan stent sistemi ile tedavi önerilmez, diğer stentler veya tek başına anjiyoplastinin yararı bilinmemektedir

%50-99 darlık

Tek başına klopidogrel, aspirin dipridamol kombinasyonu veya tek başına silastazol kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur

Sistolik kan basıncı 140 mmHg altında tutulmalıdır ve yüksek dozda statin tedavisi verilmelidir

%50-69 darlık

Medikal tedavi ile inme görülmesi riski düşük olduğundan ve endovasküler tedavinin periprosedürel riskleri nedeniyle stentleme önerilmez

Kardiyoembolik inme

Kesin

Atriyal fibrilasyon

 

Kontraendike olmadıkça oral antikoagülasyon

Nonvalvüler AF’li hastalarda rekürren inmenin önlenmesinde VKA (hedef INR 2,5, prostetik metal kapak olanlarda hedef INR:3), apiksaban, dabigatran, edoksaban tedavisi endikedir, rivaroksaban makuldur. Antikoagülan tedavi seçiminde risk faktörleri, maliyet, tolerabilite, hasta tercihi, potansiyel ilaç etkileşimleri, böbrek fonksiyonları ve hasta VKA kullanmakta ise terapötik aralıktaki süre göz önüne alınmalıdır

Oral antikoagülan ve antiplatelet kombinasyonu önerilmez. Fakat akut koroner sendrom, stent uygulanması gibi klinik koroner arter hastalığı varsa makuldür

 

Oral antikoagülan kullanımı için kontrendikasyonu olanlarda sol atriyum apendiks kapatılması makuldur

Küçük damar hastalığı, nedeni belirlenemeyen inme

Antiplatelet tedavi

AF: atriyal fibrilasyon, DUS: Doppler ultrasonografi, GİA: geçici iskemik atak, KAS: karotis arter stentleme, KEA : karotis endarterektomi, Mİ: miyokard infaktüsü, VKA: Vitamin K antagonisti

 

 

 

İskemik inme geçiren hastayı ikinci bir inmeden korumada aterotrombotik inme için antiplatelet tedavi, kardiyoembolik inmede antikoagülan tedavi, ekstrakranial karotis hastalığında ise cerrahi tedavi, yararı doğrulanmış tedavi yöntemleridir.

 

Antiplatelet Tedavi

İskemik damar hastalığı olan hastalarda (beyin damar, kalp damar, periferik damar) yapılan tüm antiplatelet tedavi çalışmaları dikkate alınarak oluşturulan tedavi önerileri 1998 ve 1999 yıllarında yayınlanmıştır. Buna göre oral antikoagülan tedavi endikasyonu olanlar dışında kalan iskemik inmeli hastalarda aspirin, klopidogrel, aspirin ve yavaş salınımlı dipridamol kombinasyonu gibi antiplatelet ajanlardan birisi kullanılabilir. Gastrointestinal sistemdeki olumsuz yan etkilerine rağmen kullanım kolaylığı, uzun yıllara giden bilgi birikimi ve maliyeti nedeniyle en çok kullanılan antiplatelet ajan aspirindir. Ancak ölüm ve sakatlık riski yüksek olan inmeli hasta grubunda aspirinden daha etkili yeni antiplatelet ajanlar geliştirme çabaları ile birlikte yüksek riskli hastalarda kombine antiplatelet kullanımına ait klinik çalışmalar yapılmıştır. Minör inme veya GİA geçiren hastalarda kombine antiagregan tedavinin inmeden sonraki akut dönemde (ilk 3-4 hafta) kullanılmasının rekürren inme gelişme oranını azalttığı ve kanama komplikasyonlarını anlamlı ölçüde arttırmadığı gösterilmiştir ve bu kombine kullanım klinik pratikteki yerini almıştır. 

 

Antikoagülan Tedavi

İskemik inme geçiren hastalarda uzun süreli oral antikoagulan kullanımının hastayı yeni bir inmeden koruduğu sadece non-valvüler atriyal fibrilasyona (NVAF) bağlı kardiyoembolik inme geçiren hasta grubunda gösterilmiştir. Klinik çalışmalar NVAF saptanan hastalarda uzun süreli antikoagulan kullanımının primer korunmada da yararlı olduğunu ortaya koymuştur. Klinik yararına rağmen antikoagulan kullanılacak hasta grubunun iyi seçilmesi gerekir. Tedavi süresince hasta ve yakınları ile hekim arasındaki işbirliği yan etkilerin önlenmesi (kanama riski) açısından önem taşır. Tedavi süresince INR değerinin 2,0-3,0 arasında olması hedeflenmeli, prostetik metal kapağı olanlarda hedef INR değeri 2,5-3,5 olmalıdır. Hasta en az ayda bir kez hekim tarafından  kontrol edilmelidir.

 

Kalbinde yüksek riskli emboli kaynaği (romatizmal mitral stenoz, taze miyokard infarktüsü, akinetik segment, protez kapak, dilate kardiyomiyopati) olan ve kardiyoembolik inme geçiren hastalarda da bu yönde bir klinik çalışma olmadığı halde koruyucu olarak antikoagulan tedavi uygulanabilir.

 

Vitamin K antagonisti varfarine göre daha hızlı etki başlangıcına sahip, besinlerle etkileşip K vitamini etkilerinde değişikliğe neden olmayan, daha az ilaç etkileşimi olan ve doz ayarlaması gerektirmeyen yeni oral antikoagülan tedaviler geliştirilmiştir. Bunlar direkt trombin inhibitörü dabigatran ve faktör Xa inhibitörü rivaroksaban, apiksaban ve edoksaban’dır. Başlangıç dozu belirlenirken dabigatran, apiksaban ve rivaroksaban orta derecede böbrek yetersizliği olanlarda (glomerüler filtrasyon hızı: 30-49ml/dk) düşük dozda başlanır, ağır böbrek yetersizliği olanlarda yeni oral antikoagülanlar kullanılamaz.  Yeni oral antikoagülanlarla tedavi, varfarinle karşılaştırıldığında, inme ve sistemik embolik olayları %19 azaltır. Bu azalma hemorajik inmede sağlanan %50’ye yakın belirgin azalma nedeniyledir. Ayrıca tüm nedenlere bağlı ölüm, yeni oral antikoagülanlarla anlamlı ölçüde azalırken, iskemik inme ve miyokard infarktüsünden korunmada varfarine benzer etki gösterirler. Major kanamada anlamlı olmayan %14’lük azalma hemorajik inmeyle birlikte subdural, epidural ve subaraknoid kanamada gözlenirken, gastrointestinal kanamalarda artış saptanmıştır. Geçici iskemik atak geçirenlerde 1 gün, küçük, özürlülük yaratmayan inmelerde 3 gün, orta büyüklükte inmelerde 6 gün, arter sulama alanının büyük bir kısmını içeren inmelerde ise 2 hafta sonra oral antikoagülan tedaviye başlanılması önerilmektedir.

 

Sol atriyum apendiks kapatılması

 

İntrakranial kanama öyküsü, kranial görüntülemede amiloid anjiyopati düşündüren lober mikrokanamalar, MRG’de orta-ağır lökoaerozis, kognitif sorunlar veya yürüme güçlüğü nedeniyle düşme riski olan hastalar gibi yüksek intrakranial kanama riski olan ve ömür boyu antikoagülasyonun sakıncalı olduğu durumlarda iskemik ve hemorajik inme önlenmesinde sol atriyum apendiks kapatılması alternatif yaklaşım olabilir. Endovasküler kapatma yöntemlerinden WATCHMAN cihazı ABD’de ve AMPLATZER cihazı Avrupa’da sol atriyum apendiks kapatılmasında kullanılmak üzere ruhsatlandırılmıştır. Cihaz femoral venöz yolla sol atriyuma septal ponksiyon ile ilerletilir ve sol atriyum ostiumunda veya hafifçe distalinde kalıcı implantasyonu yapılarak sol atriyum apendiksi dolaşımdan izole edilir. Cihaz üzerinde endotelyal tabaka gelişmesiyle sol atriyum apendiksi ile sol atrium arasında 5mm’den küçük akım veya tam kapanma transözefagial ekokardiyografi ile gösterildikten sonra ve yaklaşık 45 gün sonra antikoagülan tedavi kesilir.  WATCHMAN cihazı ile yapılan çalışmaların metanalizinde cihazın varfarinle karşılaştırıldığında hemorajik inmeyi (HR:0,22, p=0,004), kardiyovasküler/açıklanamayan ölümü (HR:0,48, p=0,006) ve işleme bağlı olmayan kanamayı (HR:0,51, p=0,006) anlamlı olarak azalttığı, ama daha yüksek iskemik inme oranı eğilimi (HR:1,95, p=0.05) gösterdiği saptanmıştır.) Tüm nedenlere bağlı inme veya sistemik embolizm cihaz ve varfarin için benzerdir (1,75’e karşılık 1,87 olay/100 hasta-yılı).

 

Cerrahi Tedavi

Karotis endarterektomisi karotis alanına ait iskemik atak veya hafif sekellerle düzelen inme geçiren hastaları yeni bir inmeden koruyan bir tedavi yöntemidir. Tedavinin yararı Avrupa ve Kuzey Amerika’da (ECST-European Carotid Surgery Trial, NASCET-North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) yürütülen iki randomize çalışmada gösterilmiştir. Bu iki çalışmada semptomatik karotis hastalığı olan hastalarda Kuzey Amerika çalışmasında kullanılan ölçme yöntemi ile %50’nin üzerinde darlık saptanan hastaların cerrahiden yararlandığı görülmüştür. Cerrahi girişimin yararı, kadınlarda daha belirgin olmak üzere semptomlarla girişim arasındaki süre arttıkça azalmaktadır. Bu nedenle girişim olabildiğince erken yapılmalıdır. İleri yaş ve erkek cinsiyet ile darlık derecesinin yüksekliği de endarterektomiden yararlanma olasılığını arttıran faktörler arasındadır. Asemptomatik %60 üzerinde karotis darlığı saptanan olguların da endarterektomiden yararlandığı görülmüştür. Ancak bu grupta semptomatik karotis darlığına göre inme riski düşük olduğundan (yılda %2-3 gibi) asemptomatik karotis darlığı olan hastalarda endarterektomiden elde edilen mutlak yarar oldukça düşüktür. Yeni medikal tedavilerin düzenli uygulanması ile inme riski %1’in altına inmiştir.  Karotis endarterektomisine uygun olan hastalarda endovasküler tedavi (balon anjiyoplasti ve/veya “stent” (Şekil 18 ve 19) ile endarterektomiyi karşılaştıran Avrupa’da yapılan 3 büyük klinik çalışmada, (EVA-3S, SPACE, ICSS) endarterektominin stent uygulamalarına üstün olduğu gösterilmiştir. Bu 3 çalışmada da stent için periprosedürel komplikasyon oranlarının girişimcilerin deneyimine bağlı olduğu ve yalnızca girişimcilerin yılda 6 stent uygulamasından fazla girişim yaptığı merkezlerde yapılabileceği sonucuna varılmıştır. Kuzey Amerika’da asemptomatik ve semptomatik %50’den fazla karotis darlığı olan hastalarla yapılan CREST çalışmasında sadece tek bir stent tipi kullanılmıştır ve stent uygulanması öncesi ve sonrasında antiplatelet tedavi verilmiştir. Girişimciler çalışma öncesi eğitim ve değerlendirmeye tabi tutulmuş ve daha önceki çalışmalarda kullanılması şart koşulmayan, emboli koruma cihazının kullanılması şart koşulmuştur. Bu çalışmada periprosedürel inme, stent grubunda, periprosedürel miyokard infarktüsü ise endarterektomi grubunda daha fazla görülmüştür.  Anatomik veya tıbbi nedenlerle cerrahi kontrendikasyonu olan hastalarda endovasküler olarak stent uygulanması endarterektomiye makul bir alternatif olabilir. Cerrahi olarak ulaşılamayan (a.basilaris, a.cerebri media gibi) intrakranial aterosklerotik darlıklara da endovasküler tedavi yöntemleri uygulanmaktaydı, ancak agresif medikal tedavi ve Wingspan stent ile birlikte agresif tedavini karşılaştırıldığı randomize klinik çalışmada agresif medikal tedavinin perkütan anjiyoplati ve stente üstün olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada sigara bırakılması, egzersiz yapılması, fazla kiloların verilmesini içeren bir hayat tarzı modifikasyon programı ile birlikte sistolik kan basıncının 140 mmHg’nın altında tutulması (diyabetik hastalarda <130mmHg), LDL-kolesterol<70mg/dl hedeflenerek ilaç tedavisi ilk 90 günde 325mg/gün aspirin, 75mg/gün klopidogrel, olarak belirlenen agresif medikal tedavi uygulanmıştır. İnme veya ölüm, stent grubunda ilk 30 günde %14,7, ilk 1 yılda %20 hastada gerçekleşirken, medikal tedavi grubunda ilk 30 günde %5,8, ilk 1 yılda %12,2 hastada gerçekleşmiştir. Bu çalışma sonrasında kılavuzlarda semptomatik intrakranial darlıklarda anjiyoplasti ve Wingspan stent uygulaması önerilmemektedir. Anjiyoplasti ve diğer stentlerin uygulanması, ikli antiagregan tedaviye rağmen aktif progresyon gösteren hastalar özelinde dahi yararı bilinmemekte ve deneysel kabul edilmektedir.

 

Vertebral arter darlığı nedeniyle gelişen minör arka sistem inmelerinde medikal tedavi ve endovasküler stent uygulamasının karşılaştırıldığı çalışmalardan Vertebral Arter Stentleme Çalışması (VAST)’nda,  son 6 ay içinde semptomatik olan ve %50’den fazla intra/ekstrakranial stenozu olan olgularda, ilk 30 günde stent uygulananlarda %5 hastada, medikal tedavi alanlarda ise %2 hastada vasküler ölüm, miyokard infarktüsü ve inme gelişmiştir. Üç yıllık takip sonunda da stent grubunda %12, medikal tedavi grubunda %7 hastada semptomatik vertebral arter alanında inme gelişmiştir. Vertebral Arter İskemi Stentleme Çalışması (VIST)’nda ise hastaların %78’inde ekstrakranial darlık vardır ve bu grupta periprosedürel komplikasyon görülmezken intrakranial stenoz grubunda 2 olguda (1’i fatal) inme gelişmiştir. Yaklaşık 3,5 yıllık takip sonucunda stent grubunda %5,5, medikal tedavi grubunda %13,6 fatal veya fatal olmayan inme gelişmiştir (HR:0,40, %95 GA 0,14-1,13, p=0,08), bu sonuca göre stent uygulaması 1000 kişi-yıl başına 25 inme mutlak risk azalması sağlamıştır. SAMMPRIS çalışmasında intrakranial vertebral arter stenozu olan 60 hastadan stent uygulanan grupta %21,1, medikal grupta ise %9,5 hastada vasküler olay gelişmiştir. Bu üç çalışmanın metanalizinde vertebral arter stenozunda stent uygulaması veya anjiyoplastinin net yararı gösterilememiştir.

 

 

Şekil 18. A) Karotis interna bulbusunda ileri darlık görülüyor, B) Anjiyoplasti ve stent uygulaması sonrasında darlık ortadan kalkmış.

 

Şekil 19.  A) Vertebral arterin V4 segmentinde ileri dar segment görülmekte, B) Anjiyoplasti ve stent uygulaması sonrasında darlık ortadan kalkmış.

 

Diğer Medikal Tedaviler

GİA veya inme geçiren bir kişiyi yeni bir inmeden korumada yapılması gerekenlerin başında primer korunmada da geçerli olan vasküler risk faktörlerinin belirlenmesi ve kontrol altına alınması gelmektedir (Tablo 10). Bilindiği gibi vasküler risk faktörleri kişinin özelliklerinden oluşan yaş, cinsiyet, ırk-etnik ve herediter özellik gibi değiştirilemeyen faktörler ile değiştirilebilir risk faktörleri olarak ikiye ayrılır. Değiştirilebilir risk faktörleri arasında en başta hipertansiyon, hiperlipidemi (hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi), diabetes mellitus ve sigara gelmektedir. Bu risk faktörleri genel anlamda toplam kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Bu risk faktörlerinin tedavisi primer korunmada olduğu gibi sekonder korunmada da yüksek vasküler risk taşıyan hasta gruplarında (koroner arter hastalığı, inme, periferik damar hastalığı, diabetes mellitus) toplam kardiyovasküler riskin azaltılabilmesinde halk sağlığı açısından en önemli basamaktır. Son yıllarda anjiotensin konverting enzim inhibitörleri (ACE), statinler ve bazı fibrat türevi ilaçlarla morbidite ve mortalitenin önemli ölçüde azaltılabildiği gösterilmiştir.

 

 

 

Tablo 10. İskemik inmeli hastalarda vasküler risk faktörlerine yönelik genel öneriler.

 

Risk Faktörü

Amaç

Öneriler

Hipertansiyon

SKB<140 mmHg ve DKB<90mmHg

Eğer böbrek yetersizliği veya kalp yetersizliği varsa

SKB<135 mmHg ve DKB<85mmHg

Eğer diabetes mellitus varsa

SKB<130 mmHg ve DKB<80mmHg

 

Tuz kısıtlaması, kilo verilmesi, meyve ve sebzeden zengin, düşük yağlı süt ürünleri içeren diyet, düzenli aerobik fizik aktivite ve sınırlı alkol tüketimini içeren yaşam tarzı değişiklikleriyle birlikte  antihipertansif ilaç verilmelidir (spesifik bir ilaç seçimi karşılaştırmalı çalışmalar olmadığı için belirsiz olmakla birlikte ACE inhibitörü ve diüretik kombinasyonu faydalıdır

Sigara

Bırakılmalı, pasif içicilikten kaçınılmalı

Danışmanlık hizmeti, nikotin replasman tedavisi, sigara bıraktırıcı ilaçlar etkilidir. Hasta ve ailesi sigara bırakma programlarına yönlendirilmeli

Diabetes mellitus

Açlık venöz kan glukozu<110mg/dl

HbA1c<%7

Diyet, oral antidiyabetikler, insülin

Dislipidemi

LDL<100mg/dl

HDL> 40mg/dl (erkek), >50mg/dl (kadın)

Total kolesterol<200mg/dl

Trigiserid<200mg/dl

Diyet, zayıflama ve fizik egzersiz yapma gerekliliğini vurgula. Bu önlemlerle hedef lipid düzeylerine ulaşamazsa ilaç tedavisi (statin) başla

Alkol

Kısıtlı kullanım (erkeklerde günde 2, kadınlarda günde 1 alkollü içecek)

Hasta ve ailesini aşırı alkol kulanımını durdurma konusunda özendir. Alkolü bıraktırıcı program öner

Fizik aktivite

Haftada en az 3-4 kez ortalama 40 dakika orta (tempolu yürüyüş, egzersiz bisikleti) veya  kuvvetli (koşu) egzersiz

Yüksek riskli (kardiyak hastalık) hastalarda medikal gözetim altında ve nörolojik defisite göre adapte edilmiş programlar öner

Obezite

Vücut kitle indeksi 18,5-24,9kg/m2, erkeklerde iliak çıkıntı düzeyinde bel çevresi<102cm, kadınlarda <88 cm

Meyve, sebze, zeytinyağı, kuruyemiş, baklagil, balık, tavuk, düşük yağlı süt ürünleri içeren, kırmızı et ve tatlıları sınırlandıran Akdeniz diyeti öner. Günlük tuz kullanımını 2,4gr, mümkünse <1,5gr’a düşür

Obstrüktif uyku apne

İnme popülasyonunda yüksek insidans nedeniyle uyku incelemesi yapılması makuldur

Obstrüktif uyku apne saptanırsa CPAP ile tedavi başla

 

 

DKB: diyastolik kan basıncı, SKB: Sistolik kan basıncı CPAP: (Continuous positive airway pressure)

 

Antihipertansif tedavi

 

Kronik hipertansiyon tüm inme tipleri için yaştan bağımsız değiştirilebilir en önemli risk faktörüdür. Kronik hipertansiyon tedavisi gerek genç gerekse de yaşlı hastalarda ilk inme sıklığında önemli bir azalmaya yol açar. Total kardiyovasküler morbidite ve mortalite açısından sistolik kan basıncının optimal düzeyi 140 mmHg’dir. Epidemiyolojik çalışmalar primer korunmada özellikle inme riskini optimal düzeyde azaltabilmek için 140 mmHg'nin altına düşürmenin yararlı olacağını düşündürtmektedir. Diyabetik hastalarda sistolik kan basıncında hedef değer 130 mmHg olmalıdır. Diastolik kan basıncında optimal düzey başta diyabetik hastalar olmak üzere 80 mmHg'dir. Hipertansiyon tedavisinin inme ve koroner kalp hastalığı gelişimi açısından ortaya konulmuş yararlı etkileri büyük oranda beta bloker ve diüretik ilaçlarla yapılan çalışmalar ile ortaya konulmuştur. Ancak son yıllarda diğer antihipertansif ilaç grupları ile yapılan çalışmalarda da benzer yararlı etkiler saptanmıştır. Özellikle yaşlı hasta popülasyonlarında sık rastlanan sistolik hipertansiyonun tedavisinde uzun etkili dihidropiridin türevi kalsiyum kanal inhibitörlerinin (uzun etkili nifedipin, nitrendipin) yararlı etkileri gösterilmiştir. Antihipertansif tedavide ACE inhibitörlerinin en azından beta bloker ve diüretikler kadar etkili olduğu ve belki de kardiyovasküler mortaliteyi daha olumlu etkileyebileceği düşünülmektedir.

 

HOPE (The Heart Outcome Prevention Evaluation Study) ve PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) çalışması ister doğrudan kan basıncını düşürücü etkileri ile isterse de buna ek olarak olası vasküloprotektif etkileri ile ACE inhibitörlerinin ikincil korumada iskemik veya hemorajik natürde tekrarlayıcı inme riskini azalttığını göstermiştir. Bu çalışmalar epidemiyolojik çalışmalarla öne sürülen ve antihipertansif tedavide günümüzde optimal hedef olarak belirlenmiş 130/80 mm Hg düzeyindeki kan basıncı değerlerinin tedavideki yararlılığını kanıtlamaktadırlar.

 

Hiperlipidemi tedavisi

 

İskemik kalp hastalığı ve iskemik inmenin risk faktörleri önemli oranda benzerlikler gösterir. Yüksek serum kolesterol, yüksek LDL kolesterol veya düşük HDL kolesterol düzeyleri koroner kalp hastalığının en önemli risk faktörleri olmasına karşın epidemiyolojik gözlem çalışmaları kolesterol metabolizması ve inme riski arasında kesin ve kuvvetli bir ilişki ortaya koyamamıştır. Koroner hastalıkların önlenmesine yönelik statinlerle yapılan primer ve sekonder korunma çalışmaları hem yüksek hem de normale yakın serum kolesterol düzeyi olan hastalarda kolesterol düzeylerini düşürmenin koroner morbidite ve mortaliteyi net bir şekilde azalttığını kesin bir şekilde ortaya koymuştur.

 

Statin grubu ilaçların kullanımı ile inme riski arasındaki ilişki, koroner arter hastalıklarının primer veya sekonder korunmasına yönelik çalışmalardan elde edilmiş verilere dayanmaktaydı. Statin grubu ilaçlarla yapılan sekonder korunmaya yönelik çalışmaların meta-analizinde statinlerin inme riskinde ortalama %20-25 oranında azalmaya yol açtığı gösterilmişti. Heart Protection Trial çalışması yüksek riskli yaklaşık 20000 kişilik bir hasta grubunda statin tedavisinin etkisini araştırmış bir çalışmadır. Bu çalışma iskemik inmeli hastalarda cinsiyet, yaş ve total veya LDL kolesterol değerlerinden bağımsız olarak tekrarlayıcı ölümcül veya ölümcül olmayan iskemik inme sıklığı ile inme dışı major bir vasküler olay gelişme riskinin yaklaşık %25 düzeyinde azaldığını gösteren ilk çalışmadır. Bu çalışma inme riskine yönelik yapılmış metaanaliz çalışmalarını desteklemektedir. Statin tedavisinin yanlızca iskemik inmeli hasta topluluğundaki etkisini araştıran SPARCLE çalışmasında da sekonder inme ve kardiyovasküler olayların sıklığında azalma saptanmıştır.

 

KAYNAKLAR

Genel

·         Barnett HJM, Mohr JP, Stein BM, Yatsu FM. Stroke: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 3. Baskı, New York, Churchill Livingstone, 1998.

·         Warlow CP, Dennis MS, van Gijn J, Hankey GJ, Sandercock PAG, Bamford JM, Wardlaw JM. Stroke: Practical Guide to Management. 2. Baskı, Oxford, Blackwell Science Ltd, 2001

·         Adams HP, del Zoppo GJ, von Kummer R. Management of Stroke: A Practical Guide for the Prevention, Evaluation, and Treatment of Acute Stroke. 2. Baskı, West Islip, Professional Communications, 2002.

·         Kennedy RL. Management of acute stroke. The Lancet Neurology 2002; 1: 41-50

 

İnme Ünitesi

·         Stroke Unit Trialists' Collaboration: Collaborative systematic review of the randomised trials of organised inpatient (stroke unit) care after stroke. BMJ 1997; 314:1151-1159.

·         Stroke Unit Trialists' Collaboration: Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Stroke Unit Trialists' Collaboration. In Cochrane Database Syst Rev. 2001.

Akut İnme ve Hipertansiyon

·         Blood pressure in Acute Stroke Collaboration (BASC). Stroke Module of the Cochrane Database of Systematic Reviews,[updated 03 June 1997]. The Cochrane Library [database on disc and CDROM]. The Cochrane Collaboration. 3rd ed. Oxford: Update Software, 1997.

İskemik İnme Tedavileri; Tromboliz ve Trombektomi

·         The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333:1581-1587.

·         Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Dávalos A, Guidetti D, Larrue V, Lees KR, Medeghri Z, Machnig T, Schneider D, von Kummer R, Wahlgren N, Toni D; ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med  2008; 359: 1317-1329.

·         Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin M, Ahuja A, Callahan F, Clark WM, Silver F, Rivera F. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in acute cerebral thromboembolism. JAMA. 1999;282:2003–2011

 

·         Flint AC, Duckwiler GR, Budzik RF, Liebeskind DS, Smith WS. MERCIand Multi MERCI Writing Committee. Mechanical thrombectomy ofintracranial internal carotid occlusion: pooled results of the MERCI and Multi MERCI Part I trials. Stroke. 2007;38:1274 –1280.

·         Nogueira RG1, Jadhav AP1, Haussen DC1, Bonafe A1,  1, Bhuva P1, Yavagal DR1, Ribo M1, Cognard C1, Hanel RA1, Sila CA1, Hassan AE1, Millan M1, Levy EI1, Mitchell P1, Chen M1, English JD1, Shah QA1, Silver FL1, Pereira VM1, Mehta BP1, Baxter BW1, Abraham MG1, Cardona P1, Veznedaroglu E1, Hellinger FR1, Feng L1, Kirmani JF1, Lopes DK1, Jankowitz BT1, Frankel MR1, Costalat V1, Vora NA1, Yoo AJ1, Malik AM1, Furlan AJ1, Rubiera M1, Aghaebrahim A1, Olivot JM1, Tekle WG1, Shields R1, Graves T1, Lewis RJ1, Smith WS1, Liebeskind DS1, Saver JL1, Jovin TG1; DAWN Trial Investigators.. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N Engl J Med. 2018;378:11-21

 

        ·         Albers GW, Marks MP Kemp s, Christensen S, Tsai JP, Ortega-Gutierrez S, McTaggart RA, Torbey MT, Kim-Tenser M, Leslie-Mazwi T, Sarraj A, Kasner SE, Ansari SA, Yeatts SD, Hamilton S, Mlynash                        M, Heit JJ, Zaharchuk G, Kim S, Carrozzella J, Palesch YY, Demchuk AM, Bammer R, Lavori PW, Broderick JP, Lansberg MG; DEFUSE 3 Investigators.                                                                                                Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging. N Engl J Med. 2018;378:708-718

        ·         Jia B, Scalzo F, Agbayani E, Woolf GW, Liu L, Miao Z, Liebeskind DS. Multimodal CT techniques for cerebrovascular and hemodynamic evaluation of ischemic stroke: occlusion, collaterals, and perfusion. Expert Rev Neurother.                 2016;16 :515-525

 

 

 

Akut İskemik İnmede Cerrahi Tedaviler

·         Gurol ME, St. Louis EK. Treatment of Cerebellar Masses. Current Treatment Options in Neurology 2008; 10:138–150.

·         K Vahedi, J Hofmeijer and E Juettler, Vicaut E, George B, Algra A, Amelink GJ, Schmiedeck P, Schwab S, Rothwell PM, Bousser MG, van der Worp HB, Hacke W; and for the DECIMAL, DESTINY, and HAMLET investigators. Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials. Lancet Neurol. 2007;6:215–222.

Akut İskemik İnme ve Aspirin

·         CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20 000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349:1641-1649.

·         International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): A randomized trial of aspirin, subcutaneous heparine , both or neither  among 19435 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997; 349:1559-81

İskemik İnme ve Antiplatelet Tedavi

·         Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308:81-106.

·         Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86

·         Johnston SC, Easton JD, Farrant M, Barsan W, Conwit RA, Elm JJ, Kim AS, Lindblad AS, Palesch YY; Clinical Research Collaboration, Neurological Emergencies Treatment Trials Network, and the POINT Investigators. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):215-225.

 

  İskemik inme ve antikoagülan tedavi

·         Hart GB, Sherman DG, Easton D et al. Prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Neurology 1998;51:674-681.

·         Report of the Quality Standards Subcommittee of American Academy of Neurology. Stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Neurology 1998; 51:671-673.

·         Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:955-962

·         Gürol ME. Nonpharmacological Management of Atrial Fibrillation in Patients at High Intracranial Hemorrhage Risk. Stroke 2018; 49: 247- 254.

 

İskemik İnme ve Büyük  dammar atrosklerozu

·         Barnett HJ, Taylor DW, Eliasziw M, Fox AJ, Ferguson GG et al. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaboration. N Engl J Med 1998;339:1415-1425.

·         European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet 1998; 351:1379-1387.

·         Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Warlow CP, Barnett HJ; Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet. 2004; 363:915-24 Noiphithak R., Liengudom A. Recent Update on Carotid Endarterectomy versus Carotid Artery Stenting. Cerbrovasc Dis. 2017;43:68-75.

·         Markus HS, Larsson SC, Kuker W, Schulz UG, Ford I, Rothwell PM, Clifton A; VIST Investigators. Stenting for symptomatic vertebral artery stenosis: The Vertebral Artery Ischaemia Stenting Trial. Neurology. 2017;89:1229-1236.

·         Compter A, van der Worp HB, Schonewille WJ, Vos JA, Boiten J, Nederkoorn PJ, Uyttenboogaart M, Lo RT, Algra A, Kappelle L; VAST investigators. Stenting versus medical treatment in patients with symptomatic vertebral artery stenosis: a randomised open-label phase 2 trial. Lancet Neurol. 2015;14:606-614

 

 

Vasküler Risk Faktörlerine Yaklaşım, Genel

·         Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB, Gorelick P, Halperin J, Harbaugh R, Johnston SC, Katzan I, Kelly-Hayes M, Kenton EJ, Marks M, Schawamm LH, Tomsick T. Guidelines for prevention of stroke or transient ischemic attack. Stroke. 2006; 37: 577–617

·         Kernan WN, Ovbiagele, B, Black HR, Bravata DM, Chimowitz MI, Ezekowitz MD, Fang MC, Fisher M, Furie KL, Heck DV, Johnston SC, Kasner SE, Kittner SJ, Mitchell PH, Rich MW, Richardson D, Schwamm LH, Wilson JA. Guidelines for prevention of stroke or transient ischemic attack. Stroke,2014;45:2160-2236

İnme ve Hipertansiyon Tedavisi

·         The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, Ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. New Eng J of Med 2000; 342:145-153.

·         Butcher J. Antihypertensive drug helps prevent stroke recurrence. Lancet 2001; 357:2030.

·         PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-1041

İskemik İnme ve Hiperlipidemi

·         Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Prospective studies collaboration. Lancet 1995; 346:1647-1653.

·         Di Mascio R, Marchioli R, Tognoni G. Cholesterol reduction and stroke occurrence: an overview of randomised clinical trials. Cerebrovascular Diseases 2000; 10: 85-92.

·         MRC/BHF Heart Protection Study of of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22

·         The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med 2006;355:549-559