DEMANS SENDROMU, ALZHEIMER HASTALIĞI ve ALZHEIMER DIŞI DEMANSLAR

Yazan: İ. Hakan Gürvit

Son Güncelleştirme Tarihi: 20. 09. 2002

GİRİŞ

Tıbbi pratikte demans kavramı belli bir asgari semptomlar topluluğu olarak bir sendroma karşılık gelir. Nasıl örneğin, nefropati sendromunun altında hipertansiyondan diabete çok sayıda etyolojik neden sıralanabilirse, demans sendromu da uzun bir listeye ancak sığdırılabilecek bir dizi etyolojik etmenin sonucu olarak gelişir.  Liste uzun olsa da, ilerleyen bölümlerde ayrıntıyla görüleceği gibi, tüm demansların üçte ikisinden fazlası Alzheimer hastalığına (AH) bağlıdır.  Bu yüksek oran, klinik pratikte belli bir ayırıcı tanı kolaylığı sağlarken (demans sendromunu tanıyan klinisyen ileri gitmeksizin AH tanısı koyarsa % 66 doğru tanı koymuş olacaktır), AH’nin doğasından kaynaklanan nedenlerle de, kendine özgü güçlükler taşır: diabetes mellitustaki yüksek kan şekeri düzeyi gibi, AH’nin de bir biyolojik işaretleyicisi olamadığı için kesin tanı ancak nöropatolojik yöntemlerle mümkündür.  Bu durumda klinisyen gördüğü klinik tablo için AH değil, fakat “Alzheimer Tipi Demans” (bundan böyle İngilizce karşılığı olan Dementia of Alzheimer Type kısaltması DAT olarak kullanılacak) sendromu, ya da bu tablonun kesin olmasa da, yüksek olasılıkla AH’ye bağlı olduğunu düşündüğünü gösterir biçimde “Muhtemel Alzheimer Hastalığı” (bundan böyle İngilizce karşılığı olan Probable Alzheimer’s Disease kısaltması PRAD olarak kullanılacak) tanısı koyabilecektir.  Bu durum ilk bakışta demansla karşılaşan klinisyenler açısından ciddi bir zorluk gibi görünse de, geniş nekropsi serilerinde, klinik olarak PRAD ya da DAT tanısı konulan olguların %90’ının kesin AH patolojik tanısı aldıkları görülmüştür.  Bir başka deyişle, PRAD/DAT sendromu %10 gibi küçük bir olasılıkla başka demans etmenleriyle de ortaya çıkabilmektedir.  Demans sendromunu zihinsel bozuklukla kendini gösteren diğer sendromlardan ayırabilmek, eğer söz konusu olan tablo bir demans ise, demanslar içinde AH’nin ayrıcalıklıklı yeri nedeniyle, AH’ye özgü tipik sendromu, diğer demans nedenlerinin klinik nüanslarından ayırdedebilmek demans pratiğinde esastır.

Bu bölümde izleyen kısımda önce demans sendromu kavramsal olarak tanımlanacak, normal yaşlılıktan ve diğer zihinsel bozukluklardan farkı ortaya konulacak ve sonrasında demans muayenesi, demansların ayırıcı tanısı üzerinde durulacaktır.  Ardından özgül demans nedenlerine geçilecek ve AH-dışı demanslar incelenecektir.  AH kısmında klinik tablo, tanı kriterleri, seyir, epidemiyoloji, genetik, patoloji-patogenez, ve tedavi, alt kısımlarda ayrıntıyla ele alınacaktır.  AH-dışı demanslar kısmında AH dışı nörodejeneratif demans hastalıkları arasında olan Lewy Cisimcikli Demans (bundan böyle İngilizce karşılığı olan Dementia associated with Lewy Bodies kısaltması olarak DLB kullanılacak), Fronto-temporal Demans (FTD) ve Pick Kompleksi kavramı, prion hastalıkları ve özellikle Creutzfeldt-Jacob hastalığı (C-J Disease kısaltması CJD kullanılacak), hareket bozukluklarıyla birlikte demans, sekonder demanslar arasında özellikle Vasküler Demans (VaD) incelenecek, diğer nadir demans nedenleri kısaca özetlenecektir.  Tıp öğrencileri için büyük puntolarla yazılmış olan Demans Sendromu kısmının tümü ve Alzheimer Hastalığı kısmının bir bölümü (Alzheimer Hastalığı: Klinik Tablo, Alzheimer hastalığı: Kognitif Semptomatik Tedavi ve Alzheimer Hastalığı: Güncel Uygulanabilir Tedavi) esastır.  Alzheimer Hastalığı kısmının küçük puntoyla yazılmış bölümleri ve tüm Alzheimer Dışı Demanslar kısmı ileri okuma olarak tasarlanmıştır.

DEMANS SENDROMU

Bir Klİnİk Kavram Olarak Demans

Dilimizde popüler kullanımıyla bunama adı verilen demans kelimesi, etimolojik olarak Latince zihin anlamına gelen mens kelimesinden türemiştir ve demens zihnin yitirilmesi anlamına gelir.  Latince’deki kullanım biçimiyle “yerleşmiş, varolan, edinilmiş olan zihnin sonradan yitirilmesi” anlamını taşımaktadır. Bu biçimiyle edinilecek olanın, yani zihnin “hiç edinilememesi” durumundan farklıdır.  Böylelikle, demansı zihinsel gerilikler ya da Yunancasıyla oligofreni (yetersiz zihin), Latincesiyle amensiyadan (zihin yokluğu) etimolojik ve semantik olarak da ayırabiliriz.  Herhangi bir zaman kesitinde bir demanslı hasta ile bir oligofrenik hastanın zihinsel özürlülük, ya da yeterlilik düzeyleri işlevsel olarak benzerlik gösterebilir, ancak demanslının edinsel nedenlerle (genetik ya da çevresel, sıklıkla da ikisinin birlikte etkileriyle) kendinde mevcut olan kapasiteyi yitirdiğini, oligofrenin ise gelişimsel nedenlerle bu kapasiteyi yetersiz edindiğini söyleyebiliriz.  Öyleyse demansın tanımına, “erişkin merkez sinir sisteminin edinsel hasarı sonucu gelişen zihinsel yeteneklerde bozulma” şeklinde başlayabiliriz. 

Zihinsel yeteneklerde hangi tarz bozulma demans kavramını karşılar?  Zihinsel yeteneklerde demansa özgü tarzda bozulma içinde, bozulan zihinsel yeteneklerin (ya da teknik terminolojiyle kognitif işlevlerin) sayısı, bu bozulmanın şiddeti, süresi ve doğal seyri, onu diğer bozulma tarzlarından ayırdedici olmaktadır. 

Demans olarak nitelendirilebilecek bir zihinsel bozulma, tanımı gereği, öncelikle birden fazla kognitif işlevi bozmalıdır.  Bu tanım uyarınca, örneğin serebro-vasküler olaylar sonucu gelişen sol ya da sağ hemisfer hasarlarına eşlik eden izole kognitif bozukluklar (afazi, ihmal, amnezi, vb.) demans çerçevesinde değerlendirilmezler.   Oysa ki, orta çaplı arterlerin birbirini izleyen tıkanmaları sonucunda gelişen serebral infarktüsler demans düzeyinde birden fazla kognitif alan bozukluğuna neden olabilir  (bu tür bir demans VaD altında Multi-infarkt Demans – MID olarak sınıflanır).

Demans olarak nitelendirilebilecek bir zihinsel bozulma, tanımı gereği, mesleki performans, sokakta, mali işlerde bağımsızlık, sıradan aygıtların kullanımı, hobiler, ev işleri, kendine bakım ile özetlenebilecek günlük yaşam aktivitelerinde (GYA’lar) kayda değer bir bozulmaya yol açacak şiddette olmalıdır.  Örneğin, AH’li bir hastanın GYA’ları, erken evrede  mesleki performansındaki bozulma iş arkadaşları tarafından farkedilir, kendine yabancı mekanlarda yolunu kaybedebilir, evde yemeğini sık sık yakabilir düzeyde bozulabilecekken, ileri evrede bu bozulma giyinme, yıkanma gibi temel aktivitelerde yardıma gereksinecek düzeye ulaşabilir.  Merkez sinir sisteminin birçok hastalığına, bu arada örneğin Parkinson hastalığı ya da multipl skleroza da sıklıkla kognitif bozulmalar eşlik eder.  Bu hastalar, hastalıkları öncesine göre daha unutkan, zihinsel tepkileri açısından daha yavaş, yeni problemlere daha güç çözüm üretir durumda olabilirler.  Nöropsikolojik muayeneleri yapıldığında, bu yakınmalarını yansıtır düzeyde, bellek, dikkat ve yürütücü işlevler alanlarında bozulmalar saptanabilir.  Ancak, yine sıklıkla bu hastaların GYA’ları, sözkonusu kognitif sorunları nedeniyle kayda değer biçimde kısıtlanmamış (parezi ve bradikinezi gibi motor sorunlara bağlı kısıtlanma ihmal edilmelidir) ve bağımsızlıklarını sürdürüyor olacaklardır (anılan iki hastalıkda da bazen kognitif bozulmanın şiddeti demans düzeyine ulaşabilir).   Bu durumda sözkonusu olan demans değil, fakat frontal yürütücü bozukluktur (dysexecutive syndrome).  Yaşlılıkla ilintili unutkanlık (Age associated memory impairment – AAMI) ve hafif kognitif bozukluk (mild cognitive impairment – MCI) kavramları demansla ayrılması gereken diğer durumlardır ve ayrı alt kısımlarda daha ayrıntılı ele alınacaklardır.  AH’nin patogenezi kısmında ayrıntısıyla gözden geçirileceği gibi, AH’nin patogenetik başlangıcından, kendisini PRAD/DAT şeklinde klinik olarak ortaya koyana kadar asgari 20 yıllık bir süre gerektiği hesaplanmalıdır.  Hastalık limbik sistemde başlayacak ve uzun yıllar buraya sınırlı kaldıktan sonra neokortikal asosiasyon alanlarına geçecek ve giderek bu bölgedeki hasarın şiddetini arttıracaktır.  İşte AAMI’ler ve MCI’ların bir bölümü, muhtemelen limbik ve erken neokortikal dönemlere karşılık gelecek şekilde, AH’nin pre-demansiyel evrelerini oluşturmaktadırlar.

Demans olarak nitelendirilebilecek bir zihinsel bozulma, tanımı gereği, doğal seyri açısından kalıcı ve sıklıkla da ilerleyici olmalıdır.  Öykünün başlangıç ve seyir özellikleri gözönüne alınmaksızın, salt zihinsel durum açısından yapılacak bir karşılaştırmada, örneğin akut konfüzyonel durum (psikiyatrik terminolojide sıklıkla delirium) ile demans yüzeysel bir benzerlik taşıyabilir; hatta demansın ileri evreleri dikkatin ileri derecede bozulduğu bir kronik konfüzyonel durum özelliği gösterebilir.  Oysa ki, akut konfüzyonel durumun (AKD) akut başlangıç ve günler, bazen de haftalar sürüp, yine bazen kendiliğinden tümüyle düzelme tarzındaki seyri onu demansın tarzından kolaylıkla ayırır.  Demanslar, özellikle de AH, sıklıkla sinsi başlangıçlı ve yıllar içinde yavaş ve sürekli ilerleyici seyirlidir.  Akut olarak demans şiddetinde bir zihinsel bozukluğa neden olabilecek etmenler de vardır: yeterince şiddetli bir kafa travması, global serebral iskemi ya da anoksi, klinik profil açısından demans özellikleri gösteren bir zihinsel bozukluğa neden olabilirler.  Bu durumlarda, akut başlangıç sonrası zihinsel bozukluğun şiddeti en fazla olarak en erken evrede görülecek, hasta izleyen aylarda, serebral plastisitenin devreye girmesiyle, 1. yıl sonuna kadar sürebilecek  bir düzelme eğilimi gösterecek, sonrasında ise düzelme tam olmamışsa arta kalan klinik tablo sekel olarak kalıcı olacaktır.  Bu sekel halen demans şiddetinde olabilir, ancak AH’den farklı olarak, klinik ve nöropsikolojik olarak yıldan yıla farklılık göstermeyen bir statik demans özelliği gösterecektir.  Nöroloji literatürü ve pratik kullanımda bu tür statik tablolara demans yerine ansefalopati (iskemik/anoksik) ya da kafa travmasına bağlı olanlarda “travmatik beyin hasarı” şeklinde adlandırma eğilimi vardır.  Bunlara, zamanında müdahele edilmemiş ya da yetersiz tedavi edilmiş, başta Herpes simplex ansefaliti ve tbc meningoansefaliti gibi MSS enfeksiyonlarının bu tür statik demanslarla sonlanacağı eklenebilir. VaD’lar arasında MID ya da stratejik infarkt demansları, AH’den farklı olarak akut başlarlar.  AH’nin sürekli ilerleyici seyrine karşın VaD’ın mutad seyri basamaksı ilerleme şeklindedir (iki inme arasında değişmeden kalan bir plato dönemi, sonrasında inmeyi izleyen ani kötüleşme).  AH’nin yıllar içinde ilerleme şeklindeki yavaş seyrine karşılık örneğin CJD 1 yıl içinde yatağa bağımlı nihai evreye ulaşma ve ölüm şeklinde çok hızlı bir seyir gösterir.

Demans tanısı bilinç bulanıklığı olmayan hastada konulur.  AKD’lere yukarda sözedilen seyirleri yanısıra sıklıkla bilinç bulanıklığı da eşlik eder.  AKD’ler patogenetik olarak, uyanıklık, farkındalık ve global dikkatin nöral karşılığı olan retiküler formasyonun işlevini bozarak ortaya çıkarlar.  Dolayısıyla, klinik tablo bilinç dalgalanmaları yanısıra, nöropsikolojik olarak başlıca global dikkat bozukluğu ve tüm kognitif işlevlerde buna sekonder bozulmalardır.  AKD’yi demansa yüzeysel olarak benzer kılan özellik bu global bozulma durumudur.  Demans durumlarının toksik-metabolik ansefalopatilerin AKD’sinden ayırmak ve muayene bulgularının dikkat bozukluğuna sekonder geçici nitelikte bulgular değil, fakat o işlevin nöral altyapısının primer bozukluğunu yansıtığını söyleyebilmek için tanı muayenesinin bilinç dalgalanması olmayan bir hastada yapılması koşulu demans tanımına giren bir ölçüttür.  Ancak, klinik pratikte demans ve AKD durumlarının ak ve kara gibi kutupsallıklar olmadığı ve seyrek olmayarak iç içe geçebileceklerini unutmamak gerekir.  Bunun başlıca nedeni demans patogenezinin yarattığı nöronal rezervdeki aşırı kısıtlanma sonucu, demans hastasının toksik-metabolik durumlar ya da sistemik  infeksiyonlar sırasında AKD’ye çok daha yatkın olmasıdır.  Böyle bir durumda, AKD demans seyrinin üzerine binerek tabloyu bir süre için akut olarak ağırlaştıracaktır.  Titiz alınmış bir öykü, sinsi seyirli bir zihinsel yıkımın seyrinde aniden gelişen ve GYA’ları hızla bozan bir  tabloyu ifade edecektir.  Ayrıca, DLB’de dikkat dalgalanmalarının, genellikle bir AKD düzeyinde olmasa da, daha başlangıçtan itibaren klinik tablonun asli bileşenlerinden biri olduğu hatırlanmalıdır.

Bu kez, anılan ölçütleri de katarak daha tam bir tanıma girişelim:

“Demans, erişkin MSS’nin edinsel nedenlerle hasarlanması sonucu, bilinç bulanıklığı olmaksızın, birden fazla kognitif alanın bozulması, bununla ilintili olarak günlük yaşam aktivitelerinin eskisi düzeyinde sürdürülememesine neden olan, doğal seyri açısından kalıcı, sıklıkla da ilerleyici bir klinik tablodur”

Demansların SINIFLANDIRILMASI

Demanslar öncelikle primer  ve sekonder  olarak sınıflanırlar. 

AH’nin de dahil olduğu ve en büyük bölümü oluşturan primer demanslar, demansa neden olan MSS’nin nörodejeneratif hastalıklarını içerir.  Nörodejeneratif hastalık, zihinsel işlevlerin alt yapısını oluşturan limbik ve asosiasyon alanlarında, sıklıkla kendine özgü patolojik izi bırakarak (örn. AH’de senil plak ve nörofibriler yumaklar, DLB’de Lewy cisimcikleri) buralarda nöron ve sinaps kaybıyla dejenerasyona yolaçar ve işlevini bozar.  Bu patogenez kliniğe demans olarak yansır.  Nörodejenerasyon, AH’de olduğu gibi anılan alanlara sınırlı kalma eğilimindeyse, demans izole ya da ağırlıklı klinik tablo olarak kalır; oysa ki, motor sistem de dejenerasyona dahil olursa DLB’de olduğu gibi parkinsonizm, Huntington hastalığında olduğu gibi kore, demansla birlikte, bazen daha da önünde  klinik tablonun ağırlıklı bir parçasıdır.  Dolayısıyla, primer demanslar klinik görünüşlerine göre, kendi içlerinde primer izole demanslar ve motor bozuklukla birlikte olan primer demanslar olarak sınıflanabilirler. 

Önceki kısımdaki nihai tanımı hatırlayalım: “Demans...birden fazla kognitif alanın..bozulmasına yolaçan.... bir klinik tablodur”.  Bu tanım uyarınca, bozulan ve salim kalan kognitif alanların tarzına göre de sınıflamayı ilerletebiliriz.  Nörodejenerasyon, yukarda anılan alanlarda eşzamanlı başlayıp süregiden bir seyir izlemez, fakat patogenezin kendine özgü bir tarzı vardır.  Örneğin, AH, daha önce de değinildiği gibi yıllarca limbik alanlara sınırlı kaldıktan sonra neokortikal alanlara geçer.  Ancak, neokortikal asosiasyon alanlarına geçiş de eşzamanlı bir yayılım değildir, fakat yine özgül bir zamansal seyir gösterir: posterior heteromodal alanlar prefrontal korteksten daha önce tutulur.  Bu zamansal tarz, erken ve orta evrelerinde AH’nin kendine özgü nöropsikolojik profilini belirler: tipik AH sendromu (PRAD/DAT) yakın bellek (limbik), dilsel (sol hemisfer posterior heteromodal) ve görsel-mekansal (sağ hemisfer posterior heteromodal) işlevlerin bozulduğu, prefrontal kortekse özgü yürütücü işlevler (planlama, soyutlama, zihinsel esneklik, vb.) ve kişiliğin göreli salim kaldığı bir profile sahiptir.  Buna karşılık Fronto-temporal demans (örn. Pick hastalığı) anılan seyrin tersine, öncelikle ve bazen de yalnızca prefrontal korteksi tutar, limbik ve posterior neokortikal alanlar salim kalır.  FTD bu patogenezi yansıtır bir klinik profile sahiptir: erken dönemde yürütücü işlevlerde bozulma, kişilik değişikliği, buna karşılık yakın bellek ve mekan oryantasyonunda (görsel-mekansal işlevler) göreli korunma. 

Sistemik, nörolojik ya da psikiyatrik bir hastalığın seyri sırasında, mutad klinik gösterilerinin yanı sıra demansa da neden olması durumunda, söz konusu demans sekonder demanslar altında sınıflanır. Sekonder demansların en sık nedeni VaD’dir.  Gerek orta çaplı serebral arterlerin birbirini izleyen tıkanmaları (MID), gerek hipertansif serebral küçük damar hastalığı (Binswanger hastalığı) ve gerekse de stratejik lokalizasyonlu tek infarktlar VaD nedeni olabilir.  Normal nöronal işlevin gereksindiği, ekstraselüler ortamın glukoz içeriği, oksijenizasyon düzeyi, hormonal durumu ve elektrolit dengesini bozabilecek herhangi bir sistemik veya metabolik bozukluk (diabet, kalp yetmezliği, hipotiroidi, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği) ya da normal sinaptik iletimi bozabilecek herhangi bir terapötik amaçlı ilaç, ağır metallere maruz kalma gibi durumlarda toksik ansefalopati ortaya çıkar.  Toksik-metabolik ansefalopatiler, büyük sıklıkla AKD olarak görünseler de bazen daha yavaş seyirli bir tabloyla demansa da benzeyebilirler.  İnflammatuar süreçler (Nörobehçet sendromu, primer MSS vasküliti, granülamatöz anjeitis, sistemik lupus, paraneoplastik limbik ansefalit), infeksiyonlar (Tbc meningoansefaliti, Herpes simplex ansefaliti, HIV, Lyme, Whipple, nörosifilis, vb), nörolojik hastalıklar içinde multipl skleroz, primer ya da sekonder beyin tümörleri, kronik subdural hematom, normal basınçlı hidrosefali gibi yer kaplayıcı lezyonlar demansa da neden olabilirler.  Psikiyatrik hastalıklar içinde özellikle yaşlılık depresyonu, affektif bulgularını gizleyen, ağırlıklı biçimde motivasyonel ve kognitif bulgulardan oluşan bir demans (bazı yazarlara göre psödo-demans) tablosu şeklinde kendini gösterebilir.

Primer demansların, bu arada AH’nin klinik tanısı için sekonder demansların ekarte edilebiliyor olması gerekir.  Nitekim, AH için yayınlanmış olan klinik tanı kriteleri içinde, gerek PRAD ve gerekse DAT tanıları için bu koşulun yerine getiriliyor olması esastır.

Tablo 1. Demans Hastalıklarının Sınıflandırılması

Primer (Dejeneratif)

Sekonder

Alzheimer hastalığı Lewy Cisimciği’yle İlintili Demans Fronto-temporal Demans Non-spesifik fokal atrofiler Pick hastalığı Kromozom 17-FTD ALS ile birlikte Motor bozuklukla birlikte (Subkortikal) Progresif supranükleer paralizi Huntington hastalığı Talamik demans Kortiko-basal dejenerasyon Multi sistem atrofiler Progresif subkortikal gliozis ALS-Parkinson-Demans kompleksi Wilson hastalığı Hallervorden-Spatz hastalığı Prion hastalıkları Creutzfeldt-Jacob hastalığı Gerstmann-Sträussler-Scheinker Fatal familyal insomni Çeşitli pediyatrik demanslar Kufs hastalığı Gaucher hastalığı Niemann-Pick hastalığı Diğerleri Diğer ender demanslar Limbik demans Poliglugosan cisimcik hastalığı “Argyrophilic grain” hastalığı

Vasküler demans Multi-infarkt demans Binswanger hastalığı Stratejik infarkt demansı CADASIL Normal basınçlı hidrosefali Toksik-Metabolik demanslar Wernicke-Korsakoff hastalığı B12 vitamin eksikliği Hipotiroidi Kronik karaciğer hastalığı Organik çözücülere maruz kalma İlaçlar İnfeksiyonlar Herpes simplex ansefaliti Nörosifilis Kronik menenjitler HIV-demans kompleksi Whipple hastalığı Kafa içi yer kaplayıcı hastalıklar Neoplastik durumlar Subdural hematom Otoimmun-inflammatuar hastalıklar Multipl skleroz Behçet hastalığı Diğer  sistemik vaskülitler Paraneoplastik limbik ansefalit Granulamatoz anjeitis Primer sinir sistemi vaskuliti NAIM sendromu

Demansta Öykü Özellİklerİ

Bir zihinsel yıkım tablosu olarak tanımladığımız demans sendromunu oluşturan hastalıklar, esas olarak primer sensoryel-motor alanlarla ilintili bölgeleri değil, fakat zihinsel işlevlerin alt yapısı olan bölgeleri (limbik ve asosiasyon alanları) hasarlarlar.  Dolayısıyla, demansa özgü belirtiler güçsüzlük, hissizlik, görme alanı kayıpları gibi klasik nörolojik muayeneyle bulgularını ortaya koymaya alıştığımız belirtiler değil, unutkanlık, konuşma bozukluğu, tanıma bozukluğu, el becerilerinde bozukluk, kişilik değişiklikleri, anksiyete, disfori, hezeyan ve halusinasyonlar gibi belirtiler olacaktır. 

Demans sendromunun semptomatolojisi, üç ana kategoride sınıflanabilir:

1. Kognitif, 2. Davranışsal, 3. İşlevsel (GYA’lar).  Demans öyküsü, bu üç kardinal alana özgü yakınmaların bir sistematik içinde sorgulanması ile alınır.  Bunların yanı sıra motor, otonom sistemler ve uyku bozukluklarına ilişkin yakınma ve belirtilerin sorgulanması da bazı demans sendromları açısından önem taşır. 

Öykü mümkünse hastadan birinci derecede sorumlu bir hasta yakının da varlığında paralel olarak alınmalıdır.

Kognitif belirtiler arasında mutlak olmasa da en sık raslanılan belirti bellek alanına aittir.  Hasta ya da yakını aynı soruların, aynı konuların tekrarlanması, özel eşyanın kaybedilmesi, randevuların unutulması, yemeğin ocakta, ocağın açık unutulmasından yakınmaktadır.  Görsel-mekansal işlevlere ait bozulma kendini önce yabancı mekanlar, giderek bildik mekanlarda kaybolma şeklinde gösterir.  Dil bozukluğu erken dönemde adlandırma güçlüğü, kelime hazinesinde daralmayla başlayıp, giderek AH’de daha mutad olduğu gibi anlamanın da bozulduğu bir akıcı afaziye, ya da PPA’da daha mutad olduğu gibi gramer yapısının da bozulduğu bir tutuk afaziye dönüşür.  Praktik bozukluklar nedeniyle, basit güncel aygıtların (tarak, makas, diş fırçası, sofra aygıtları, vb.)  manipulasyonları bozulabilir.  Gnostik bozukluklar, nesnelerin ve yüzlerin tanınmasını, mekanda bir nesnenin, diğer nesnelere göre pozisyonunun belirlenmesini bozabilir.  Yürütücü işlevler alanındaki bozukluk nedeniyle hasta zihinsel esnekliğini kaybetme eğilimindedir; metaforların soyut anlamlarını kavramakta, davranışlarını planlamakta, bireysel ve toplumsal sorunlar üzerine akıl yürütmekte zorlanır.

Davranışsal bulgular arasında, apatiye varacak şekilde kendiliğindenliğin kaybı, disinhibisyona varacak şekilde dürtü kontrolünde bozukluklar (hiperseksüalite, hiperfaji) sayılabilir.  Apati spektrumundaki hasta giderek daha az spontanite örnekleri sergiler.  Kendiliğinden bir şey talep etmez, kendisine yönelinmediğinde konuşmaz.  Çevresinde olup biten hiçbir şey ilgisini çekmez gibidir.  Disinhibisyon kendini öncelikle sosyal uygunsuz davranış olarak adlandırılan sosyal konumla bağdaşmayan rahat davranışlar, girişkenlik, şakacılıkla başlar; hasta yakınları bu değişiklikleri sıklıkla aile için bir utanç vesilesi olarak aktarırlar.  Hiperseksüalite hastanın o zamana kadar edindiği sosyal normlar dışında cinsel içerikli imalar taşıyan söz ve davranışlar sergilemesinden uygunsuz cinsel taleplere kadar varan şiddetlerde görülebilir.  Hiperfaji hastanın alışılagelen ağız tadının değişmesi, oburlaşması ve özellikle şekerlemeye düşkünleşmesi şeklinde başlar ve çay poşeti, kendi feçesi gibi yenilmeyecek nesnelerin dahi ağıza tıkıştırılabildiği şiddetlere ulaşabilir.  Düşünce bozuklukları özellikle hırsızlık, sadakatsizlik ve terkedilme hezeyanları, misidentifikasyon (“burası çok benzese de benim evim değil”) ve Capgras hezeyanı (tanış olması gereken kişi onun yerine geçmiş bir taklidi), algı bozuklukları ise özellikle görsel halusinasyonlar şeklindedir.  Duygudurum bozuklukları arasında depresyon özellikle sık olabilir ve affektif-motivasyonel yönleri sorgulanmalıdır.  Anksiyete, huzursuzluk, yerinde duramama, sürekli yer ve mekan değiştirme, çok çabuk sıkılma şeklinde ortaya çıkabilir; özel bir çeşidi de yaklaşan randevularla artan anksiyetedir.  Mani, klasik psikiyatrik tablosundan çok uygunsuz neşe ve/veya öfke, duygudurum dalgalanmaları, grandiozite, saldırganlık şeklindeki gösterilerin bir veya bir kaçının toplamı şeklinde görülebilir.  Fobiler, hastaya özgü çeşitlilikler gösterebileceği gibi, özellikle de eşin göz önünden uzaklaşması endişesi ve bu nedenle eşin peşinden ayrılmama şeklindedir.  Amaçsız-tekrarlayıcı hareketler (amaçsız dolaşma, dolapları açıp-kapama, çarşafı katlayıp-açma gibi aynı hareketi tekrarlama, toplama, istif etme) gözlenebilir davranışsal sorunlar arasındadır.

İşlevsel alana ait belirtiler, işini sürdürmek, ev dışında yolculuk, alışveriş, mali işleri  (fatura ödemeleri, banka işleri, vb.) çekip çevirmek, günlük aygıtları kullanmak, hobilerini sürdürmek, ev işlerini yürütmek, kendine bakıma (giyinmek, yıkanmak, beslenmek, tuvalet, vb.) muktedir olmak şeklinde örneklenebilecek özellikleri bozabilir (işlevsel alana ait belirtilerin AH’de bozulma hiyerarşisi için ilerdeki “Alzheimer Hastalığının Klinik Evreleri” kısmına bakınız).

Motor bozukluklar arasında özellikle ilerleyici bir yürüyüş bozukluğunun, otonom bozukluklar arasında ise üriner inkontinansın bulunup bulunmaması önem taşır.  İdrara yetişme güçlüğü (“urgency”) düzeyinde hafif bir inkontinansın dahi kaydedilmesi gerekir.  Ortostatizm yakınmaları, senkopal eğilim demans sendromlarının ayırt edilmesinde önem taşıyan diğer otonomik yakınmalar arasındadır.  Parasomniler arasında özellikle REM uykusu sırasında tonik inhibitör aktivitenin çözülmesi sonucu ortaya çıkan rüyaların yatakta sıçrama, dövünme, düşme, konuşma, haykırma şeklinde dışavurumu olan REM uykusu davranış bozukluğu belirtileri önem taşır.  Demansta öykü özellikleri için Tablo 2’ye bakınız.

Demansta Öz ve Soygeçmİş Özellİklerİ

Demanslı hastanın öyküsü sırasında özgeçmişi içinde belirli genel medikal, nörolojik, psikiyatrik ve toksik özelliklerin soruşturulması önemlidir. 

Genel medikal özgeçmiş içinde vasküler risk faktörleri (hipertansiyon, iskemik kalp hastalığı, diyabet), endokrin-metabolik bozukluklar (özellikle hipotirodi, B12 vitamini yetmezliği), kronik enfeksiyonlar (tuberküloz, sifilis, AIDS), sistemik otoimmun-inflammatuar hastalıklar (Ssistemik lupus, Sjogren, Romatoid artrit, Behçet), sistemik neoplazi, genel anestezi kullanılmış cerrahi girişimler kaydedilmelidir.  Bunlardan bir bölümü sekonder demansların nedenleri olabileceği gibi, B12 eksikliği, hipotiroidi, vasküler risk faktörleri, genel anestezi gibi durumlar AH’yi komplike eden komorbid durumlar da olabilirler. 

Nörolojik özgeçmişte gelişimsel bozukluklar, geçirilmiş hemorajik-iskemik inme ya da geçici iskemik ataklar, özellikle şuur kayıplı kafa travması, subdural hematom, MSS enfeksiyonları (menenjit, ansefalit), epilepsi, beyin tümörü, hidrosefali gibi durumların varlığı sorgulanmalıdır.

Geçirilmiş depresyon, psikoz, eski psikiyatrik hospitalizasyonlar sorgulanır.

Tablo 2. Demansta 3 kardinal alanın sorgulanması

Kognitif	Bellek Dikkat Dil Görsel-Mekansal işlevler Yürütücü işlevler Praksis Gnosis	Yakın: yakın geçmişe ait kişisel ve aktüel olaylar; uzak: ilkokul öğretmeni, okuduğu okullar, evlilik, emeklilik tarihleri, vb. Dalgalanma, konsantrasyon, çelinebilirlik Kelime bulma, anlama, okuma, yazma güçlükleri Yabancı/tanıdık mekanlarda dolaşabilme, yazı karakterinde (ortografik) değişiklik Problem çözme, yargılama, soyutlama bozuklukları Alet kullanma, giyinme, oturma-yürüme güçlükleri Nesneleri tanıma, mekanda birbirinden ayırma
Davranışsal	Kişilik değişiklikleri Duygudurum bozuklukları Algı bozuklukları Düşünce bozuklukları	Apati, disinhibisyon, sosyal uygunsuzluk Keder, isteksizlik, huzursuzluk, yerinde duramama, sinirlilik, uygunsuz neşe, eşin peşinden ayrılmama Görsel ve diğer halusinasyonlar Hırsızlık, sadakatsizlik ve diğer türden hezeyanlar
İşlevsel	Sokakta GYA’lar Evde GYA’lar Kendine bakım	İş yaşamı, yolculuk, mali işler, alışveriş, sosyal ilişkiler Hobiler, ev aygıtlarını kullanma, yemek pişirme, diğer ev işleri, küçük tamirat, gazete-TV ilgisi Yemek yeme, yıkanma, giyinme, makyaj, traş olma, tuvalet mekaniği, sfinkter kontrolü

Toksik özgeçmiş özellikleri arasında ağır metallere maruz kalma kronik toksik ansefalopatilerin nedenleri arasındadır.  Kronik alkolizm ve/veya madde kullanımı kaydedilmelidir.  Geriyatrik popülasyon özellikle polifarmasinin yaygın olduğu bir gruptur.  Benzodiazepinler, trisiklik antidepresanlar ve diğer anti-kolinerjik ajanlar, alfa metil dopa, reserpin gibi antihipertansif ilaçlar kognitif bozukluğun tek başına nedeni ya da ağırlaştırıcı etken olarak bulunabilirler.

Birinci derece akrabalar arasında demans, depresyon ve Parkinson hastalığının mevcudiyeti sorgulanmalıdır.  Ana-baba ve kardeşlerin sağ olup olmadıkları, öldülerse yaşları ve ölüm nedenleri ayrı ayrı kaydedilmelidir.

Demans Muayenesİ

Kognitif ve/veya davranışsal yakınmalarını ileten hastanın muayenesi demans sendromunun mevcut olup olmadığını, mevcutsa demans sendromları içinde tipik bir tabloya uyup uymadığını saptamaya yönelik olmalıdır.  Demans muayenesi,

1. Davranışsal gözlemler, 2. Mental durum muayenesi (MDM), 3. Nörolojik muayene alt başlıklarıyla kaydedilebilir.

Davranışsal Gözlemler

Hastanın mueyene sırasındaki davranışları gerek MDM’den alınacak sonuçların değerlendirilmesinde önem taşırken, gerekse de bazı durumlarda tanı koydurucu olabilir.  Bu alt başlık altında apati, sosyal uygunluk gibi ölçülmesi zor ya da mümkün olmayan bulgular üzerine muayene edenin yargıları belirtilir. 

Motivasyonun optimal olması MDM sonuçlarının uygun değerlendirilebilmesi için gerek şartların başında gelir.  Muayene edenin tecrübe ve mahareti, muayene tekniklerini iyi uygulayabilmesinin yanısıra hastanın  muayene boyunca motivasyonunu korumasını sağlayabilmesini de gerektirir.  Motivasyonsuzluk, gerek dürtüsellik/çelinebilirlik ve gerekse de apati şekillerinde muayeneye işbirliğini bozacak ve ağırlığı ölçüsünde MDM’yi istenildiği düzeyde uygulanamaz kılacaktır.  Motivasyonsuzluk, apati yönünde muayene sırasında hastadan beklenen  normal inisiyatif düzeyinin gözlenememesi şeklinde bir kendiliğindenlik azalmasından, oturduğu yerde çevresine tümden ilgisizliğe kadar değişebilir.    Diğer yandan dürtüsellik ve dikkatin çelinebilirliği de, MDM’de optimal performans için gereken sebatlılığı bozacak perseveratif cevapları arttıracaktır.  AH’de erken evrelerde motivasyonun korunmuş olması ya da muayene performansını bozmayacak düzeyde bir kendiliğinden davranışta azalma beklenirken, ileri evrede apati ya da çelinebilirlik nedeniyle formel muayene mümkün olmayabilir. FTD daha erken evrelerden itibaren apati ve/veya dürtüsellik ile karakterizedir.  Bu nedenle bazı FTD hastaları başlangıçtan itibaren muayeneye izin vermeyebilirler.  Yine motivasyon bozukluğunun, özellikle geriyatrik popülasyonda kendi başına ya da dejeneratif demanslarla birlikte olduğunda, depresyonun başlıca belirtisi olduğu söylenebilir.

Muayene eden, duygudurum ve affekt üzerine gözlemlerini de kaydetmelidir.  Kendiliğinden gözlenebilen parmaklarıyla ya da giysileriyle oynamaktan, koltukta oturamayıp sürekli dolaşma ya da odayı terketme isteğine kadar değişen huzursuz, anksiyöz davranış bizzat muayenedeki performans bozukluğuyla da ortaya çıkabilir.  İrritabilite, kolay sinirlenme, negativizm, disfori eğilimi, kederli ruh hali, kolay ağlamayla kendini gösterecektir.

İçgörü bozukluğu inkar eğilimiyle başlayabilir.

Sosyal uygunluk, muayene edenin hastanın genel davranışının geldiği sosyal çevrenin normlarından beklediği davranışa ne derecede uygun düştüğü üzerine yargısıdır.   Uygunsuz davranışlar alaycılık eğiliminden saldırganlığa kadar değişebilir.  AH’de sosyal uygunluk ileri evrelere kadar korunurken FTD’de en erken dönemden itibaren bozulan tanı koydurucu özelliklerdendir.

Mental Durum Muayenesi

MEntal durum muayenesi (MDM) kendi içinde “Yatak başı testleri” ve “Tarama testleri” olarak sınıflanabilir.  Gerektiğinde davranışsal belirtilerin ağırlığını saptayacak ölçekler de kullanılabilir.

Yatak Başı Testleri

MDM, yatak başı  testlerinden oluşan bir kısa nöropsikolojik muayene olarak düşünülebilir.  Nöropsikoloji laboratuarında standart normlara göre uygulanan ve değerlendirilen nöropsikolojik muayenenin tersine, hastanın öykü, sosyokültürel durum ve davranışsal özelliklerine göre muayene edenin esnek biçimde değiştirebileceği basit testlerden oluşur.  Amaç, limbik-paralimbik ve heteromodal alanlarda temsil edilen kognitif işlevler ve unimodal alanlarda temsil edilen karmaşık algısal ve motor işlevlerin, etkilenme düzeyleri üzerine yorum yapılabilecek kadar test edebilmektir.

Bu işlevler, 1. Dikkat, 2.Dil, 3. Vizuospasyal işlevler, 4. Bellek,

5. Yürütücü işlevler, 6. Gnosis, 7. Praksis alt başlıklarında sıralanabilir.

Nörolojik muayenede normal ve anormal bulgular oldukça kesindir.  Bireysel ve kültürel varyasyonlar genellikle ihmal edilebilir düzeydedir. Oysa MDM sonuçlarını değerlendirirken kognitif işlevlerin birbirinden ayrıldığı sınırların o kadar aşikar olmadığı, testlerin eğitim düzeyinden büyük ölçüde etkilendiği hesaba katılmalıdır.  Ağır dikkat bozukluğu nedeniyle kayıt güçlüğü olan hastanın yakın bellek testlerindeki gerçek performansını değerlendirmek mümkün olmayabilir. Yine adlandırmayı bozacak bir dil bozukluğu, genellikle bir kelime listesi öğrenmek tarzında olan yakın bellek muayenesini verbal olmayan yollara uyarlamayı zorunlu kılar.  Eğitimsiz bir kişide saptanan bir performans bozukluğu o eğitim düzeyi için normal sınırlarda kalabilecekken, yüksek eğitimli bir kişinin bozukluğunu ortalama testler ortaya koymayabilir.

Muayenenin sonunda ön planda ve ikincil düzeyde bozulan alanlarla korunan alanların bildirileceği bir kognitif profil belirlenir.

Tarama Testleri

Tarama testleri, özellikle AH’da kognitif yıkımın ağırlığını saptamak, yıkımın zaman içindeki ilerleme hızını ve ilaca cevabı izlemekte kullanılan kısa global kognitif muayene araçlarıdır.  Epidemiyolojik çalışmalar gibi geniş saha çalışmalarında duyarlılık ve özgüllük oranları uyarınca normalleri demanslılardan ayırmak için kullanılsalar da, ofiste tek bir hastanın muayenesinde, hiç bir zaman asıl MDM’nin yerine tanı amaçlı kullanılmamalıdırlar.

Bu tür bir çok test geliştirilmişse de, uluslararası literatürde en fazla adı geçen ve yurdumuzda da yaygın olarak kullanılanların başında Mini Mental Durum Muayenesi (MMSE), Blessed Oryantasyon Bellek Konsantrasyon Testi (BOMC), Kısa Mental Durum Testi (STMS) sayılabilir.

Davranışsal Ölçekler

Davranışsal belirtilerin ağırlığını saptamak, zaman içindeki seyirlerini ve ilaca cevaplarını izlemekte davranışsal ölçekler de kullanılabilir.

Alzheimer Hastalığında Davranışsal Bozukluklar Ölçeği (BEHAVE-AD), AH’da bu amaçlarla kullanılışlı bir testtir.  Benzer biçimde Nöropsikiyatrik Envanter (NPI), diğer demanslarda da kullanılabilir.  Frontal Davranış Envanteri (FBI) özellikle FTD'lı hastaların davranışsal bozukluklarının ölçümü için geliştirilmiştir. Geriyatrik Depresyon Ölçeği (Geriatric DS),  demanslı popülasyonda diğer depresyon ölçüm araçlarına göre daha güvenilir bir araç olabilir.

İşlevsel Ölçekler

Kognitif yıkıma bağlı olarak Tablo 2’de gösterilen GYA’lardaki bozulmayı nicel olarak saptamayı hedefleyen ölçeklerdir.  Bunlar arasında, Günlük yaşam Aktiviteleri / Enstrümental Günlük Yaşam Aktiviteleri Ölçeği (ADL/IADL), Blessed Demans Derecelendirme Ölçeği – CERAD versiyonu (BDRS-CERAD) sayılabilir.  

 Nörolojik Muayene

Diğer nörolojik hastalıklarda olduğu gibi, doğal olarak demans hastalıklarının muyenesine de tam bir somatik nörolojik muayenenin eşlik etmesi beklenir.  Bununla birlikte bazı demans sendromlarıyla özellikle bazı nörolojik bulgular birlikte gittiği için söz konusu bulguların bulunup bulunmaması önem taşır.  Bunlar arasında ekstrapiramidal sistem bulgularının (EPS) özel bir yeri vardır.  Göz hareketleri muayenesinde ortaya konabilecek aşağı bakış felci, yürüyüş bozukluğu varsa bunun parkinsonyen ve/veya ataktik niteliği, geçirilmiş inmelere ait fokal nörolojik bulguların tümü de demans sendromlarının ayırt edilmesinde kullanılacaklardır.

Demans Sendromunun Fenomenolojİk Ayırıcı Tanısı

Demans sendromunun tanısında, daha önce de belirtildiği gibi, üç kardinal semptomatolojik kategori arasında işlevsel alanda bozulma gerek şarttır.  Demansın ayırıcı tanısı, işlevsel bozulmaya yolaçan kognitif alana ait bozulmanın profili, davranışsal alana ait bozukluğun olup olmaması, mevcut ise tabloya katılma zamanlaması ve ağırlığı, yine motor bozukluğun mevcudiyeti ve tabloya katılma zamanlaması, ağırlığı değerlendirilerek yapılır.  Örneğin, PRAD öyküsü ağırlıklı olarak, izole kognitif demans olarak başlar; davranışsal ve motor bulgular tabloya ileri evrelerde katılır. 

Nöropsikolojik Profil

Demansın nöropsikolojik profili patogenezin nöral coğrafyadaki yatkınlığını  yansıtır ve dolayısıyla hastalığı yüksek olasılıkla tahmin ettirir bir özellik taşır.  Daha önce de değinildiği gibi, demans daha yakın zamana kadar tasarlandığı gibi, MSS’nin yaygın hasarıyla gelişen global bir zihinsel yıkım değildir. Farklı nörodejeneratif etyopatogenetik süreçler farklı nöroanatomik yatkınlıklar gösterirler.  Nöropsikolojik tabloları da, bu yatkınlığı yansıtacak şekilde, kognitif ve davranışsal alanların bazen izole, ama sıklıkla da kendine özgü kombinasyonlarından oluşan bozukluklarının ifadesidir.  Nöropsikolojik profil, bozulan ve göreli korunan alanları belgeleyerek, hasarlanan ve korunan anatomik alanları dolaylı olarak sergiler.  Hasarlı olduğu varsayılan anatomik alan daima tek bir etyopatogeneze karşılık gelmeyebilir.  Farklı süreçler, benzer bir anatomik yatkınlık gösterebilirler.  Ancak, günümüze kadar biriken nöropatolojik veriler, farklı nöropsikolojik profillerin, dolayısıyla anatomik yatkınlıkların belli hastalık süreçlerine karşılık gelme, ya da tümüyle dışlama olasılıklarını güvenilir biçimde ortaya koyabilmektedir. 

Farklı nörodejeneratif süreçler,  genellikle bir çeşit nihai ortak yola sahiptirler.  Dolayısıyla, hastalığın çok ilerlediği, ağır ve yaygın yıkımın gerçekleştiği son evrede nöropsikolojik olarak farklı profiller ayırmak mümkün olmayabilir.  Nöropsikolojik profiller, özellikle erken evrede anlamlı farklılıklar sergileyeceklerdir.  Bu profiller sıklıkla, en azından başlangıçta simetrik ya da asimetrik olarak fokal kalacak olan dejenerasyonu yansıtırlar.  Altta yatan patolojik sürecin niteliğine göre, hastalığın nihai evrelerinde dejenerasyon fokal özelliğini bırakıp yaygınlaşırken, klinik tablo da global bir yıkım özelliğini edinecektir.  Pick Hastalığı (PiH) gibi bazı süreçler ise bütün evrelerinde daima fokal kalabilirler.  Mesulam, özellikle erken evre profillerini vurgulayarak, 4 farklı demansiyel nöropsikolojik tablo tanımlar:

1. Progresif Amnestik Disfonksiyon (PAD)
2. Primer Progresif Afazi (PPA) 
3. Progresif Görsel-Mekansal Bozukluk (PGMB)
4. Progresif Davranışsal/Yürütücü Bozukluk (PDB/PYB) ya da Progresif Frontal Şebeke Sendromu  

Mesulam’ın bu 4 tablosuna Progresif Apraksi’yi de mümkün bir 5. tablo olarak eklemek listeyi daha kapsayıcı bir hale getirecektir.  Mesulam’ın da işaret ettiği gibi, bunlar demansın mümkün başlangıç gösterilerinin tümü değildir ve bazı olgular bu 4 ya da 5 tabloya göre sınıflanamayabilir.  Bazı patolojik süreçlerde biri ön planda olmak üzere bu tablolar bir arada görünebilir (örn. FTD’de 2 ve 4, ya da FTD’nin semantik demans varyantında 2, 4 ve 3’den özellikler,  CBD’de 4 ve 5).  Yine de, günlük demans pratiğinde büyük ölçüde kapsayıcı özelliğiyle bu yaklaşım, hem ayırıcı tanıda pratik bir yol olmakta, hem de hasta ve hasta yakınlarına yapılacak non-farmakolojik eğitici müdahelelerde, bozulan ve korunanın niteliklerinin belirlenmesiyle yol göstermekte yardımcı olmaktadır. 

Mesulam, tanımladığı tabloların tanı kriterlerinin ortak özellikleri olarak kısaca, tabloya adını veren bozukluğun en az iki yıl boyunca ilerleyici izole bozukluk olarak kalmasını ve bu süre içinde GYA’ları bozan yegane neden olmasını ileri sürer.  Bu iki yıllık süre sonrasında diğer kognitif alanlardaki bozulmalar da tabloya katılabilir. 

Progresif Amnestik Disfonksiyon (PAD)

Başka bir kognitif bozukluk olmaksızın yakın bellekte saptanan ilerleyici karakterli bozukluk GYA’ları da bozmaktadır.  

Tipik bir hasta, genellikle 65 yaşının üzerindedir.  Unutkanlıktan yakınan hasta bunu özel eşyalarını kaybetmek, aynı soruları ve konuları tekrarlamak, okuduklarını aklında tutamamak, randevularını, alışveriş listesini, yeni gördüğü mekan ve yüzleri unutmak şeklinde örneklendirir.  Unutkanlığı genellikle iş arkadaşları ve ailesi tarafından da farkedilmektedir.  Bunlar dışında, sokakta ve sosyal ortamlarda bağımsızlığı kısıtlanmamıştır.  Dış mekanda eskisi gibi kaybolmadan dolaşır, mali işlerini ve alışverişi listeyle ancak eskisi gibi halleder.  Ev işlerinde zaman zaman yemek yakıyor olmak dışında bağımsızlığını sürdürür, hobilerini devam ettirir.  Nöropsikolojik olarak kayda değer bir verbal ve görsel yakın bellek bozukluğu saptanırken, diğer alanlardaki performans korunmuş ya da normal sınıra yakın düzeylerdedir.  İkinci bir kognitif alanın da bozulması ve bunun günlük yaşama yansımasıyla birlikte artık PRAD ya da DAT kriteleri doldurulur hale gelir.  Nöropsikolojik olarak en erken demansa ilişkin yakın bellek bozukluğuna eklenen bulgular sözel akıcılıkta kategori akıcılığının (örn., 1 dakikada mümkün olduğunca fazla hayvan ismi söylemek), leksikal akıcılığa (örn., 1’er dakikada K, A ve S harfleriyle başlayan mümkün olduğunca fazla cins isim söylemek) göre daha erken ve ağır bozulması ve karmaşık görsel-mekansal işlevlerde bozulma olmaktadır.  Zaman içinde uzunlamasına izlenen bir hastada önce bu işlevler korunmuşken sonradan bozulduğunun gösterilmesi, artık nörodejenerasyonun limbik sistemin dışına, sol ve sağ temporo-pariyetal heteromodal neokortekse geçtiği anlamına gelir.

Bu tablo demansların erken evreleri içinde en sık raslanılan tablodur.  PAD'ın ilerde daha ayrıntılı tartışılacak olan MCI tablosu ile pratik olarak aynı anlama geldiği söylenebilir.  Nadiren çok uzun yıllar boyunca, ya da bütün seyri boyunca aynı kalsa da büyük sıklıkla AH’nin henüz PRAD/DAT kriterlerinin doldurulamadığı erken evresine karşılık gelmektedir. Görüntüleme çalışmalarında, özellikle MRG ile volümetrik olarak hippokampal ve parahippokampal atrofi saptanabilir.   Nöropatoloji simetrik olarak limbik sistemde ve ağırlıkla da, hippokampal-entorhinal yapılardadır.  Anılan bölgelere yatkınlığı dolayısıyla, tahmin edilebileceği gibi, beklenen hastalık %90’lara ulaşan bir ihtimal ile AH'dir.  Non-spesifik dejenerasyon, PiH ya da DLB diğer nadir asosiasyonlardır. 

Primer Progresif Afazi (PPA)

PPA,  ilerleyici izole dil bozukluğunun en az iki yıl boyunca GYA’ların bozulmasının yegane nedeni olduğu tablodur.  Son yıllarda PPA kavramı giderek tek başına tutuk tipi için kullanılırken, akıcı tipi için semantik demans kavramı kullanılır olmuştur.

Tipik bir hasta, genellikle 65 yaşının altındadır.  Konuşma bozukluğundan yakınan hasta, bunu kelime bulma, nesneleri ve kişileri adlandırma, bazen düşüncelerini yazılı ve sözlü ifade etme, bazen ise yazılı ve sözlü ifadeleri anlama, okuma güçlüğü şeklinde örneklendirir.  Dil kullanmak gerekmediği durumlarda sokakta ve evde bağımsızlığını kısıtlayacak günlük olayları hatırlama, dış mekanda yolunu bulma, günlük olaylar üzerine akıl yürütme, hobilerini sürdürme gibi sorunları yoktur.

Nöropsikolojik profil, izole tutuk ya da akıcı afazi tarzındadır.  Tutuk afazi klasik Broca afazisine daha çok benzerken, akıcı afazi Wernicke tarzından oldukça değişiklikler gösterir.  Semantik demans denilen bu tipte ağır adlandırma bozukluğu bir nesne agnozisini andırır özellik taşır.  Hasta için kelimeler anlamını yitirmiştir.  Buna karşılık karmaşık gramerin kullanıldığı emirlerle anlamanın korunduğu görülür.  Her iki türde de verbal dolayımlı testler, özellikle de, kelime listesi öğrenme gibi klasik bellek testleri, dil bozukluğuna sekonder olarak bozuk bulunabilir.  Ancak  dil dolayımına dayanmayan görsel bellek, sağ hemisfer görsel-mekansal işlevleri iyi korunmuştur.   Gerek tutuk PPA ve gerekse de semantik demans izole dil bozukluğu şeklinde kaldığında  frontal yürütücü işlevler korunmuş bulunurken, frontal değişikliklerin de birlikte bulunduğu bileşik tablolarda kişilik değişiklikleri ve yürütücü bozukluk da dil bozukluğuna katılır.

BT ve MRG ile asimetrik sol peri-sylvien genişleme, sol fronto-temporal atrofi, SPECT ve PET ile adı geçen bölgede hipoperfüzyon veya hipometabolizma, EEG ile sol temporal yavaşlama saptanabilir. 

Her iki tabloda büyük sıklıkla, nöron kaybı ve gliozis ile giden non-spesifik atrofiyle ilişkilidir.  Yürütücü işlevlerde bozulma ve bazen de motor bulgularla birlikte olduğunda FTD’den sözedilir ve non-spesifik atrofi yanısıra FTD’ye neden olan diğer patolojik süreçler, bu arada kromozom 17 bağlantılı herediter t-patilerle ilişkilidir.  Bu profil ile AH beklenmez.

Wernicke afazisine benzer bir ilerleyici tutuk afazi izole biçimde değil fakat sıklıkla, bellek ve diğer kognitif bozukluk bulguları arasında dil bozukluğunun atipik olarak ön planda olduğu AH ile ilintili tablolar olarak görülebilir. 

PPA’lar asimetrik atrofiler arasında sol fronto-temporal peri-sylvien atrofilerin klinik gösterileridir ve belirtildiği üzere en sıklıkla FTD patolojileriyle ilişkilidirler.  Gerçekten de, 33 saf PPA otopsisinin sonuçlarına göre, sadece %20’sinin AH, kalan %80’inin ise FTD patolojileri (%60 non-spesifik atrofi, %20 PiH) olduğu görülmektedir.  PPA, FTD tipi klinik belirtilerle (kişilik değişikliği, yürütücü bozukluk) birlikte olduğunda yukarda belirtildiği gibi otosomal dominan FTD ve CBD patolojileri de bildirilmiştir.   Son zamanlarda AH dışı patolojiler “Pick kompleksi” kavramı altında toplanarak, tümü için de τ proteinin genetik veya sporadik katlanma bozuklukları sonucu anormal intranöronal veya intraglial birikiminin neden olduğu, büyük sıklıkla asimetrik  atrofilere yolaçılan benzer bir patogenetik mekanizma önerilmektedir.

Progresif Görsel-Mekansal Bozukluk

Bu sendromun başlıca özellikleri görsel işleme bozukluklarıdır.  Nörodejenerasyon daha sıklıkla iki yanlı oksipitopariyetal bölgededir.  İlk belirtiler sıklıkla, bildik yerler dahil dış mekanda yolunu bulamama, aradığı bir nesneyi gözünün önünde olduğu halde diğer nesnelerden ayırıp bulamama,  okurken satırların birbirine karışması, yazı karakterinin bozulması ve giyinme güçlüğüdür.

Muayenede Balint sendromunun bileşenleri: (simultanagnozi, optik ataksi, oküler apraksi), giyinme apraksisi saptanır.  Nöropsikolojik olarak vizuospasyal testlerde ağır bozukluk görülür.  Bellek  korunmuştur.  Yürütücü işlevler ve dilsel işlevlerde hafif bozukluklar eşlik edebilir.  Nörodejenerasyon inferior pariyetal lobülleri de tuttuğunda sol mekan ihmali ve Gerstmann sendromu özellikleri de (sağ-sol disoryantasyonu, parmak agnozisi, agrafi, aleksi, akalkuli) tabloya katılabilir.

Görüntüleme çalışmalarında bu profili yansıtır şekilde iki yanlı oksipito-pariyetal atrofi, hipoperfüzyon ve hipometabolizma saptanır.

Oksipito-temporal bozukluk bulguları bu grubun daha nadir gösterilerindendir.  Nörodejenerasyon ağırlıkla bu bölgelerde olduğunda obje agnozisi, prosopagnozi, aleksi önde gelen bulgulardır.  PET ile bu bölgelerdeki selektif hipometabolizma görüntülenebilir.

Yayınlanmış az sayıdaki otopsi olgularında non-spesifik dejenerasyon yanısıra sıradışı olarak pariyetal neokortekste yoğunlaşmış nörofibriller yumaklarla AH sayılabilir.   Fokal atrofiler içinde en az “Pick kompleksi” patolojileri, tersine en fazla AH ile ilintili olandır.

Progresif Davranışsal/Yürütücü Bozukluk (PDB/PYB)

Prefrontal sisteme atfedilen işlevlerin ilerleyici bozukluğu bu tablonun temel özelliğidir.  Tipik bir hasta 65 yaşının altındadır.  Toplumsal konumuyla bağdaşmayan tarzda davranışlar, normlara aldırışsızlık, çocuksuluk, uygunsuz cinsel imalar, beslenme alışkanlığında değişiklik ya da oburluk, dikkatin kolayca çelinebilir olması, içgörü kaybı, inisiyatif kullanımının azalması erken belirtilerdir.  Hasta unutkan gibi görünebilir, fakat   muayene sonucu bunun dikkat bozukluğuna ikincil olduğu ortaya konacaktır.  Sokakta kaybolmadan dolaşabilir.  Bazı durumlarda sokakta bağımsızlığını yitirmiş gibi görünebilir, fakat uygun bir sorgulamayla bunun mekan oryantasyonuyla ilgili değil, fakat sosyal uygunsuz davranışların sonucu olarak hasta yakınlarının dışarı çıkmayı kısıtlaması nedeniyle olduğu görülecektir.  Bu tablo, özellikle de sağ temporal varyant da adı verilen asimetrik sağ frontotemporal atrofi tarzında saf ilerleyici bir tablo gibi seyredebileceği gibi, bazen tutuk PPA tipi bir dil bozukluğu, sol anterior temporal atrofinin (sol temporal varyant) mevcudiyetinde ise semantik demans eşlik edebilir.

Çelinebilirlik (distraktibilite), dürtüsellik (impulsivite) ve motivasyon güçlüğü (apati) nedeniyle bu hastaların nöropsikolojik muayeneleri son derece güç olabilir.  Bu nedenlerle performansı değerlendirmek mümkün olamayabileceği gibi, gerçek yaşamda özellikle karşılaşılan yeni problemler karşısında çok ciddi sorunları olan bir hastanın “ofis performansı” dolayısıyla bunlar nöropsikolojik testlerle ortaya konulamayabilir.  Ancak, tipik bir hastada yürütücü işlevlerle ilgili testlerde akıl yürütme, planlama, soyutlama, zihinsel esneklik ve sebatlılıkta bozukluk, uygunsuz cevabı baskılayamama, perseverasyonlar gibi bulgular  saptanır.  Vizuospasyal işlevler ve PPA eşlik etmiyorsa dilsel işlevler, semantik demans eşlik etmiyorsa semantik bellek korunmuştur.  Yakın bellek testlerinde kayıt ve serbest hatırlamada güçlüklere karşın tanımanın korunduğu görülür.  Bu hastalarda limbik sistem salim, dolayısıyla uzun süreli bellek kayıtları mümkün, ancak prefrontal “arşivleyici” sistem bozuk olduğundan bu kayıtlara kendiliğinden etkin bir biçimde ulaşmak güç olmaktadır.  Bazen ekstrapiramidal motor bulgular, motor nöron hastalığının varlığı durumunda 1. ve 2. motor nöron bulguları: el entrensek kaslarında atrofi, bulber zaaf, fasikülasyonlar, piramidal bulgular saptanabilir.

Görüntüleme çalışmalarında frontal loblara sınırlı, bazen “sol temporal varyant” (semantik demans) ya da “sağ temporal varyant” (RTV) eşlik ettiğinde genellikle asimetrik olarak sol ya da sağ anterior temporal lobların, progresif apraksi eşlik ettiğinde pariyetal lobların katıldığı atrofi, perfüzyon ya da metabolizma bozuklukları saptanır. 

Bu klinik tablonun altında en sık raslanılan nöropatoloji non-spesifik atrofidir.  Onu PiH izlemektedir.  Azalan oranlarda CBD, otosomal dominan taupatiler, DLB de bu klinik tablonun nedeni olabilirler.  Şimdiye kadar AH patolojisiyle ilişkisi bildirilmemiştir.   Hızlı seyirli (1. yıl sonunda nihai evre) biçimleri, Creutzfeldt-Jacob Hastalığı ve Motor Nöron Hastalığı ile İlintili Frontal Lob Demansı’nın tipik klinik gösterileridir.  Yukarda PPA için sözedildiği gibi, Kertesz tarafından Pick kompleksi kavramı, AH ve DLB dışında kalan ve tümü de hem PPA, hem SD, hem de PDB/PYB’ye neden olabilen, sıklıkla aynı hastada bu özelliklerin birarada görülebileceği PiH, non-spesifik atrofi ve CBD gibi patolojik antiteleri altında toplayan bir şemsiye olarak önerilmektedir

Progresif Apraksi

Sıklıkla asimetrik olarak tek bir ekstremiteye ait ilerleyici beceriksizlik, sakarlık bu tablonun temel özelliğidir.  65 yaşın altında pre-senil başlangıç daha mutaddır.  Hasta elini eskisi gibi kullanamadığından, eline aldığı nesneleri düşürebildiğinden yakınmaktadır.  Çatal-kaşık kullanmak, düğme iliklemek gibi iki elin koordinasyonunu gerektiren eylemler güçleşmiştir.  Dominan el apraktik olduğunda doğal olarak zorluklar daha da artmaktadır: yazı yazmak, alet kullanmak öncelikle bozulanlardır.  Aksiyel kaslar katıldığında yatma, oturma, yürüme ve giyinme gibi eylemlerin, beden eksenini nesnelere göre ayarlayamamaktan kaynaklanan bozuklukları ortaya çıkar. Yatakta dönmek zorlaşmıştır.  Hasta koltuğa iğreti, düşecekmiş gibi oturur. Yürüyüş sırasında düz yoldaki basamak, tümsek gibi düzensizliklere adımlarını ayarlayamaz.  Düşebilir ya da basamakları ikişer, üçer adımlayabilir.  Kapılara, engellere çarpabilir. Giyinmek güçleşmiştir.  Ters dönmüş bir giysiyi düzeltemez, kollarını bulmakta, düğmelerini iliklemekte  güçlük çeker.  İlerlemiş olgularda apraktik el yabancı el sendromunda olduğu gibi tümüyle denetimden çıkabilir.  Bu tablo saf  ilerleyici bir tarzda seyredebileceği gibi, kişilik değişikliği, depresyon tablonun bir parçası olabilir.

Muayenede genellikle asimetrik taraf apraksisi ve gövde apraksisi tek başına ya da vizuospasyal ve bazen de frontal yürütücü sistem bulgularıyla birliktedir.  Bellek ve dil göreli olarak korunmuştur.  Ekstrapiramidal sistem tutulumunu işaretleyen motor bulgular da sıklıkla saptanır.  Bazen iki nokta ayrımında bozukluk, agrafestezi, astereognozi gibi kortikal duyu kusurları da mevcuttur.

Görüntüleme çalışmalarında pariyetal ya da fronto-pariyetal, sıklıkla asimetrik bir atrofi ya da hipoperfüzyon-hipometabolizma saptanır.

Bu klinik tablo, tipik şekliyle kortiko-basal dejenerasyonun (CBD) en iyi bilinen klinik sendromudur.  Bütün izole ya da fokal atrofilere ait sendromların altında olduğu gibi, bu tablonun altında da PiH yatıyor olabilir.  Ağırlık aksiyel tutulumda olduğunda bazen progresif supranükleer paralizi (PSP) de böyle bir tablonun nedeni olabilir.  Pick kompleksi kavramı altında bu sendroma da yer verilmektedir.

Tablo 3. Nöropsikolojik profillerine göre primer demanslar

Klinik sendrom	PAD	PPA	PGMB	PYB	PA
Anatomik lokalizasyon	Limbik	Sol peri-sylvien, sol anterior temporal	Pariyeto-oksipital	Prefrontal	Pariyeto-frontal
Nöropatoloji	AH Non-spesifik atrofi Pick DLB	Non-spesifik atrofi Pick AH	AH Non-spesifik atrofi	Non-spesifik atrofi Pick DLB	CBD Pick PSP

Mesulam M-M.  Aging, Alzheimer’s Disease and Dementia: Clinical and Neurobiological Perspectives.  In: M.-Marsel Mesulam (ed): Principles of Behavioral  and Cognitive Neurology, New York, Oxford University Press, 2000 (2nd edition), s. 461’den modifiye edilmiştir.

Demansta Davranışsal Özellikler

Demans sendromunun kognitif veya motor olmayan ve semiyolojik olarak genel psikiyatrinin alanına giren semptomatolojisini adlandırma konusunda Yaşlılık ve Demans alanında terminolojik bir güçlük izlenmektedir.  Bazı yazarlar “demansın non-kognitif belirtileri” tanımını tercih etseler de kognitif olmayan özellikler yalnızca psikopatoloijk değil aynı zamanda da motor olduğu için bu terim kastını aşmaktadır.  Daha fazla rastlanılan terim “demansın davranışsal özellikler” şeklindedir.  Bu bölümde de sözkonusu terim tercih edilmiş olmakla birlikte bu literatürle bir uzlaşım ihtiyacı gereğidir.  “Davranışsal” terimi genel psikolojide insan davranışının gözlenebilir özelliklerini karşılamak üzere kullanılır ve doğal olarak algılama ve düşünce süreçlerine ilişkin içsel yaşantılamaları dışta bırakır.  Oysa ki bizim kullanımımızda “demansın davranışsal özellikleri” gözlenebilir davranışsal bozukluklar yanısıra duygudurum, algı ve düşünce bozukluklarını da içerecek şekildedir.

Duygudurum bozuklukları anksiyete, depresyon, mani, fobiler gibi majör bozukluklar ve bunlara eşlik edebildikleri gibi yalnız başına da görülebilen emosyonel labilite, irritabilite, disfori, öfori, ajitasyon gibi duygudurum halleridir.  İlgili bölümde daha ayrıntılı söz edileceği gibi demans sendromu tanısı konulmadan 10 yıl kadar önceye giden depresyon AH için başlı başına bir risk faktörüdür.  Depresyon AH’de sıklıkla erken evrede görülür.  Depresyon kaybolmakta olan zihinsel yeteneklere karşı psişik reaksiyon olarak ortaya çıkabileceği gibi depresif ve depresif olmayan AH’li olguların otopsilerinin karşılaştırılmasının gösterdiği üzre nörotransmitter kayıplarına ikincil biyolojik nedenli de olabilir.  Anılan çalışmalarda depresif olguların beyin sapında noradrenerjik locus ceruleus, serotoninerjik dorsal raphe ve dopaminerjik substantia nigra çekirdeklerinde depresif olmayan olgulara kıyasla nöron kaybının anlamlı düzeyde fazla olduğu görülmüştür.  Demanslı hastalarda keder, ölüm düşünceleri, suçluluk ve değersizlik hisleri, karamsarlık ile karakterize affektif, isteksizlik, hevessizlik, kendiliğindenlikte azalma, sosyal çekilme ile karakterize motivasyonel bileşenleri genç depresif hastalarda alışagelen biçimde ayırt etmek her zaman kolay olmayabilir.  Bazen motivasyonel özellikler affektif olanları gölgeleyip depresyon tanısını geciktirebileceği gibi kendine özgü nöral alt yapısı ile demansların apati spektrumunda apayrı bir davranışsal gösterisi olabilen motivasyonel bozukluklar depresyonla karıştırılabilir.  Saf motivasyonel bozukluklar AH’de orta-ileri evrelerde görülürken FTD’nin erken döneminin başlıca özelliklerindendir.  İnsomni ve gündüz uyuklamaları şeklindeki diurnal ritm bozuklukları AH’de erken evrelerden itibaren depresyon çerçevesinde veya izole olarak görülebilir ve performans bozukluğuna ciddi katkıda bulunabilir.  Anksiyete  depresyon çerçevesinde izlenebileceği gibi AH’de orta evreden itibaren primer olarak da görülür.  Kognitif bozukluk arttıkça şiddeti de artar.  Genellikle huzursuzlukla birlikte amaçsız dolanma, bulunulan mekanı terketme isteğiyle birlikte görülür.  Öfori, irritabilite gibi duygudurum halleri yine orta evreden itibaren baskın hale gelir.  Bazen uykusuzluk, grandiozite, saldırganlık eşliği ile aşikar bir mani halini alabilir.  Ajitasyon terimi irritabilite ve genellikle verbal ve fiziksel şiddet gösterilerinin eklenebildiği saldırganlığın eşlik ettiği mani benzeri tablolar için kullanılır.  AH’de fobiler yine orta evrenin özellikleri arasındadır.  Yalnız kalma/bırakılma, banyo gibi temalar içerebilir.   

Hezeyanlar AH’de duygudurum bozukluklarından sonra 2. sıklıkta gözlenen düşünce bozukluklarına ilişkin gösterilerdir.  Hezeyanlar da AH’de orta evrenin özelliklerindendir.  Buna karşılık DLB’de destekleyici tanı kriterleri arasında yeralmalarından anlaşılacağı gibi ilk evrede görülmeleri mutaddır.  Daha önce de sözedildiği gibi hırsızlık hezeyanı en sıktır.  Bununla birlikte eşin sadakatsizliği, kendisine kötülük yapılacağı, misidentifikasyon/Capgras, terkedilme hezeyanları da izlenir.

Hallusinasyonlar algı bozukluklarına ilişkin gösterilerdir.  AH’de yine orta evreden itibaren görülürler.  Şizofrenide en sık işitsel hallusinasyonlar kaydedilirken, demans sendromlarında görsel hallusinasyonlar daha sıktır, işitsel modalite onu izler.  Olfaktor ve taktil hallusinasyonlar da izlenebilir.  DLB’de ise görsel hallusinasyonlar temel tanı kriterleri, diğer modalitelerdeki hallusinasyonlar ise destekleyici özellikler arasında yeralır.  Dolayısıyla, DLB’de hem erken evrenin özelliklerindendirler, hem de AH’ye göre çok daha sık görülürler.  

Kişilik değişikliği yukarda sözedilen motivasyonel bozukluk spektrumunda apati şeklinde görülebileceği gibi hiperseksüalite ve oburluk tarzı dürtü kontrol bozuklukları şeklinde de görülebilir.  FTD’de klinik tablonun temel özelliğini oluşturan kişilik değişikliği, bu iki uçtan biri ya da diğerinin izole olarak ortaya çıkması şeklinde görülebileceği gibi sıklıkla birinin baskın olduğu her ikisinden de özellikler taşıyan tablolar şeklinde izlenirler.  AH’de dürtü kontrol bozuklukları apatiye kıyasla daha seyrektir.  Hiperseksüalitenin de oburluğa kıyasla daha seyrek olduğu söylenebilir.

Gözlenebilir davranışsal bozukluklar AH’nin orta-ileri evrelerinin özellikleridir.  Amaçsız adımlama/dolanma şeklinde hiperaktivite en sık görülendir.  Amaçsız tekrarlayıcı hareketler de sık izlenir. 

Demans Eşlikçisi Motor ve Diğer Bulgular

Üç temel alanın yanısıra, motor belirtiler de bazı demansların ana bileşenlerinden olabilirler.  Yukarıda sözedildiği gibi, motor bulgularla birilikte olan demanslar, demans sınıflamasının temel kategorilerindendir.  Bu tür demansların klinik tablosunda motor bulgular, sıklıkla demansa göre daha ağırlıklı ya da eşdeğer nitelikte olurlar.  Motor bulgular ağırlıkla ekstrapiramidal sisteme ait hipokinetik bir hareket bozukluğu özelliği gösterirler: bradikinezi, rijidite, parkinsoniyen yürüyüş, postüral denge bozukluğu.  Multi-sistem atrofilerde, özellikle de striato-nigral dejenerasyonda (SND), simetrik akinetik-rijid sendrom, ağırlık ve zamanlama olarak demansın önündedir; serebellar ve otonom bulgular eşlik edebilir.   Kortiko-basal ganglionik dejenerasyonda (CBD) belirgin bir asimetrik akinezi söz konusudur.  Akinetik taraf sıklıkla apraksiden, ağır distoni ve “yabancı el” fenomenine kadar değişen özellikler gösterir ve aynı tarafta kortikal duyu kusuru saptanabilir.  CBD bazen demans, bazen de hareket bozukluğu şeklinde başlayabilir.   Motor nöron hastalığına (MND) bazen FTD şeklinde ve hızlı seyirli bir demans da eşlik edebilir (FTD-MND).  Bu durumda, MND’ye özgü intrensek el kaslarında atrofi, hafif yutma güçlüğü şeklinde bulgular demansın gerisinde gizlenebilir.  NPH’da yürüme güçlüğü ve sfinkter kusuru demansla eşzamanlıdır.  Binswanger hastalığında yine NPH’ya çok benzer bir triad (demans, yürüme güçlüğü, sfinkter kusuru) görülür.  Burdaki yürüme güçlüğü “alt beden yarısı parkinsonizmi” ya da vasküler parkinsonizm adı verilen şeklindedir ve derin küçük infarktlara bağlıdır.  Gerek parkinsonizm ve gerekse de sfinkter kusuru AH’ye hastalığın ileri evrelerinden itibaren katılır.  Multi-infarkt demansta hemiparezi sekelleri, görme alanı kusurları saptanabilir.

Demans sendromunda motor bulguların varlığı büyük sıklıkla subkortikal işlev bozukluğunu işaret eder. Bu işlev bozukluğunun nedeni subkortikal gri (laküner durum) ya da beyaz madde (Binswanger Hastalığı, CADASIL) yapılarında çok sayıda iskemik vasküler hasar sonucu olabileceği gibi doğrudan basal ganglia-cerebellum sistemlerinin nörodejenerasyonu sonucu da olabilir.  Gerçekten de, primer  (nörodejeneratif) demanslar motor bulgularla birlikte olduğunda bir kaç istisna dışında bu bulgular hemen daima  bir ekstrapiramidal sendrom (EPS) niteliğini taşır.  MSA-OPCA’da serebellar bulgular ağırlıklı bulgulardır. 

Daha önce de değinildiği gibi, patolojik değişikliğin kortikal ya da subkortikal ağırlığına göre tabloda motor bulgular kognitif bulgulara göre, geri ya da ön planda, bazen de eşit düzeyde olurlar.  Bazı hastalıklar bu ağırlık açısından uniform nitelikte olurlarken (örn. AH, PSP, Huntington), diğer bazı hastalıkların kendi içinde, dejenerasyonun yatkınlığı bazen kortikal, bazen ise subkortikal yönde bozulabilir (örn. DLB, CBD).

Motor bulguların niteliği ve tablodaki ağırlıkları, nöropsikolojik profildeki kognitif bozukluğun ağırlığı gibi hastalığı tahmin ettirici özellik taşır (bkz. Tablo 4).

Tablo 4. Motor bulguların ağırlığına göre primer demanslar

D>M	D=M	D<M
AH (erken evre) FTD DLB CBD	FTD (kromozom 17) FTD-MNH AH (ileri evre) CBD DLB	Huntington hastalığı PSP MSA CBD Parkinson demansı

Demans Tanısında Yardımcı Laboratuar Yöntemlerİ

            Tanı ve ayırıcı tanıda kognitif, davranışsal ve işlevsel alanları sorgulayan titiz alınmış bir öykünün yanısıra mental durum muayenesi ve özellikle fokal bulgular, yürüyüş bozuklukları ve ekstrapiramidal bulgulara dikkat edilecek nörolojik muayeneden oluşan klinik yöntem esas olmakla birlikte, asgari düzeyde laboratuar incelemeleri de duyarlılığı arttıracaktır.  Amerikan Nöroloji Akademisi’nin (AAN) 1995’te yayınladığı Uygulama Elkitabı’nın “Demans Tanı ve Değerledirmesi” bölümünde aşağıdaki biyokimyasal testlerin rutin olarak yapılması gerektiği söylenir: tam kan sayımı, elektrolitler, kalsiyum, glukoz, BUN/kreatinin, karaciğer testleri, tiroid testleri, serum B12 vitamin düzeyi ve sifilis serolojisi.  Kliniğimizdeki rutin uygulamada sifilis serolojisine de ihtiyari olarak başvurulmaktadır.  Elkitabı’nda diğer biyokimyasal testler, görüntüleme (BT/MRG), nöropsikolojik muayene, EEG ve lomber ponksiyon gibi inceleme yöntemlerinin, rutin dışında kalan özel durumlarda yapılabileceği belitilmektedir.  BT ya da MRG’nin, klinik değerlendirme tecrübeli bir klinisyen elinde yapıldığında veya hasta tipik olarak 60 yaşının üzerinde, sinsi başlangıçlı, fokal bulgular, nöbetler ya da yürüyüş bozuklukları  göstermeyen bir demans tablosu sergilediğinde nadiren gerekeceği kaydedilir.  Nöropsikolojik muayene temel olarak erken demansı değerlendirmekte, demans ve depresyonu ayırmakta, hukuki ehliyetin dokumantasyonunda yararlı olacaktır.  EEG’ye, nöbetlerin varlığında, Creutzfeldt-Jacob hastalığı kuşkusunda başvurulabilir.  Lomber ponksiyon, metastatik kanser, MSS infeksiyonu kuşkusu, reaktif sifilis serolojisi, hidrosefali, genç demans, hızlı seyirli ve atipik demans, immunosupresyon ve MSS vaskuliti kuşkusu durumlarında rutin olarak yapılmalıdır.

            Rutin ve tek olgu incelemesi dışında kalan, özellikle AH’de araştırma amaçlı bir dizi yöntemden de sözedilebilir.  Bunların bir bölümünün zaman içinde rutin incelemeler arasında yeralacakları şimdiden öngörülebilir.  MRG-volümetri ile hippokampus, entorhinal korteks ve superior temporal sulkus volümetrisi yöntemi, özellikle normal yaşlanma-MCI-AH devamlılığının ayrımında giderek rafine edilmektedir (bkz. Şekil 1).  MR-Spektroskopi yöntemi ile bir nöronal işaretleyici olan N-asetil aspartat miktarında mesial temporal bölgelerden yapılan ölçümlerde  saptanan azalmanın yine hippokampal volüm ile korele ettiği gösterilmiştir.  PET ile pariyeto-temporal hipometabolizma, SPECT ile aynı bölgelerde hipoperfüzyon bulgularının AH’de duyarlılığı yüksek olsa da yeterince özgül değildirler.  PET ile posterior singulat hipometabolizmasının AH’nin en erken bullgularıyla korele ettiğine ilişkin bildirimler mevcuttur.  BOS’ta bazı Ab fragmanları düzeylerinde azalma, yine t proteini düzeyinde artma ümit vaadeden laboratuar yöntemleri arasında sayılmalıdır.  Genetik inceleme ile AH’de bir risk faktörü olan APO-E e4 alellerinin saptanması artık atipik olgularda düşünülebilir.  Başlangıçta ucuz ve basit bir yöntem olarak umut vaadeden  anti-kolinerjik damla (tropicamide) ile anormal pupiller cevabın özgüllüğü kabul edilir bulunmamıştır.  Familyal gibi duran olgularda genetik analizin yararı aşikardır.

Şekil 1. Hippokampus Görüntülemesi

Şekil 1a. 73 yaşında normal yaşlı hippokampusları; sağ hippokampusun normalde biraz daha büyük göründüğüne dikkat ediniz (Hippokampus başından geçen T1 ağırlıklı koronal kesit).

Şekil 1b. 75 yaşında hafif demanslı kadın hasta; hippokampus başlarındaki hacim kaybına dikkat ediniz (Hippokampus başından geçen T2 ağırlıklı kesit).

Şekil 1c. Aynı olgunun 5 yıl sonraki MRG’si; demans artık ağır evrede ve hippokampal atrofi çok daha belirgin hala gelmiş (Şekil 1b ile aynı özellikte kesit.

Tablo 5. Demans tanısında rutin laboratuvar

		Tipik Tablolar	Atipik Tablolar
Rutin Biyokimya	Hemogram Elektrolitler Kalsiyum Kan şekeri ALT/AST BUN/Kreatinin Tiroid testleri B12 vitamini	+	+
Diğer Biyokimya	Sifilis serolojisi HIV serolojisi Otoantikorlar	-	+
BT/MRG		±	+
Nöropsikoloji		±	+
SPECT		-	+
MR-Spektrografi		-	±
EEG		-	+
LP		-	+

+ gerekli, - gereksiz,  ± bazen

Alzheimer Hastalığı

Demans antik çağlardan beri bilinen bir hastalıktır.  Ancak özgül bir antite olarak, yedi yıl sonra Kraepelin’in kendi adıyla vaftiz edeceği hastalığı Alois Alzheimer 1901 yılında 51 yaşında bir kadın hastasında tanımladı.  Bir kaç yıl sonra da otopsisini yaptı ve hastalığın temel patolojik işaretleyicileri olarak bugün nörofibriler yumaklar (NFY) ve senil amiloid plaklar (SP) olarak adlandırılan lezyonları tanımladı.  Mesulam’ın belirttiği gibi, 100 yıl sonra demansla birlikte NFY ve SP bugün hala AH’nin ana diyagnostik triadını oluşturmaktadır.   Tuhaf olan bunca yaygın bir hastalığın “Havva” olgusu olarak adlandırılabilecek olan ilk olgunun atipik bir olgu olmasıdır.  Gerek erken başlangıç ve gerekse de erken başlangıçlı AH olgularında aslında aykırı olmayacak şekilde davranışsal belirtilerin ön planda olduğu klinik tablo PRAD/DAT’ın tipik tablosu değildir.  1970’ler ortalarına kadar AH’nin “Pre-senil demanslar” kategorisi altında PiH’le birlikte nadir hastalıklardan biri olarak sınıflandırılması bu nedenledir.  Bir asırlık tarihinin son çeyreğinde aslında çok daha sık görülen ve “kronik organik beyin sendromu” ya da “serebral skleroz” gibi adlar da verilen “senil demansın”  AH ile aynı patolojik değişiklikleri paylaşan bir ve aynı antite olduğu kavranmıştır.  Günümüzde, özellikle ortalama yaşam beklentisinin giderek arttığı gelişmiş ülkelerde, henüz etyolojisinin aydınlatılamamış ve kesin tedavisinin bulunamamış olması nedenleriyle de, en önde gelen morbidite ve mortalite nedenlerinden biri olmaktadır.

Klİnİk Tablo

Tanı Kriterleri

Yukarıda yeri geldiğince tartışıldığı gibi AH, merkezini limbik sistem dejenerasyonuna bağlı yakın bellek bozukluğunun oluşturduğu, sinsi başlangıçlı, yavaş seyirli bir tempoyla neokortikal tutulumun da katılmasıyla diğer kognitif işlevlerin de bozulduğu bir demans sendromudur (GYA’ları bozan sinsi başlangıç, yavaş seyirli en az iki kognitif bozukluk).   AH’nin klinik tanısı için yayınlanmış olan ve bugün yaygın biçimde kullanılan NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative  Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) ve DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition) kriterlerinin her ikisi de (bkz. Tablo 6 ve Tablo 7) bir takım nüanslarına karşın özetle yukardaki koşulların doldurulmasını AH’ye özgü tipik  sendromun tanısı için zorunlu tutmaktadırlar.  Böyle bir tabloya yolaçabilecek sekonder nedenlerin (sistemik, nörolojik, psikiyatrik) ekarte edilebiliyor olması da her ikisi için zorunlu dışlama kriteridir.  Bu koşulların  gerçekleştirildiği tipik tabloya DSM-IV “Alzheimer Tipi Demans” (DAT) adını vermektedir.  NINCDS-ADRDA için ise aynı tablonun adı “Muhtemel Alzheimer Hastalığı” (PRAD) olmaktadır.   Her iki sisteme göre de son kliniko-patolojik serilerdeki tanı doğruluğu %90’a yaklaşmaktadır.  Bir başka deyişle PRAD/DAT tanısı %10 ihtimalle AH dışı durumlara yanlış olarak konulmaktadır (yalancı pozitif olgular).  Tipik klinik tablo tüm AH olgularının yine %90 kadarını kapsamaktadır.  Bir başka deyişle AH hastalarının %10’u atipik klinik tablolar gösterdikleri için PRAD/DAT tanısı alamamaktadırlar (yalancı negatif olgular).    NINCDS-ADRDA, başlangıç ve seyirde beklenmedik özellikler (akut baçlangıç ve/veya hızlı seyir), demansa neden olabilecek fakat klinisyenin demans nedeni olarak düşünmediği 2. bir durumun varlığı (örn. CVA, hipotiroidi, vb.) ve izole tek bir ilerleyici kognitif bozukluk (Kısım 2.6.1’de sözedilen durumlar) olarak sıraladığı atipik tablolar için “Mümkün Alzheimer Hastalığı” (Possible AD-POAD) adını kullanır.  POAD tanısıyla yalancı negatiflerin, yani tanı konulmayan olguların sayılarının azalması pahasına yalancı pozitiflerin, yani yanlış tanıların sayısı artmaktadır.

Her iki yaklaşımın da duyarlılık ve özgüllük açısından kabul edilebilir düzeyler sağlasalar da tanısal mükemmellikten henüz uzak oldukları da açıktır.  DSM-IV’ün katı uygulanımı, pratikte hiç de seyrek olmayarak raslanılan subklinik kalmış ve bir genel anestezi sonrası akutmuş gibi ortaya çıkmış bir tabloyu atipik hale getirmekte ve DAT tanısını imkan dışı kılmaktadır.  Benzer şekilde görüntülemede bir geniş infarkt alanının varlığı, kognitif açıdan tipik bir profili DAT için kabullenilmez yapmaktadır.  Diğer yandan, POAD kavramı “atipik başlangıç ve seyir” ile “demansa neden olabilecek fakat tablonun nedeni gibi durmayan” durumlarda klinisyenin inisiyatif kullanmasına izin vererek bu katılığı aşmış gibi görünürken “ilerleyici izole kognitif bozukluk” durumlarını ayrımsız POAD içine katarak, yukarıdada tartışıldığı üzere altında AH yatması hiç mutad olmayan tutuk progresif afazi, progresif apraksi ve progresif kişilik bozukluğu gibi tabloları “AH olması mümkün” olarak kabul etmekte ve PiH, diğer FTD nedenleri, CBD ve DLB’yi ihmal etmiş olmaktadır.  NINCDS-ADRDA için başka bir belirsizlik kaynağı da zorunlu içerme kriterleri içinde elbette ki demansı kabul ederken, demans tanımında gelenekselden uzaklaşmasıdır.  Söz konusu tanımda demans için “yakın bellek de dahil en az iki kognitif alanda eski düzeye göre performansın bozulması” yeterli görünürken, GYA’ların bozulması PRAD için zorunlu değil destekleyici kriter olarak yeralır. Bu durum MCI ile ayrımı güçleştirmektedir.  Demans tanımını geleneksel şekliyle koruyup, diğer primer demansların ekarte edilebiliyor olma koşulunu, ilerleyici izole kognitif bozukluklara uygulamak NINCDS-ADRDA kriterlerinn geçerliliğini arttıracağı ileri sürülebilir.  Yine Mesulam’ın işaret ettiği gibi, Alzheimer hastalığı tamlamasının başına konan “muhtemel” ve “mümkün” sıfatlarının, %90’lara ulaşan bir tanı olasılığını, klinik söylemde hasta ve hasta yakını karşısında  zayıflattığı söylenebilir.  Yazarın kanısına göre, DSM-IV’ün “AlzheimerTipi Demans”  kavramına “tipik” ve “atipik” sıfatlarının eklenerek, atipik sınıfının yukarda sözedilen değişiklikle POAD gibi tanımlanmasıyla   her iki kriter sistemi arasında söylem ve tanım açısından bir uzlaşmaya gidilmiş olacaktır.

Tablo 6. NINCDS-ADRDA Alzheimer Hastalığının Klinik Tanı Kriterleri

I.             MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı klinik tanı kriterleri şunları içerir:

·          klinik muayene ile saptanan, Mini-Mental Test, Blessed Demans Ölçeği ya da benzer bir test ile dokümante edilen ve nöropsikolojik testlerle de doğrulanan demans tablosu;

·          iki ya da daha fazla bilişsel süreçte bozulma;

·          bilinç bozukluğu yok;

·          başlangıç 40-90 yaşları arasında, büyük sıklıkla da 65 yaşından sonra;

·          bellek ya da diğer bilişsel süreçlerde ilerleyici bozukluğa yolaçabilecek sistemik ya da beyne ait başka bir hastalık yok.

II.            MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı tanısı şunlarla desteklenir:

·          dil (afazi), motor yetenekler (apraksi) ve algı (agnozi) gibi özgül bilişsel işlevlerde ilerleyici bozulma;

·          günlük yaşam aktivitelerinde bozulma ve davranış biçiminde değişme;

·          ailede benzer bozukluk öyküsü (özellikle patolojik olara kanıtlanmışsa);

·          laboratuarda:

standart tekniklerle normal lomber ponksiyon,

EEG’nin normal olması yada yavaş dalga aktivitesinde artış gibi non-spesifik değişiklikler,

BT’de serebral atrofiye ilişkin bulgular ve seri incelemelerde bu bulguların ilerleyişi.

III.          Alzheimer hastalığı dışındaki nedenler dışlandıktan sonra, MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı tanısı ile uyumlu olabilecek diğer klinik özellikler şunlardır:

·          hastalığın seyrinde platolar;

·          depresyon, uykusuzluk, inkontinans, hezeyan, illüzyon ve halusinasyonlar, verbal, emosyonel ya da fiziksel katastrofik patlamalar, cinsel bozukluklar ve kilo kaybı gibi eşlikçi bulgular;

·          bazı hastalarda, özellikle hastalığın ileri dönemlerinde, kas tonusunda artış, myoklonus ya da yürüme güçlüğü gibi diğer nörolojik bozukluklar;

·          hastalığın ileri evresinde nöbetler;

·          yaş için normal BT.

IV.           MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı tanısını belirsizleştiren ya da ihtimal dışına çıkaran özellikler şunlardır:

·          inme tarzında ani başlangıç;

·          hemiparezi, duysal kayıp, görme alanı defektleri ve inkoordinasyon gibi fokal nörolojik bulguların hastalığın erken evrelerinde bulunması;

·          nöbetler ya da yürüyüş bozukluklarının, daha başlangıçta ya da hastalığın çok erken evrelerinde bulunması;

V.             MÜMKÜN Alzheimer Hastalığı tanı kriterleri şunlardır:

·          demansa neden olabilecek diğer nörolojik, psikiyatrik ya da sistemik bozukluklar olmaksızın, başlangıç, presentasyon ya da klinik seyirde varyasyonların bulunması durumunda konulabilir;

·          demansa neden olabilecek, ancak demansın nedeni gibi görünmeyen ikinci bir sistemik ya da beyin hastalığının bulunması durumunda konulabilir;

·          diğer belirlenebilir nedenlerinin dışlandığı, tek ve yavaş ilerleyici bir bilişsel bozukluğun bulunması durumunda, araştırma çalışması amaçlı olarak kullanılabilir.

VI.           KESİN Alzheimer Hastalığı tanısı kriterleri şunlardır:

·          muhtemel Alzheimer Hastalığı klinik kriterleri;

·          biyopsi ya da otopsiyle elde edilen histopatolojik kanıtlar.

---

Tablo 7. DSM-IV Alzheimer Tipi Demans İçin Tanı Kriterleri

A.            Birden fazla bilişsel alanı içeren bozukluk kendini aşağıdaki iki maddeyi de kapsayacak şeklinde gösterir :

(1)                 bellek bozukluğu (yeni bir bilgi öğrenme ve öğrenilmiş eski bir bilgiyi hatırlama yeteneğinin bozulması)

(2)                 aşağıda sıralanan bilişsel bozuklardan en az biri:

(a)     afazi (dil bozukluğu)

(b)     apraksi (motor işlevlerin normal olmasına karşın belirli motor eylemlerin yerine getirilmesi yeteneğinde bozulma)

(c)     agnozi (duysal işlevlerin salim olmasına karşın nesneleri tanımakta güçlük)

(d)     yürütücü işlevlerde bozulma (planlama, organize etme, sıralama, soyutlama)

B.            A1 ve A2 kriterlerinde tanımlanan bilişsel bozukluklar toplumsal ve mesleki işlevselliği ciddi biçimde bozmakta ve eski işlevsellik düzeyine göre anlamlı bir gerilemeyi temsil etmektedir.

C.            Seyir, sinsi başlangıç ve yavaş ilerleyici kognitif yıkım özelliklerindedir.

D.            A1 ve A2 kriterlerinde tanımlanan bilişsel bozukluklar aşağıda sıralanan nedenlerden herhangi birine bağlı değildir:

(1)           bellek ve diğer bilişsel işlevlerde ilerleyici bozulmaya neden olabilecek   merkez sinir sistemine ait diğer durumlar (örn. serebrovasküler hastalık, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, subdural hematom, normal basınçlı hidrosefali, beyin tümörü)

(2)           demansa neden olabileceği bilinen sistemik durumlar (örn. Hipotiroidizm, B12 vitamini ya da folik asid eksikliği, niasin eksikliği, hiperkalsemi, nörosifilis, HIV enfeksiyonu)

(3)            ilaçlar ve madde kullanımı ile ilgili durumlar

E.             Bozukluklar delirium seyri dışında ortaya çıkmıştır.

F.             Bozukluk başka bir Eksen I hastalığı ile açıklanabilir nitelikte değildir.

Alzheimer Hastalığı’nın Pre-Klinik Evreleri: Normal Yaşlanma-AAMI-MCI-Demans Devamlılığı

İlerleyici hastalıklar patogenetik süreçleri içinde belli bir eşiği geçtikleri aşamada klinik olarak saptanabilir olurlar.  Bu eşik de hemen daima normal kabul edilemeyecek bir belirtidir.  Örneğin, glioblastoma yeterince büyüyüp kafa içi basıncını arttırarak baş ağrısına neden olana kadar sub-klinik olarak ilerler.  Başağrısı kadar aşikar bir anormal belirti olmayan unutkanlık durumunda sub-klinik dönemle klinik dönem daha kalın çizgilerle içiçe girer.  Alzheimer tipi demansın zamansal evrimi bunun en güzel örneklerindendir. 

Şekil 2. Kognitif Yıkım Devamlılığı (Petersen’dan modifiye edilmiştir).

Unutkanlık yaşlılıkta son derece sıklıkla duyulmaya alışılmış, son derece normal kabul edilen bir yakınmadır.  Bellek de dahil olmak üzere bazı kognitif yeteneklerde yaşlanmayla birlikte beklenen normal azalma nöropsikolojik standardizasyonda eğitimle birlikte göz önüne alınması gereken temel özelliklerindendir.  Bir yakın bellek testinde yetmişli yaşların normal değeri yirmili yaşların normalinin yarısı olabilir.  Normal yaşlanma kavramı bellek de dahil kognitif kapasitelerini hiç yitirmeyen küçük bir azınlığı da içerse de, ağırlıkla nöropsikolojik testlerde yaşa göre uyarlanmış düzeylerde bir performansa karşılık gelir.  MRG/BT’de kortikal sulkuslar ve ventrikül sistemi genişlemeye başlamıştır.  Bu tür görüntülemelerin raporlarının sonuç bölümünde sıklıkla “yaşla ilintili atrofi” yazacaktır.  Kognitif açıdan normal kişilerin otopsileri 60’lı yaşların başlarından itibaren limbik sistemde NFY’lerin, neokortekste ise gevşek nitelikli amiloid plakların ortaya çıktığını göstermektedir.

Sosyal yaşamda başka açılardan sağlıklı bir yaşlının özel isimleri unutuyor, özel eşyalarını kolaylıkla bulamıyor olması anormal kabul edilmez.  Aynı soruları tekrarlar olması yakınları arasında kuşku uyandırmaya başlar.  İşini sürdüremez olması, ya da yabancı bir mekanda kaybolması ise artık normal olarak kabul edilemez olur. 

Popüler sağduyunun bilimsel gerçeklikle bu durumda genellikle paralel olduğu pekala söylenebilir.  “Yaşla İlintili Bellek Bozukluğu (AAMI)” kavramı tam da yukardaki paragrafta anormal bulunmayan unutkanlık durumuna karşılık gelmektedir.  Daha önceki yıllarda “Selim Yaşlılık Unutkanlığı” kavramıyla karşılanmaya çalışılan söz konusu durum için Amerikan Ulusal Zihinsel Sağlık Enstitüsü (NIMH) 1986 yılında araştırma amaçlı tanı kriterleri yayınladı (bkz. Tablo 8).  AAMI tanımına uygun düşen yakınmaları olan bir yaşlı günlük yaşamında tümüyle bağımsızdır.  Bu kişinin nöropsikolojik muayenesinde özellikle yakın bellek testlerinde yaşa göre normal sınırlarda, fakat genç erişkinlere göre ortalama değerlerin 1 standart sapma (SD) altında yer aldığı saptanacaktır.  Başkaca bir laboratuar yöntemi aracılığıyla bu yaşlıyı aynı yaşta hiç bir yakınması olmayan bir yaşlıdan ayırabilmek mümkün değildir.  Aynı yaşlı yakınmaları karakter değiştirmeden öldüğü takdirde, “Nöropatoloji” kısmında ayrıntısıyla görüleceği gibi, limbik sisteminde az sayıda nörofibriler yumak  ve neokorteksinde gevşek karakterli amiloid plaklar dışında tümüyle normal bir beyne sahip olacaktır.  Sıklıkla da bu tür bir beyni hiç bir kognitif yakınması olmaksızın ölen bir yaşlının beyninden herhangi bir nöropatolojik yöntemle ayırabilmek  mümkün olmamaktadır. 

Tablo 8. NIMH-AAMI Tanı Kriterleri

Yaş > 50.

Günlük yaşamda belleğe ilişkin yakınmalar.

Genç erişkinlere göre 1 standart sapma daha düşük nesnel bellek performansı.

Demans mevcut değil.

Normal ya da normalin üstü zeka seviyesi.

Oysa yakınların kuşku duymaya başladıkları 2. durumda, kişi anılan bellek problemlerinin yarattığı, ancak listeyle alışverişe çıkar olmak gibi genellikle üstesinden gelebildiği güçlükler dışında, günlük yaşamında halen bağımsızdır.  Nöropsikolojik muayanesinde ağırlıkla bellek alanında, daha sıklıkla kabul edilen biçimiyle tek başına bellek alanında anlamlı düzeyde düşük performans gösterir.  Bu tabloya “Hafif Kognitif Bozukluk” (MCI) adı verilir.  Görüntüleme çalışmalarında mesial temporal patoloji bu hastaları normallerden ayırmaktadır.  MRG-volümetride bazı çalışmalarda hippokampus, diğer bazılarında ise entorhinal korteks atrofisi MCI’lı serilerde yaşla eşlenmiş normal kontrollere göre anlamlı düzeyde görülmektedir.  PET’le yapılan çalışmalarda ise mesial temporal hipometabolizma normallere göre anlamlı bulunmuştur.  MCI otopsilerinde normalden hafif PRAD patolojilerine kadar değişen bir spektrum izlenmekle birlikte, NFY’nin halen limbik-paralimbik alanlara sınırlı ancak sayısal olarak normallere göre anlamlı düzeyde artmış olması en tutarlı bulgu gibi görünmektedir.  Nöritik plaklar henüz limbik sistemde görülmemektedir. Yaşlı popülasyonda demans insidansı %1-2 arasında değişirken, izleme çalışmaları tüm MCI olgularının % 8-15’inin 1 yıl sonra demansa ilerlediğini göstermektedir.  Bu oran MCI’ların normal popülasyona göre yüksek risk altında olduğunun ve tümünün olmasa bile önemli bir bölümünün zaman içinde AH’ye dönüşeceğinin göstergesidir.  APOE-e4 alel sıklığı ve BOS t proteini miktarında artış ile BOS b-amiloid protein miktarlarında azalmanın, entorhinal ve/veya hippokampal atrofi yanısıra demansa dönüşecekleri dönüşmeyenlerden ayıran öngörücüler olduğu ileri sürülmektedir.  MCI’ın bir klinik antite olarak daha iyi sınırlarının çizilmesi, MCI’a özgül tedavilerle demansa dönüşmenin geciktirilmesi ya da önüne geçilmesi, günümüzde AH’nin yükünün azaltılmasında temel bir hedef gibi görünmektedir.

Tablo 9. Petersen-Mayo MCI Kriterleri

1.  Hasta yakını tarafından da doğrulanan bellek yakınması.

2.  Genel kognitif işlevlerde bozulma yok.

3.  Günlük yaşam aktivitelerinde bozulma yok.

4.  Yaş ve eğitim normlarına göre saptanan bellek bozukluğu.

5.  Demans mevcut değil.

Yukardaki paragrafta tanımlanan, artık sağduyunun da normal kabul edemediği, günlük yaşamda bağımsızlığını sürdüremeyecek düzeyde bozulma durumunda artık demanstan sözedilebilir.  Bu duruma karşılık gelen otopsilerde NFY’ler artık neokortekse yayılmış, gevşek biçimden nöritik biçime değişmiş SP’ler limbik sistemde görülür olmuş durumdadır.

Alzheimer Hastalığının Klinik Evreleri

İlerleyici bir hastalıktan sözettiğimize göre klinik tabloyu statik bir profille tarif edemeyiz.  Yine sağduyu ile amatör bir yaklaşım dahi ilerleyen bir tablonun hafif, orta ve ağır olarak sınıflandırılması gerektiğini öngörebilir.  Formel evreleme ölçeklerinin de taklit ettiği yöntem bundan farklı değildir.  Zihinsel yıkımın demans düzeyine ulaşması günlük aktivitelerde bozulma ile belirlendiğine göre, evrelemeyi de GYA’lara göre kabaca yapabiliriz: AAMI’yı sübjektif bellek yakınmaları,  MCI’yı GYA’ların korunduğu ama yakın kişilerin farkında olduğu bir bellek bozulması olarak tarif etmiştik; bu durumda devamlılık ölçütünü gözönünde tutarak hafif demansı işte ve ev dışında bağımsızlığın bozulmaya başladığı, orta demansı, bunlar tümüyle bağımlılaşırken ev yaşamı ve kendine bakımda sorunların başladığı, ağır demansı ise sürekli bakım gereken, tümüyle bağımlı bir durum olarak tarif edebiliriz.

Bugün yaygın olarak kullanılan iki evreleme sisteminden biri olan “Global Bozulma Ölçeği” (Global Deterioration Scale-GDS)’nin de geliştiricisi olan Reisberg, AH’deki ilerleyici yıkım sürecini, bebeklik-erken ve geç çocukluk ve ergenlik şeklindeki insanın ilerleyici bireyselleşme-bağımsızlaşma gelişimsel sürecinin tam tersine çevrilmesi olduğunu ileri sürer.  Buna göre AAMI-MCI’lı yaşlı büyük ölçüde bağımsız olsa da bazı kararları için erişkin gözetimine gerek duyan ergene, hafif demanslı, evinde ve ev dışında tanıdık mekanlarda belli bir bağımsızlığı kazanmış, ancak sosyal ilişkiler, muhakeme gerektiren karmaşık işlevlerde halen denetim gereksinen 7-12 yaşlarındaki okul çocuğunu andırır.  Orta demanslı ise kabaca, ev yaşamı ve giyinme, yıkanma, yemek yeme gibi temel GYA’larda henüz gözetim gereken 2-6 yaşları arasındaki okul öncesi çocuğu gibidir.  Ağır demanslı, yaşamını sürdürmek için 24 saat ana-babaya (bakıcıya) tümüyle bağımlı 0-2 yaş bebeğine benzer.  Ağır evre de giderek tüm motor ve verbal yeteneklerin kaybedildiği yatağa tam bağımlı nihai döneme doğru yıkım, yine oturma, yürüme, konuşma, sfinkter kontrolünün geliştiği bebekliğin dinamik gelişiminin tam tersi olarak kavranıp alt evrelere ayrılabilir. 

GDS sözedildiği gibi AH’yi evrelemeye yarayan ölçeklerden birisidir.  AH dışı demanslarda AH’ye özgüllüğü dolayısıyla kullanılamaz.  GDS evreleri 1 ila 7 arasında değişir.  Kabaca, GDS1 hiç yakınması ve bulgusu olmayan normal yaşlıya karşılık gelirken  GDS2’ye AAMI, GDS3’e ise MCI evreleri denilebilir.  GDS 4-5-6-7 ise hafif, orta, ağır ve çok ağır olmak üzere AH’nin klinik evreleridir.  Demansın Klinik Evrelendirilmesi (Clinical Dementia Rating Scale-CDR) ise yaygın olarak kullanılan 2. ölçektir.  CDR’da bellek yine merkezi önemde olmakla birlikte, çok eksenli tasarımıyla diğer demansların evrelenmesinde de kullanılabilir.  CDR evreleri 0-0,5-1-2-3 olarak sıralanırlar.  CDR 0, AAMI’ı da içerecek şekilde normal yaşlılığa karşılık gelir.  CDR 0,5 MCI’ya karşılık gelir ve “kuşkulu demans” evresi adını alır.  CDR 1, 2 ve 3 sırasıyla hafif, orta ve ağır evrelerdir.

Hafif evredeki demanslı hasta halen çalışmaktaysa artık işinde verimliliğini yitirmiştir.  Yaratıcılık gerektirmeyen tekdüze işler başlangıçta sürdürülebilse de, iş arkadaşları performans düşüklüğünün farkındadırlar ve kısa süre içinde emeklilik kaçınılmaz olur.  Yakın geçmişe ait olayların hatırlanmasındaki güçlük, aynı soruların tekrarlanması, kelime bulma güçlükleri yakınların dikkatini çeken başlıca özelliklerdir.  Halen bildik mekanlarda dolaşabilse ve yolculuk yapabilse de, yabancı mekanlarda kaybolabilir.  Araba kullanırken sinyalizasyona dikkatsizlik, tepkilerde yavaşlama, yönleri karıştırma gibi güçlükler başlamıştır.  Banka işleri, fatura ödemeleri gibi mali işlerde hatalar olmaktadır.  Banka kartı, cep telefonu gibi yenilikleri öğrenip kullanmayı başaramaz.  Hobiler (dikiş-nakış, bahçecilik, sanatsal uğraşılar, yetenek oyunları, vb.) sürdürülemez olmuştur.  Yemek lezzetinde bozulmalar gibi mutfak işlerinde güçlükler başlamıştır.  Çamaşır, bulaşık gibi ev işlerini sürdürebilse de, bunlarda eski özenini bir ölçüde yitirmiştir.  Okumak ve gazete-TV aracılığıyla aktüaliteye ilgi azalmıştır.  Giyinmek, yıkanmak, sofra alışkanlıkları ve temel hijyende henüz bir sorun yoktur.  İrritabilite, duygulanımda küntleşme ve inkar eğilimi ile kendiliğindenliğin azalması dışında davranışsal belirtiler yoktur ve sosyal uygunluk iyi korunmuştur.  Uyku kalitesi bozulmaya başlar.  Cinsel ilgi ve iştah bozulur.  Eksikliklerin farkedilmesinin de katkısıyla bazı olgularda depresyon belirtileri ön planda olabilir.  Ancak depresyon sıklıkla keder ifadesi gibi affektif belirtilerden çok, isteksizlik gibi motivasyonel belirtilerle kendini gösterir.  Muayenede yakın bellek ön planda olmak üzere, vizuospasyal bozukluk, uzak bellekte bozulmalar, adlandırma güçlükleri, dikkat ve soyutlama-planlamada bozulmalar saptanır.  Praksis muayenesinde “beden-parçası-nesne-gibi” cevapları alınır.  Henüz gnostik bir kusur saptanmaz.  Temel nörolojik muayene normaldir.   MMSE skoru kabaca 20-24 arasında olabilir.  Sıklıkla GDS 4, CDR 1 olarak evrelenirler.  Bu hastaların otopsilerinde heteromodal kortekste NFY’ler, limbik sistemde nöritik SP’ler saptanır.

Orta demans evresine ulaşıldığında, hasta ev dışındaki bağımsızlığını artık tümüyle yitirmiştir.  Gözetimle sokağa çıkabilse de, yalnız kaldığı takdirde yolunu bulamaz.  Bazen evdeki odaları dahi karıştırabilir.  Yeni öğrenme artık hemen hiç mümkün olamamaktadır.  Anlama, okuma ve yazma giderek bozulur; evrenin sonlarına doğru imzası tanınmaz olabilir.  Birinci derece yakınları hakkındaki bilgiyi genellikle korusa da, torunlarının sayısı, isimleri, okulları gibi bilgileri karıştırmaktadır.  Evdeki işlevselliği son derece yüzeyselleşmiştir.   Ancak sofrayı toplamaya yardım düzeyinde olabilir.  Giyinme sırasında mevsime ya da günün saatine uygun giysiyi seçmede zorlanma, giysilerin sırasını karıştırma (gömleğin üzerine iç çamaşırı gibi), düğmeleri yanlış ilikleme gibi güçlükler başlar.  Sofrada öncelikle bıçağı kullanamaz olduğunda yemeklerini önceden kesilmesi gerekir.  Giderek döküp saçarak yemek belirginleşir.  Çatal-bıçağı karıştırmak, sıvıları çatalla almaya çalışmak gibi hatalar görülebilir.  Yıkanmakta öncelikle sıcağı soğuğu ayarlamakla başlayan yardım gereksinimi ortaya çıkar.    Henüz sfinkter kontrolü seyrek gece kaçırmaları dışında sorunsuzdur.  Tuvalet mekaniği, elini yüzünü yıkamak gibi işlevleri kendi başına yapabilir.  Davranışsal belirtiler artık vurgulanmaya başlamıştır.  Hırsızlık, terkedilme ve sadakatsizlik hezeyanları olabilir.  Yalnız kalmaktan ürker ve yakınını (eşi, çocuğu) sürekli gözünün önünde ister.  Hekim vizitleri gibi yaklaşan randevular aşikar bir beklenti anksiyetesine yolaçabilir.  Uyku-uyanıklık ritiminde bozulma artık belirginleşmiştir.  Gece sık uyanmalar ve gün sık uyuklamalarla geçer.  Muayenede hafif evre bulguları biraz daha ağırlaşmıştır.  Dilsel işlevlere ait bulguların ağırlaşması dile dayanan testlerin yapılamaz olmasına neden olabilir.  Praksis bozukluğu taraf apraksisi düzeyine ulaşabilir.  Gnostik bozukluklar, özellikle sofrada göz önündeki nesneyi diğerleri arasından ayırıp bulamamak (simultanagnozi) şeklinde olabilir.  Temel nörolojik muayenede hafif parkinsoniyen değişiklikler saptanabilir.  MMSE skoru 10-19 arasında değişir.  GDS 5, CDR 2 olarak evrelenirler.

Ağır demans evresinde bellekte artık sadece parçacıklar söz konusudur.  Yakınını (eşi, çocuğu) ana-babasıyla karıştırabilir, aynadaki kendi yüzünü tanıyamayabilir.  Giyinmek, yıkanmak, yemek gibi temel GYA’larda artık tam bir gözetim gerekmektedir.  Evrenin sonlarında yutma güçlüğü de ortaya çıkar.  Kelime hazinesi son derece fakirleşmiştir.  Evrenin sonlarında tüm verbal yetenekler yitirilir.  Ambulasyon giderek zorlaşır ve sonlara doğru giderek oturmak dahi mümkün olmaz hale gelir.  Televizyondaki kişileri ev içindeymiş gibi sanıp konuşmak, aynadaki kendi hayaliyle yabancıymış gibi konuşmak gözlenebilir.  Ambulasyonun korunduğu sırada amaçsız dolaşma, istifçilik, amaçsız tekrarlayıcı hareketler izlenebilir.  Tuvalet mekaniğinde bozulmalar (idrar ya da gaita sonrası uygun biçimde temizlenme, sifonu çekme), idrar kaçırma giderek belirginleşir.  Epileptik nöbetler ortaya çıkabilir.  Ağır evredeki hastaların formel muayenesi son derece güçtür ve mümkün olamayabilir.  Yapılabildiğinde global bir yıkım saptanır.  Temel nörolojik muayenede  tonus değişiklikleri, yürüyüş bozuklukları şeklinde parkinsonyen bulgular biraz daha ortaya çıkmıştır.  MMSE 0-9 arasındadır.  GDS 6-7, CDR 3 olarak evrelenirler.

Tablo 10. Demansın Klinik Evrelendirilmesi Ölçeği (CDR)

CDR	1. Bellek	2. Oryantasyon	3. Yargılama –  Problem çözme
0	Bellek kaybı yok ya da hafif ve belirsiz unutkanlık	Tümüyle oryante	Günlük problemler ve çalışma hayatı ve  mali işlerle ilgili problemleri iyi çözer;  yargılama iyidir
0,5	Hafif fakat aşikar unutkanlık; olayların kısmen hatırlanabilmesi; "selim" unutkanlık	Zaman ilişkilerinde hafif güçlük dışında tümüyle oryante	Problem çözme, benzerlik ve farklılıkları kavramakta hafif bozukluk
1	Orta düzeyde unutkanlık, yakın dönem olayları için daha belirgin;  unutkanlık günlük aktiviteleri  etkiliyor	Zamanda orta düzeyde güçlük; muayene sırasında mekana oryante,dışarda coğrafi disoryantasyonucolabilir	Orta düzeyde bozukluk; toplumsal yargılama genellikle korunmuştur
2	Ağır düzeyde unutkanlık; yalnızca çok iyi öğrenilmiş materyel tutulabilir; yeni materyel hızla yitirilir	Zaman ilişkilerinde ağır düzeyde güçlük; genellikle zamana, sıklıkla da mekana disoryante	Ağır düzeyde bozukluk; genellikle toplumsal yargılama da bozuktur
3	Ağır düzeyde unutkanlık; yalnızca parçacıklar kalır	Yalnızca kişilere oryante	Yargılama ve problem çözme tümüyle bozuk
CDR	4. Ev dışında işlevsellik	5. Ev yaşamı – Hobiler	6. Kişisel bakım
0	İşte, alışverişte, gönüllü gruplar ve toplumsal gruplar içinde her zamanki düzeyde bağımsız işlevsellik	Ev yaşamı, hobiler ve entelektüel ilgiler iyi korunmuş	Kendine bakıma tümüyle muktedir
0,5	Anılan aktivitelerde hafif bozulma	Ev yaşamı, hobiler ve entelektüel ilgilerde hafif bozulma
1	Anılan aktivitelerden bazılarını halen sürdürse de, bağımsız işlev görememe; yüzeysel bir bakışla hala normal görünebilir	Evdeki işlevlerde hafif fakat aşikar bozulma; güç ev işleri, karmaşık hobiler ve ilgiler terkedilmiş durumda	Gayrete getirilmesi gerekiyor
2	Ev dışında bağımsızlığını tümüyle  yitirmiş / Ev dışında aktivitelere götürülebilecek kadar iyi görünür	Yanlızca basit işler yapılabiliyor;  ilgiler son derece sınırlı	Giyinme, hijyen ve diğer kişisel bakım için yardım gerekiyor
3	Ev dışında bağımsızlığını tümüyle yitirmiş / Ev dışında aktivitelere götürülemiyecek kadar hasta görünür	Evde kayda değer bir işlevselliği yok	Kişisel bakım için önemli ölçüde yardım  gerekir; genellikle enkontinandır

Evrelendirme:          Bellek ekseninin dışındaki eksenlerden en az üçü bellek ekseninden farklı değilse, evre bellek ekseniyle aynıdır.  Farklı olduğu durumda ise, evre bellek ekseninin üstünde ya da altında kalan bu 3 eksenin derecesidir.  Bu kuralın tek istisnası bellek ekseni dışında kalan 5 eksenden üçünün belleğin bir tarafında geri kalan  ikisinin diğer tarafında olmasıdır ki bu durumda da evre bellek ekseniyle aynıdır.  Bellek ekseni 0,5 iseevre 0 olamaz; diğer eksenlerin derecesine bağlı olarak 0,5 ya da 1 olmalıdır.  Bellek 0, fakat en az iki eksen 1 ya da daha fazla ise, evre 0,5 olmalıdır.

Tablo 12. Global Bozulma Ölçeği (GDS)

1	Bellek kusuruna ilişkin yakınma yok. Klinik görüşme ile bellek kusuru saptanmıyor.
2	Bellek kusuruna ait, özellikle aşağıda sıralanan alanlarda yakınmalar var:                 (a)           eşyalarını koyduğu yerleri unutuyor;                 (b)           önceden iyi bildiği isimleri unutuyor.                 Klinik görüşmede bellek kusuruna ait nesnel bir kanıt yok.                 İş ve toplumsal ortamlarda nesnel bir bozukluk yok. Semptomatolojiye yönelik uygun düzeyde endişe taşıyor.
3	En erken gösterilebilir bozukluk bulguları.                 Aşağıdaki alanlarda birden fazla bulgu:                 (a)           iyi bilmediği çevrelere gittiğinde kaybolabiliyor.                 (b)           iş arkadaşları, hastanın bozulmaya yüztutan çalışma performansının farkındalar.                 (c)            kelime ve isim bulma güçlükleri yakınları tarafından farkediliyor.                 (d)           bir kitap yada yazıyı okuduğunda eskisi gibi hatırında kalmıyor.                 (e)           yeni tanıştığı insanların isimlerini hatırlamakta güçlüğü var                 (f)            değerli bir nesne kaybedilmiş yada konulmaması gereken bir yere konmuş.                 (g)           konsantrasyon eksikliği klinik testler sırasında aşikar.                 Bellek bozukluğuna ilişkin, ancak yoğun bir görüşmeden sonra ortaya konulabilen nesnel bulgular.                 Uğraşı gerektiren iş koşulları yada toplumsal ortamlarda düşük performans.                 Hastada inkar mekanizması belirgin hale gelir olmuş. Belirtilere ılımlı  yada orta düzeyde bir anksiyete eşlik edebilir.
4	Dikkatli bir klinik görüşme sonrasında ortaya konulan aşikar bozukluk bulguları.                 Bozukluk aşağıdaki alanlarda ortaya konuyor:                 (a)           günlük ve yakın geçmişe ait olaylara ilişkin bilgide azalma.                 (b)           kişisel geçmişe ait bazı bellek problemleri.                 (c)            çıkarma dizileriyle ortaya konulan konsantrasyon bozukluğu.                 (d)           yolculuk yapma, para işleriyle uğraşma gibi yeteneklerde azalma.                 Aşağıdaki alanlar genellikle sorunsuz:                 (a)           yer ve zaman oryantasyonu                 (b)           bildik kişi ve yüzlerin tanınması.                 (c)            bilinen yerlere yolculuk yapabilme.                 Karmaşık işlevlerin yerine getirilemez olması.                 Baskın savunma mekanizması olarak inkar kullanılıyor. Duygulanımda küntleşme ve sıkıntı yaratan durumlardan kaçınma.
5	Yaşamlarını sürdürebilmeleri için yardım gerekmektedir.                 Hasta güncel yaşamına ilişkin temel özelliklerden birini hatırlayamıyor. Örneğin:                 (a)           yıllardır kullanmakta olduğu adres yada telefon numarasını.                 (b)           yakın aile üyelerinin isimlerini (torunlar gibi).                 (c)            mezun olduğu lise yada yüksek okulun adını.                 Zaman (gün, haftanın günü, mevsim, v.b) yada mekan oryantasyonunda bozulmalar.                 Eğitimli bir kişi, 40'tan geriye 4er, yada 20'den geriye 2'şer saymakta güçlük çekebilir.                 Bu evredeki kişiler kendilerine ve diğerlerine ait temel gerçeklere ilişkin bilgiyi korurlar.                 Kendi isimlerini daima, eş ve çocuklarınınkileri genellikle bilirler. Temizlenmek ve yemek yemekte yardım gerekmez, ancak uygun giysiyi seçmekte güçlükleri olabilir.
6	Bazen, yaşamlarını sürdürmek için tümüyle bağımlı oldukları eşlerinin ismini  unutabilirler.                 Yaşamlarındaki yakın geçmişe ilişkin olay ve deneyimlerin tümünden büyük ölçüde habersizdirler.                 Çevreye ilişkin bazı bilgiler korunabilir; yıl, mevsim, v.b.                 10'dan geriye, bazen de ileriye doğru 1'er saymakta güçlükleri olabilir.                 Günlük yaşam aktivitelerinde yardım gerekir:                 (a)           idrar inkontinansı olabilir.                 (b)           yolculuk için yardım gerekir, fakat bazen bildik yerlere gidebilirler.                 Diurnal ritm sıklıkla bozulmuştur.                 Hemen daima kendi isimlerini hatırlarlar.                 Genellikle, çevrelerindeki tanıdık kişileri yabancılardan ayırabilirler.                 Kişilik ve emosyon değişiklikleri görülür.  Bunlar oldukça değişkendir ve şunları içerir: (a)                 hezeyan davranışı, örn., eşlerini taklit olmakla suçlayabilirler; çevredeki hayali kişilerle, yada aynadaki kendi imgeleriyle konuşabilirler. (b)                 obsesif belirtiler olabilir, örn., hasta sürekli olarak  basit bir temizlik hareketini tekrarlayabilir. (c)                  anksiyete belirtileri, ajitasyon ve daha önce mevcut olmayan tarzda bir saldırganlık görülebilir. (d)                 kognitif abuli, örn., amaca yönelik bir davranışın uygulanması için gerekli düşüncenin yeterli süre taşınamaması nedeniyle irade gücünün kaybı.
7	Bu evre sürecinde tüm verbal yetenekler kaybedilir. Bu evrenin erken döneminde bazı kelime ve cümleler söylenebilse de konuşma son derece sınırlanmıştır. Evrenin ilerlemesiyle, homurdanmak dışında, konuşma tümüyle yitirilir. İdrar inkontinansı; temizlik ve yemek yemek için yardım gerekir. Temel psikomotor yetenekler (örn. yürümek) evrenin ilerlemesiyle kaybedilir. Beyin bedene ne yapması gerektiğini söyleme yeteneğini artık yitirmiş gibidir. Genel ve kortikal nörolojik bulgu ve belirtiler bu evrede genellikle mevcuttur.

EPİDEMİYOLOJİ

Risk faktörleri

Yaş en önemli risk faktörüdür.  Dünyada şimdiye kadar yapılan prevalans (belli bir zaman kesitinde bulunan tüm olguların nüfusa oranı) çalışmalarının metaanalizi 65-70 yaşları arasında %4-5 kadar olan AH’nin her 5 yılda bir katlanarak artıp 90’lı yaşlarda %50’ye kadar ulaştığını ortaya koymaktadır.  90’lı yaşlardan sonraki prevalans konusunda henüz bir uzlaşım olmamakla birlikte artışın devam etmeyip bu oranın plato çizdiği yolunda ağırlıklı bir kanı mevcuttur.  Yaşa-özgül insidans, ya da belli bir zaman aralığında ortaya çıkan yeni olguların sayısı da yaş aralıkları arttıkça hızla artar.  Yine çok sayıdaki çalışmanın ortak bulgusu, 75-79 yaşları arasında %1.3 olan yaşa-özgül insidansın 85 yaşın üzerinde %6’ya ve giderek  yılda %8’e yaklaştığı yolundadır.

Günümüzde yaşlılıktaki yaşam beklentisindeki dramatik artış global bir fenomendir.  Btılı ülkeler başta olmak üzere, tüm dünyada yaşlı nüfusun genel nüfusa oranının giderek artması bir toplumsal sorun olarak AH’nin önemini de arttırmaktadır.  Hastalığın toplumsal maliyetinin ağırlığıyla doğru orantılı olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. 

Bir risk faktörü olarak cinsiyet tartışmalıdır. Bir çok çalışma AH prevalansının kadınlarda erkeklere göre daha fazla olduğunu göstermektedir.  Ancak bu prevalans farklılığı genellikle kadınlarda yaşam beklentisinin daha uzun olmasıyla açıklanmaktadır.  Cinsiyetin gerçek anlamda bir risk olup olmadığına daha iyi bir cevap verebilecek olan insidans çalışmalarının sonuçları ise çelişkilidir.  Bir çalışma 85 yaşının üzerindeki erkeklerde AH insidansını yılda %2.7, buna karşılık kadınlarda %8.9 olduğunu bulmuştur.  Ancak çok sayıda başka çalışmacı grubu bu farklılığı doğrulamayarak her hangi bir farklılık bulmamışlardır.  Bir AH’linin 1. derece kadın akrabalarının 1. derece erkek akrabalarına göre yaşam boyu hastalık riskinin daha fazla olduğu gösterilmiştir.

Yorumu yine tartışmalı olsa da düşük eğitimin başlı başına bir risk faktörü olduğu artık yerleşmiş bir bilgidir.   Eğitim deneyimindeki artışın bireyin kognitif rezervinin genişlemesine yolaçarak  hastalığın ortaya çıkış eşiğini yükseltmesi çekici bir açıklama gibi durmaktadır.  

Ayrı bir alt başlıkta tartışılacak olan otosomal dominan geçişli familyal AH olguları yanısıra, ailede demans öyküsü AH için kendi başına bir risk faktörüdür.  AH’li hastaların kardeşlerinde yaşam boyu hastalık riski beklentisi ikiye katlanarak %23’ten %48’e çıkar.  Monozigotik ikizlerde dizigot ikizlere oranla AH birlikteliği anlamlı oranda fazladır.  APOE-e4 aleli ve a2-makroglobulin ile AH ilişkisi yine "genetik" altbaşlığı altında tartışılacaktır.

Yine genetik başlığı altında sözedilecek olan Down sendromu ve AH ilişkisi yanısıra, Down sendromu aile öyküsü AH riskini 2 ila 3 misli arttırmaktadır.  Ayrıca enteresan bir bulgu olarak, Down sendromlu çocuk doğuran annelerin AH riskinin, diğer tiplerde mental retarde çocuklar doğuran annelere göre 5 misli artmasıdır.  Bu farklılık anne yaşının doğumda 35’in altında olduğu durumlarda ortaya çıkmaktadır.  Down babalarında AH için ayrıca bir risk söz konusu değildir.  Bu bulgu, AH geliştirmek ve 35 yaşının altında Down sendromlu çocuk doğurmak arasında paylaşılan bir genetik yatkınlık olasılığı yönünde tartışılmıştır.

Kafa travması öyküsü ile AH arasında ilişki bildiren çok sayıda çalışma olmakla birlikte bu ilişkinin niteliği aydınlatılabilmiş değildir.  APOE-e4 yükü ile kafa travmasının AH’nin başlangıç yaşı üzerine birlikte etkisi olduğunu ileri süren çalışmalar  mevcuttur.  Bir çalışmada ise tek başına etkisiz görünürken, normalde iki misli artmış olan APOE-e4 heterozigotlarının riskini 10 misline arttırdığı ortaya konmuştur.  Kafa travmasının etkisinin amiloid metabolizması üzerinden olması muhtemel görünmektedir.

Öz geçmişte 10 yıla kadar geriye giden tedavi gerektirmiş bir depresyon öyküsü AH riskini 3 kat arttırır.  Depresyonun hastalığın erken bir gösterisi olduğunu iddia eden çalışmalar vardır. 

Vasküler olaylar arasında myokard iskemisi, hipertansiyon ve inme öyküsünün AH riskini anlamlı biçimde arttırdığı bir çok çalışmada gösterilmiştir.  Bu bulgular o denli güçlüdür ki, daha yakın zamanlar kadar 2. sıklıkta demans nedeni olarak gösterilen vasküler demansın AH’den bağımsız bir antite olarak varlığı bile son yıllarda tartışma konusu olmuştur. Kısa zaman önce hiperlipidemi tedavisinde kullanılan bazı ajanların AH riskini azalttıkları ortaya konmuştur.  Aynı zamanda bir inme risk faktörü olan yüksek plazma homosistein düzeyinin AH için de bağımsız bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir.

Küçük kafa çevresi ile AH arasında bazı çalışmalarda gösterilen ilişki, eğitim ile olan ilişkde olduğu gibi kognitif rezerv teorisiyle açıklanmaya çalışılmaktadır.   

Hipotirodinin gerek genel olarak demans ve gerekse de AH ile ilişkisi ortaya konmuştur.  AH ile ilişkisinin mekanizması aşikar olmasa da potansiyel olarak düzeltilebilir bir durum olması bakımandan önemlidir. 

Maruz kalınan bazı toksik ve zararlı durumlar arasında organik çözücüler, aluminyum, elektromanyetik alanlar ve genel anestezi ön plana çıkar gibi görünmektedir.  Ancak bunların yerleşmiş tutarlılıkta bulgular olduğu söylenemez.

Koruyucu faktörler

Epidemiyolojik çalışmalar bir dizi faktörle AH arasında, bu faktörlerin “koruyucu” olabileceğini düşündürecek şekilde ters bir ilişki göstermiştir. 

Düşük eğitim düzeyi AH için bir riskken, doğal olarak yüksek eğitim düzeyi ve profesyonel aktivite bir koruyucu olarak ortaya çıkmaktadır.  Benzer biçimde APOE-e4 aleli risk iken e2 koruyucu gibi görünmektedir.  Birinci durum yukarda sözedilen “kognitif rezerv” kavramı ile açıklanırken, 2. durumda e2’nin b-amiloid proteinin temizlenmesinde etkin bir alternatifi temsil ettiği düşünülmektedir.  Özellikle dejeneratif hastalıklarda oksidatif gerilim ve eksitotoksisite mekanizmalarının açıklayıcı olarak devreye girmesinden sonra, bu mekanizmaları tersine çevirdiği iddia edilen terapötik ajanların popülaritesi de artmıştır.    Anti-oksidanlar arasında özellikle de E vitamininin koruyucu etkisi tutarlı biçimde gösterilmiştir.   Anti-inflammatuar ajan kullananlar arasında AH sıklığının daha az olduğu gösterilmiştir.  Bu bulgu, söz konusu ajanların AH’de nöritik plakların yolaçtığı mikroglial inflammasyonu engellemeleri şeklinde açıklanmaktadır.  Östrojen kullanan post-menapozal kadınlarda AH’nin daha az görülmesi, östrojenin koruyuculuğu üzerine yoğun bir tartışma başlatmıştır.  Östrojenin özellikle kolinerjik nöronlarda nörotrofik etkileri in vivo olarak gösterilmiştir.  Yaşlı erkeklerde intraserebral testosteron östrojene çevrilip nöroprotektif olarak kullanılmaya devam ederken, kadınlar menopoz sonrası estrojensiz kalmaktadırlar.  Yine, kolesterol düşürücü ilaçlar, özellikle de statin grubu kullananlarda AH prevalansı kullanmayanlara göre daha düşüktür.  Son zamanlarda bu etkinin kolesterol düşürücü etkinin ötesinde, statinlerin doğrudan α-sekretaz proteolitik yolunu uyararak, sAPP oluşumunu arttırmalarıyla ilintili olduğuna ilişkin deneysel deliller bulunmuştur.  Son olarak sigara içenlerde, kolinerjik nikotinik reseptörlerin üst regülasyonu ve bunun sonucu olarak Aβ düzeylerinin düşmesi ile açıklanan biçimde AH’nin daha az görüldüğü bulgusu, başlangıçta sigara içenlerin ileri yaşlara gelmeden diğer hastalıklar nedeniyle ölmeleri ve vasküler demansa daha yatkın olmaları şeklinde metodolojik olarak eleştirilmişken, son zamanlardaki Rotterdam ve New York çalışmalarında tam tersine AH riskini bir kaç kez arttırdığı yönünde bulgular elde edilmiştir.

Tablo 13.  Alzheimer Hastalığı’nda Rol Oynayan Faktörler

Risk faktörleri	Koruyucu faktörler
Yaş Cinsiyet Düşük eğitim Ailede demans öyküsü Genetik etkenler (APOE-e4 ve a2-MG) Kafa travması Down sendromu Majör depresyon öyküsü Vasküler olaylar Plazma homosistein düzeyi Küçük kafa çevresi Tiroid hastalığı Bazı toksik ve zararlı durumlara maruz kalma	Yüksek eğitim APOE-e2 Anti-oksidan kullanımı Anti-inflammatuar kullanımı Östrojen kullanımı Statin kullanımı Sigara (?)

Genetik

AH’de genetik faktörler büyük oranda hastalığın gelişimi için çevresel faktörlere bir yatkınlık zemini yaratacak şekilde birer risk faktörü niteliğindedirler.  AH bu özelliğiyle Huntington Hastalığı’nda olduğu gibi Mendelien yasaların etkisinde basit  genetik belirlenimli değil de, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi sonucu ortaya çıkan Parkinson hastalığı ve ALS gibi kompleks nörolojik hastalıklardandır.  Yine de, tüm AH olgularının uluslararası literatürde %5’ine kadar ulaştığı bildirilen bir oranı basit Mendelien otosomal dominan geçişle hastalığa yakalanırlar. 

Genetik açıdan genel olarak kompleks nörolojik bir hastalık olarak nitelenmesinin yanısıra, AH Mendelien geçiş açısından da heterojenite gösteren polijenik/multiallelik bir hastalıktır: birden fazla kromozomdaki gen lokuslarının çok sayıda farklı mutasyonları aynı hastalığa yolaçar.  Otosomal dominan geçişten sorumlu olan şimdiye kadar 3 ayrı gen bulunmuştur: amiloid prekürsör protein (APP) geni (21. kromozom), presenilin 1 geni (14. kromozom) ve presenilin 2 geni (1. kromozom).   Bu genlerin kodladığı 3 protein de normal işlevleri çok iyi bilinmeyen, nöronal plastisite de rol oynadıkları yönünde varsayımlar ileri sürülen transmembran proteinlerdir.  Anılan genlerdeki mutasyonlar her durumda APP’den metabolize edilen Ab proteinin atılamayıp amiloid plaklar içinde biriken daha uzun bir şeklinin üretiminin artışına yolaçarlar.  APP geni mutasyonu taşıyan aileler çok az sayıda olsa da, APP geni mutasyonları bir yandan amiloid metabolizması üzerinden hastalığın patogenezine ışık tutarken, bir yandan da Down sendromu ile AH arasındaki ilişkiyi de aydınlatmıştır.  Bilindiği gibi Down sendromlular 21. kromozomun 3 kopyasını taşırlar (21 trisomisi).  Bu hastalar 30’lu yaşlardan itibaren hemen daima AH’nin nöropatolojik değişikliklerini göstermeye başlarlar.  Down’lılar fazla kopya nedeniyle fazla miktarda APP üretmektedirler.  Şimdiye kadar tanımlanan mutasyonlar familyal AH’nin %50’si kadarını oluştururlar.  Geri kalan %50 için henüz bulunmayan genler ve otosomal dominan olmayan geçiş biçimleri ileri sürülebilir.  Otosomal dominan AH tipik olarak erken (pre-senil) başlangıçlıdır (65 yaşından önce).  Başlangıç 20’li yaşalara kadar inebilir. 

APOE (19. kromozom) ve a2-makroglobulin (12. kromozom) genleri doğrudan belirleyiciler değil sporadik AH’de risk faktörleri olarak ortaya konmuşlardır.  Kolesterolün taşınmasında rol oynayan bir enzim olan APOE üç ayrı allelik forma sahiptir: e2, e3 ve e4.  Normal popülasyonda en sık e3 (%70) görülürken, e4’ün sıklığı %20’dir.  AH’de e4 sıklığı ikiye katlanarak %40’a ulaşır.  e4 AH riskini doza bağlı bir şekilde arttırır ve hastalık başlangıç yaşını azaltır.  e4 heterozigotlarında (e2-e4 ve e3-e4) AH riski, e4 taşımayanlara (e3-e3, e2-e3 ve e2-e2) göre 2 ila 3 misli artmıştır.   e4 homozigotlarında hastalık heterozigotlarına göre daha erken başlar.  Ayrıca, APP mutasyonlu familyal AH olgularında da (PS1 ve PS2’de değil), e4 varlığı hastalık başlangıç yaşını erkene alır.  İki farklı genin etkileşimi ile hastalık riskinin artışına genetik terminolojide epistasis adı verilir.  e4’ün hastalığın patogenezindeki rolü tam anlamıyla ortaya konamamış olsa da, gerek Ab’nin patolojik şaperonu olarak nöritik plak oluşumunda ve gerekse de t proteinin patolojik hiperfosforilizasyonuna katkıda bulunarak nörofibriler yumak oluşumunda rol oynadığına ilişkin kanıtlar vardır.  Yine, APOE’nin nöronal plastisitede rejenerasyon ve onarımda rol oynadığı, bu rolde e4’ün, e2 ve e3’e göre daha başarısız olduğuna ilişkin kanıtlar vardır.  APOE geni olmayan (knock-out) farelerde sinaptik yoğunlukta yaşa bağımlı bir azalma görülür.  Kafa travması, serebro-vasküler hastalık gibi beyin hasarlarından  sonra e4 taşıyıcıları daha kötü prognoz gösterirler.   a2-MG 12. kromozom tarafından kodlanan ve Ab klirensinde rol oynadığı düşünülen bir proteindir.  Bir risk faktörü olarak AH ile ilişkisi yeni bulgular arasındadır.

Tablo 14. AH’de Genetik Faktörler

Gen	Kromozom	Mekanizma	Etki
APP	21	Mutasyon/Trisomi	Ab üretiminde artış
Presenilin 1	14	Mutasyon	Ab üretiminde artış
Presenilin 2	1	Mutasyon	Ab üretiminde artış
APOE	19	Polimorfizm	Ab klirensinde bozulma, t hiperfosforilizasyonu, nöral plastisitede bozulma
a2-MG	12	Polimorfizm	Ab klirensinde bozulma

NÖROPATOLOJİ

AH’nin klinik tanıda başvurulabilecek patognomik bir işaretleyicisi olmadığı gibi patolojik tanısı da benzer bir güçlük taşır.  Pick cisimciklerinin varlığı PiH kesin tanısı için gerekli ve yeterli koşuldur.  Oysa ki, AH kesin tanısı için patolojik olarak nörofibriler yumaklar (NFY) ve senil ya da amiloid plakların (SP) saptanması gerekli ancak yeterli değildir.  Her iki lezyon da normal yaşlanmada olduğu gibi bir dizi başka dejeneratif hastalıkda da görülebilir.  AH’nin kesin tanısı için patolog bu iki lezyonun varlığını saptamanın yanısıra  belli bir nöroanatomik dağılımda ve belli miktarlarda olduklarını da göstermelidir.

İlerde demansa dönüşecek olsun ya da olmasın normal insanlar 60 yaşlarından itibaren neokortikal plaklar ve limbik NFY’ler geliştirmeye başlarlar.  Ancak titiz kliniko-anatomik korelasyon çalışmaları NFY’lerin neokorteks, SP’lerin ise nöritik plak biçimiyle limbik sistemde görünür olmalarının AH için %100’e yaklaşan duyarlılık ve özgüllük gösterdiğini ortaya koymaktadır.  Aşağıda daha iyi görüleceği gibi, NFY’lerin limbik sistemde birikip neokortekse geçişi ve giderek neokortekste yaygınlık göstermeye başlaması, normal yaşlanma-MCI-giderek ağırlaşan demans devamlılığının patolojik korelatı gibi durmaktadır.  Yine klinik evreyle sayısal ve bölgesel açıdan iyi bir korelasyon göstermemekle birlikte biçimini değiştirip limbik sistemde görülür hale gelen nöritik plak hemen daima AH’yi MCI’dan ayıran özelliktir denebilir.

NFT ve SP’lerin yanısıra gliozis-inflammasyon, nöron ve sinaps kayıpları, kortikal kolinerjik innervasyon ve diğer nörotransmitter sistemlerinde kayıplar AH nöropatolojisinin bileşenlerini oluştururlar.

Tablo 15. AH Nöropatolojisi

Nörofibriler yumaklar (NFY)

Amiloid plaklar (SP)

Nöron kaybı

Sinaps kaybı

Gliozis - inflammasyon

Kolinerjik innervasyonun kaybı

Diğer nörotransmitter kayıpları

Nörofibriler yumaklar

NFY’lerin (bkz. Şekil 3) temel bileşeni hiperfosforile t (tau) proteinidir.  Tau 17. kromozom tarafından kodlanan mikrotübül asosiye proteinler (MAP) ailesinden bir proteindir.  Mikrotübüllerin stabilizasyonu, sitoskeletal bütünlük ve aksonal transportta önemli roller oynar.  AH patogenezinde hiperaktif kinazlar ve/veya hipoaktif fosfatazlar t proteininin hiperfosforilizasyonuna yolaçarak mikrotübüllere bağlanma yeteneğini bozarlar.  Bağlanmamış fosforilize t  çözülemeyen çift sarmallı filamanlara (PHF) polimerize olur.  PHF’ler giderek intranöronal NFY’ler şeklinde kondanse olurlar (bkz. Şekil 4).  PHF’den NFY’ye geçişin yılları kapsayan uzun bir süreç olduğu düşünülmektedir.   Bu süreçte t hedefli tedavi stratejilerinin, PHF’lerin NFT şeklinde çökmesini hedeflemeleri gerektiği söylenmektedir.  NFY sonunda sitoskeletonun bütünlüğünü ve aksonal transportu bozarak hücre ölümüne neden olur.  Hücre ölümüyle ortaya çıkan ekstraselüler NFY’ye “hayalet yumak” adı verilir.

Şekil 3. İntraselüler Nörofibriler Yumak (http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CNSHTML/CNS094.html)

NFY’ler beyinde rasgele değil fakat belli bir bölgesel yatkınlığı yansıtacak şekilde yerleşirler.  Normal yaşlılık sürecinde limbik (entorhinal ve hippokampal) NFY sayısıyla kronolojik yaş arasında korelasyon gösterilmiştir.  AH’de de demans ağırlığı ve süresiyle paralel biçimde NFY’nin belli bir bölgedeki sayısı artar ve daha önce görülmeyen bölgelerde NFY görülür olur.  Braak ve Braak, I’den VI’ya sıraladıkları evreler boyunca NFY’lerin entorhinal kortekste görülmeye başlayıp önce paralimbik alanlara, sonra da heteromodal neokortikal alanlara yayılıp sayılarının artışını izleyen bir evreleme sistemi geliştirdiler.  Mesulam, Braak ve Braak sistemine paralel bir klinokopatolojik korelasyon evrelemesi önererek (bkz. Şekil 5) NFY yayılımını normal yaşlanmadan MCI, hafif ve ağır demans evreleri sürekliliği içinde izler.

Şekil 4. Mikrotübül asosiye t proteinin NFY’ye evrimi

Şekil 5. Mesulam’a göre NFY’lerin zaman ve mekanda ilerleyişi

Zaman
Yüksek Asosiasyon (ağır demans)	++++	+++	++	+
Düşük Asosiasyon (değişken demans)	+++	++	+
Yüksek Limbik (MCI)	++	+
Düşük Limbik (yaşla ilintili değişiklikler)	+
	Entorhinal Limbik	Paralimbik Fusiform Inferotemporal	Prefrontal Posterior parietal	Primer sensoryel-motor	Mekan

Mesulam M-M.  Aging, Alzheimer’s Disease and Dementia: Clinical and Neurobiological Perspectives.  In: M.-Marsel Mesulam (ed): Principles of Behavioral  and Cognitive Neurology, New York, Oxford University Press, 2000 (2nd edition), s. 471’den modifiye edilmiştir.

Amiloid plaklar

AH’deki ikinci temel nöropatolojik değişiklik olan amiloid plaklar (bkz. Şekil 6) bir dizi farklı morfolojik yapıda olsa da ana bileşeni amiloid beta proteindir (Ab).  Ab, 19. kromozomda kodlanan ve işlevi tam olarak anlaşılamamış bir transmembran protein olan amiloid prekürsör proteinin (APP) metabolizma ürünlerindendir.  APP geninin yokedildiği transjenik farelerde (APP knock-out mice) ayırdedilebilir bir mortalite ya da morbidite kaydedilmemiştir.  Yalnızca sinir sisteminin gelişimi ve nöral plastisitede rolü olabileceğini düşündüren histolojik bulgular mevcuttur.  Bütün transmembran proteinlerde olduğu gibi APP’nin de bir hücreiçi karboksi ucu, bir membran kateden parçası, bir de hücredışı amino ucu vardır.  b-amiloid, APP’nin membraniçi bölgesini de içeren bir parçasıdır.  APP bir dizi proteolitik enzimle  kesilerek metabolize edilir.   Bu enzimlere a, b ve g sekretaz adları verilir.  a-sekretaz APP’yi tam da Ab’nın ortalarına raslayan ekstraselüler bölgede keser.  Bu kesim sonunda çözülebilir APP ya da sAPP adı verilen ekstraselüler yeni protein meydana gelir.  Bu molekülün hücre kültürlerinde nöronlar üzerine nörotrofik olumlu etkileri gösterilmiştir.  Oysa ki, diğer iki enzimin aktivitesi APP’yi Ab’yı salim bırakacak şekilde, ekstraselüler bölgede a-sekretazın daha distalinden (b-sekretaz), ya da intramembranöz bölgede proksimalinden (g-sekretaz) kestikleri için ürün olarak salim Ab’yı da içeren, amiloid plaklarda birikecek materyel ortaya çıkar.  AH’de a yolu baskılanırken, dengenin b ve g yollarına saptığı ileri sürülmektedir.  APP proteolizine ve sAPP/Aβ dengesine şematik bir bakış için bkz. Şekil 7.  b-sekretazın son yıllarda geni de bulunarak karakterize edilmiş ve BACE (beta-site APP cleaving enzyme) adı verilmiştir.  g-sekretazın ise presenilin ile bir ve aynı şey mi, yoksa presenilinle aktive edilen henüz bilinmeyen bir proteaz mı olduğu tartışmaları sürmektedir.   Daha önceden sözedildiği  gibi, AH’nin bilinen bütün genetik mekanizmaları Ab oluşumunu arttıracak çekilde işlemektedir.  Oysa ki, t proteini genindeki mutasyonlar AH-dışı dejenerasyonlara neden olmaktadır.  Amiloid üzerinden deneysel aşamadaki tedavi stratejileri bir yandan amiloid aşılanması üzerinde dururken, bir yandan da a-sekretazı destekleyecek, b ve g-sekretazı inhibe edecek ajanlar üzerinde çalışmaktadır.  Normal yaşlanmada APP işlenmesinde  bu 3 yol da kullanılırken, büyük ölçüde 60 yaşından itibaren, ilerde demans geliştirecek olsun olmasın herkeste b ve g-sekretaz ürünü Ab, temizlenemeyip plaklarda birikmeye başlar.  İlk birikim NFY’lerin tersine limbik sistemde değil, neokortekste ve gevşek (diffuse) plaklar şeklindedir.  Bu plaklardaki amiloid henüz lokal nörotoksik etkilere sahip olduğu düşünülen b-kıvrımlı transforme olmuş amiloid değildir.  Zararsız Ab içeren gevşek plakların b-kıvrımlı zararlı katı (compact) plaklara dönüşümünü açıklayan bir dizi varsayım bulunmaktadır.  Gevşek plaklarda Ab birikimi bir yandan oksidatif gerilim ve serbest radikallerin oluşumu ve giderek bunların etkisiyle plakların fiziksel değişimine yolaçabilecekken, diğer yandan gliozis ve mikroglial aktivasyon ile meydana gelecek olan inflammatuar değişikliklerin aynı sonuca neden olduğu ileri sürülebilir.  AH tedavisine yeni yeni giren serbest radikal giderici ajanların (E vitamini, selegilin, Ginkgo bloba) ve anti-inflammatuarların rasyoneli bu mekanizmalardan kaynaklanmaktadır.  Nöritik olmayan katı plaklar demanssız beyinlerde de görülebilir.  Katı plakların lokal nörotoksisitesi hücre ölümü ve nöritik dejenerasyona neden olur.  Bu aşamadan sonra dejenere nöritler içeren katı plaklara nöritik plaklar adı verilir.  Nöritik plaklar yalnızca demanslı beyinlerde görülür.  Nöritik bileşen sinaptik artık ve nörofilamanlardan oluşur ve çoğu aynı zamanda t-PHF için de pozitif immünoreaksiyon gösterir.  PHF(+) plaklarda nöritik bileşenin NFT içeren nöronların kalıntıları olduğu söylenebilir.  Böylelikle bölgesel olarak farklı başlangıç yatkınlıklarına sahip olan NFT ve SP’ler hastalığın seyri içinde PHF(+) plaklarla birlikte yan yana gelmiş olurlar (bkz. Şekil 8). 

Daha önce görüldüğü gibi NFY’lerin neokortekste görülüp birikmeye başlaması AH’nin klinik evrelerini normal yaşlılık ve pre-klinik evresi olduğu söylenebilecek olan MCI’dan ayırırken, klinik korelasyonu daha muğlak olsa da, SP’lerin limbik sistemde görülür olması yine aynı ayırıcı özelliği taşır.

Şekil 6. Amiloid Plak (http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CNSHTML/CNS090.html)

Şekil 7. APP’nin 3 proteolitik yolu: a-sekretaz ile SAPP-a, b ve g sekretaz ile Ab oluşumu (Mesulam M-M.  Aging, Alzheimer’s Disease and Dementia: Clinical and Neurobiological Perspectives.  In: M.-Marsel Mesulam (ed): Principles of Behavioral  and Cognitive Neurology, New York, Oxford University Press, 2000 (2nd edition), s. 482’den modifiye edilmiştir).

Şekil 8. APP proteolizinden nöritik plağın evrimi

Nöron kaybı

AH’de nöron kaybı entorhinal korteksten başlar ve limbik sistemi terkettiğinde superior temporal sulkusta tespit edilebilir.   Nöron kaybının zaman içinde ilerleme ve anatomik yatkınlık tarzı genel anlamda NFY’nin tarzına benzese ve NFY ile nöron sayılarının arasında  anlamlı negatif korelasyonlar saptansa da, nöron ölümünden tek başına NFY’ler sorumlu tutulamaz.  Subkortikal çekirdekler gibi NFY’lerin bulunduğu bölgelerde ille de nöron kaybının olması gerekmediği gibi, NFY’lerin az sayıda olduğu ya da hiç bulunmadığı bölgelerde de ağır nöron kaybı görülebilir.  Amiloid nörotoksisitesi ve transsinaptik dejenerasyon hücre ölümünde rol oynadığı düşünülen diğer etmenlerdir.  Hücre ölümünün bir başka mekanizması olarak da apoptozis ya da programlanmış hücre ölümü üzerinde durulmaktadır.  Apoptozisin genel mekanizmaları karmaşık ve çok faktörlü olsa da, AH’de fizyopatolojinin bilinen mekanizmaları üzerinden işlediği varsayılmaktadır (şekil 9).

Şekil 9. AH’de apoptozisin mekanizmaları

Sinaps kaybı

Sinaps kaybı kortikal biyopsi örneklerinde klinik demans ağırlığıyla en yüksek korelasyon gösteren yapısal değişikliklerin başında gelir.  Sinaptofizin gibi sinaptik proteinlerin miktarlarının da demans ağırlığıyla korele ettiği gösterilmiştir.  Sinaps kaybı daha çok  NFY ve nöron ölümünün anterograd Wallerian dejenerasyon sonucu sekonder etkisi ile açıklansa da, primer hasarın sinapslara olması ve bozukluğun retrograd olarak hücre gövdesine taşınarak, NFY oluşumu ve nihayetinde hücre ölümüne yolaçması da olasıdır.

Gliozis ve inflammasyon

Gliozis AH nöropatolojisinin bir başka karakteristiğidir.  Ab birikiminin mikroglial ve astroglial hücreleri aktive ettiği anlaşılmaktadır.  Ancak bölgesel yatkınlık gliozis için de geçerlidir.  Gliozis ve inflammatuar cevabın eşlik ettiği gevşek plağın katı plağa transformasyonu limbik ve asosiasyon neokorteksi için geçerlidir.  Örneğin, serebellar gevşek plaklarda aynı dönüşüm görülmez.  Mikroglial aktivasyon sitokinlerin salgılanması, akut faz reaktanları ve komplemanın aktive edilmesiyle inflammasyonu harete geçirir.  İnflammasyonun, serbest radikallerin ortaya çıkışı, oksidatif gerilim, kalsiyum homeostazı ve mitokondriyal membranda bozulmalar ile birlikte gittiği düşünülmektedir.  Non-steroid anti-inflammatuar (NSAID) kullanımının AH’li beyinde toplam Ab sayısına etki etmezken, aktive mikroglia sayısını azalttığı saptanmıştır.  Astrositler butiril kolin esteraz (BChE) gibi normalde aktivitesi ihmal edilecek düzeyde olan bir dizi molekülün de kaynağı ve dolayıyla da nöritik plağa evrimin başka açılardan da tetikleyicisi gibi durmaktadırlar.

Kolinerjik kayıp

Bütün korteksin kolinerjik innervasyonu temel limbik yapılardan biri olan basal ön beyindeki Meynert çekirdeğinden sağlanır.  Bu innervasyon dikkat ve bellek işlevlerinin optimal sürdürülebilmesi açısından büyük önem taşır.  t hiperfosforilazasyonun ilk görüldüğü alanlardan biri de Meynert çekirdeğidir.  AH’de limbik alanlardaki yaygın NFY formasyonu ve nöron kaybı Meynert  çekirdeğini de etkiler.  Kolinerjik aksonların kaybı diğer patolojik özellikler gibi bir bölgesel yatkınlık gösterir.  Lokal internöronlardan sağlanan striatal kolinerjik innervasyon ve thalamusun beyin sapı pedinkülopontin çekirdek kaynaklı kolinerjik innervasyonu etkilenmediği gibi, etkilenen Meynert kaynaklı kolinerjik innervasyon da aynı tarzı yansıtır: kortekste en fazla etkilenen bölgeler limbik ve asosiasyon korteksleri iken, primer sensoryel ve motor korteksler göreli olarak salim kalırlar.   

Kolinerjik buton da denilen pre-sinaptik kolinerjik terminalde kolin asetil transferaz enzimi (ChAT) bir yandan mitokondrilerden asetil koenzim A aracılığı ile serbestlenen kolinden, diğer yandan da yüksek affiniteli kolin geri alınım sistemi arcılığıyla alınan kolinden asetil kolin (ACh) üretir.   ACh molekülleri veziküllere paketlenip depolarizasyonu izleyerek sinaptik aralığa salgılanır.  Sinaptik aralıkta difüzyonla ilerleyen ACh post-sinaptik membranda nikotinik reseptörlere bağlanarak doğrudan, muskarinik reseptörlere bağlanarak ise G-proteini ilişkili ikincil mesajcılar üzerinden etkisini gösterir.  Nikotinik etkilerin hücrenin uyarılabilirliğini arttırarak dikkat tonusunun sağlanmasında rol oynadığı, muskarinik etkilerin ise kalıcı sinaptik değişikliklerle yeni bilginin depolanması şeklindeki nöroplastisite mekanizmalarının unsuru olduğu bilinmektedir.  Hem nikotinik, hem de muskarinik stimülasyon kaybının gerek Aβ oluşumunun artması ve gerekse de Aβ nörotoksisitesinin artması şeklinde in vitro etkileri gösterilmiş, diğer yandan Aβ’nın sentez, salınım ve post-sinaptik etkinliğini azaltabileceği de ortaya konmuştur.  Asetil kolin esteraz (AChE) enzimi ACh’yi asetat ve koline hidrolize ederek ACh’nin post-sinaptik aktivitesini durdurur.  Dolayısıyla, AH’de kolinerjik kaybın kendisi de amiloid plak oluşumuna katkıda bulunan özelliklerden iken Aβ’da muhtemelen kolinerjik kaybı arttırarak bir kısır döngü ortaya çıkarmaktadır.  Östrojen limbik nöronlarda sinaptogeneze katkıda bulunup nöroplastisitede rol oynarken, Meynert’te ACh üretimine de katkıda bulunur.  Post-menapozal kadınlarda östrojen replasmanının koruyucu etkisi anılan işlevleri dolayısıyla olmalıdır. 

Diğer nörotransmitter kayıpları

Serotonerjik kayıp

AH’de serotonerjik (5-HT-erjik) dorsal raphe çekirdeğinde Meynert düzeyinde olmasa bile kayda değer nöron kaybı ve kalan nöronlarda NFY’ler görülür.  Kortikal 5-HT-erjik akson terminallerinde 5-HT’nin salınımı ve geri alınımı ciddi düzeyde bozulmuştur.   AH’de 5-HT-erjik kayıpla depresyon ve saldırgan davranışın korelasyonu bildirilmektedir.  5-HT geri alınım blokerlerinin (SSRI) AH’deki depresyon ve agresyonun tedavisindeki rasyoneli bu gözlemlere dayanmaktadır.

Noradrenerjik kayıp

Beyin sapındaki noradrenerjik (NA-erjik) çekirdek olan locus ceruleus’ta (LC) da dorsal raphe benzeri bir nöronal kayıp ve NFY oluşumu gözlenir.  LC’deki patoloji seçici yatkınlığa uygun biçimde LC’nin kortikal projeksiyonları olan anterior ve medial bölümlerini etkilerken spinal ve serebellar projeksiyonları içeren kaudal ve lateral bölümleri salim kalır.   NA-erjik kaybın klinik karşılığı iyi belirlenmemiştir.

Şekil 10. Kolinerjik sinaps

Dopaminerjik kayıp

AH ileri evrelerinde parkinsonizm sıradışı bir olgu değildir.  Bu olguların patolojik karşılığı büyük sıklıkla substantia nigra pars compacta (SNc) dopaminerjik (DA-erjik) nöronlarında kayıp ve Lewy cisimcikleridir.  DLB kendine özgü bir antite olarak ortaya çıkmışken DLB ve AH’nin içiçe geçtiği durumlar olan hem NFY-SP hem de kortikal Lewy cisimciklerinin sonucu olan klinik durumların DLB mi yoksa Lewy varyantlı AH olarak mı adlandırılacağı tartışmalıdır.  Parkinsonizm genellikle postür bozuklukları ve rijidite tarzındadır.

AH’de Plak ve Yumakların Rollerine İlişkin Bir Varsayım

AH araştırmacıları plaklar ve yumaklar temelinde, hangisinin birincil rolü oynadığı üzerine nerdeyse uzlaşmaz iki kampa büyük ölçüde ayrılmış durumdadırlar.  Bu kamplaşmanın dinsel fanatizme benzerliğine ince bir eleştiriyle de, t patolojisini (yumakları) ön plana alanlara Tauistler, b-amiloid patolojisini alanlara ise Baptistler dendiği olmuştur. 

Gerçekten de, hastalığın klinik evreleri NFT yayılımıyla çok iyi korele ederken, SP ile korelasyonun olmaması Tauistlerin temel tezi olurken, gösterilen bütün genetik bozuklukların Ab üzerinden etkisini göstermesi, buna karşılık t mutasyonlarının AH dışı dejenerasyonlara neden olması Baptistlerce tezlerinin kanıtı  gibi sunulmuştur.

Mesulam, bu iki kampın dışında, NFT ve SP’leri birini diğerinin sonucu olarak değil, fakat farklı bir fizyopatolojik sürecin birbirinden bağımsız sonuçları olarak açıklayan bir hipotez geliştirdi.  Bu hipoteze göre AH özetle, genetik ve çevresel etkilerle yaşam boyunca artarak biriken plastisite yükünün artık kaldırılamaz olması ile normal yaşlanmadan sapmanın sonuçlarıdır. 

Nöroplastisite, MSS’nin yeni yaşantılama ve doku hasarına karşı verdiği yapısal tepkileri içerir.  Nöronun post-mitotik bir hücre olması dolayısıyla, hücre yenilenmesi özelliği olmayan MSS’de ontogenezin intra-uterin ve doğum sonrası ergenlik boyunca da sürecek gelişimsel dönemlerinde  büyük bir dinamizm görülür.  Genetik olarak belirlenen ve sınırlanan bir çerçevede, daha intra-uterin dönemden başlayarak çevresel uyaranların modülatuar etkisi altında nörogenez, nöral migrasyon, nöral eliminasyon ve stabilizasyon, sinaptogenez ve aksonal myelinizasyon tamamlanır.  Erişkin MSS’ye ait mimari tamamlanmadan önce, nöroplastisitenin nerdeyse sınırsız potansiyeli ile, genetik olarak verilenin çerçevesi içine, o insan bireyinin maruz kaldığı, hiç bir zaman başka bir bireyle tam anlamıyla örtüşmeyecek olan, emsalsiz yaşantı parçalarının temsili, yukarda anılan mekanizmalarla, kişiliği de oluşturmak üzere yerleşir.  Erişkin MSS’nin plastik dinamizmi gelişimsel aşamadaki düzeyini yitirir.  Gelişimsel dönemde her kritik yeni yaşantılama kişiliği oluşturacak yeni bir yapıtaşı olarak MSS’ye kaydedilirken, erişkin dönemde artık kritik yaşam deneyimleri bu denli büyük değişikliklere yolaçmaz. Gelişimsel dönemde bir hemisferektomiyi tolere edebilecek durumda olan MSS, erişkinliğe ulaştıktan sonra bir hemisferin çok daha sınırlı bir alanındaki hasar sonucu ağır düzeyde sakatlanabilir.   Yine de, nöroplastisite erişkin dönemle birlikte tümden durmaz.  Yeni öğrenme, aşınma ve hasar onarımı amaçlı olarak MSS’nin belli bölgelerinde daha belirgin olmak üzere devam eder.  Bunlar aksonal tomurcuklanma, dendritik dallanma, yeni sinaps oluşumu (sinaptogenez) ve varolan sinapsın yeniden şekillenmesi (sinaptik “remodeling”) ve uzun süreli potensiasyon (LTP) olarak sıralanabilir.  Bu mekanizmalar yeni yaşantıların temsili ihtiyacına karşı yaşantılama bağımlı plastisite ile aşınma, yıpranma ve hasara cevap olan reaktif veya kompansatuar plastisitenin temel mekanizmalarıdır.

Mesulam varsayımını bilinen AH ile ilintili tüm risk faktörleri ve patolojik ürünlerin nöroplastisiteye müdahele ettiğine ilişkin delillerle desteklemektedir.  Nöroplastisite potansiyeli, AH’de NFY oluşumunun yayılımı ile örtüşür biçimde en yüksek limbik sistemde iken, azalan sırayla paralimbik yapılar, asoasiasyon neokorteksi ve en az da primer sensoryel-motor korteksler şeklinde kendini gösterir.  MAP-τ üretimi ve fosforilizasyonunda artış plastik değişiklikler sürecinin temel işlemlerindendir.  Özellikle plastisite yükünün yüksek olduğu bölgelerde kinaz-fosfataz döngüsünün dengesinin bozulması plastik talep karşısında fosforillenmiş taunun görevi bittiğinde defosforilizasyonunun sağlanamayarak yukarda sözedildiği gibi patolojik katlanmasına ve birikim eğilimi gösteren oligomerlere dönüşmesine neden olmaktadır.  APP, daha önce de sözedildiği gibi, erişkin beyninde başlıca sinaptik bütünlüğün korunması olmak üzere, nöroplastisitedeki rolü deneysel olarak gösterilmiş bir membran proteinidir.  APP proteolizi sonucunda α-sekretaz ile kesilen ürün olan sAPP’nin de nörit büyümesi ve LTP’deki rolü bilinmektedir.  Buna karşılık, β ve γ-sekretazlarla alternatif kesim sonucu oluşan Aβ fragmanı nörotoksiktir, aksonal tomurcuklanma ve LTP’yi inhibe eder.  PS1, nörogenezde çok önemli işlevi olan Notch proteini ile etkileşerek işlev gördüğüne ilişkin deliller bulunmaktadır.  Bu etkileşimin erişkin beyninde plastisite yükseltici etkileri gösterilmiştir.  PS1 ve PS2 mutasyonları APP proteolizini Aβ yoluna kaydırmak yanı sıra, Notch ile anılan etkileşimi gösteremeyen bozuk ürünlere yol açarak da plastisite potansiyelini baskılıyor olabilir.  Kolesterol ve fosfolipidlerin transselüler naklinde rol oynayan ve dolayısıyla aksonal büyüme ve sinaptogeneze katkıda bulunduğu düşünülebilecek ApoE’nin plastisite ile  ilişkisine daha önce değinilmişti.  Buna göre ApoE-ε4 plastisiteyi baskılarken, ApoE-ε3 ve ε2 yükseltici etki göstermektedir.  Yine östrojenin nörotrofik etkilerine değinilmişti.  Yaş AH için temel risk faktörüdür.  Uzun ömür doğal olarak hem yaşantılama bağımlı plastisite, hem de aşınma, yıpranma ve hasarlanmanın artmasıyla kompansatuar plastisite ihtiyacını arttırmaktadır.  

Dolayısıyla da yaşla birlikte artan bu ihtiyacı karşılamak için gerek τ fosforilasyonunda ve gerekse de APP ekspresyonundaki adaptif artışla birlikte denge ne kadar plastisite yükseltici faktörler lehine ise o kadar AH patolojisinden korunulabilmekte, tersine durumda ise bir yandan serbest τ polimerlerinden NFT oluşumu, diğer yandan  da Aβ’nın önce gevşek plaklarda birikmesi, sonrasında da bunların katı plaklara dönüşmesi artmaktadır.

Bu hipotez AH’ye bakış açısından radikal bir perspektif farklılığını temsil etmektedir.  Çağdaş uygarlık tek bir bireyin optimal adaptasyonu için yüksek bir kognitif, özellikle de bellek kapasitesi talep etmektedir.  Çağdaş insan genetik yapısını o dönemin doğalçevresine adaptasyon için seleksiyona uğramış 30.000 yıl önceki avcı-toplayıcı uygarlığının Homo sapiensinden miras almıştır.  Avcı-toplayıcı uygarlığına kıyasla gerek bireysel olarak uzayan ömür ve gerekse de sosyal olarak nicel ve nitel açılardan olağanüstü değişen koşullar nöroplastisite yükünü taşınılamaz hale getirerek AH’yi modern insanlık durumunun kaçınılmaz bir eşlikçisi yapmaktadır.  Bu perspektifle bakıldığında da nöroplastisite yüküne odaklanılmayan uzun ömür veya AH kesin tedavisi düşleri de anlamsızlaşmaktadır.   

Tedavi

AH’de mevcut ve deneysel tedavilere toplu bir bakış için Şekil 11’ e bakınız. 

Şekil 11. AH’de tedavi

Kognitif Semptomatik Tedavi

Halen tedavinin çekirdeğini  kolinesteraz inhibitörleri (ChEİ’ler) ile kognitif semptomatik tedavi oluşturmaktadır.   ACh prekürsörleri (lesitin), nootropikler (pirasetam, anirasetam) ve ergo alkaloidleriyle (hiderjin, nisergolin) yapılan klinik çalışmalar ya negatif sonuçlar vermiş ya da çalışma tasarımları AH’de klinik çalışma standardları açısından yetersiz olmuştur.  Selektif ve non-selektif muskarinik reseptör agonistleriyle şimdiye kadar yapılan çalışmalarda da sadece kognitif sonlanım ölçütü açısından bazen gösterilebilen hafif bir pozitif etki dışında yarar görülmemiş ve genellikle de ciddi yan etkiler kullanımlarını oldukça sınırlamıştır.  Nikotinle yapılan bir çalışmada plaseboya üstün bulunmuşsa da (bellekten çok dikkate ilişkin ölçütlerde) kayda değer oranda anksiyeteye yolaçtığı görülmüştür.  Nikotinik reseptör agonistleri halen geliştirilme aşamasındadır. 

Kolinesteraz İnhibitörleri

Takrinin (Cognex^®) 1993 yılında Amerika Besin ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından Alzheimer hastalığının tedavisi için ruhsatlandırılması o zamana kadar tedavi edilemez kategoride kabul edilen bir hastalık için ilk onaylanmış tedavi olması anlamına geliyordu.  AH tedavisinde bir ilacın FDA onayı alması için yalnızca bir kısım kognitif sonlanım ölçütünde değil, klinik olarak da gözlenebilir bir etkisinin olması (GYA’lar üzerine ve genel klinik izlenim olarak) ve bu etkisini en az 6 aylık bir süre içinde korurken güvenilir de olması gerekmektedir.  Bu ruhsat takrinin 1987’de başladığı klinik çalışmalar sınavlarından sonunda geçtiğini sembolize ediyordu aynı zamanda.  Ancak bir yandan gastro-intestinal yan etkilerinin şiddeti etkili doza çıkmayı sınırlarken, bir yandan da hepatotoksisite nedeniyle haftalık karaciğer enzimleri taraması zorunluluğu kullanımı iyiden iyiye güçleştirmekteydi.   1990’ların 2. yarısından itibaren yan etki profili açısından daha kullanışlı ChEİ’lerin birbiri ardına ruhsatlandırılması takrinin piyasa ömrünün çok kısa olmasına neden oldu.  Yine de AH tedavisinde “ilk göz ağrısı” olma onuru ebediyyen takrine ait olacaktır.

Donepezil (Aricept^®), rivastigmin (Exelon^®) ve galantamin (Remynil^®) sınanan çok sayıda ChEİ’den şimdiye kadar ruhsatlananlardır.  Bunlardan ilk ikisi ülkemizde de mevcuttur.   Yeni ChEİ’ler takrinle gastro-intestinal yan etkileri paylaşsalar da hepatotoksisiteden arınmışlardır.   Bütün CHEİ’ler için genel olarak söylenebilecek olan ortak etki plaseboya göre anlamlı farklılığın yanısıra, 6. ayda başlangıç noktasından daha iyi durumda olma ve 1. yılda başlangıç noktasına dönmedir.  Plasebo grubundayken 6. ayda aktif ilaca geçirilen hastalar izleyen 3 ay boyunca düzelseler de sonrasında bozulmaya başlıyorlar ve baştan beri aktif grupta olanları yakalayamıyorlar.  Dolayısıyla, ChEİ’lerin hastaya yaklaşık 1 yıl kazandırdığı ve tanı konulduktan sonra ilaca ne kadar erken başlanırsa o kadar iyi olduğu söylenebilir.  Donepezil günde tek doz (prospektüs bilgisi akşamları önerirken biz birimimizde bazen uykuyu bozması ve fazik fizyolojik kolinerjik aktiviteyle uyumu nedeniyle sabahları tercih ediyoruz), 5 ila 10 mg tabletler şeklinde kullanılan selektif bir ChEİ’dir.  Rivastigmin 1.5, 3, 4.5 ve 6 mg’lık kapsüller şeklinde piyasadadır.  Bütiril kolin esteraz (BuChE) inhibisyonu etkisi de olan ve günde iki kez kullanılan rivastigminin en düşük etkili dozu 6 mg/gün olmak üzere 12 mg/gün’e yükselmek hedeflenmektedir.  Galantamin 16 ve 24 mg/gün aralığında günde iki doz şeklinde kullanılan ve nikotinik reseptör modülasyonu etkisi de olan bir ChEİ’dir.  BuChE inhibisyonu ve nikotinik reseptör modülasyonu ChEİ’lerin sadece semptomatik değil aynı zamanda hastalık modifiye edici potansiyellerini işaretlemektedir.  En düşük dozdan başlayıp 4 haftalık aralıklarla yükselindiğinde üçü için de ortak problem olan bulantı-kusma ile başa çıkmak daha kolay olmaktadır.  Bulantı nedeniyle bir doz düzeyinin tolere edilemediğine kanaat getirilirse tolere edilebilen bir önceki basamak idame dozu olarak seçilmektedir.  Günde tek dozun pratik, BuChE inhibisyonunun ve nikotinik reseptör modülasyonunun teorik yararlarına karşın bu ajanları kafa kafaya karşılaştıran bir klinik çalışma henüz yoktur ve klinik deneyim birini diğerine tercih ettirecek aşikar üstünlükler ortaya koymamaktadır.    ChEİ’ler hafif ve orta evre AH’de kullanım için ruhsatlanmış olsa da ağır evrede yararlarına ilişkin gerek klinik çalışma ve gerekse de kendi deneyimizden anekdotal deliller bulunmaktadır.  İlaçların etkisizlik ve kesilme kararlarına ilişkin çok aşikar göstergeler olmasa da, düzenli kullanılan ilaca karşın yıl içinde sürekli kötüleşme gözlemleri sonucunda kesme kararı verilebilir.  Yine gerek bizim deneyimimiz ve gerekse yeni yeni ortaya çıkmaya başlayan birinden diğerine geçiş verileri, ilaçlardan biri kesildiğinde diğerinin kullanılmaya başlanmasının bir grup hastada yararlı olabildiğini göstermektedir.  

ChEİ’lerin non-kognitif ya da davranışsal belirtiler üzerindeki olumlu etkileri de bildirilmektedir.   Buna bir sonraki bölümde değinilecektir.

Non-Kognitif Semptomatik Tedavi

ChEİ’lerin özellikle hallusinasyon ve hezeyanlar şeklindeki psikotik belirtilere, ajitasyon ve apatiye iyi gelebildiği gösterilmiştir.  Dolayısıyla da, bu anılan belirtilerin şiddetleri derhal tedaviyi gerektirmediği durumlarda yeni başlanılan bir ChEİ’nin onların üzerine muhtemel etkisini değerlendirmekle gereksiz ilaç kullanımının da önüne geçilmiş olur. 

Depresyon, mani ve anksiyete gibi duygudurum bozuklukları AH’de sıktır.  Depresyon tedavisinde öncelikle bu yaş grubunda sık kullanılan ve depresyonu bizzat ortaya çıkarabilecek veya şiddetlendirebilecek olan reserpin, α-metil-dopa, β-blokerler gibi anti-hipertansifler kesilerek kalsiyum kanal blokerleri veya ACE inhibitörleri gibi daha uygun ilaçlara geçilmelidir.  Trisiklik anti-depresanlar anti-kolinerjik yan etkileri nedeniyle seçilmemesi gereken gruptur.  SSRI grubundan ilaçlar, venlafaksin, mirtazapin gibi yeni kuşak anti-depresanlar, MAO-A inhibitörü güvenle kullanılabilir.  Tam bir mani oldukça seyrek olsa da emosyonel labilite, irritabilite ve öfori gibi özellikleri bazen tedavi gerektirebilir.  Bu durumda lityum, karbamazepin ve valproat gibi duygudurum stabilizatörleri kullanılabilir.  Lityumun anti-NMDA, dolayısıyla anti-apoptotik bir işlev gördüğüne ilişkin bildirimler görülmektedir.  Anksiyete tedavisinde çok gerekmedikçe kognitif depresan etkileri nedeniyle benzodiazepinlerden kaçınılmalıdır.  SSRI’lar ve trazodon bu amaçla öncelikle seçilebilir.  Etkisiz kaldığında lorazepam (Ativan^®) veya alprozalam (Xanax^®) gibi kısa etkili benzodiazepinler seçilebilir.

Hezeyan ve hallusinasyon gibi psikotik belirtilerin tedavisinde ekstrapiramidal ve anti-kolinerjik yan etkilerden arınmışlık başlıca tercih nedenidir.  Bu nedenle atipik nöroleptikler öncelikle tercih edilenlerdir.  Risperidon (Risperdal^®) ve olanzapinin (Zyprexa^®) ekstrapiramidal yan etki potansiyelleri onları gerçek anlamda birer atipik olarak sınıflamayı engellemektedir.  Klozapin  (Leponex^®) çok etkili bir atipik olsa da kemik iliği baskılama poatansiyeli nedeniyle haftalık lokosit sayımlarının getirdiği güçlük kullanımını sınırlamaktadır.  Atipiklerin en yenisi olan ketiapin (Seroquel^®) diğerleri için sıralanan kısıtlamalardan arınmış ve geniş bir güvenlik aralığında rahatlıkla kullanılabilmektedir.  Diğerleriyle kıyaslanamayacak kadar ucuz olması düşük dozlarda haloperidolü (Norodol^®) tipik bir nöroleptik olsa da hala bir seçenek olarak korunmasına neden olmaktadır.  Demansta psikoz tedavisinde çok düşük dozlarda başlayıp optimal dozu olguya göre uyarlamak esastır.  Dozun tümünü ya da büyük bölümünü gündüz sedayonundan kaçınmak amacıyla geceleri vermek uygun olur.  Ketiapin 50 ila 100 mg’lık dozlarda genellikle etkin olurken, 400 mg/gün düzeylerine çıkarmak da gerekebilir.  Risperdal 0.5 ila 1 mg, seyrek olarak da 2 mg/gün dozlarında kulanılır.  Olanzapin dozu 5 mg, bazen 10 mg/gün’dür; bir klinik çalışmada 15 mg/gün’den itibaren etkinliğinin paradoksal olarak düştüğü gösterilmiştir.  Klozapin 6.25 mg ila 50 mg/gün dozlarında yeterli etkinlik gösterse de bazen 200 mg/gün dozlarına kadar çıkmak gerekebilmektedir.  Haloperidol dozu 1 ila 3 mg/gün arasında değişebilir ve damla şeklinde kullanımı bir avantaj olarak düşünülebilir.

Ajitasyon ve saldırganlığın tedavisinde yine atipik nöroleptikler ilk seçimlerdir. Ajitasyon için bazen tek başına trazodonla başlayıp cevap alınmazsa nöroleptikleri tercih etmek bir seçenek olabilir.   Karbamazepin, valproat ve lityum da tek başına ya da ilave tedavi olarak denenebilir.

İmpulsivite ve dürtü kontrol kusurlarının tedavisinde öncelikle SSRI’lar denenir.  Hiperseksüalite için ayrıca anti-androjen ajanlar kullanılabilir.

Uykusuzluk tedavisinde ilaçtan önce yatmadan bir süre önce içilecek ılık süt önerilmelidir.  Gerçekte bir anti-depresan olan trazodon (Desyrel^®) 50-200 mg dozları arasında yatmadan 1 saat önce verildiğinde oldukça etkin bir sedatif etki gösterir.  Mirtazapin (Remeron^®) yatmadan önce ½ tablet dozunda benzer etkiye sahiptir.  

Geciktirici Tedaviler

Belirtilere odaklanma yerine hastalığın patolojik işaretleyicileri olan NFT’ler ve SP’lerin tetiklediği fizyopatolojik mekanizmalara odaklanan tedavi stratejileri bu başlık altında tıoplanabilir.  Gerçek anlamda geciktirici bir tedavinin bulunması ve yerleşmesi AH prevalansını düşürmek ve dolayısıyla da muazzam sosyal maliyetini azaltmak açısından büyük önem taşımaktadır. 

Apoptozu tetikleyen mekanizmalar arasında yüksek oksidatif gerilim, bunun sonucu olarak serbest radikal oluşumu, hücreiçi kalsiyum homeostazının bozulması, NMDA reseptörleri üzerinden glutamaterjik stimulasyon kısır döngüsü ve nihayet kaspaz aktivitesiyle başlatılan geri dönüşsüz programlanmış hücre ölümü apoptozun temel mekanizmalarıdır.  Anti-oksidanlar ve serbest radikal gidericiler teorik olarak bu mekanizmayı tersine çevirebilirler.  Bunlar arasında 3 ajanın FDA standartlarında klinik çalışmalarda başarı gösterdikleri söylenebilir.  En önemli klinik çalışmalardan biri de E vitamini ve MAO-B inhibitörü selejilinin ayrı ayrı ve birlikte plaseboya karşı sınandıkları çalışmadır.  AH’de aktivitesi arttığı gösterilen MAO-B enzimi monoaminlerin oksidatif deaminasyonunu arttırarak serbest radikal oluşumu ve bunun sonucunda da lipid peroksidasyonuna neden olur.  E vitamini ise lipid peroksidasyonunu bloke eden bir anti-oksidan etkiye sahiptir. Bu çalışmada bütün tedavi kolları plaseboya üstün bulunmuştur, ancak enteresan biçimde kombine  kol ayrı ayrı kollara göre daha iyi değildir.  Bu durumda selejilinin E vitaminine göre daha yüksek yan etki profili ve maliyeti göz önüne alındığında günde iki sefer kullanılacak 2000 IU/gün E vitamini Amerikan Nöroloji Akademisi’nin (AAN) Demans Uygulama Kılavuzu’nda ChEİ’ler yanı sıra demans tedavisi için önerilen 2. ajan olmuştur.     Ginkgo biloba aynı isimli subtropikal ağacın yapraklarından elde edilen bir ekstredir ve anti-oksidan etkiye sahiptir.  Bir klinik çalışmada sadece kognitif sonlanım ölçütlerinde plaseboya üstünlüğü gösterilmiştir.  Bu çalışmada tedavi grubunda aynı zamanda çok sayıda tedaviyi sürdürememe gözlenmiştir.  Yine de özellikle erken evre AH’de veya MCI tanılı hastalarda koruyucu amaçlı olarak 120-240 mg/gün, günde 3 sefer olmak üzere kullanılabilir.  Bir koenzim Q analogu ve dolayısıyla anti-oksidan olan idebenon da bazı klinik çalışmalarda pozitif sonuçlar vermişse de henüz yaygın bir desteğe sahip değildir.  Kalsiyum antagonistleri arasında MSS’ye geçişi iyi olan nimodipin de demansta çalışılmış ve olumlu sonuçlar vermiş bir ajandır.  Hipotansiyon riski kullanımını sınırlamaktadır.  NMDA reseptör antagonizması teorik olarak anti-apoptotik bir etkiye sahiptir.  Nitekim anti-NMDA ajanlardan memantin üzerinde son zamanlarda sıkça durulmaktadır ve bu ajan yakın bir gelecekte AH tedavisinde yer bulabilir.  Lityumun yine anti-NMDA etkisi olduğu ve AH’de etkisi olabileceği ileri sürülmektedir.  Nihayet homosisteinin MSS’de NMDA agonisti gibi davrandığı ve oksidatif gerilime katkıda bulunduğu, yüksek plazma homosistein düzeylerinin AH için bir risk faktörü olduğu bilinmektedir.  Dolayısıyla başta folik asid olmak üzere homosistein düşürücü ajanların da tedavide yeri olabileceği ileri sürülebilir.

Anti-inflammatuar kullananlarda kullanmayanlara göre AH prevalansını daha düşük olması ve SP’lerin çevresinde aktive mikroglia ile gerçek bir inflamasyonun bulunması bilgilerine dayanan AH’de anti-inflammatuar tedavi girişimleri şimdiye kadar steroid ve non-steroid anti-inflammatuarlarla (NSAİ’ler) çok da başarılı olmamıştır.  Bunlar çoğunlukla sınırlı ve kısa süreli çalışmalardır.  Klasik anti-inflammatuarların yüksek yan etki potansiyeli de göz önünde bulundurulmalıdır.  NSAİ’ler başlıca siklooksijenazı (COX) inhibe ederek etki gösterirler.  İki izoformundan COX 2 nöronal kökenlidir ve yeni geliştirilen anti-COX 2 NSAİ’ler daha güvenilir olarak kullanılabilir.  Bu ajanların kullanıldığı MCI çalışmalarında  olumlu sonuç alındığı ve demans başlangıcını geciktirdikleri gösterildiği takdirde, belki yerleşmiş demansta değil ama MCI gibi bir muhtemel pre-demans evrede ya da AH için yüksek risk taşıyanlarda önemli bir koruyucu tedavi olarak yer bulacakları kuşkusuzdur.

Benzer şekilde post-menopozal östrojen replasman tedavisi gören kadınlarda görmeyenlere göre AH prevalansının düşüklüğü ve östrojenin in vitro bilinen nörotrofik etkisi demanslı kadınlarda östrojen ile tedavi girişimlerinin rasyonelini oluşturmuştur.  Yerleşmiş demansta genellikle etkisiz bulunmuştur.  Etki mekanizmaları göz önüne alındığında östrojenin de esas olarak pre-demans evrenin süresini uzatması beklenebilir.  Nitekim bu varsayımı sınayan çok geniş kapsamlı bir çalışma ABD’de MCI’lı kadınlar hedef alınarak sürdürülmekteyken aktif ilaç kullanan kolda gözlenen jinekolojik kanserlerde artış, buna karşılık koruyucu etki açısından plaseboya bir üstünlük saptanamaması üzerine durdurulmuştur. 

Sinir büyüme faktörü (NGF) başta olmak üzere çok sayıda nörotrofik faktör AH tedavisinde denenmiş ve halen de denenmektedir.  Bu çalışmalar büyük sıklıkla etkisizlik, yan etkiler, MSS’ye geçiş problemleri nedeniyle sonuçsuz kalmıştır.

Koruyucu Tedavi

Bu başlık altında AH’de fizyopatolojik zinciri başlatan Aβ oluşumu, katlanarak plaklara çökmesi, plakların temizlenemeyerek birikmesi, τ hiperfosforilizasyonu, oligomerizasyonu, NFT’lere çökmesi süreçlerine odaklanan tedavi stratejileri üzerinde durulacaktır. 

β ve γ-sekretazların inhibisyonunu hedeflemek Aβ oluşumunun engellenmesinde seçilecek en doğrudan yollar gibi görünmektedir.  Daha önce de değinildiği gibi β-sekretaz BACE adı verilen ve geni ortaya çıkarılan bir proteazdır.  γ-sekretaz ise ya presenilinin kendisi ya da daha kuvvetli bir ihtimalle presenilinin varlığında işlev kazanan henüz ortaya konamamış bir proteazdır.  Yine sözedildiği gibi, presenilin nöral gelişimin kritik dönemleri boyunca Notch sinyal sistemi üzerinde işlev görmekte, erişkin sinir sisteminde de Notch ile işbirliği içinde nöroplastisitede oynadığı rolü sürdürmektedir.  Selkoe presenilinin hem Notch hem de APP ile etkileştiğini, ancak daha kalıcı kompleksler kurduğu Notch’u kinetik olarak tercih ettiğini, fakat daha düşük düzeyde de olsa etkileşimde olduğu APP’nin proteolitik ürünü Aβ’nın yavaş yavaş birikerek, senil dönemde zararlı etkilerini göstermeye başladığını ileri sürmektedir.  Her iki sekretaz için transjenik fare modelleri geliştirilmiştir.  Presenilin 1 geni çıkarılmış (PS1 nakavt) fareler beklendiği gibi ağır gelişimsel bozukluklar göstermekte ve ileri yaşlara gelememektedirler.  Buna karşılık BACE nakavt fareler doğal farelere göre kayda değer bir farklılık göstermemektedirler.  Üstelik de bu farelerin mevcut en ağır AH patolojisi sergileyen model olan APP/PS1 karma mutantı farelerle çiftleşmesi sonucu doğan melezlerde de AH patolojisi gelişmemektedir.  Yani β-sekretaz yolu susturulmuş fareler APP ve PS1 mutasyonlarını birlikte gösterseler dahi amiloid plak oluşturmamaktadırlar.  Bu bulgu geleceğin gen hedefli tedavileri için umut vaadetmektedir.  Diğer yandan geliştirilmeye çalışılan bir dizi muhtemel BACE inhibitörü kimyasal henüz pre-klinik aşamadadırlar.  γ-sekretaz inhibitörü geliştirme çabalarında eşlik edebilecek Notch inhibisyonunun muhtemel zararlı etkileri temel kaygıyı oluşturmakla birlikte, bu tür kimyasalların tam değil de kısmi inhibisyon yapmalarının daha kuvvetli olması ve gelişimsel dönemin gereksinimlerinin çoktan bittiği bir dönemde kısmi bir Notch işlevselliğinin dahi yeterli olacağı umulabilir.  NSAİ’lerin COX’dan bağımsız presenilin üzerinden bir Aβ düşürücü etkileri olduğu iddiaları bulunmaktadır.

Salgılanmış Aβ monomerlerinin oligomerizasyonunu bloke ederek çözünemez olmalarını engelleyecek ajanlar veya Aβ oligomerlerinin β kıvrımlarını kırarak plaklara birikimlerini engelleyecek stratejiler de diğer teorik seçeneklerdir.  İlk bakışta ne de olsa birer fizyolojik yol olan β ve γ-sekretaz yolu yerine onların patolojik sonuçlarıyla başa çıkmaya çalışmak daha makul da görünmektedir.  Her iki varsayım için de deneysel modellerde MSS’ye geçebilen peptidler ve şelatörler pre-klinik sınanma aşamasındadırlar. 

Aβ aşılaması yoluyla Aβ birikimleriyle mücadele deneysel olarak başarılı olmuş ve insanlarda iki faz IIA çalışmasının büyük umutlarla başlatılmasına neden olmuştu.  Aβ42 peptidlerinin (AN-1792) enjekte edildiği PS1 transjenik yavru farelerde amiloid plak gelişimi olmamış, erişkin farelerde ise gelişmiş plakların sayısının azaldığı görülmüştü.  Ayrıca AN-1792 enjekte edilen farelerin bellek performanslarının da düzeldiği ortaya konmuştu.  Bu pre-klinik başarılar üzerine insanlarda faz I güvenlik çalışmasına izin verilmiş ve bu da başarıyla tamamlanmış, bazı katılımcılarda Aβ’ya karşı antikor geliştiği görülmüştü.  Toplam 375 erken ve orta evre AH’li hastanın rasgele ve çift kör olarak plasebo, tek enjeksiyon veya çoğul enjeksiyon AN-1792 kollarından birine dahil edildiği faz IIA çalışmasında çoğul koldaki 4 hastanın meningoansefalit geliştirmesi üzerine 2002 Şubat’ında önce çalışma askıya alındı, sonradan 11 hastanın daha aynı tabloyu göstermesi üzerine de durdurulmasına karar verildi.  Buna karşın aşılama tümüyle terkedilmiş bir yol değildir.  Aşılama Aβ temizleyici ve meningoansefalite neden olucu etkilerinin tümüyle ortaya konması ile tekrar uygulamaya sokulacak çekici bir seçenek olma özelliğini hala sürdürmektedir.

Nihayet, çekici bir teorik seçenek olarak görünen α-sekretaz yükseltici etki ile APP’nin Aβ yolundan sAPP yoluna saptırılması stratejisi büyük ölçüde α-sekretazın henüz karakterize edilememesi nedeniyle diğerlerine göre oldukça geride durmaktadır.  Ancak daha önce değinildiği gibi, statinlerin AH’deki etkilerinin kolesterol düşürücü etkiden bağımsız ve α-sekretaz yükseltici bir etki olduğuna ilişkin görüşler bulunmaktadır.

Diğer yandan, anormal fosforillenmiş taunun defosforillenmesi ve dolayısıyla oligomerizasyonunun hedeflenmesi yalnız AH için değil tüm taupatiler için temel bir tedavi hedefi olsa da burdaki çabalar henüz emekleme evresindedir.

Non-Farmakolojik Tedavi

Tedaviye non-farmakolojik yaklaşım hasta ve hasta yakını ile kurulan ve hastalıkla başa çıkmaya yönelik ilaç dışı etkileşimin bütününü içermektedir. 

Bunlar farklı başlıklarda sıralanabileceği gibi hastalık evrelerine göre de farklılık gösterir.  Evrimsel perspektif şöyle özetlenebilir:

Erken evrede hastalık hasta ve hasta yakınına kültüre uyumlu bir şekilde anlaşılabilir bir şekilde aktarılır ve hastalığın mümkün olduğunca ayrıntılı bir şekilde kavranacağı internet, Alzheimer dernek ve vakıflarının ve benzeri kaynakların dergi, broşür, kitap gibi bilgilendirici yayınlarının okunması teşvik edilir.  Hastayla vesayet meselelerini de içerecek şekilde geleceğin gerçekçi bir biçimde tasarlanmasına yönelik tartışılmaya gayret edilir.  Hobiler ve sosyal ilişkileri sürdürmenin önemi aktarılır.  Araba kullanmayı sürdürmenin sakıncalarından sözedilir.  Hasta yakınına destek grupları hakkında bilgi verilir ve dernek aktivitelerinde yer alması doğrultusunda cesaretlendirilir.

Orta evrede hasta ve hasta yakınına yalnız sokağa çıkmanın sakıncaları anlatılır.  Mali ve bunun gibi hukuksal işlerde artık vesayetin zorunluluğu aktarılır.  Ev aygıtlarını kullanmadaki güçlükler ve kaza ihtimaleri gözden geçirilir.  Giyinmek, yıkanmak ve sofra davranışı gibi güçlükler ele alınır.  Artık yalnız yaşamaması yönünde teşvik edilir ve alternatifler ele alınır.  Psikotik belirtiler mevcutsa çevresel müdahelelerle başa çıkılmasına gayret edilir.  Sfinkter kontrolünü arttırıcı yöntemler üzerinde durulur.  Bu tür kuruluşlar o çevrede mevcut olduğunda gündüz bakım evlerinin değerlendirilmesi teşvik edilir.  Hasta yakını yükü gözden geçirilir ve muhtemel bir depresyona karşı önlem alınır.

İleri evrede hasta yakınıyla suçluluk duyguları, hastalık yükü ve kayıp üzerine tartışılır.  Evde profesyonel yardım ve bir ötesi olarak kalıcı bir bakımevine nakil üzerine tartışılır ve teşvik edilir.   Yatak yaraları, kontraktürler, üriner ve solunum sistemi enfeksiyonları riskleri konusunda uyarılır.  Sonda ile beslenme gerekliliği ele alınır.  Nihayet terminal bakım ve ölüm meseleleri üzerinde durulur.

Spesifik müdahele alanları ise aşağıdaki şekilde sıralanabilir:

İşlevsel performans açısından sözel ipuçlarından fiziksel olarak göstermeye kadar değişen kademeli yardımın demanslı hastanın günlük performansını arttırdığı gösterilmiştir.  Davranış modifikasyonu ile tuvaletin uyarılması veya saatlerinin önceden belirlenmesi kuru kalmayı teşvik eder.  Uğraşı rehabilitasyonu kognitif performans, psikososyal işlevsellik ve emosyonel dengeyi düzeltir.  Işığın azaltılması ve seslerin sükunet verici bir duruma getirilmesi gibi çevresel manipülasyonların yeme davranışını arttırdığı gösterilmiştir.

Davranışsal problemler açısından banyo ve sofra sırasında müziğin aajitasyon ve saldırganlığı azalttığı gösterilmiştir.  Mevcudiyetin simülayonu tedavisi adı verilen aile üyelerinin ses ve görüntü kayıtlarının dinletilmesi veya izletilmesinin de benzer etkisi olduğuna ilişkin bilidirimler vardır.  Yürüyüş ve benzeri hafif egzersizler gezinme-adımlama davranışının önüne geçebilir.  Psikotik belirtiler saldırganlık, kaçma veya yemeyi reddetme gibi tehlikeli veya aşırı sıkıntı verici şiddette değilse yeniden yönlendirme (konuyu değiştirme) en iyi başa çıkma yoludur.  Ajitasyon ve saldırganlık için de yeniden yönlendirme, dikkatini çelme ve aktivite tedavisi etkili olabilir.  Öncelikle eğer ayırt edilebiliyorsa ajitasyonu tetikleyen olayın önüne geçilmeye çalışılmalıdır (örn., aynadaki “yabancı” görüntüden ürküp kavga eden hasta için aynaların kaldırılması).  Kahve, çay gibi uyarıcıların akşam içilmemesine özen gösterilmesi, onları yerine içilecek ılık süt uykusuzluğun önüne geçebilir.

Hasta yakınları için hastalık hakkında kısa ve uzun süreli eğitim programlarının sıkıntıyı azaltan ve nihai evreyi geciktiren etkileri kesin bir biçimde gösterilmiştir.  Hasta yakını destek gruplarının emosyonel denge açısından büyük önemi vardır.  Bilgisayar ağları, telefon desteği eğitim için kullanılacak seçeneklerdir.  Gündüz bakım evlerinin hasta yakını yükü açısından olumlu etkisi kuşkusuzdur.

AH’de Güncel Uygulanabilir Tedavi

AH’nin güncel tedavisi etkisi bilimsel olarak gösterilmiş ve bazen eksper görüşle de desteklenen farmakolojik ve non-farmakolojik yaklaşımların bir birleşimi olmalıdır. 

Günümüzde erken ve orta evredeki AH’liler için ChEİ kullanımı tartışmasız olarak yerleşmiş bir uygulamadır.  Geç evrede de yararlarına ilişkin deliller ve görüşler vardır ve tercih edilebilir.  MCI’da gösterilmiş bir etkileri yoktur.  Ancak, klinisyenin AH’ye dönüşme riskini çok kuvvetli gördüğü olgularda kullanımları düşünülebilir.  Geç evrede ChEİ’lerin kesilmesi de değerlendirilmesi gereken bir konudur.

E vitamini 1000-2000 IU günlük dozda etkili olduğuna ilişkin yeterince delil vardır ve benzer durumdaki selejiline yan etki potansiyeli ve maliyeti nedeniyle tercih edilebilr.  Ginkgo için deliller zayıftır, ancak vasküler risk faktörlerinin güçlü olduğu durumlarda ve MCI’da E vitaminine ek olarak kullanımı düşünülebilir.  B kompleks vitaminler, C vitamini, folik asid, coenzim Q gibi potansiyel anti-oksidanların rolü yerleşmiş değildir ve kullanımlarına polifarmasi kaygılarına göre bireysel olarak karar verilebilir.  Bunlar arasında folik asidin homosistein düşürücü etkisi özellikle dikkate değerdir.

Östrojen replasmanının AH’de yararına ilişkin bir delil yoktur ve jinekolojik kanser riski nedeniyle bu amaçla kullanılmamalıdır.  MCI’da etkinliğine ilişkin veriler ortaya çıktığında ilerde koruyucu tedavideki potansiyel rolü de belirlenecektir.

NSAİ’lerin AH tedavisindeki yeri tartışmalıdır.  COX 2 inhibitörleri yan etki profilleri açısından güvenilir görülseler de rutin tedavide yer almaları için daha fazla veriye ihtiyaç vardır.  Koruyucu rolü için östrojende olduğu gibi MCI çalışmasının sonuçları beklenmektedir.

Statinlerin rolü de benzer bir şekilde lehteki kuvvetli delillere karşın henüz yerleşmiş değildir.  Bireysel uygulamada kan kolesterol düzeyleri ile AH riski arasında bir ilişki gösterilmemesine ve etkinliklerinin büyük ihtimalle kolesterol düşürücü etkiden bağımsız olmasına karşın, aynı zamanda hiperkolesterolemileri tedavi endikasyonu taşıyan hastalara eklenerek AH’deki muhtemel etkinliklerinden yararlanılabilir.

Kognitif olmayan belirtilerin tedavisinde, şiddetleri el verdiğinde ChEİ’lerin etkinliklerini beklemek ve non-farmakolojik yöntemlerden yararlanmak 1. basamak olmalıdır.

Hasta ve hasta yakınıyla düzenli ve empatiye yönelik bir etkileşimin kurulması, hastalık üzerine eğitimin teşvik edilmesi, hastalığın farklı evrelerinde hastanın günlük yaşamındaki değişikliklerin ayrıntılarının üzerinde durulması, hasta yakını yükünün gözden kaçırılmaması non-farmakolojik yaklaşımın esaslarını oluşturmaktadır.

Alzheimer Dışı Demanslar

Alzheimer Dışı Dejeneratif Demanslar

Lewy Cisimcikli Demans

DLB bazı araştııcılara göre tüm demanslar içinde sıklığı %10-15’lerde değişen, AH’den sonra en sık demans nedenidir.  DLB’de DAT’a benzer tarzda, senil başlangıçlı, kronik seyirli, genellikle belirgin görsel-mekansal bozuklukla, yürütücü bozukluk ön planda bir demans tablosu görülse de, bazen demans profil olarak da DAT’dan ayırdedilemeyebilir. Uzlaşı kriterlerine göre (bkz. Tablo 16) demansla birlikte, spontan parkinsonizm (nöroleptiğe bağlı olmayan), görsel halusinasyonlar ve seyirde dalgalanma majör kriterlerinden en az ikisi “Muhtemel DLB” klinik tanısına uyar.   Bunlardan yalnızca biri saptanıyorsa “Mümkün DLB” tanısı konulabilir.  Demans parkinsonizm sonrasında çıkmışsa, bu bir yıl içinde olmalıdır.  Aksi halde Parkinson hastalığı (PH) demansı, veya PH-AH birlikteliğinden sözedilir.  Parkinsonizm, genellikle PH’da görülenden hafiftir ve yine genellikle istirahat tremoru bulunmaz.  PH’nın ayırdedici asimetrik sendromu belirgin olmayabilir.  L-Dopa cevabı genellikle iyi değildir.  Görsel halusinasyonlar tekrarlayıcı canlı, renkli halusinasyonlardır. Dalgalanma majör kriterler arasında en zor karakterize edilenidir.  Bu kriter için uyanıklık durumu veya kognitif ve işlevsel performansta dakikalar, saatlerden, günler, haftalara kadar değişen sürelerde, hasta yakını ve bazen de hekim için aşikar kayda değer dalgalanmalar geçerli sayılmalıdır. Reaksiyon zamanında AH’li deneklerle kıyaslandığında ortaya konan istatiksel olarak anlamlı düzeydeki değişkenlik dalgalanmanın nesnel bir göstergesi olarak önerilmektedir.  Newcastle grubu kriterlerin duyarlılık ve özgüllüğünü %90’larda bulmalarına karşın, diğer merkezlerde bu bulgu özellikle özgüllük için tekrarlanamamaktadır.  Ek olarak destekleyici kriterlerin de ve özellikle de nöroleptik duyarlılığının saptanması, görülen tablonun DLB’ye bağlı olma ihtimalini yükseltecektir. DLB’li hastalar özellikle klasik nöroleptiklere, demansta kullanılmaya alışılan çok düşük dozlarına dahi aşırı duyalılık gösterirler ve ağır bir akinetik-rijid tablo geliştirirler.  Habis nöroleptik sendromu dahi kaydedilmiştir.  Düşmeler, senkop, geçici anlık bilinç kayıpları, sistematize hezeyanlar, diğer modalitelerde halusinasyonlar ve nöroleptiğe aşırı duyarlılık destekleyici kriterler olarak kaydedilmiştir.   Depresyon oldukça mutaddır.  Kriterler arasında yer almasa da, DLB’de özellikle “REM uykusu davranış bozukluğu” (REM-SBD) şeklinde uyku bozukluklarına da sıklıkla raslanır.  Yine, otonom tutuluma bağlı sfinkter kusurunun da erken evrelerde DLB’yi DAT’dan ayıran bir özellik olduğu ileri sürülmüştür.  Otonom tutuluma bağlı olarak ortostatik hipotansiyon da DLB’de daha sıktır.

Hali hazırda laboratuar yöntemleriyle DLB’yi DAT’dan kesin olarak ayırmak mümkün görünmemektedir.  Nöropsikolojik olarak görsel-mekansal işlevler ve frontal yürütücü işlevlerde DAT’a göre daha ağır, buna karşılık bellek işlevlerinde daha hafif bir bozulmanın ayırıcı olabileceği söylenmektedir.  Görüntüleme yöntemleriyle hippokampus atrofisinin daha az belirgin, buna karşılık lateral temporal hipometabolizmanın daha belirgin olduğu ileri sürülmüştür. 

Nöropatolojik olarak tabloya adını veren intraselüler Lewy cisimcikleri (LC) başlıca özelliktir.  PH’da ağırlıklı olarak subtantia nigranın DA-erjik hücre gövdelerini içeren pars compactasına sınırlı olan LC (bkz. Şekil 12) DLB’de limbik sistem ve neokortekste birikir.  LC’lerin temel bileşeni 4. kromozomda kodlanan ve işlevi çok iyi aydınlatılamasa da aksonal nakilde rol oynadığı düşünülen ve ağırlıkla akson sonlanmalarında lokalize olan, dolayısıyla sinaptik bütünlüğün korunması şeklinde bir plastisite rolü de olduğu düşünülen α-sinüklein isimli proteindir.  α-sinüklein genindeki mutasyonlar otosomal dominan PH ile ilişkilendirilmiştir.  α-sinüklein immün boyaması geliştirildikten sonra hematoksilen-eozin ile seçilemeyen neokortikal LC’leri de ayırt etmek mümkün olmuştur.  Neokortikal LC sayılarının kognitif bozuklukla iyi korele ettiği bildirilmektedir.  Bu korelasyon PH demansı için de geçerlidir.  DLB nöropatolojisinde LC’lerin yanı sıra Lewy nöritleri, bazen prion hastalıklarında raslanılan düzeyde spongiform vakuolizasyon, kolinerjik, DA-erjik ve NA-erjik çekirdeklerde nöron kaybı ve gliozise de sıklıkla raslanır.  Meynert çekirdeğindeki dejenerasyona ek olarak başlıca işlevi diurnal ritmin düzenlenmesi olan thalamik kolinerjik innervasyonun kaynağı pedinculo-pontin çekirdek de AH’den farklı olarak dejenerasyona katılır.  Anılan beyin sapı nörotransmitter kayıplarının DLB’ye özgü parasomni, parkinsonizm ve otonom sinir sistemi belirtilerinden sorumlu olduğu düşünülmektedir.  ChAT aktivitesi ile belirlenen neokortikal kolinerjik kayıp AH’ye göre çok daha belirgindir.  Bu kaybın genel olarak demans şiddetiyle, özel olarak temporal lober kaybın ise davranışsal belirtilerle korelasyonu bildirilmiştir.  Bununla birlikte saf DLB  nöropatolojisi tüm DLB klinik fenotipinin küçük bir bölümünden sorumludur.  DLB otopsilerinde AH patolojisi de sıklıkla bir arada görülmekte ve nomenklatürü bulanıklaştırmaktadır (AH’nin Lewy Cisimcikli Varyantı, Yaygın Lewy Cismciği Hastalığı gibi).  Yine de, AH’yle kıyaslandığında NFY’ler daha düşük Braak ve Braak evrelerinde, ağırlıkla limbik ve paralimbik alanlarda, SP’ler de nöritik de olsalar, genellikle PHF (-) ve neokortekse sınırlı olma eğilimi taşımaktadırlar.  Ayrıca, DLB’deki SP’ler çevresinde mikroglial aktivasyon ve inflamasyona da AH’ye kıyasla çok daha az raslandığı ileri sürülmektedir.  Hippokampal CA2 ve CA3 bölgelerinde görülen ubikütin pozitif nöritik dejenerasyonun da AH’de görülmeyen DLB’ye özgü bir patolojik özellik olduğu ileri sürülmektedir.

Şekil 12. Lewy Cisimciği (http://www.path.sunysb.edu/faculty/woz/NPERESS/webclass5.htm)

Şekil 12a. Substantia nigra’da çevresinde halosuyla intranöronal eosinofilik inklüzyon

Şekil 12 b. Kortekste ubikitin (+), halosu seçilmeyen intranöronal inklüzyon

Çözünemeyip biriken fibriler α-sinükleinin DLB’nin yanı sıra bir dizi dejeneratif hastalıkta daha temel patolojik işaretleyici olduğunun gösterilmesi sonrasında bu grup α-sinükleopatiler olarak adlandırılmaya başlanmıştır.  Bunlar arasında DLB’den ayrı bir antite olup olmadığı tartışmalı olan PH demansı öncelikle sayılabilir.  Kısa süre öncesine kadar bir PH-AH örtüşmesi olduğu düşünülen idyopatik PH’da sonradan gelişen demansın, artık beyin sapı tipi LC hastalığının zamanla kortikal tip LC’ye yaygınlaşması sonucu geliştiğine dair bir görüş birliği oluşmaktadır.  α-sinüklein fibriler birikimleri MSA’da glial inklüzyonlar şeklinde görülmektedir.  Glial α-sinüklein inklüzyonları DLB ve PH’da geç evrelerde görülürken, MSA’da klinik fenotipten sorumlu patolojik değişiklik gibi durmaktadır.  Buna karşılık, kromozom 4 ilintili α-sinükleopatili PH’sı olan bir ailede hem kortikal hem de MSA tarzı glial inklüzyonlar yaygın biçimde saptanmıştır.  Yakın tarihli bir çalışmada otonomik ganglionlarda ilerleyici dejenerasyonla giden saf otonomik yetmezlik de  bir α-sinükleopati olarak tarif edilmiştir.

DLB tedavisinde ağır kolinerjik yetmezliğin de düşündüreceği gibi, kolinerjik temelli tedavi, en azından halen elimizde bulunan ChEİ’lerle AH’ye benzer biçimde yararlı olmaktadır.  ChEİ’lerin davranışsal belirtiler üzerindekii olumlu etkisi ilk kez DLB’li hastalarla yapılan bir klinik çalışmada ortaya konmuştur.  Dolayısıyla, yeni bir hastada kognitif tedavi amaçlı başlanan ChEİ, nöroleptik tedaviye aşırı duyarlılığı da göz önüne alarak görsel halusinasyonlar ve diğer psikotik belirtilerin tedavisi için de bir süre tek başına bırakılabilir.  Cevap alınamadığı takdirde atipik nöroleptikler, onlarla dahi aşırı duyarlılığın gelişebileceğine dair anekdotal bildiriler ve birimimizde en azından bazılarıyla kişisel gözlemlerimiz hesaba katılarak dikkatle kullanılabilir.  AH tedavisine benzer dozlarda kullanılmak koşuluyla ketiapin, olanzapin, klozapin sırasıyla seçilebilir.  DLB’de parkinsonizmin L-Dopa cevabının iyi olmaması ve DA-erjiklerin psikotik belirtileri arttırma riskine karşın hastanın kendisine optimize edilmiş bir anti-parkinson tedaviden yararlanıp yaralanmayacağı tetkik edilmelidir.  REM-SBD bazen tedavi gerektirecek kadar rahatsız edici olabilir.  Bu durumda demanslarda benzodiazepinler üzerindeki çekinceye karşın klonozepam denenmelidir.  Depresyon dahil diğer davranışsal belirtiler ve muhtemel koruyucu tedaviler AH’ye benzer biçimde düzenlenebilir.

Tablo 16. MUHTEMEL VE MÜMKÜN DLB KLİNİK TANISI İÇİN UZLAŞI KRİTERLERİ

1.      Merkezi özellik: Demans.

Normal sosyal ya da mesleki işlevselliği etkileyecek ağırlıkta ilerleyici kognitif bozulma.  Erken evrelerde bellek bozukluğu baskın ve kalıcı düzeyde olmayabilir, fakat ilerlemeyle birlikte aşikar hale gelir.  Dikkat, fontal-subkortikal yetenekler ve vizuo-spasyal işlevleri ölçen testlerdeki bozulmalar ön planda olabilir. 

2.      Temel özellikler:

Üç temel özellikten ikisinin mevcudiyeti “muhtemel DLB”, birinin mevcudiyeti ise “mümkün DLB” tanısı için esastır.

a)     Dikkat ve uyanıklıkta ciddi değişikliklerle birlikte giden zihinsel işlevlerde dalgalanma.

b)     Tipik olarak iyi forme ve ayrıntılı, tekrarlayıcı görsel halusinasyonlar.

c) Parkinsonizmin kendiliğinden motor özellikleri.

3.      Destekleyici özellikler:

a)     Tekrarlayan düşmeler.

b)     Senkop.

c)      Geçici bilinç kaybı.

d)     Nöroleptik duyarlılığı.

e)     Sistematik hezeyanlar.

f)       Diğer modalitelerde halusinasyonlar.

4.      DLB tanısı ihtimali aşağıdakilerin mevcudiyeti durumunda azalır:

a)     Fokal nörolojik bulgularla veya beyin görüntülemesinde saptanan inme hastalığı.

b)     Klinik tabloyu açıklayacak nitelikte bir fiziksel hastalık ya da beyin bozukluğuna ait fizik muayene veya inceleme bulgusu. 

Frontotemporal Demans / Pick Kompleksi

Orijinal olarak, Önceki bölümlerde  tanımlanan progresif kişilik değişikliği/yürütücü bozukluğu kasteder biçimde “Frontal lob demansı (FLD)” olarak isimlendirilmiştir.  Bu tablolar non-spesifik patolojiler ve Pick cisimciği dejenerasyonlarıyla (PiH) ilintili bulunmuştur.  Zaman içinde, anterior temporal atrofilerin de, gerek patolojik ve gerekse de PPA/SD şeklinde tabloya sıklıkla katıldıkları gözönüne alınarak, önce Britanya’dan Manchester ve İsveç’ten Lund gruplarınca isim “Fronto-temporal demans (FTD)” şeklinde zenginleştirilmiş, son olarak da bu gruplara Amerikan, Kanada ve Fransız gruplarının da katılımıyla uzlaşı kriterleri “Frontotemporal lobar dejenerasyon (FTLD)” başlığıyla yayınlanmıştır (bkz. Tablo 17).  Kriterlerin yazarları arasında bulunan Kertesz, bir süredir progresif apraksi ve asimetrik parkinsonizmi de CBD sendromu adıyla FLD ve PPA/SD sendromlarına ekleyip, bu sendromlar grubunu patolojik olarak tümü de taupatiler olan antitelerin klinik gösterileri olan “Pick kompleksi” (PK) olarak adlandırmayı önermektedir.  Gerçekten de, genellikle ellili yaşlarda başlayan bu 3 sendrom da, kronik seyirli bir şekilde, izole veya kombinasyonlar halinde görülebildiği gibi, ALS’yle birlikte de ortaya çıkabilmektedir.  ALS ile birlikte olduğu takdirde seyir CJD tarzı hızlı seyirli olmaktadır.  Bu klinik fenotiplerin patolojik karşılığı olarak her birinin altında, hem PiH’in klasik intranöronal inklüzyonlarıyla giden dejenerasyon, hem non-spesifik atrofiler, hem de CBD tarzı intranöronal ve intraglial inklüzyonlarla giden dejenerasyon görülebilmektedir.  Ayrıca, yine yakınlarda 17. kromozoma haritalanan tau proteini mutasyonları, hem aynı klinik, hem de aynı patolojik spektrumu gösteren aileler ortaya koymaktadır.  Henüz yaygın bir kabul görmemiş de olsa, Kertesz’in yaklaşımı tutarlı gibi görünmektedir. 

Başlıca ilgi alanı DLB olanlar nasıl DLB’nin AH’den sonra gelen 2. sıklıktaki demans nedeni olduğunu ileri sürüyorlarsa, FTD ile uğraşanlar için ise benzer bir iddia söz konusudur.  Açıktır ki, bir epidemiyolojik çalışmanın yokluğunda ilgili merkezlerin serilerindeki şişkinlik daha çok DLB veya FTD için referans merkezi olmalarıyla ilintili gibi durmaktadır. 

Önceki bölümlerde PK klinik sendromlarının semiyolojik özelliklerinin ayrıntısından sözedilmiş, görüntüleme bulgularına değinilmişti. 

Nöropatolojik olarak makroskopik açıdan PK antitelerinin ayırıcı özelliği daha önce de değinildiği gibi lober atrofidir.  En sık olarak asimetrik fronto-temporal kombine atrofi görülürken, bunu izole frontal, anterior temporal ve pariyetal lob atrofileri izler.  Hastalık ilerledikçe atrofi tarzı simetrikleşme eğilimi gösterir.  AH’nin aksine, tutulum tarzının nasıl ilerleyeceği önceden kestirilemez. 

Mikroskopik olarak yine daha önce isimlerine değinilen ve ortak paydaları anormal düzeyde fosforillenmiş τ proteini olan başlıca 3 temel şekilde görülür: PiH, CBD ve non-spesifik atrofi.  Her üçünün de ortak özelliği tutulan alanlarda saptanan nöron kaybı, gliosis ve yüzeyel lineer spongiozistir.  Tümünde de derin kortikal tabakalarda şiş, balonlaşmış görünümlü Pick hücreleri saptanabilir.  PiH’in ayırıcı özelliği olan Pick cisimcikleri nöronların içinde görülen büyük ve yuvarlak inklüzyonlardır (bkz. Şekil 13).  Tau antikorlarıyla farklı tarzlarda boyanmaları ve nörofilamanlar, çift sarmallı filamanlar, kısa düz ve uzun kıvrımlı fibriller gibi farklı eleman içerikleriyle, oldukça homojen bir yapı olan NFY’lerden farklı olarak değişkenlik gösterirler.  Bunlar PiH’e özgü olarak Bielschowsky boyası ile boyanırken, Gallyas ile boyanmazlar.  Pick cisimciklerine tutulmamış neokortikal alanlarda raslanılmıyor olsa da sayıları atrofiyle korele etmez ve daima atrofik loba kıyasla hippokampusta daha bol miktarda bulunurlar.  Tutularak atrofiye katılan ve Pick cisimciklerinin görülebildiği subkortikal yapılar arasında olgudan olguya değişecek şekilde neostriatum, medial thalamus, daha hafif düzeyde olmak üzere de medial thalamus substantia nigra, hipothalamus ve locus coeruleus bulunur.  CBD’de nöronal inklüzyonlar bazen Pick cisimciklerini andırsa da daha çok halka şeklinde yumaklardır.  Pick cisimciklerinden farklı olarak Bielschowsky ile gayet zayıf boyanırlarken, bu kez Gallyas ile iyi boyanırlar.  Düz kısa fibrillerden oluşurlar.  Nöronal τ birikimleri Pick cisimciklerine benzer yapılardan çok yaygın birikimler ve yumaklar tarzındadırlar.  Yaygın subkortikal tutlum içinde substantia nigra nöronlarında kortikobasal cisimcikler de denilen globoz NFY’ler ayırt edilir.   Nöronal inklüzyonların yanı sıra yaygın astrositik τ inklüzyonları tanı koydurucudur.  Bunlara amiloid içermeyen glial plaklar adı da verilir.  Oligodendrogliada da aygın biçimde τ ekspresyonu ve arjirofilik inklüzyonlar görülür.  Non-spesifik atrofi PK patolojik antitelerinin en sık raslanılanıdır.  Bir dizi farklı nöropatolojik alt biçimden oluşsa da bunlar arasında da en sık görüleni “Ayırdedici Histopatolojisi Olmayan Demans” (Dementia Lacking Distinctive Histopathology – DLDH) adıyla anılan biçimdir.  Kendine özgü bir hücresel inklüzyon göstermeksizin, PK için yukarada sözedilen diğer patolojik özellikleri sergileyerek atrofiye neden olur.  Bu olgularda dahi Pick cisimcikleri veya NFY’ler olmaksızın yaygın τ immünoreaktivitesi ve anormal τ proteinlerinin varlığı gösterilmiştir.  Ubikutinize Tau Negatif Non Eosinofilik Inkluzyonlu Demans (UTNNEI), Bazofilik Inklüzyon Cisimciği Hastalığı ve Progresif Subkortikal Gliozis bildirilen diğer patolojik FTD biçimleridir.  Kromozom 17 ilintili FTD’nin nöropatolojisi de, şimdiye kadar tipik Pick cisimcikleri çok az bildirilmiş olmasının dışında sporadik PK ile örtüşme gösterir.  Farklı ailelerde çok farklı olabilen τ birikimleri bildirilmiştir.  Bunlar ağırdan hafife değişirken, hatta Karolinska ailesi τ negatif bulunmuştur.

PK antitelerinin etyolojisi tam olarak aydınlatılamasa da sitoskeletal τ proteininin temel bir rol oynadığı kuşkusuzdur.  τ proteini, daha önce AH patolojisinde de sözedildiği gibi, mikrotübül ilişkili bir protein olarak aksonal nakil ve nöroplastisitede rol oynar.  Patolojik τ proteini (PTP) bir nedenle defosforile edilemeyecek tarzda anormal düzeyde fosforillendiğinde artık normal konformasyonel yapısını kaybederek çeşitli biçimlerde katlanma ve birikme eğilimi gösterir.  PK antiteleri, PSP ve AH tümü birden taupatiler olarak adlandırılabilir.  Farklı taupatilerde PTP’lerin katlanma biçimleri, NFY’ler ve Pick cisimcikleri gibi inklüzyon tarzları da birbirinden farklı olmaktadır. 

Şekil 13. Pick Cisimcikleri. Bielschowsky gümüş boyama ile arjantofilik intraselüler inklüzyonlar

 (http://www.binderlab.northwestern.edu/pickbodies.html)

Tedavide ilerde geliştirilecek PTP defosforilasyonunu sağlayacak olan ilaçlar kuşkusuz ki bütün taupatilerin kesin tedavisi yolunda çok önemli bir adım olacaktır.  Bazı bildirimlerde SSRI’ların yararı üzerinde durulmaktadır.  ChEI’lerin yararı gösterilmemiştir.  Çeşitli davranışsal belirtilerin tedavisi için AH tedavisinde önerilenlere paralel bir yol izlenebilir.  Parkinsonizm büyük ölçüde L-dopa’ya cevapsızsa da erken dönemde alınabilecek olan sınırlı cevaptan yararlanılabilir.

Tablo 17. Frontotemporal Lobar Dejenerasyon Klinik Tanı Uzlaşı Kriterleri

Liste 1. FTD’nin klinik tanı özellikleri: Klinik profil

Kişilik değişikliği ve sosyal davranış bozukluğu, başlangıçta ve hastalığın seyri boyunca temel özelliklerdir.

                        Algı, mekansal yetenekler, praksis ve belleğe ilişkin enstrümental işlevler salim ya da göreli olarak iyi korunmuştur. 

I. Temel tanı özellikleri

A.     Sinsi başlangıç, yavaş seyir

B.      Sosyal kişilerarası davranışın erken dönemde bozulması

C.      Kişisel davranışın düzenlenmesinin erken dönemde bozulması

D.      Erken dönemde emosyonel küntlük

E.       İç görünün erken dönemde kaybı

II. Destekleyici tanı özellikleri

A.     Davranışsal bozukluk

1.      Kişisel hijyen ve kendine bakımda azalma

2.      Zihinsel rijidite ve esneklik kaybı

3.      Çelinebilirlik ve sebatsızlık

4.      Hiperoralite ve beslenme tarzında değişiklikler

5.      Perseveratif ve stereotipik davranış

6.      Kullanma davranışı

B.      Konuşma ve dil

1.      Konuşma çıktısında değişiklik

a.      Kendiliğindenliğin kaybı, az konuşma

b.      Basınçlı konuşma

2.      Stereotipik konuşma

3.      Ekolali

4.      Perseverasyon

5.      Mutizm

C.      Fiziksel bulgular

1.      İlkel refleksler

2.      İnkontinans

3.      Akinezi, rijidite, tremor

4.      Düşük ya da labil kan basıncı

D.      İncelemeler

1.      Nöropsikoloji: ağır amnezi, afazi veya algısal-mekansal bozukluk olmaksızın frontal lob testlerinde anlamlı bozukluk

2.      Elektroensefalografi: klinik olarak aşikar demansa karşılık konvansiyonel EEG’nin normal olması

3.      Beyin görüntülemesi (yapısalve/veya işlevsel): ağırlıkla frontal ve/veya anterior temporal bozukluk

Liste 2. Progresif tutuk afazinin klinik tanı özellikleri: Klinik profil

Ekspresif dil bozukluğu başlangıçta ve hastalığın seyri botunca temel özelliktir.  Diğer bilişsel işlevler salimdir veya göreli olarak iyi korunmuşlardır.

I.                    Temel tanı özellikleri

A.     Sinsi başlangıç, yavaş seyir

B.      Tutuk spontan konuşma ve şunlardan en az biri: agramatizm, fonemik parafaziler, anomi

II.                 Destekleyici tanı özellikleri

A.     Konuşma ve dil

1.      Kekeleme veya oral apraksi

2.      Tekrarlama bozukluğu

3.      Aleksi, agrafi

4.      Kelime anlamının erken dönemde korunmuş olması

5.      Geç dönemde mutizm

B.      Davranış

1.      Sosyal yeteneklerin erken dönemde korunmuş olması

2.      Geç dönemde FTD’ye benzer davranışsal değişiklikler

C.      Fiziksel bulgular: geç dönemde kontrlateral primitif refleksler, akinezi, rijidite ve tremor

D.      İncelemeler

1.      Nöropsikoloji: ağır amnezi ve algısal-mekansal bozukluk olmaksızın tutuk afazi

2.      Elektroensefalografi: normal veya hafif asimetrik yavaşlama

3.      Beyin görüntülemesi (yapısalve/veya işlevsel): ağırlıkla dominan (genellikle sol) hemisferi tutan asimetrik bozukluk

Liste 3. Semantik afazi ve asosiyatif agnozinin (SD) klinik tanı özellikleri: Klinik profil

Semantik bozukluk (kelime anlamının ve/veya nesne kimliğinin anlaşılmasında bozulma) başlangıçta ve hastalık seyri boyunca temel özelliktir. 

Otobiyografik bellek de dahil olmak üzere diğer bilişsel işlevler salimdir veya göreli olarak iyi korunmuştur.

I. Tanı özellikleri

A.     Sinsi başlangıç, yavaş seyir

B.      Aşağıdakilerle karakterize dil bozukluğu:

1.      Progresif, akıcı, içeriği boş spontan konuşma

2.      Adlandırma ve anlama bozukluğu ile ortaya konan kelime anlamının kaybı

3.      Semantik parafaziler ve/veya

C.      Aşağıdakilerle karakterize algısal bozukluk:

1.      Prosopagnozi: aşina yüzlerin tanınmasında bozulma ve/veya

2.      Asosiyatif agnozi: nesne kimliğinin tanınmasının bozulması

D.      Algısal eşleme ve çizerek kopyalamanın korunmuş olması

E.       Tek kelime tekrarlamanın korunmuş olması

F.       Yüksek sesle okuma ve dikte ile ortografik olarak düzgün kelimeler yazma yeteneklerinin korunmuş olması

II. Destekleyici tanı özellikleri

A.     Konuşma ve dil

1.      Basınçlı konuşma

2.      İdyosenkratik kelime kullanımı

3.      Fonemik parafazilerin bulunmayışı

4.      Yüzey disleksi ve disgrafisi

5.      Hesabın korunması

B.      Davranış

1.      Sempati ve empatinin kaybı

2.      Kısıtlı takıntılı uğraşılar

3.      Hasislik

C.      Fiziksel bulgular:

1.      Primitif refleksler yoktur veya geç dönemde görülür

2.      Akinezi, rijidite ve tremor

D.      İncelemeler

1.      Nöropsikoloji:

a.      Kelime anlama ve adlandırma ve/veya yüz ve nesne tanıma bozukluğuyla ortaya konan ağır semantik kayıp

b.       Fonoloji, sentaks ve elemanter algısal süreçler, mekansal yetenekler ile gündelik belleğin korunmuş olması

2.      Elektroensefalografi: normal

3.      Beyin görüntülemesi (yapısalve/veya işlevsel): ağırlıkla anterior temporal bozukluk (simetrik veya asimetrik)

Creutzfeldt-Jacob ve Diğer Prion Hastalıkları

Geçen yüzyılın ilk çeyreğinde Creutzfeldt ve Jacob’un ayrı ayrı tarif ettiği vaka serilerinin birbirlerine ve bugün bilinen şekliyle CJD’ye benzerlikleri çok kuşkuluysa da, artık söz konusu hastalık tartışmaya yer bırakmayacak biçimde anılan araştırmacıların isimleri ile anılmaktadır.

CJD ve yeni varyant CJD’nin de (nvCJD) aralarında bulunduğu insan prion hastalıkları (bkz. Tablo 18) %85-90 oranında sporadik ortaya çıkarlar.  Geri kalan %1-2 enfeksiyöz, yani prion hastalığı gösterilmiş bir kaynakdan bulaşıcı yolla edinilen ve %5-15’de ailevi, yani 20. kromozomda kodlanan prion proteini (PrP) geninde bir mutasyon sonucu otosomal dominan kalıtımla geçen şekillerdir.  İnsan prion hastalıklarının tümü, hasta beyninden hazırlanan ekstrenin bir primata inokülasyonuyla bu hayvana bulaştırılabilir.  Prion hastalıklarının “Bulaştırılabilir Spongiform Ansefalopatiler” (Transmissable Spongiform Encaphalopathies – TSE) olarak da anılması burdan kaynaklanmaktadır.

Sporadik Prion Hastalıkları

Sporadik fatal insomni son derece nadir bir hastalık olduğu için bu başlık sporadik CJD ile pratik olarak aynı anlama gelir.  Hastalık coğrafi bölge, etnik köken veya cinsiyet ayırdetmeksizin bütün dünyada görülebilmekte ve yıllık sıklığı yaklaşık 1/1,000,000 kişi olarak hesaplanmaktadır.  Bu, ülkemizde kabaca her yıl 65-70 yeni CJD vakasının ortaya çıktığı anlamına gelmektedir. Başlangıç yaşı ortalama 60’dır.  Hastalık çok hızlı seyirlidir.  Konu üzerine uzmanlaşmış büyük merkezlerde CJD hastalarından oluşan geniş vaka serilerinde ortalama hayatta kalma 4 ay kadar hesaplanmaktadır.  Belirtilerin başlamasından sonraki 1. yıl içinde tüm olguların %90’ının ölmüş olduğu kaydedilmiştir. 

Tablo 18.  Prion Hastalıkları

İnsan Hastalıkları
Sporadik	CJD Fatal Sporadik Insomnia – FSI
Enfeksiyöz	CJD (iatrojenik) nvCJD Kuru
Ailevi	CJD (ailevi) Fatal Familyal Insomnia - FFI Gerstmann-Sträussler-Scheinker Hastalığı (GSS)
Hayvan Hastalıkları
Koyun	Scrapie
Sığır	Bovin Spongiform Ansefalopati (BSE)
Vizon	Bulaşabilen Vizon Ansefalopatisi (TME)
Geyik	Kronik Kas Erimesi Hastalığı (CWD)
Kedi	Felin Spongiform Ansefalopati (FSE)

Hastalık olguların yaklaşık %25’inde uykusuzluk, iştahsızlık, kilo kaybı, huzursuzluk, halsizlik gibi spesifik olmayan prodromal belirtilerle başlar.  Prodromal belirtiler olsun olmasın, başlangıçtaki kişilik değişikliği, zihinsel işlevlerde bozulma, ataksi, kortikal körlükten agnozilere görsel işleme problemleri şeklindeki belirti ve bulgular aylar içinde hızla ağır bir demansa ve sonunda akinetik mutizme yolaçar.  Kişilik değişikliği, en başlarda kişinin daha kolay öfkelenir ya da daha hasis olması gibi önceden getirdiği kişilik özelliklerinin abartılması şeklindeyken, giderek FTD özellikleri çeşitli bileşimlerde sergilenmeye başlar.  Hezeyan ve halusinasyonlar şeklinde psikotik özellikler görülebilir.  Kognitif işlevlerde yıkım kısa bir süre için progresif afazi benzeri izole kalabilse de zaman içinde genel bir yıkım tablosu yerleşir.  Serebellar ataksi ve ekstrapiramidal bulgular CJD’nin farklı alt biçimlerinde tabloya çeşitli dönemlerde katılırlar.  Hastalığın orta evrelerinde akustik ve hatta taktil uyaranlarla ortaya çıkarılabilen irkilme myoklonisi tanıya güç katan klinik bulgulardandır.

Hastalık, yukarda anılan tipik tarzı yanı sıra farklı isimlerle anılan klinik tarzlarda da görülebilir (bkz. Tablo 19).  Prion proteini geninin 129. kodonundaki polimorfizmin bu klinik fenotipleri belirlediği ortaya konmuştur.  nvCJD, öteden beri bilinen bu tarzlara göre “yeni” olduğu için bu şekilde isimlendirilmiştir.

Tablo 19. Diğer Sporadik CJD Klinik Tarzlarının Özellikleri

Klinik tarz	Özellikler
Heidenhein	Hızlı seyirli demansla birlikte görsel yakınmalar ön planda
Brownell-Oppenheimer	Başlangıçta ilerleyici ataksi, ileri evrede demans
Amyotrofik	Hızlı seyirli demansla birlikte bulber ve spinal II. motor nöron tutulumu bulguları

Laboratuar incelemeleri tanıyı kesinleştirmese de, katkıda bulunur.  Kesin tanı, biyopsi ya da otopsiyle alınan doku parçasının PrP immün boyamasının da yapılacağı patolojik incelemesi ile konulur.  Elektro-ensefalografi, bir dönem için hastalığa özgü periyodik dalga-diken komplekslerini gösterir.  Manyetik rezonans ya da Bilgisayarlı tomografi (BT) ile kortikal atrofi, bazen de basal gangliada sinyal değişiklikleri görülebilir.  Son zamanlarda, 14-3-3 adlı proteinin beyin-omurilik sıvısı incelemesi ile saptanmasının hastalık için yüksek duyarlılık gösterdiği ileri sürülmektedir.  Yine de yalancı pozitif ve negatif sonuçların varlığı hesaba katılmalıdır.  Ayırıcı tanıda diğer hızlı seyirli demans nedenleri göz önüne alınmalıdır. Yine de kuşkuda kalındığında beyin biyopsisine başvurulmalıdır.  CJD kuşkusuyla yapılan bir beyin biyopsisinde 2. kez kullanılmayacak cerrahi aletler seçilir.  Mikroskopik olarak spongiform değişiklikler, immünhistokimyasal boyama ile PrP^Sc reaktivitesi ve Western blot ile proteaza dirençli PrP^Sc’nin gösterilmesi tanı koydurucu olur.  CJD’nin klinik tanı kriterleri için bakınız Tablo 20.

Tablo 20. CREUTZFELDT-JACOB HASTALIĞI (CJD) KLİNİK TANI KRİTERLERİ

Muhtemel CJD

1.         İlerleyici demans

2.         Tipik EEG

3.         Aşağıdakilerden en az ikisi:

§         Myoklonus

§         Görsel bozukluk

§         Serebellar bulgular

§         Piramidal veya ekstrapiramidal bulgular

§         Akinetik mutizm

Mümkün CJD

1.       İlerleyici demans

2.       Atipik EEG veya EEG bilgisi mevcut değil

3.       Aşağıdakilerden en az ikisi:

§         Myoklonus

§         Görsel bozukluk

§         Serebellar bulgular

§         Piramidal veya ekstrapiramidal bulgular

§         Akinetik mutizm

4.       Demans süresi iki yıldan daha az

Kesin CJD

1.       Karakteristik nöropatoloji

2.       Beyin dokusunda Western blot analizi ile proteaza dirençli prion proteininin saptanması

3.       Nöropatolojik incelemede scrapie ile ilintili fibrillerin saptanması

4.       Hastalıklı beyin dokusu inokülatı ile deneysel bulaşmanın gösterilmesi

Enfeksiyöz  prion hastalıkları

İatrojenik CJD, kornea nakli yapılan, prion bulaşmış cerrahi aletlerle nöroşirürjikal operasyon geçiren, enfekte derin elektrodların kullanıldığı, insan hipofiz bezi ekstreleri alan veya dura mater greftlemesi yapılan kişilerde gösterilmiştir.  Klinik tablo sporadik hastalığa çok benzer.  Bulaşma ile hastalığın ortaya çıkması arasında geçen süre (inkübasyon periyodu), bulaşmanın doğrudan beyne (örn. cerrahi gereçler, dural greftler), ya da sistemik olarak (örn. hipofiz ekstresi) olmasına bağlı olarak, 2 ila 40 yıl arasında değişir.  Kan ve kan ürünleri ile hastalığın bulaşması riski bir endişe kaynağı olsa da, kanıtlanmamıştır.  Hasta kanının şempanzelere nakli bu hayvanlarda hastalığa yolaçmazken, farelerde doğrudan beyne zerkedilmesiyle hastalık ortaya çıkmıştır.  Bir çalışmada, nöroşirürjikal olsun veya olmasın, ameliyat sayısı arttıkça hastalık riskinin de arttığı gösterilmiştir. 

Kuru, Yeni Gine’de Fore yerlileri arasında tarif edilmiş ve hastalığa neden olduğu kanıtlanan bölgeye özgü dinsel ritüelin terkedilmesiyle de artık görülmez olmuştur.  Foreliler’in geleneklerine göre, aile büyüğünün ölümünden sonra, onun bilgeliğini yeni kuşaklara geçirebilmek için beyni o ailenin kadınları ve her iki cinsiyetten çocukları tarafından yenir, ayrıca beden ve yüze sürülür.  Etkenin konjonktivalar, deri ve sindirim sisteminden alınmasını izleyen inkübasyon periyodu sonrasında, hastalık süresi ve klinik özellikler açılarından sporadik CJD’yi andıran bir tablo ortaya çıkar.  Hastalık deneysel olarak şempanzelere de geçirilebilmiş ve izleyerek onların da kendi aralarında taşınabilmiştir.

nvCJD, Britanya, Fransa ve İrlanda’da yaklaşık 50 genç hastada 1990’ların ortalarından itibaren bildirlmeye başlanmıştır.  Henüz ABD’den ve ülkemizden bildirilen olgu yoktur.  Bildirilen ilk 14 olgunun ortalama başlangıç yaşı 29’dur.  Aynı seride ölüme kadar geçen süre ortalaması 16 aydır.  Hastalık duysal ve psikiyatrik belirti ve bulgularla başlar.  Dengesizlik, demans, istemsiz hareketler ve inkontinans gibi nörolojik özellikler tabloya ileri evrede katılırlar.  Laboratuarda, sporadik CJD’nin tipik EEG bulguları görülmez.  BOS’ta 14-3-3 proteini saptanmayabilir.  Diğer insan prion hastalıkları ve bu arada sporadik CJD’nin tersine, tonsiller biyopsi ile hastalık yapan prion proteinin (PrP^Sc) gösterilmesi nvCJD için tanı koydurucudur.  nvCJD, beyin dokusunda da, sporadik CJD’den farklı olarak spongiform değişikliklerden çok prion plaklarına neden olur. 

Avrupa’da nvCJD olguları, ilk deli dana olgusunun (Bovine Spongiform Encephalopathy – BSE) bildiriminden 10 yıl sonra görülmeye başlandı.  İzleyerek, nvCJD’nin BSE etkeni ile kontamine dana eti yenmesi sonucu gelişebileceğini gösteren çok sayıda delil bulundu.  BSE primatlara doğrudan beyne inokülasyon yoluyla bulaştırılabildi ve beyin dokusundaki patolojik değişikliklerin, nvCJD’de görülenin benzerleri olduğu izlendi.  Sonrasında, BSE ağız yoluyla da maymunlara bulaştırılabildi.  Sığır PrP’si eksprese eden transjenik farelerde hem BSE, hem de nvCJD beyin ekstreleri ile inokülasyon sonucu ortaya çıkan hastalıkların inkübasyon zamanları, nöropatolojik değişiklikler ve  PrP’nin glikoform profilleri açılarından birbirinin tıpkısı olduğu saptandı. 

Ailevi prion hastalıkları

Ailevi prion hastalıkları (bkz. Tablo 3), otosomal dominan bir tarzda 20. kromozomda kodlanan PrP geninde oluşan çok sayıda mutasyon sonucu kalıtılır.  Ortaya çıkan hastalık sporadik CJD’ye benzeyebilir (ailevi CJD - fCJD) veya klinik fenotip çok farklı olabilir (GSS ve FFI).  Birbirinin tıpkısı mutasyonlar bile aynı genin farklı bir bölgesindeki (kodon 129) nükleik asid yapı taşının biri ya da diğeri olmasına göre farklı klinik tiplere yolaçabilirler (kodon 178 nokta mutasyonunda, kodon 129’da methionin homozigotluğu FFI’ya, valin homozigotluğu CJD’ye neden olur).  Farklı klinik fenotiplerin özellikleri için Tablo 21’e bakınız.

Tablo 21.               Ailevi Prion Hastalıklarının Klinik Özellikleri

fCJD	Sporadik CJD’ye göre daha erken başlayıp (geç 40 – erken 50’ler), daha uzun sürebilir (22-24 ay).
GSS	40’lı yaşların ortalarında başlar ve 5 yıl kadar sürer.  Sserebellar ataksi ve spastik paraparezi erken dönemde görülürken, demans ileri evrede katılır.
FFI	İlerleyici uykusuzluk, disotonomi, dizartri, ataksi, myoklonus, piramidal bulgular erken bulgulardır.  Demans ileri evrede görülür.

Nöropatoloji

TSE’lerin temel nöropatolojik özellikleri nöron kaybı, gliosis ve status spongiosistir.  Spongiosis, parankim hücreleri ve nöronal proçeslerin vakuolizasyonuna karşılık gelir.  TSE lezyonları enflammatuar değildir.  Lezyonların dağılımı spesifik prion hastalığının anatomik yatkınlığı ve klinik fenotipini de yansıtır.  Kuru’da serebellar gri maddeye sınırlıdır.  CJD’de o olgudaki semptomatolojiyi yansıtır tarzda beyinde gri ve beyaz maddede değişkenlik gösterir.  Ultrastrüktürel olarak, prion çomakları da denilen fibriller mevcuttur.  En fazla Kuru, GSS ve nvCJD’de, en seyrek olarak da sporadik CJD’de olmak üzere amiloid boyaları ile boyanan plaklar görülür.  Ancak, bu plakların cevherleri AH’de olduğu gibi Aβ değil PrP^Sc ile immün reaksiyon verir.  nvCJD’de görülen eosinofilik merkez ve soluk kenarlı plaklar süslü (“florid”) adını alır.  Farklı prion hastalıklarının patolojik özellikleri için bkz. Tablo 22.

Tablo 22           İnsan Prion Hastalıklarının Nöropatolojisi

Hastalık	Nöropatoloji
Kuru	Kuru plakları, spongiosis
CJD	Nöron kaybı, spongiosis, gliosis
fCJD	Nöron kaybı, spongiosis, gliosis
nvCJD	Süslü plaklar ve yaygın spongiosis
FFI	Thalamik gliosis ve nöron kaybı
GSS	Plaklar, gliosis, +/- spongiosis

Şekil 14. Prion nöropatolojisinde mikroskopi. a. spongiosis, b. PrP (+) amiloid plaklar. (http://www.path.sunysb.edu/faculty/woz/NPERESS/webclass2p2.htm)

1

Prion Kavramı

Prionlar genetik materyel taşımayan enfeksiyöz patojenlerdir.  CJD’nin SSPE gibi bir “yavaş virüs enfeksiyonu” olduğu düşünülen bundan 20 yıl kadar önce yukardaki cümleyi söylediğinde alaya alınan Stanley Prusiner’in, çoğalma için genetik kodun şart olduğunu düşünen genel geçer biyoloji paradigmasına bu gerçekten de taban tabana zıt gibi görünen iddiası, artık tartışma götürmez bir kesinlik kazanmış, hatta kendisi de bu nedenle Nobel ile ödüllendirilmiştir.

PrP, daha önce sözü edildiği gibi 20. kromozom tarafından kodlanan, normal işlevi aydınlatılamamış olan bir hücresel proteindir (PrP^c).  PrP^c, infeksiyöz PrP’ye (PrP^Sc) α-sarmallı fiziksel konformasyonel yapısını kaybedip β tabakalarına katlanarak yeni bir konformasyonel yapı kazanarak dönüşür.  Yani, PrP^Sc, normal proteinle tamamen aynı kimyasal yapıya, amino asid dizisine sahipken, infeksiyöz özellik bu yeni fiziksel yapıdan kaynaklanmaktadır.  Suşa spesifik özelliklerini genlerde kodlayan nükleik asid genomlu patojenlerin tersine, prionlar suşa spesifik özelliklerini tamamen PrP^Sc’nin tersiyer yapısında kodlamaktadırlar.  PrP^Sc proteaza dirençli, çözünemeyen ve ekstraselüler olarak biriken bir özellik gösterir.  PrP^Sc birikimi çevre dokuda nöron kaybı, astrositik gliosis ve vakuolizasyona neden olur.  Bu vakuoller giderek birleşerek süngersi (spongiform) bir görünüm alırlar.   Transgenetik çalışmalarla da kanıtlandığı gibi, PrP^Sc PrP^C için bir şablon oluşturmakta ve PrP^C molekülü yeni bir PrP^Sc oluşturacak şekilde katlanmaktadır.  Başka bir deyişle, tek bir Prp^Sc molekülü dahi PrP geni tarafından normal olarak üretilmekte olan PrP^C’den zaman içinde (inkübasyon süresi) hastalık belirtilerini göstermeye yetecek miktarda birikmiş PrP^Sc üretebilmektedir.  Dolayısıyla da, PrP^Sc üretimi, ister ailevi olgularda olduğu gibi PrP  genindeki farklı mutasyonlarla, ister enfeksiyöz olgularda olduğu gibi enfeksiyöz materyelin ortama sunulmasıyla tetiklensin, çoğalma mekanizmasının yukarda tanımlanan şekilde olduğu anlaşılmaktadır.  Bu durum da bir kalıtsal hastalığın nasıl aynı zamanda enfektif olabileceğini açıklamaktadır.  Sporadik olgulardaki etyoloji henüz açığa çıkarılamamıştır.  Anacak, bunun bir somatik mutasyon sonucu veya PrP^C’nin PrP^Sc’ye kendiliğinden dönüşümü sonucu olduğu ileri sürülmektedir.  Birbirinden bu kadar farklı anatomik yatkınlık tarzları ve klinik fenotipik özellikler gösteren prion hastalıklarının altında farklı konformasyonel yapılara sahip, farklı PrP^Sc suşlarının yattığı düşünülmektedir.

Tedavi

Prion hastalıklarının henüz bir tedavisi yoktur.  Ancak, PrP^C’nin PrP^Sc’ye dönüşümünü engellemek gelecekteki tedavi stratejilerinin temel hedefi gibi durmaktadır.   PrP^C’ye bağlanarak stabilizasyonunu sağlamak bir yol olabilir.  Diğer bir yol da PrP^Sc’yi destabilize edecek ajanların geliştirilmesi ile olabilir.  PrP geni taşımayan (PrP^0/0) nakavt tranjenik farelerin doğal hayvanlara göre ayırdedilebilir bir farklılık göstermemeleri insanda da PrP genini hedefleyecek tedavileri çekici kılmaktadır.               

Hareket Bozukluğu ve Demans

Huntington hastalığı, PSP, multi sistem atrofi (MSA) gibi bir grup hastalıkta hiperkinetik, akinetik-rijid, serebellar ya da bunların iç içe geçmesinden oluşan motor bulgular, klinik tabloda zamansal ve ağırlık olarak “subkortikal” tarzda bir zihinsel bozukluğun önünde olurlar.  Bu antiteler ve tedavileri “Hareket Bozuklukları” bölümünde daha ayrıntılı biçimde tartışılmıştır.

Huntington hastalığı (HH), otosomal dominan bir nörodejenerasyondur.  Koreye zaman içinde demans eşlik etmeye başlar.  PSP ile birlikte “subkortikal” demansların prototipi sayılan bu tabloda bradifreni, zihinsel esneklikte kayıp, soyutlama, planlama bozuklukları şeklinde bir frontal yürütücü bozukluğa, tanımanın korunduğu sekonder yakın bellek bozukluğu eşlik eder; diğer kognitif işlevler göreli korunmuştur.  Patolojik olarak Huntingtin genindeki mutasyonun neden olduğu artan triplet (C-A-G) tekrarları sonucu oluşan eksitotoksik hasarın tipik klinik sendroma yol açan anatomik yatkınlığına bağlıdır.  Mikroskopisinde başlıca neostriatumda nükleer huntingtin birikimleri görülür.

Progresif Supranükleer Paralizi (PSP)’de  aksiyel baskın bir akinetik-rijid bozukluk ve özellikle aşağıya bakış felci şeklinde bir vertikal bakış paralizisi mevcuttur.  Diğer oküler hareket bozuklukları da bulunur.  Özellikle Elektro-okülogram (EOG) ile de saptanabilen sakkadik hareketlerde yavaşlama hemen bütün olgularda mevcut olan tipik özelliktir.  Provoke olmayan sık düşmeler öykünün başlıca özelliklerindendir.  Demans HH’dekine benzer.   Göz bulguları yanı sıra otonom tutulumun beklenmemesi CBD, MSA, DLB ve idyopatik Parkinson hastalığı gibi diğer parkinsonizm sendromlarından ayırmaya yardım eder.  MRG ve BT gibi statik görüntüleme yöntemleri ile ayırıcı bir özellik genellikle ortaya konamazken volümetrik olarak saptanan globus pallidus atrofisinin normal kontrollerin yanı sıra PH’lılar ve DLB’lilerden de ayırabildiğine ilişkin bir bildirim bulunmaktadır.  SPECT ve PET gibi fonksiyonel görüntüleme araçları ile genellikle simetrik frontal hipoperfüzyon/metabolizma saptanır.  Patolojik olarak bir taupati olarak sınıflanabilecek bir nörodejenerasyondur.  Taupati kendini intranöronal globoz NFY’ler, nöropil iğcikler şeklinde ortaya koyar.  Nöron kaybı ve gliozis eşlik eder.  Bu patoloji beyin sapında superior colliculi dahil peri-akuaduktal gri madde, pre-tektal alan yanı sıra, substantia nigra pars reticulata, subthalamik çekirdek ve globus pallidusta saptanır.  Kortikal tutulum daha seyrek ve hafiftir.  Başlıca τ birikimleri ve daha da seyrek olarak nöron kaybı, gliosis ve mikrovakuolizasyon görülür.

Multi-sistem Atrofi (MSA) tabloları, içiçe geçmiş, ancak birinin ön planda olduğu “Striato-nigral Dejenerasyon” (SND), “Olivo-ponto-cerebellar Atrofi” (OPCA) ve “Shy-Drager Sendromu” (SDS) tablolarından oluşur.  SND’de simetrik ve tremorsuz bir akinetik-rijid sendrom, OPCA’da ataksi, SDS’de otonom disfonksiyon temel özelliktir.  Yeni nomeklatürde SDS’nin bağımsız bir antite olarak varlığına son verilmiş ve OPCA şekli için MSA-C (serebellar MSA), SND şekli için MSA-P (parkinsonyen MSA) kullanılmaktadır.  Disotonomi her iki bozukluğa da olgudan olguya değişen zamanlama ve şiddetlerle katılmaktadır.  Hafif düzeyde ve demans şiddetine genellikle ulaşmayan bir yürütücü bozukluk şeklinde kognitif disfonksiyon eşlik eder.   Patolojik olarak bir α-sinükleopatidir.  Glial fibriler α-sinüklein inklüzyonları MSA’ların ayırıcı patolojik özelliğidir.

Wilson hastalığı, Hallervorden-Spatz hastalığı, Kufs hastalığı metabolik bozukluklara bağlı yirmili yaşların demans hastalıkları arasındadır.  İlk iki hastalık tipik olarak hareket bozuklukları ön planda sendromlara sahiptir.  Genç erişkin demansları arasında olduğu için burada anılan Kufs’a demansın yanısıra epilepsi eşlik eder.  Whipple hastalığı da, bazen PSP’yi taklit eden diğer nadir hareket bozukluğu – demans sendromları arasındadır. 

Nörodejenerasyon Mekanizmalarına Genel Bakış

Günümüzde nörodejeneratif hastalıklar genetik ve/veya çevresel nedenlerle tetiklenen protein hatalı katlanmaları şeklinde kavranabilir.  Böylelikle normal fizyolojik özelliklerini kaybeden protein intraselüler ve/veya ekstraselüler birikim eğilimi gösterecek, bu sürecin sonunda da çevre dokunun canlılığını tehdit eder olacaktır.  Bu hatalı katlanmaların nedenlerini sporadik hastalıklarda anlamaktan henüz uzağız.  AH için yukarda sözedilen Mesulam’ın nöroplastisite yükü teorisi çekici bir hipotez gibi görünse de, diğer nörodejeneratif hastalıklar için benzeri bütüncül teorik yaklaşımlar bulunmamaktadır.  Etyopatogenezin aydınlatılması çabalarının yanı sıra, doğrudan protein hatalı katlanmalarını hedefleyen tedavi stratejileri şifaya yönelik önemli yolculuklar gibi durmaktadır.  Tablo 23’de nörodejeneratif hastalıklar ile protein birikimleri toplu olarak gösterilmektedir.

Tablo 23. Nörodejeneratif Hastalıklarda Protein Birikimleri

Protein	Birikim şekli	Birikim yeri	Hastalık	Mutant gen
APP, Aβ	Aβ plakları	Ekstraselüler	AH	APP, PS1, PS2
Tau	NFY Pick cisimcikleri τ oligomerleri Glial τ inklüzyonu	İntraselüler	AH Pick Kompleksi FTD-17 PSP	Tau
α-sinüklein	Lewy cisimcikleri	İntraselüler Glial	PH DLB MSA	α-sinüklein
Prion proteini	PrP^Sc Prion plakları	Ekstraselüler	CJD GSS FFI Kuru	PrP geni
Poliglutamin	İntranükleer birikimler	İntraselüler - intranükleer	Huntington Familyal OPCA	Huntingtin Ataksin

Sekonder demanslar

 Vasküler Demans

Bundan 30 yıl önce “serebroskleroz” adıyla en sık, 20 yıl önce “Multi-infarkt demans” (MID) adıyla AH’den sonra 2. sıklıktaki demans olduğu düşünülen VaD, son yıllardaki kliniko-patolojik korelasyon çalışmalarıyla sıralamadaki yerini iyiden iyiye kaybetmiş durumdadır.  Bu çalışmalarda klinik olarak VaD tanısı almış olguların büyük bölümünün nekropsilerinde gerçekte AH oldukları veya hem vasküler, hem de AH patolojilerini birlikte gösteren “karma (mixed) demans” (MIX) oldukları görülmüştür.  İnme için risk faktörlerinin büyük bölümünün AH için de risk faktörleri olduğu gösterilmiştir. 

VaD için çok sayıda yayınlanmış tanı kriterleri mevcuttur.  Bunlar arasında duyarlılık ve özgüllük açılarından tek başına optimuma yaklaşan olmadığı gibi, içerme ve dışlama kriterleri nedeniyle birbirleri arasında da ciddi uzlaşmazlıklar bulunmaktadır.  Tablo 24’de sunulan NINDS-AIREN kriterleri, “Muhtemel Vasküler Demans” (VaD) tanısı içindir. İçleme ve dışlama kriterleri açısından oldukça katı, bu nedenle duyarlılığı düşük, ancak özgüllüğü oldukça yüksek bir kriterler dizisidir.  “Hachinski İskemik Skoruı” (HIS), VaD’ı DAT’dan ve MIX’den ayırmak amaçlı olarak bilgisayarlı tomografi (BT) öncesi dönemde geliştirilmiş, BT sonrasında bir dizi  modifikasyonları önerilmiş klinik uygulamada hala bir ölçüde yerini koruyan bir ölçektir (bkz. Tablo 25).   Duyarlılık ve özgüllük çalışmaları, 18 puanlık versiyonda VaD için 7 ve üstü, DAT için 4 ve altı puanları kabul edilebilir bulmuştur

Tablo 24. MUHTEMEL VASKÜLER DEMANS TANISI İÇİN NINDS-AIREN KRİTERLERİ

1.      Aşağıdaki dışlama kriterleri bulunmaksızın demansın mevcudiyeti:

Bilinç bozukluğu, delirium, psikoz, nöropsikolojik muayeneyi engelleyecek nitelikte ağır afazi veya sensoryel-motor değişiklikler, kognitif değişiklikleri açıklayabilecek nitelikte sistemik veya beyin (Alzheimer hastalığı gibi) hastalıkları.

2.      Serebrovasküler Hastalık.

3. 1 ve 2 arasında aşağıdaki tarzda bir ilişki:

a)     Saptanabilen bir inmeyi izleyen 3 ay içinde başlayan demans

b)     Kognitif işlevlerin ani bozulması veya kognitif bozuklukların dalgalanan tarzda basamaksı ilerleyişi.

Muhtemel vasküler demans tanısıyla uyumlu olacak klinik özellikler şunlardır:

1.      Erken dönemde yürüyüş bozukluğu.

2.      Dengesizlik veya kendiliğinden düşmeler öyküsü.

3.      Erken dönemde, ürolojik nedenlerle açıklanamayan idrara sık çıkma, acele etme veya diğer üriner belirtiler.

4.      Psödobulber paralizi.

5.      Kişilik veya duygudurum değişiklikleri, abuli, depresyon, emosyonel inkontinans veya psikomotor retardasyon ya da yürütücü işlevlerde bozuklukları da içerecek şekilde diğer subkortikal bozukluklar.

Vasküler demans tanısı ihtimalini azaltan özellikler şunlardır:

1.      Beyin görüntülemesinde karşılık gelecek lezyonlar olmaksızın, bellek bozukluğu ve kognitif işlevlerde ilerleyici bozulmanın erken dönemde mevcudiyeti.

2.      Kognitif bozukluk dışında diğer fokal nörolojik bulguların bulunmaması.

3.      BT veya MRG’de serebrovasküler lezyonların bulunmaması.

Tablo 25. HACHINSKI İSKEMİK SKORU (Orijinal versiyon ve bir modifikasyonu)

Klinik Özellik	Hachinski (1975)	Loeb-Gandolfo (1983)
Ani başlangıç	2	2
Basamaksı kötüleşme	1
Dalgalanan seyir	2
Noktürnal konfüzyon	1
Kişiliğin göreli korunması	1
Depresyon	1
Somatik yakınmalar	1
Emosyonal inkontinans	1
Hipertansiyon öyküsü	1
İnme öyküsü	2	1
Jeneralize ateroskleroz	1
Fokal nörolojik belirtiler	2	2
Fokal nörolojik bulgular	2	2
Bilgisayarlı Tomografi
Hipodens alan – izole		2
Hipodens alan – multipl		3
Maksimum skor	18	10
Vasküler sınır	7-18	5-10
Karma sınır	5-6	3-4
Dejeneratif sınır	0-4	0-2

MID tanımı kardiyo-embolik veya athero-trombotik inmelerin aynı hastada tekrarlaması sonucu bu tür bir inmeye eşlik etmesi beklenen sekelin yanı sıra, tabloya demans şiddetinde bir zihinsel bozukluğun da katılmasını öngörür.   Oysa ki çeşitli VaD serilerinde bu tür tablolar bütün VaD’lıların düşük bir oranını oluşturmaktadır.  Bu düşük temsile kardiyo/serebrovasküler hastalığa ilişkin sorunların ağırlığının (örn. hemipleji, yatağa bağımlılık, vb.) bu tür hastaları demansla uğraşan uzmanların önüne daha az getirmesi yanı sıra, afazi gibi optimal mental durum değerlendirmesini engelleyecek sorunlar nedeniyle bu tür hastalarda demans tanısının daha az konuyor olması olabilir.  Sıklıkla hipertansiyona bağlı, daha seyrek olarak amiloid anjiopati ve genetik nedenler de dahil diğer küçük damar hastalığı seyrinde görülen VaD serilerin yarıdan çoğunu oluşturmaktadır.  Bu VaD tabloları akut iskemiye bağlı olarak derin gri madde yapıları ve frontal lobların beyaz maddesinde multipl laküner infarktlar (laküner durum) veya stratejik lokalizasyonlu tek bir derin infarkt sonucu olabileceği gibi, Binswanger hastalığının mekanizmasında ileri sürüldüğü gibi peri ve paraventriküler beyaz maddenin kronik hipoperfüzyonu sonucu yaygın beyaz madde gliozisi ile de ortaya çıkabilir.

Tipik bir VaD için, inme gibi bir vasküler olay çevresinde akut başlangıç, yine ayrıdedilebilir bir vasküler olaya kadar bir ölçüde düzelmeyle birlikte durağan bir plato dönemi ve yeni olay sonrasında basamaksı kötüleşme ile seyreden kognitif yıkım öyküsü esastır.  Klinik tablo VaD alt tiplerine özgü değişiklikler gösterir.  MID, serebral hemisferleri besleyen ana arterlerin proksimal ve/veya distal tıkanmalarına bağlı olarak, bu alanlarda oluşan infarktüslerin devreden çıkardığı işlevleri yansıtır.  Bu durumda beklenen tablo, sol hemisfer inmelerinin afazik bozukluklarıyla, sağ hemisfer inmelerinin ihmal sendromu ve vizuo-spasyal bozukluklarının karışımı şeklindedir.  Yakın bellek de nadiren primer bir bozukluk söz konusudur.  Demansa hemi veya tetra parezi, yüzeyel duyu bozuklukları ve görme alanı kusurları sıklıkla eşlik etmektedir. Laküner durum, “subkortikal demans” olarak tanımlanan tablonun protipidir.  Seyir yukarda tanımlanan şekilde akut başlangıç ve basamaksı ilerleme tarzındadır.  Demans profili bellekte tanımanın korunduğu sekonder bozukluk, frontal yürütücü bozukluk şeklindedir.  Davranışsal özellikler arasında bradifreniden apatiye giden psikomotor yavaşlama ve emosyonel labilite ön plandadır.  Somatik nörolojik bulgular ağırlıkla hemiparezi sekelleri, piramidal bulgular, alt beden yarısı (veya vasküler) parkinsonizm şeklinde yürüyüş bozuklukları psödobulber paralizi-dizartri tarzındadır.  Üriner inkontinans erken dönemde tablonun esaslı parçalarından birini oluşturmaktadır.  Afazi ve hemianopsi gibi “kortikal” kognitif ve algısal bulguların görülmesi beklenmez. Beyin görüntülemesinde tabloyla ilişkilendirilebilecek derin gri madde yapıları ve frontal beyaz madde içindeki laküner lezyonların varlığı tanı koydurucu olacaktır.  Ancak tablo her zaman bu kadar tipik olamayabilir.  Binswanger hastalığı (BH) seyrinde peri-ventriküler beyaz maddenin kronik hipoperfüzyona bağlı ilerleyici gliozisinde doku kaybı sıklıkla sessiz infarktlar şeklinde olabilir.  Bu nedenle öykü içinde akut başlangıç veya basamaksı ilerleme bazen hiç ayırt edilemeyebilir veya birkaç gün sürüp düzelen hafif bir konuşma/yutma bozukluğu, taraf zaafı şeklinde bir minör inmeyle tablonun biraz daha bozulduğu kaydedilir.  Klinik tablo laküner duruma çok benzer.  Subkortikal beyaz maddede anılan bozukluk kendisini BT’de beyaz madde yoğunluğunda yaygın azalma (lökoareozis), MRG’de T2 ve proton ağırlıklı incelemede peri ve paraventriküler bölgelerde birleşme eğilimi (konfluans) gösteren yüksek sinyal odakları şeklinde ortaya koyar (bkz. Şekil 15).  Medial thalamus, kaudat çekirdek başı, capsula interna genusunun ventral bölümünü içeren stratejik lokalizasyonlu infarktlar bazen tek başlarına demans tablosunu ortaya çıkarabilirler.  Demans profili tutulan stratejik alana göre değişir.  Örneğin, medial thalamusta dorsomedial çekirdekle birlikte mamillo-thalamik traktusun infarktı frontal yürütücü ve amnestik bozuklukların bir karmasını oluştururken, kaudat çekirdek başı infarktlarında saf bir frontal yürütücü bozukluk görülür. Bu durumda, yeni bir vasküler olay olmazsa akut demans tablosu zaman içinde kendiliğinden düzelebileceği gibi, nörolojik defisiter bulgular da mevcut olmayabilir (bkz. Tablo 26).  Notch proteini genindeki mutasyonlar klinik tablo ve görüntüleme açılarından BH’ya çok benziyen “Cerebral Autosomal Dominan Arteriyopati Subkortikal İnfarktlar Lökoansefalopati” (CADASIL) isimli ailevi hastalığa neden olur.  Bu ailelerde migren öyküsü ile birlikte BH benzeri demans, otosomal dominan kalıtım tarzıyla birlikte bulunur.  VaD tanısı pratik ola+rak iskemik vasküler lezyonlara bağlı demanslara karşılık olarak kullanılsa da, büyük bir hemorajik inmeyi izleyerek (intraserebral kanama, subaraknoid kanama) hasta sağ kalırsa, sekel tablo demans ile uyumlu statik bir ansefalopati olabilir. 

VaD tedavisi serebrovasküler hastalık tedavisi ilkelerini izler.  Başta hipertansiyon ve diabet olmak üzere vasküler risk faktörlerinin kontrolü, asetil salisilik asit ve benzeri anti-agregan uygulama, kardiyak veya arterden artere emboli riskinde anti-koagülasyon, kritik ekstar-kranyal karotis interna daralmalarında uygun olgularda karotis endarterektomisi VaD’ın önlenmesi ve denetiminde de etkili olacaktır.  Ayrıca, nisergolin ve benzeri ergo alkoloidleri vasoaktif ve metabolik aktivatör etkileri nedeniyle, pentoksifilin ve propentofilin gibi hemoreolojik ajanlar ve pirasetam ve benzeri nootropik ajanlar VaD’da etkileri büyük klinik çalışmalarla kanıtlanmamış olsa da önerilenler arasındadır.  Bir NMDA reseptör antagonisti memantin, Ginkgo bloba ekstresi ve AH’de kullanılan kolinesteraz inhibitörleri VaD’da etkinlikleri denenen diğer ajanlardır.  Depresyon ve diğer duygudurum bozukluklarının uygun tedavisine çalışılmalıdır.  Vasküler parkinsonizm ve yürüyüş bozuklukları L-dopaya sıklıkla cevapsızdır, ancak bu ajanlar uygun dozlara çıkılıp belli bir cevap alındığı takdirde kullanılabilir. 

Şekil 15. BT ve MRG’de İskemik Beyaz Madde Hasarının Görünüşü. A. BT’de lökoareozis; lateral ventriküller düzeyinden geçen kesitte paraventriküler beyaz madde dansitesi azalmış. B. MRG’de aynı olgu; T2 ağırlıklı kesitte beyaz meddede yüksek sinyal.

Tablo 26. Vasküler demans alt tipleri

	Multi-infarkt Demans	Laküner Durum	Stratejik İnfarkt	Binswanger Sendromu
Etyoloji	Kardiyo-emboli, karotis hastalığı, intra-kranyal in-situ tromboz	Arteriolo-skleroz, amiloid anjiopati, diğer küçük damar hastalığı	Arteriolo-skleroz, amiloid anjiopati, diğer küçük damar hastalığı, intra-kranyal in-situ tromboz	Arteriolo-skleroz, amiloid anjiopati, diğer küçük damar hastalığı, CADASIL
Damar alanı	Tek arter	Tek arter, küçük arteriyol	Tek arter	Sınır sulama alanı, küçük arteriyoller
Beyin hasarı mekanizması	Akut iskemi	Akut iskemi	Akut iskemi	Kronik hipoperfüzyon
Patoloji	Birden fazla bölgesel infarkt	Multipl lakünler	Stratejik lokalizasyonlu tek infarkt	Demyelinizasyon ve aksonal kayıp
Görüntüleme	Kortiko-subkortikal infarkt alanları	Derin gri madde ve frontal beyaz maddede laküner infarktlar	Medial tahalamus, kaudat çekirdek, kapsula interna genusunda laküner infarkt	Peri, paraventriküler beyaz maddede lökoareozis / hiperintensite
Lokalizasyon	Geniş boyutlu nöro-kognitif şebekeler	Kortiko-striato-thalamo-kortikal devreler	Kortiko-striato-thalamo-kortikal devreler	Kortiko-kortikal bağlantılar
Klinik	Afazi, vizuo-spasyal bozukluk, hemiparezi, hemianopsi	Yürütücü bozukluk, psödobulber paralizi, vasküler parkinsonizm, ğriner inkontinans