BEYİN DAMAR HASTALIKLARINDA TANIMLAR, SINIFLAMA, EPİDEMİYOLOJİ VE RİSK FAKTÖRLERİ

 

Yazanlar: Oğuzhan Çoban, Esme Ekizoğlu

 

Son Güncelleştirme Tarihi: 18.10.2019

 

BEYİN DAMAR HASTALIKLARINDA TANIMLAR VE SINIFLAMA

 

Beyin damar hastalıkları (BDH)- serebrovasküler hastalıklar (SVH)- terimi beynin bir bölgesinin geçici veya kalıcı olarak, iskemi veya kanama nedeniyle etkilendiği ve/veya beyni besleyen damarların patolojik bir süreç ile doğrudan tutulduğu tüm hastalıkları kapsar (Tablo1).

 

Tablo 1. Beyin damar hastalıklarının (BDH) klinik sınıflaması

A-     Asemptomatik BDH

B-     Fokal beyin disfonksiyonu ile giden BDH

1-      Geçici iskemik ataklar (GİA)

2-      İnme

a)    İskemik inme (serebral infarkt)

b)    Kanayıcı inme (beyin kanaması, subaraknoid kanama)

C-     Vasküler demans

D-     Hipertansif ensefalopati

 

Asemptomatik BDH kategorisi vasküler hastalığa ait serebral veya retinal semptomları olmayan hastaları ifade etmektedir. Görüntüleme yöntemleri ile saptanabilen asemptomatik beyin infarktları veya boyunda beyni sulayan arterlerin asemptomatik  olarak daralma veya tıkanmaları buna örnek olarak verilebilir.

 

Geçici iskemik ataklar (GİA)- “transient” iskemik ataklar (TİA)- terimi iskemik kökenli olduğu düşünülen, genellikle bir damar alanına lokalize edilebilen, kısa (tanım gereği en fazla 24 saat), kalıcı parankimal hasar oluşturmayan geçici fokal serebral fonksiyon kaybı epizodlarını ifade eden klinik bir kategoridir. Semptomların kısa sürmesi iskeminin geçici olmasına bağlı olabildiği gibi, beyinde kalıcı hasar oluşan hastalarda da semptomlar kısa bir süre içinde gerileyebilir.

 

Dünya Sağlık Örgütü tanımlamasına göre, inme; vasküler nedenler dışında görünür bir neden olmaksızın, fokal serebral fonksiyon kaybına ait belirti ve bulguların hızla yerleşmesi ile karakterize klinik bir sendromdur. İnme nedeniyle komaya giren ve subaraknoid kanama (SAK) geçiren hastalarda fonksiyon kaybı global olabilir. Semptomlar tanım gereği 24 saatten uzun sürer veya ölümle sonlanabilir. Sendrom ağırlığı, 1-2 günde tam düzelme, kısmi düzelme, maluliyet ve ölüm olasılıklarını içeren geniş bir değişkenlik gösterir. Hafif iskemik inmeler ve GİA  etyopatoloji, prognoz ve tedavi açılarından  benzer özellikler taşırlar. Bu nedenle bu iki klinik tabloyu birbirinin devamı gibi ele almak daha doğrudur. Hem GİA, hem de inme tanımında anahtar özellik ani yerleşen fokal nörolojik defisit bulgularının varlığı ve bu bulguları açıklayacak nonvasküler alternatif bir patolojinin olmayışıdır. Tablo 2’de fokal serebral iskemiye işaret eden nörolojik ve oküler semptomlar; Tablo 3’te ise tanı karışıklığına yol açabilecek, fokal serebral iskemiyi düşündürmeyen nonfokal nörolojik semptomlar sıralanmıştır.

 

Vasküler demans, iskemik veya kanayıcı inme veya iskemik-hipoksik beyin lezyonları sonucu gelişen, günlük yaşam aktivitelerini bozacak ölçüde ağır kognitif tutulum ile karakterize, kompleks bir hastalık olarak tanımlanabilir. Çok sayıda kortikal infarkt, stratejik lokalizasyonlu az sayıda infarkt veya yaygın-multifokal  subkortikal tutulum sonucu ortaya çıkabilen demans  sendromunun ayrıntıları kitabın ilgili bölümünde tartışılacaktır (Bakınız: Demans Sendromu, Alzheimer Hastalığı ve Alzheimer Dışı Demanslar).

 

Hipertansif ensefalopati sendromu, sıklıkla kan basıncı iyi kontrol altında olmayan kronik hipertansiyonlu hastalarda ortaya çıkar. Kan basıncının hızla yükselmesi ile birlikte başağrısı, bilinç bozukluğu, epileptik nöbetler ve bazen geçici nörolojik sorunlar görülür.

 

Tablo 2. Fokal nörolojik ve oküler semptomlar

A-        Motor semptomlar

Vücudun bir yarısının tümü veya bir bölümünde zaaf veya sarsaklık (hemiparezi, monoparezi)

Eşzamanlı bilateral zaaf (paraparezi, kuadriparezi)*

Yutma güçlüğü (disfaji)*

Dengesizlik (ataksi)*

B-        Konuşma/lisan bozuklukları

Konuşulan dili anlamakta veya ifade etmekte güçlük (disfazi)

Okumada (disleksi) veya yazmada (disgrafi) güçlük

Hesap yapmada güçlük (diskalkuli)

Peltek konuşma (dizartri)*

C-        Duyusal semptomlar

Vücudun bir yarısının tümü veya bir bölümünde farklı duyma (hemisensoriyel bozukluk)

D-        Görsel semptomlar

Bir gözde görme kaybı (geçici monooküler körlük veya “amaurosis fugax”)

Görme alanının yarısı veya çeyreğinde görme kaybı (hemianopsi, kuadrantanopsi)

Bilateral körlük

Çift görme (diplopi)*

E-        Vestibüler semptomlar

Dönme hissi (vertigo)*

F-        Davranışsal/kognitif semptomlar

Giyinme, saç tarama, diş fırçalama vb. aktivitelerde güçlük; mekan dezoryantasyonu; ihmal “neglect”(görsel mekansal algısal fonksiyon bozuklukları)

Unutkanlık (amnezi)*

* Tek başına olduğunda mutlaka geçici fokal serebral iskemiyi göstermez.

 

 

Tablo 3. Non-fokal nörolojik semptomlar

Yaygın zaaf ve/veya duyusal bozukluk

Baygınlık hissi, sersemlik hissi

Bilinç kaybı veya değişmesi ile birlikte göz kararması veya iki yanlı görme bozukluğu.

İdrar veya dışkı inkontinansı

Konfüzyon

İzole olduğunda aşağıdaki semptomlardan biri *

Dönme hissi (vertigo)

Kulak çınlaması (tinnitus)

Yutma güçlüğü (disfaji)

Peltek konuşma (dizartri)

Çift görme (diplopi)

Denge kaybı (ataksi)

* Bu semptomlar, birkaçı bir arada bulunduğunda veya diğer fokal nörolojik semptomlarla birlikte olduğunda fokal serebral iskemiye işaret edebilirler.

 

 

İNME EPİDEMİYOLOJİSİ

 

Epidemiyoloji insan topluluklarında hastalık sıklıklarının dağılımı (mortalite, insidens, prevalans, zaman içindeki  değişiklikler) ve belirleyicilerinin (hazırlayıcı etkenler, risk faktörleri) bilimidir. İnme klinik olarak  tanımlanmış bir sendromdur ve beyin infarktı, intraserebral kanama (İSK) ve SAK gibi farklı alt tipleri içerir. Tüm inmeler içinde beyin infarktı %80 (%70-85), İSK %15 (%7-15) ve SAK ise %5 (%2-8) oranında görülür. Epidemiyolojik çalışmaların, ideal olarak, hem global olarak inme, hem de alt tipler için ayrı ayrı yapılması gerekir. Ancak toplum temelli epidemiyolojik çalışmalarda güvenilir olarak alt tip ayrımı yapmak güçtür.

 

İnme sadece gelişmiş ülkelerde değil, tüm dünyada da koroner kalp hastalığı ve tüm kanserlerin ardından üçüncü sıklıkta gelen ölüm nedenidir.  İnme insidensi güvenilir çalışmaların yapılabildiği beyaz ırk popülasyonlarının çoğunda  birbirine yakındır ve ortalama olarak bir yılda, her 1000 kişide 2 yeni inmenin ortaya çıktığı hesaplanmıştır. Yaşlı popülasyonda (45-84 yaşlar) bu oran binde dörde çıkmaktadır. Son yıllarda, 20 yaş altı grupta da inme insidensinde %25’lik bir artış gözlenmiştir. İnme prevalansı bir toplumda yaşayan ve inme geçirmiş olan insanların oranı olarak tanımlanır ve %3  civarındadır. İnme mortalitesinde batı ülkelerinin çoğunda ve Japonya’da son 50 yıldır süregelen bir azalma izlenmektedir. Mortalite azalması, bazı ülkelerde 1980’li yılların ortalarına kadar izlenen inme insidensindeki azalmanın ötesindedir ve inme ağırlığı ile inmeye bağlı olgu ölüm oranının yıllar içinde azaldığını düşündürmektedir. Buna rağmen, gene yıllar içinde toplumdaki yaşlı insan oranındaki artışa bağlı olarak inme ve inmeye bağlı ölümlerin mutlak sayısı artmaktadır.

 

İnmenin toplumsal yükü çok ağırdır. Ülkelerin gelişmişlik düzeyine göre değişkenlik göstermekle birlikte, inmeli hastaların yaklaşık %20’si erken dönemde olmak üzere %30’u bir yıl içinde ölmekte, yaşayanların üçte biri de günlük işlerinde başkalarına muhtaç olarak yaşamlarını sürdürebilmektedirler. Böylece inme, toplumda üçüncü en sık ölüm nedeni olmasının yanı sıra, erişkinlerde ilk sırada gelen maluliyet nedenidir.  Nörolojik hastalıklar nedeniyle hastaneye yatan olguların yarısından fazlasını inmeli hastalar oluşturmaktadır. Nüfusu giderek yaşlanan ülkemizde de inmenin çok önemli ve önlenebilir bir sağlık sorunu olduğu açıktır.

 

 

 

İNME RİSK FAKTÖRLERİ

 

Bir hastalığın oluşmasına yatkınlık yaratan etkenler risk faktörü olarak tanımlanır. İnme risk faktörleri; inmenin alt tipi, risk faktörünün değiştirilebilirliği ve inme ile ilişkisinin bilimsel kesinliği dikkate alınarak sınıflanabilir. Tablo 4’de  iskemik inme ile ilişkili risk faktörleri  sıralanmış, izleyen metinde ise  bunların önemlileri tartışılmıştır. İSK ve SAK ile ilişkili risk faktörleri ise metnin sonunda ayrıca değerlendirilmiştir.

 

Tablo 4.  İskemik inme risk faktörleri

 

I-Değiştirilemeyen risk faktörleri

Yaş

Cins

Soygeçmişte inme veya GİA öyküsü

Irk

Düşük doğum tartısı

 

II- İnme ile ilişkisi kesin olan ve değiştirilebilen risk faktörleri

Hipertansiyon

Kalp hastalıkları (atriyal fibrilasyon, koroner arter hastalığı, kalp yetersizliği)

Sigara

Diyabet

Yüksek kan kolesterolü ve lipidler

Diyet, obezite, fiziksel inaktivite

Menopoz sonrası hormon tedavisi

Orak hücreli anemi

Asemptomatik karotis stenozu

 

III- İnme ile ilişkisi veya değiştirilmesinin etkisi kesin olmayan risk faktörleri

Metabolik sendrom

Hiperhomosistinemi

Alkol kullanımı

Madde kullanımı

Oral kontraseptif kullanımı

Hiperkoagülabilite (antikardiyolipin antikoru, lupus antikoagülanı, faktör V Leiden mutasyonu, protein C eksikliği, protein S eksikliği, antitrombin 3 eksikliği gibi)

Lipoprotein (a) yüksekliği

İnflamatuvar süreçler (periodontal hastalık, Chlamydia pneumoniae infeksiyonu, Sitomegalovirus infeksiyonu, H. Pylori “cytotoxin-associated gene A” CagA  seropozitifliği, akut infeksiyonlar, yüksek hs-CRP)

Migren

Uyku apnesi

 

                  

Yaş inme ile ilgili en önemli risk faktörüdür. İnme geçirenlerin yaklaşık %70’i 65 yaşın üzerindedir. İnme insidensi 55 yaşından sonra her onyıl için iki kat artar. İnme insidensi erkeklerde kadınlara göre 1,25 kez fazladır. Ama kadınların yaşam süresi erkeklerden uzun olduğu için inme nedenli kötü işlevsel sonlanım ve mutlak ölüm sayısı kadınlarda daha yüksektir. ABD’de en yüksek inme insidensi ve mortalite hızları siyah ırkta görülür. Japon ve Çinli’lerde de yüksek inme (özellikle İSK ve intrakranial ateroskleroz) insidensi bildirilmiştir. Sosyoekonomik faktörler ırka bağlı değişikliklerin değerlendirilmesini güçleştirmektedir. Hem anne, hem de baba tarafında soygeçmişte inme olanlarda yüksek inme riski gösterilmiştir.

 

Hipertansiyon iskemik inme için en önemli değiştirilebilir risk faktörüdür. Hipertansiyon varlığında iskemik inme sıklığı 4 kat artar. Arter basıncı azaldıkça belirli bir alt sınır bulunmaksızın inme riski de azalmaktadır. İlk inmelerin yaklaşık %70’inde kan basıncı değerleri yüksek bulunmuştur ve %60’ı hipertansiyona bağlanabilir. Antihipertansif tedavi ile inme riskinin %40 oranında azaldığı gösterilmiştir. Bu etki her cins ve ırkta, ileri yaşta ve izole sistolik hipertansiyonda da geçerlidir.

 

Çok sayıda kalp hastalığının inme riskini arttırdığı gösterilmiştir. Bunların arasında en önemli ve tedavi edilebilir etken atriyal fibrilasyondur (AF). Kardiyoembolik inmelerin yaklaşık yarısı AF'li hastalarda  ortaya çıkmaktadır. AF inme riskini bağımsız olarak 3-5 kat arttırır. Başta hipertansiyon olmak üzere pek çok risk faktörünün etkisi yaşla azalırken AF’nin etkisi artarak sürer. Öyle ki 80 yaşın üzerinde görülen her 4 inmeden biri AF’ye bağlanabilir. Oral antikoagülan kullanımı ile AF’ye bağlı inmelerin %70’i önlenebilir.

 

Diabetes mellitus ateroskleroz yatkınlığını ve hipertansiyon, obezite, hiperlipidemi gibi diğer aterojenik risk faktörlerinin sıklığını arttırır. Diyabet inme riskini erkeklerde 1,8, kadınlarda ise 2,2 kez arttırır. Daha sıkı glisemi kontrolü ile inme insidensinin azalması mümkün olmakla birlikte henüz kanıtlanmış değildir. Ancak diyabetiklerde kardiyovasküler hastalık mutlak riski çok yüksektir ve bu durum antihipertansif ve antilipidemik tedavi kararlarını etkiler.

 

Hiperkolesterolemi koroner kalp hastalığı için önemli ve değiştirilebilir bir risk faktörü olmakla birlikte, iskemik inme sıklığı ile ilişkisi zayıftır. Ama ekstrakranial karotis aterosklerozu ile total ve LDL kolesterolün pozitif,  HDL kolesterolün ise koruyucu etkisi gösterilmiştir. Dahası, statin grubu ilaçlarla yapılan çalışmalarda, koroner kalp hastalığının yanı sıra iskemik inme insidensinde de önemli bir azalma sağlanabildiği ispatlanmıştır. Ayrıca, aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olmasa da inme veya GİA geçirmiş hiperlipidemik hastalara lipid düşürücü diyet ve yoğun statin tedavisi verilmesi önerilmektedir. Lipoprotein (a), LDL reseptörüne bağlı şekilde bulunan ve plasminojene yapısal benzerliği olan bir maddedir. Ateroskleroz ve trombogenezde rolü aldığı ve artmış düzeylerinin arteryel iskemik inme ile ilişkisi gösterilmiştir.

 

Sigara içilmesi inme riskini yaklaşık iki kat arttırır. İçilen miktar arttıkça risk de artmaktadır. Sigaranın bırakılması ile inme riski hızla azalır ve 2-4 yıl içinde normale yaklaşır.

 

Alkol kullanımı ile inme arasında “U” veya “J” şeklinde bir ilişki gösterilmiştir. Yani, az miktarda alkol tüketiminde (günde 1-2 kadeh şarap eşdeğeri) inme riski azalırken, yüksek miktarlarda alkol bu riski arttırmaktadır.

 

Orta derecede fizik aktivite (haftanın çoğu günlerinde 30-60 dakika hızlı yürüyüş eşdeğeri) kan basıncının azalması, kilo verilmesi, HDL kolesterolde artış, LDL kolesterolde azalma, insülin duyarlığında artış, glikoz toleransında düzelme, trombosit agregasyonunda azalma ve sigaranın bırakılmasını kolaylaştırma gibi olumlu etkilere  sahiptir. Fizik aktivitede artışın, koroner kalp hastalığı sıklığını azaltmanın yanı sıra, bir çalışmaya göre sadece erkeklerde, başka bir çalışmaya göre ise her iki cinste inme riskini azalttığı gösterilmiştir. Obezite; kan basıncında, glisemide ve aterojenik kan lipidlerinde artışa yol açabilir ve bazı çalışmalarda bağımsız olarak inme insidensi ile ilişkili bulunmuştur. Santral obezite (abdominal bölgede yağ toplanması) genel obeziteye göre aterojenik  hastalıklar açısından  daha önemli olabilir. Sebze, meyve ve liflerden zengin; haftalık balık tüketiminin olduğu, yağ, özellikle de doymuş yağlardan fakir, düşük sodyum içerikli bir diyet genel olarak sağlığı korumak için tavsiye edilmektedir.

 

Obstrüktif uyku apne sendromu da özellikle hipertansiyon ile ilişkilendirilmiş olsa da diğer serebrovasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak inme riskini arttırabilmektedir. Bu nedenle apne şüphesi yüksek olan kişilere inme gelişimi ile olan bu ilişki nedeniyle polisomnografi yapılması önerilmektedir.

 

Kan homosistein düzeyi genetik faktörler ile B6, B12 vitaminleri ve folik asit alımı tarafından belirlenir. Yüksek kan homosisteininin hem aterojenik hem de tromboza meyil yaratan  etkileri vardır. Hiperhomosisteinemi varlığında koroner kalp hastalıkları ve iskemik inme sıklığı artar. B6, B12, ve folik asit eklenmesi ile kan homosistein değerleri düşürülebilir. Ancak bu girişim ile iskemik inme veya miyokard infarktüsü sıklığında azalma henüz gösterilmiş değildir.

 

GİA geçirenlerde yıllık inme riski %4 civarındadır. Diğer majör risk faktörleri için gerekli düzeltmeler yapıldıktan sonra da, GİA hem inme hem de miyokard infarktüsü için anlamlı ve bağımsız bir risk faktörüdür. GİA nedeni olarak yüksek dereceli karotis stenozu bulunması, hemisferik semptomların olması, yakın tarihli GİA geçirmiş olma ve muhtemelen kreşendo tarzında GİA’lar iskemik inme riskini arttıran faktörlerdir. GİA geçiren hastalardan hangilerinin erken dönemde inme riski olduğunun belirlenmesi tetkik ve tedavilerin aciliyeti açısından önemlidir. Bazı klinik verilere dayanılarak düzenlenen ABCD  skorlama sistemi bu konuda yardımcı olabilir. Yaş (Age) ≥60=1 puan; arter basıncı (Blood pressure) sistolik >140 mm Hg veya diastolik ≥90 mm Hg=1 puan; klinik özellikler (Clinical features) [hemiparezi=2 puan, zaaf olmaksızın konuşma bozukluğu=1 puan]; semptomların süresi (Duration) [≥60 dakika=2 puan, 10-59 dakika=1 puan, <10 dakika=0 puan] olmak üzere toplam 6 puanlık bu skor 7 gün içinde inme geçirme riskini başarıyla öngörmektedir. GİA kuşkusu ile izlenen 378 hastalık bir kohortta 7 günlük inme riski, puanı 4 ve daha az olan 274 hastada %0,4; puanı 5 olan 66 hastada %12,1 ve puanı 6 olan 35 hastada %31,4 olarak bulunmuştur.

 

Asemptomatik karotis stenozundan, boyunda bir üfürüm duyulduğunda veya ultrasonografi gibi bir yöntemle tarama sırasında şüphelenilebilir. Hemodinamik olarak anlamlı ekstrakranial karotis stenozu ile ipsilateral inme oranı yılda %1-2 civarındadır. Giderek artan veya daha ileri stenozlarda risk daha yüksek olabileceği gibi iyi bir medikal tedavi ile bu riskin azaltılması olasıdır. Benzer şekilde intrakranial ateroskleroz varlığında da inme riski yüksek bulunmuştur.

 

Birçok risk faktörü bir arada bulunduğunda, risk faktörlerinin tek tek düzeyleri çok yüksek olmasa bile, inme riski birkaç kat yükselir. Çeşitli risk faktörleri dikkate alınarak hazırlanan tablolardan bir kişinin kendi yaşının ortalamasına göre kaç kat fazla inme riski taşıdığı hesaplanabilir. Bireysel riskin derecesi, hastanın risk faktörleri ile mücadelenin önemini kavramasına yardımcı olur ve tedavi kararlarını etkiler.

 

Yaş, spontan İSK ile ilgili en önemli risk faktörüdür. İSK erkeklerde kadınlara göre ve  siyah ırkta  beyazlara göre daha yüksektir. Asyalı popülasyonlarda çok yüksek İSK oranları bildirilmiş olmakla birlikte bu çalışmalarda çoğunda BT doğrulaması yoktur. Hipertansiyon İSK için en güçlü değiştirilebilir risk faktörüdür. Günümüzde antihipertansif tedavi İSK’dan korunmada kanıtlanmış tek tedavi türüdür. Özgeçmişte inme öyküsü, yoğun alkol kullanımı, kokain, antikoagülasyon ve trombolitik tedavinin İSK için değiştirilebilir risk faktörleri oldukları gösterilmiştir. Çok düşük serum kolesterolü (total kolesterol <160 mg/dl) ve sigara içmenin risk faktörü olup olmadıklarının belirlenmesi için başka çalışmalara ihtiyaç vardır. Yaşlılarda spontan lober İSK’ların en sık nedenlerinden biri de serebral amiloid anjiyopati (SAA)’ dir. Beyin ve leptomeninkslerin küçük ve orta çaplı damarlarında amiloid β peptit birikimi ile damar yapısı bozulur ve kanamaya yatkın hale gelir. SAA’da ayrıca, demans, lober beyin mikrokanamaları, lökoaryozis, küçük kortikal infarktlar ve yüzeysel siderozis görülmektedir.

 

 

SAK’ın yaş ile ilişkisi İSK kadar belirgin değildir. Çok iyi bilinmeyen nedenlerle SAK kadınlarda ve ABD’de siyahlarda daha sıktır. SAK’lı hastaların yaklaşık %5’inde soygeçmişte SAK öyküsü bulunur. Polikistik böbrek hastalığı, aort koarktasyonu, Marfan sendromu, Ehlers Danlos sendromu, fibromüsküler displazi gibi nadir kollajen ve elastin hastalıklarında yüksek SAK insidensi görülür.  SAK için en önemli değiştirilebilir risk faktörü sigara içilmesidir. Sigaranın bırakılması artmış riski azaltır ama tümüyle ortadan kaldırmaz. Bu ilişkinin patogenezi bilinmemekle birlikte, akciğerlerde makrofajlar tarafından salınan proteolitik enzim aktivitesi, erken ateroskleroz, nikotin kullanımı ile geçici kan basıncı artışı öne sürülen spekülasyonlar arasındadır. Hipertansiyon da sigara kadar güçlü olmasa da SAK için bağımsız bir risk faktörüdür. Sigaranın bırakılması ve antihipertansif tedavinin SAK önlenmesinde etkinliği kanıtlanmıştır. Yoğun alkol kullanımı, östrojen kullanımı gibi olası diğer risk faktörlerinin değeri kesin değildir.

 

Kaynaklar

 

1-     Special report from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Classification of cerebrovascular diseases III. Stroke 1990; 21:637-676

2-     Warlow CP, van Gijn J, Dennis MS ve ark. Stroke: Practical Management. Blackwell Publishing, Massachusetts, 2007

3-     Roman, GC. Vascular demantia. İçinde: Fisher M (editör), Clinical Atlas of Cerebrovascular Disorders. Wolfe, London 1994: 1-23

4-     Wolf PA, D’Agastino. Epidemiology of stroke. İçinde: Barnett HJM, Mohr JP, Stein BM, Yatsu FM (editörler), Stroke: Pathophysiology, Diagnosis and Management. Churchill Livingstone, New York 1998: 3-28

5-      Malmgren R, Warlow C, Bamford J, Sandercock P. Geographical and secular trends in stroke incidence. Lancet  1987;2:1196-2000

6-     Warlow CP. Epidemiology of stroke. Lancet 1998; 352 (suppl 3): 1-4

7-     Murray CJ, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349:1269-1276

8-     Thom T, Haase N, Rosamond W ve ark. Heart disease and stroke statistics- 2009 update. A report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommitee. Circulation 2006;113:85-151

9-     Wolf PA. Prevention of Stroke. Lancet 1998; 352 (Ek 3):15-17

10-Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ ve ark. Primary prevention of ischemic stroke: a   guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council. Stroke 2006; 37: 1583-1633

11-Rothwell PM, Giles MF, Flossman E ve ark. A simple score (ABCD) to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischemic attack. Lancet 2005; 366:29-36

12-Guzik M, Bushnell C. Stroke epidemiology and risk factor management. Continuum 2017;23:15-39

13-Seshadri S, Wolf PA. Modifiable risk factors and determinants of stroke. İçinde: Grotta JC, Albers GW, Broderick JP, Kasner SE, Lo EH, Mendelow AD, Sacco RL, Wong LKS (editörler), Stroke: Pathophysiology, Diagnosis and Management 6th edition. Elsevier, China 2016:217-233