DEMANS SENDROMU, ALZHEIMER HASTALIĞI ve ALZHEIMER DIŞI DEMANSLAR

DEMANS SENDROMU, ALZHEIMER HASTALIĞI ve ALZHEIMER DIŞI DEMANSLAR

İ. Hakan Gürvit

Son Güncelleştirme Tarihi: 12.5.2010

GİRİŞ

Tıbbi pratikte demans kavramı belli bir asgari bulgular topluluğu olarak bir sendroma karşılık gelir. Örneğin, nasıl nefropati sendromunun altında hipertansiyondan diyabete çok sayıda etyolojik neden sıralanabilirse, demans sendromu da uzun bir listeye ancak sığdırılabilecek bir dizi etyolojik etmenin sonucu olarak gelişir. Liste uzun olsa da, ilerleyen bölümlerde ayrıntıyla görüleceği gibi, tüm demansların üçte ikisinden fazlası Alzheimer hastalığına (AH) bağlıdır. Bu yüksek oran, klinik pratikte belli bir ayırıcı tanı kolaylığı sağlarken (demans sendromunu tanıyan klinisyen ileri gitmeksizin AH tanısı koyarsa % 65 doğru tanı koymuş olacaktır), AH’nin doğasından kaynaklanan nedenlerle de, kendine özgü güçlükler taşır: diabetes mellitustaki yüksek kan şekeri düzeyi gibi, AH’nin bir biyolojik işaretleyicisi olmadığı için kesin tanı ancak nöropatolojik yöntemlerle mümkündür. Bu durumda klinisyen gördüğü klinik tablo için AH değil, fakat “Alzheimer Tipi Demans” (bundan böyle İngilizce karşılığı olan Dementia of Alzheimer Type kısaltması DAT olarak kullanılacak) sendromu, ya da bu tablonun kesin olmasa da, yüksek olasılıkla AH’ye bağlı olduğunu düşündüğünü gösterir biçimde “Muhtemel Alzheimer Hastalığı” (bundan böyle İngilizce karşılığı olan Probable Alzheimer’s Disease kısaltması PRAD olarak kullanılacak) tanısı koyabilecektir. Aşağıda Alzheimer Hastalığı bölümünde ayrıntıyla gözden geçirileceği gibi, DAT terimi DSM-IV, PRAD ise NINCDS-ADRDA tanı kriterleri olarak kullanıldığında seçilen özgül tanı etiketleridir. Aralarındaki ufak nüanslarla birlikte DAT ve PRAD büyük ölçüde örtüşürler. Bu bölümde PRAD ve DAT kavramları özgül tanı kriterlerinin karşılıkları olarak bırakılacak, günlük kullanımda AH’yle ilintili demans için ise “Alzheimer tipi demans” (ATD) terimi kullanılacaktır. Bu durum ilk bakışta demansla karşılaşan klinisyenler açısından ciddi bir zorluk gibi görünse de, geniş nekropsi serilerinde, klinik olarak PRAD ya da DAT tanısı konulan olguların %90’ının kesin AH patolojik tanısı aldıkları görülmüştür. Bir başka deyişle, ATD sendromu %10 gibi küçük bir olasılıkla başka demans etmenleriyle de ortaya çıkabilmektedir. Günlük pratikte, ilk adımda demans sendromunu zihinsel bozuklukla kendini gösteren diğer sendromlardan ayırabilmek, demansa karar verildiği takdirde ikinci adımda demanslar içinde AH’nin ayrıcalıklı yeri nedeniyle, AH’ye özgü tipik sendromu, diğer demans nedenlerinin klinik nüanslarından ayırdedebilmek esastır.

Bu bölümde önce demans sendromu kavramsal olarak tanımlanacak, normal yaşlılıktan ve diğer zihinsel bozukluklardan farkı ortaya konulacak ve sonrasında demans muayenesi, demansların ayırıcı tanısı üzerinde durulacaktır. Ardından özgül demans nedenlerine geçilecek ve AH ile AH-dışı demanslar incelenecektir. AH kısmında klinik tablo, tanı kriterleri, seyir, epidemiyoloji, genetik, patoloji-patogenez, ve tedavi, alt kısımlarda ayrıntıyla ele alınacaktır. AH-dışı demanslar kısmında AH dışı nörodejeneratif demans hastalıkları arasında olan Lewy cisimcikli demans (LCD), fronto-temporal Demans (FTD) ve Pick Kompleksi kavramı, prion hastalıkları ve özellikle Creutzfeldt-Jacob hastalığı (CJH), hareket bozukluklarıyla birlikte demans, sekonder demanslar arasında özellikle vasküler demans (VaD) incelenecek, diğer nadir demans nedenleri kısaca özetlenecektir. Tıp öğrencileri için büyük puntolarla yazılmış olan kısımlar esasken, küçük punto ile yazılmış kısımlar ileri okuma olarak tasarlanmıştır.

DEMANS SENDROMU

BIR KLİNİK KAVRAM OLARAK DEMANS

Dilimizde popüler kullanımıyla bunama adı verilen demans kelimesi, etimolojik olarak Latince zihin anlamına gelen mens kelimesinden türemiştir ve demens zihnin yitirilmesi anlamına gelir. Latince’deki kullanım biçimiyle “yerleşmiş, varolan, edinilmiş olan zihnin sonradan yitirilmesi” anlamını taşımaktadır. Bu biçimiyle edinilecek olanın, yani zihnin “hiç edinilememesi” durumundan farklıdır. Böylelikle, demansı zihinsel gerilikler ya da Yunancasıyla oligofreni (yetersiz zihin), Latincesiyle amensiyadan (zihin yokluğu) etimolojik ve semantik olarak da ayırabiliriz. Herhangi bir zaman kesitinde bir demanslı hasta ile bir oligofrenik hastanın zihinsel özürlülük, ya da yeterlilik düzeyleri işlevsel olarak benzerlik gösterebilir, ancak demanslının edinsel nedenlerle (genetik ya da çevresel, sıklıkla da ikisinin birlikte etkileriyle) kendinde mevcut olan kapasiteyi yitirdiğini, oligofrenin ise gelişimsel nedenlerle bu kapasiteyi yetersiz edindiğini söyleyebiliriz. Öyleyse demansın tanımına, “erişkin merkezi sinir sisteminin hasarlanması sonucu gelişen zihinsel yeteneklerde bozulma” şeklinde başlayabiliriz.

Zihinsel yeteneklerde hangi tarz bozulma demans kavramını karşılar? Zihinsel yeteneklerde demansa özgü tarzda bozulma içinde, bozulan zihinsel yeteneklerin (ya da teknik terminolojiyle kognitif işlevlerin) sayısı, bu bozulmanın başlangıç tarzı, şiddeti, süresi ve doğal seyri, onu diğer bozulma tarzlarından ayırdedici olmaktadır.

Demans olarak nitelendirilebilecek bir zihinsel bozulma, tanımı gereği, öncelikle birden fazla kognitif işlevi bozmalıdır. Bu tanım uyarınca, örneğin serebro-vasküler olaylar sonucu gelişen sol ya da sağ hemisfer hasarlarına eşlik eden izole kognitif bozukluklar (afazi, ihmal, amnezi, vb.) demans çerçevesinde değerlendirilmezler. Oysa ki, orta ve büyük çaplı arterlerin birbirini izleyen tıkanmaları sonucunda gelişen serebral infarktüsler demans düzeyinde birden fazla kognitif alan bozukluğuna neden olabilir (bu tür bir demans VaD altında Multi-infarkt Demans – MID olarak sınıflanır).

Demans olarak nitelendirilebilecek bir zihinsel bozulma, tanımı gereği, mesleki performans, sokakta, mali işlerde bağımsızlık, sıradan aygıtların kullanımı, hobiler, ev işleri, kendine bakım ile özetlenebilecek günlük yaşam aktivitelerinde (GYA’lar) kayda değer bir bozulmaya yol açacak şiddette olmalıdır. Örneğin, AH’li bir hastanın GYA’ları, erken evrede mesleki performansındaki bozulma iş arkadaşları tarafından farkedilir, kendine yabancı mekanlarda yolunu kaybedebilir, evde yemeğini sık sık yakabilir düzeyde bozulabilecekken, ileri evrede bu bozulma giyinme, yıkanma gibi temel aktivitelerde yardıma gereksinecek düzeye ulaşabilir. Merkez sinir sisteminin birçok hastalığına, bu arada örneğin Parkinson hastalığı ya da multipl skleroza da sıklıkla kognitif bozulmalar eşlik eder. Bu hastalar, hastalıkları öncesine göre daha unutkan, zihinsel tepkileri açısından daha yavaş, yeni problemlere daha güç çözüm üretir durumda olabilirler. Nöropsikolojik muayeneleri yapıldığında, bu yakınmalarını yansıtır düzeyde, bellek, dikkat ve yürütücü işlevler alanlarında bozulmalar saptanabilir. Ancak, yine sıklıkla bu hastaların GYA’ları, sözkonusu kognitif sorunları nedeniyle kayda değer biçimde kısıtlanmamış (parezi ve bradikinezi gibi motor sorunlara bağlı kısıtlanma ihmal edilmelidir) ve bağımsızlıklarını sürdürüyor olacaklardır (anılan iki hastalıkta da bazen kognitif bozulmanın şiddeti demans düzeyine ulaşabilir). Bu durumda söz konusu olan demans değil, fakat frontal yürütücü bozukluktur. Yaşlılıkla ilintili unutkanlık (age associated memory impairment – AAMI) ve hafif kognitif bozukluk (mild cognitive impairment – MCI) kavramları demansla ayrılması gereken diğer durumlardır ve ayrı alt kısımlarda daha ayrıntılı ele alınacaklardır. AH’nin patogenezi kısmında ayrıntısıyla gözden geçirileceği gibi, AH’nin patogenetik başlangıcından, kendisini ATD şeklinde klinik olarak ortaya koyana kadar 20 yıllık bir süre gerekebileceği hesaplanmaktadır. Hastalık limbik sistemde başlayacak ve uzun yıllar buraya sınırlı kaldıktan sonra neokortikal asosiasyon alanlarına geçecek ve giderek bu bölgedeki hasarın şiddetini arttıracaktır. Nörodejenerasyon limbik-paralimbik alanlara sınırlı kaldığı sürece bu alanlarda temsil edilen epizodik bellek sistemi giderek işlevsizleşeceğinden bu durum bir ilerleyici, izole unutkanlık olarak yansıyacaktır. Ancak, nörodejenerasyon neokortikal heteromodal kortekslere sıçradığında, bu alanlarda temsil edilen dil ve görsel-mekansal işlevler de bozulmaya başlayacağından demansın asgari koşulu olan “birden fazla kognitif bozukluk” kriteri doldurulmuş olacaktır. İşte AAMI’ler ve MCI’ların bir bölümü, muhtemelen limbik ve paralimbik dönemlere karşılık gelecek şekilde, AH’nin demans öncesi pre-klinik ve prodromal evrelerini oluşturmakta, ATD ise bu süreklilikte demans evresine karşılık gelmektedir.

Demans olarak nitelendirilebilecek bir zihinsel bozulma, tanımı gereği, doğal seyri açısından kalıcı ve sıklıkla da ilerleyici olmalıdır. Öykünün başlangıç ve seyir özellikleri göz önüne alınmaksızın, salt zihinsel durum açısından yapılacak bir karşılaştırmada, örneğin akut konfüzyonel durum (psikiyatrik terminolojide sıklıkla delirium) ile demans yüzeysel bir benzerlik taşıyabilir; hatta demansın ileri evreleri dikkatin ileri derecede bozulduğu bir kronik konfüzyonel durum özelliği gösterebilir. Oysa ki, akut konfüzyonel durumun (AKD) akut başlangıç ve günler, bazen de haftalar sürüp, yine bazen kendiliğinden tümüyle düzelme tarzındaki seyri onu demansın tarzından kolaylıkla ayırır. Demanslar, özellikle de AH, sıklıkla sinsi başlangıçlı ve yıllar içinde yavaş ve sürekli ilerleyici seyirlidir. Akut olarak demans şiddetinde bir zihinsel bozukluğa neden olabilecek etmenler de vardır: yeterince şiddetli bir kafa travması, kognitif işlevler açısından stratejik bir konumdaki inme, global serebral iskemi ya da anoksi, klinik profil açısından demans özellikleri gösteren bir zihinsel bozukluğa neden olabilirler. Bu durumlarda, akut başlangıç sonrası zihinsel bozukluğun şiddeti en fazla olarak en erken evrede görülecek, hasta izleyen aylarda, serebral plastisitenin devreye girmesiyle, 1. yıl sonuna kadar sürebilecek bir düzelme eğilimi gösterecek, sonrasında ise düzelme tam olmamışsa arta kalan klinik tablo sekel olarak kalıcı olacaktır. Bu sekel halen demans şiddetinde olabilir, ancak AH’den farklı olarak, klinik ve nöropsikolojik olarak yıldan yıla farklılık göstermeyen bir statik demans özelliği gösterecektir. Nöroloji literatürü ve pratik kullanımda bu tür statik tablolara demans yerine ensefalopati (iskemik/anoksik) ya da kafa travmasına bağlı olanlarda “travmatik beyin hasarı” şeklinde adlandırma eğilimi vardır. Bunlara, zamanında müdahale edilmemiş ya da yetersiz tedavi edilmiş, başta Herpes simpleks ensefaliti ve tbc meningoensefaliti gibi MSS infeksiyonlarının bu tür statik demanslarla sonlanacağı eklenebilir. VaD’lar arasında MID ya da stratejik infarkt demansları, AH’den farklı olarak akut başlarlar. AH’nin sürekli ilerleyici seyrine karşın VaD’ın mutad seyri basamaksı ilerleme şeklindedir (iki inme arasında değişmeden kalan bir plato dönemi, sonrasında inmeyi izleyen ani kötüleşme). AH’nin yıllar içinde ilerleme şeklindeki yavaş seyrine karşılık örneğin CJH 1 yıl içinde yatağa bağımlı nihai evreye ulaşma ve ölüm şeklinde çok hızlı bir seyir gösterir. Bir başka deyişle, sinsi başlangıç, kronik yavaş seyirli demansların prototipi, böyle bir seyre sahip çok sayıda demans hastalığı arasında nasıl AH ise, “hızlı seyirli demanslar”, prototipi CJH olan ve çok sayıda hastalıktan oluşan ayrı bir alt başlık olarak sınıflandırılabilir. Bu tarz bir yaklaşımla, ilk durumda AH’yi altın standart olarak alarak mevcut durumda görülen olgunun ne ölçüde standart bir AH tablosuyla örtüştüğü, ne ölçüde ayrıldığı temelinde bir ayırıcı tanı akıl yürütmesi yapılacakken, ikinci durumda bu kez altın standart tipik CJH özellikleri olacaktır.

Demans tanısı bilinç bulanıklığı olmayan hastada konulur. AKD’lere yukarda söz edilen seyirleri yanısıra sıklıkla bilinç bulanıklığı da eşlik eder. AKD’ler patogenetik olarak, uyanıklık, farkındalık ve global dikkatin nöral karşılığı olan retiküler formasyonun işlevini bozarak ortaya çıkarlar. Dolayısıyla, klinik tablo bilinç dalgalanmaları yanısıra, nöropsikolojik olarak başlıca global dikkat bozukluğu ve tüm kognitif işlevlerde buna sekonder bozulmalardır. AKD’yi demansa yüzeysel olarak benzer kılan özellik bu global bozulma durumudur. Demans durumlarının toksik-metabolik ensefalopatilerin AKD’sinden ayırmak ve muayene bulgularının dikkat bozukluğuna sekonder geçici nitelikte bulgular değil, fakat o işlevin nöral altyapısının primer bozukluğunu yansıttığını söyleyebilmek için tanı muayenesinin bilinç dalgalanması olmayan bir hastada yapılması koşulu demans tanımına giren bir ölçüttür. Ancak, klinik pratikte demans ve AKD durumlarının ak ve kara gibi kutupsallıklar olmadığı ve seyrek olmayarak iç içe geçebileceklerini unutmamak gerekir. Bunun başlıca nedeni demans patogenezinin yarattığı nöronal rezervdeki aşırı kısıtlanma sonucu demans hastasının toksik-metabolik durumlar ya da sistemik infeksiyonlar sırasında AKD’ye çok daha yatkın olmasıdır. Böyle bir durumda, AKD demans seyrinin üzerine binerek tabloyu bir süre için akut olarak ağırlaştıracaktır. Titiz alınmış bir öykü, sinsi seyirli bir zihinsel yıkımın seyrinde aniden gelişen ve GYA’ları hızla bozan bir tabloyu ifade edecektir. Ayrıca, LCD’de dikkat dalgalanmalarının, genellikle bir AKD düzeyinde olmasa da, daha başlangıçtan itibaren klinik tablonun asli bileşenlerinden biri olduğu hatırlanmalıdır.

Bu kez, anılan ölçütleri de katarak daha tam bir tanıma girişelim:

“Demans, erişkin MSS’nin hasarlanması sonucu, bilinç bulanıklığı olmaksızın, birden fazla kognitif alanın bozulması, bununla ilintili olarak günlük yaşam aktivitelerinin eski düzeyinde sürdürülememesine neden olan, doğal seyri açısından kalıcı, sıklıkla da ilerleyici bir klinik tablodur”

DEMANSLARIN SINIFLANDIRILMASI

Demanslar öncelikle primer ve sekonder olarak sınıflanırlar (Tablo 1).

AH’nin de dahil olduğu ve en büyük bölümü oluşturan primer demanslar, demansa neden olan MSS’nin nörodejeneratif hastalıklarını içerir. Nörodejeneratif hastalık, zihinsel işlevlerin alt yapısını oluşturan limbik ve asosiasyon alanlarında, sıklıkla kendine özgü patolojik izi bırakarak (örneğin, AH’de senil plak ve nörofibriler yumaklar, LCD’de Lewy cisimcikleri) buralarda nöron ve sinaps kaybıyla dejenerasyona yol açar ve işlevini bozar. Bu patogenez belli bir yayılım aşamasında kliniğe demans olarak yansır. Nörodejenerasyon, AH’de olduğu gibi anılan alanlara sınırlı kalma eğilimindeyse, demans izole ya da ağırlıklı klinik tablo olarak kalır; oysa ki, motor sistem de dejenerasyona dahil olursa LCD’de olduğu gibi parkinsonizm, Huntington hastalığında olduğu gibi kore, demansla birlikte, bazen daha da önünde klinik tablonun ağırlıklı bir parçasıdır. Dolayısıyla, primer demanslar klinik görünüşlerine göre, kendi içlerinde primer izole demanslar ve motor bozuklukla birlikte olan primer demanslar olarak sınıflanabilirler.

Önceki kısımdaki nihai tanımı hatırlayalım: “Demans...birden fazla kognitif alanın..bozulmasına yolaçan.... bir klinik tablodur”. Bu tanım uyarınca, bozulan ve salim kalan kognitif alanların tarzına göre de sınıflamayı ilerletebiliriz. Nörodejenerasyon, yukarda anılan alanlarda eşzamanlı başlayıp süregiden bir seyir izlemez, fakat patogenezin kendine özgü bir tarzı vardır. Örneğin, AH, daha önce de değinildiği gibi yıllarca limbik alanlara sınırlı kaldıktan sonra neokortikal alanlara geçer. Ancak, neokortikal asosiasyon alanlarına geçiş de eşzamanlı bir yayılım değildir, fakat yine özgül bir zamansal seyir gösterir: posterior heteromodal alanlar prefrontal korteksten nispeten daha önce tutulur. Bu zamansal tarz, erken ve orta evrelerinde AH’nin kendine özgü nöropsikolojik profilini belirler: tipik AH sendromu (ATD) yakın bellek (limbik), dilsel (sol hemisfer posterior heteromodal) ve görsel-mekansal (sağ hemisfer posterior heteromodal) işlevlerin bozulduğu, prefrontal kortekse özgü yürütücü işlevler (planlama, soyutlama, zihinsel esneklik, vb.) ve kişiliğin göreli salim kaldığı bir profile sahiptir. Buna karşılık fronto-temporal demans (örneğin, Pick hastalığı) anılan seyrin tersine, öncelikle ve bazen de yalnızca prefrontal korteksi tutar, limbik ve posterior neokortikal alanlar salim kalır. FTD bu patogenezi yansıtır bir klinik profile sahiptir: erken dönemde yürütücü işlevlerde bozulma, kişilik değişikliği, buna karşılık yakın bellek ve mekan oryantasyonu, navigasyonel işlevlerde (görsel-mekansal işlevler) göreli korunma.

Sistemik, nörolojik ya da psikiyatrik bir hastalığın seyri sırasında, mutad klinik gösterilerinin yanı sıra demansa da neden olması durumunda, söz konusu demans sekonder demanslar altında sınıflanır. Sekonder demansların en sık nedeni VaD’dir. Gerek orta ve büyük çaplı serebral arterlerin birbirini izleyen tıkanmaları (MID), gerek hipertansif serebral küçük damar hastalığı (Binswanger hastalığı) ve gerekse de stratejik lokalizasyonlu tek infarktlar VaD nedeni olabilir. Normal nöronal işlevin gereksindiği, ekstraselüler ortamın glukoz içeriği, oksijenizasyon düzeyi, hormonal durum ve elektrolit dengesini bozabilecek herhangi bir sistemik veya metabolik bozukluk (diyabet, kalp yetmezliği, hipotiroidi, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği) ya da normal sinaptik iletimi bozabilecek herhangi bir terapötik amaçlı ilaç, ağır metallere maruz kalma gibi durumlarda toksik-metabolik ensefalopati ortaya çıkar. Toksik-metabolik ensefalopatiler, büyük sıklıkla AKD olarak görünseler de bazen daha yavaş seyirli bir tabloyla demansa da benzeyebilirler. İnflamatuar süreçler (Nöro-Behçet sendromu, primer MSS vasküliti, granülomatöz anjiitis, sistemik lupus, paraneoplastik limbik ensefalit), infeksiyonlar (Tbc meningoensefaliti, Herpes simpleks ensefaliti, HIV, Lyme, Whipple, nörosifilis, vb), nörolojik hastalıklar içinde multipl skleroz, primer ya da sekonder beyin tümörleri, kronik subdural hematom, normal basınçlı hidrosefali gibi yer kaplayıcı lezyonlar demansa da neden olabilirler. Psikiyatrik hastalıklar içinde özellikle yaşlılık depresyonu, afektif bulgularını gizleyen, ağırlıklı biçimde motivasyonel ve kognitif bulgulardan oluşan bir demans (bazı yazarlara göre psödo-demans) tablosu şeklinde kendini gösterebilir.

Primer demansların, bu arada AH’nin klinik tanısı için sekonder demansların ekarte edilebiliyor olması gerekir. Nitekim, AH için yayınlanmış olan klinik tanı kriterleri içinde, gerek PRAD ve gerekse DAT tanıları için bu koşulun yerine getiriliyor olması esastır.

Tablo 1. Demans Hastalıklarının Sınıflandırılması

Primer (Dejeneratif)

Sekonder

Alzheimer hastalığı

Lewy cisimcikli demans

Fronto-temporal demans

FTD-davranışsal varyant

İlerleyici tutuk afazi

Semantik demans

FTD-ALS

Hareket bozukluğuyla birlikte

Parkinson hastalığı demansı

Kortiko-bazal dejenerasyon

Progresif supranükleer paralizi

Huntington hastalığı

Multi-sistem atrofiler

Wilson hastalığı

Nöroakantositoz

Prion hastalıkları

Creutzfeldt-Jacob hastalığı

Gerstmann-Sträussler-Scheinker hastalığı

Fatal familyal insomni

Çeşitli pediyatrik demanslar

Kufs hastalığı

Metakromatik lökodistrofi

Gaucher hastalığı

Niemann-Pick hastalığı

Diğer ender demanslar

Limbik demans

Poliglukozan cisimcik hastalığı

Arjirofilik tahıl hastalığı

Vasküler demans

Multi-infarkt demans

Binswanger hastalığı

Stratejik infarkt demansı

CADASIL

Normal basınçlı hidrosefali

Toksik-metabolik demanslar

Wernicke-Korsakoff hastalığı

B12 vitamin eksikliği

Hipotiroidi

Kronik karaciğer hastalığı

Organik çözücülere maruz kalma

İlaçlar

İnfeksiyonlar

Herpes simpleks ensefaliti

Nörosifilis

Kronik menenjitler

HIV-demans kompleksi

Whipple hastalığı

Kafa içi yer kaplayıcı hastalıklar

Neoplastik durumlar

Subdural hematom

Otoimmun-inflamatuar hastalıklar

Multipl skleroz

Behçet hastalığı

Paraneoplastik limbik ensefalit

VGKC ve NMDAR kanalopatileri

Granülomatöz anjitis

Primer sinir sistemi vasküliti

NAIM sendromu

Bu tabloda demansa neden olan tüm nedenlerin sıralanması amaçlanmamıştır. Büyük bir kısmının adı geçmekle birlikte asıl amaç primer ve sekonder demans kavramlarına açıklık getirmektir. Kısaltmalar: VGKC: Voltaj kapılı potasyum kanalı; NMDAR: N-metil D-aspartat reseptörü; NAIM: Non-vaskülitik otoimmun meningoensefalit.

DEMANSTA ÖYKÜ ÖZELLİKLERİ

Bir zihinsel yıkım tablosu olarak tanımladığımız demans sendromunu oluşturan hastalıklar, esas olarak primer sensoryel-motor alanlarla ilintili bölgeleri değil, fakat zihinsel işlevlerin alt yapısı olan bölgeleri (limbik ve asosiasyon alanları) hasarlar. Dolayısıyla, demansa özgü belirtiler güçsüzlük, hissizlik, görme alanı kayıpları gibi klasik nörolojik muayeneyle bulgularını ortaya koymaya alıştığımız belirtiler değil; unutkanlık, konuşma bozukluğu, yön bulma güçlüğü, yargılama-problem çözme güçlükleri, tanıma bozukluğu, el becerilerinde bozukluk, kişilik değişiklikleri, anksiyete, disfori, hezeyan ve halüsinasyonlar gibi belirtiler olacaktır.

Demans sendromunun semptomatolojisi, üç ana (kardinal) kategoride sınıflanabilir:

1. Kognitif,

2. Davranışsal,

3. İşlevsel (GYA’lar).

Demans öyküsü, bu üç kardinal alana özgü yakınmaların bir sistematik içinde sorgulanması ile alınır. Bunların yanısıra motor, otonom sistemler ve uyku bozukluklarına ilişkin yakınma ve belirtilerin sorgulanması da bazı demans sendromları açısından önem taşır ve kardinal alanların yanısıra bu alanlar da ikincil alanlar olarak düşünülebilir.

Öykü mümkünse hastadan birinci derecede sorumlu bir hasta yakınının da varlığında, paralel olarak alınmalıdır.

Yakınmaların başlangıç (sinsi, akut veya subakut) ve ilerleme tarzı (statik, kronik sürekli veya basamaksı, hızlı) belirlenip kaydedilmelidir.

Kognitif belirtiler arasında mutlak olmasa da en sık rastlanılan belirti bellek alanına aittir. Hasta ya da yakını aynı soruların, aynı konuların tekrarlanması, özel eşyanın kaybedilmesi, randevuların unutulması, yemeğin ocakta, ocağın açık unutulmasından yakınmaktadır. Görsel-mekansal işlevlere ait bozulma kendini önce yabancı mekanlarda, giderek bildik mekanlarda yön bulma güçlüğü ve bazen kaybolma şeklinde gösterir. Dil bozukluğu erken dönemde adlandırma güçlüğü, kelime hazinesinde daralmayla başlayıp, giderek AH’de daha mutad olduğu gibi anlamanın da bozulduğu bir akıcı afaziye, ya da ilerleyici tutuk afazide daha mutad olduğu gibi gramer yapısının da bozulduğu bir tutuk afaziye dönüşür. Semantik demansta ise sıradan nesnelerin anlamlarının kaybolduğu bir tek kelime anlama bozukluğu söz konusudur. İlerleyici afazisi olan bir hastanın kelime bulma güçlüğü olan temel yakınmasının da sıklıkla hasta ve hasta yakını tarafından “unutkanlık” olarak ifade edileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Öykü derinleştirildikçe bu türden bir unutkanlık yakınmasının adresinin limbik yakın bellek sistemi değil de sol hemisferik dil sistemi olduğunun altı çizilir. Praktik bozukluklar (apraksiler) nedeniyle, basit güncel aygıtların (tarak, makas, diş fırçası, sofra aygıtları, vb.) manipulasyonları bozulabilir. Gnostik bozukluklar (agnoziler), nesnelerin ve yüzlerin tanınmasını, mekanda bir nesnenin, diğer nesnelere göre pozisyonunun belirlenmesini bozabilir. Yürütücü işlevler alanındaki bozukluk nedeniyle hasta zihinsel esnekliğini kaybetme eğilimindedir; metaforların soyut anlamlarını kavramakta, davranışlarını planlamakta, bireysel ve toplumsal sorunlar üzerine akıl yürütmekte, günlük yaşamda karşılaştığı problemlere uygun çözümler üretmekte zorlanır.

Davranışsal belirtiler arasında, apatiye varacak şekilde kendiliğindenliğin kaybı, disinhibisyona varacak şekilde dürtü kontrolünde bozukluklar (hiperseksüalite, hiperfaji) sayılabilir. Apati spektrumundaki hasta giderek daha az spontanite örnekleri sergiler. İnisiyatif göstermez, kendiliğinden bir şey talep etmez, kendisine yönelinmediğinde konuşmaz. Çevresinde olup biten hiçbir şey ilgisini çekmez gibidir. Disinhibisyon kendini öncelikle sosyal uygunsuz davranış olarak adlandırılan sosyal konumla bağdaşmayan rahat davranışlar, alışılmadık girişkenlik, şakacılık, çocuksulukla gösterir; hasta yakınları bu değişiklikleri sıklıkla aile için bir utanç vesilesi olarak aktarırlar. Hiperseksüalite hastanın o zamana kadar edindiği sosyal normlar dışında cinsel içerikli imalar taşıyan söz ve davranışlar sergilemesinden uygunsuz cinsel taleplere kadar varan şiddetlerde görülebilir. Hiperfaji hastanın alışılagelen ağız tadının değişmesi, oburlaşması ve özellikle şekerlemeye düşkünleşmesi şeklinde başlar ve çay poşeti, kendi feçesi gibi yenilmeyecek nesnelerin dahi ağza tıkıştırılabildiği şiddetlere ulaşabilir. Psikotik belirtiler düşünce ve algı bozuklukları şeklinde ortaya çıkar. Düşünce bozuklukları özellikle hırsızlık (“bakıcı paramı çalıyor”), sadakatsizlik (“eşim beni bir başkasıyla aldatıyor”) ve terkedilme (“beni bakımevine atacaksınız”) hezeyanları, misidentifikasyon “burası benim evim değil, eve gidelim” ve Capgras hezeyanı (tanış olması gereken kişi onun yerine geçmiş bir taklidi) şeklinde ortaya çıkar. Algı bozuklukları ise tüm duysal modalitelerde olabilecekleri gibi özellikle görsel halüsinasyonlar şeklindedir. Bunlar çevresel uyaranların yanlış yorumlandığı illüzyonlar, mekanda bir varlığın mevcudiyeti hissi gibi forme olmayan halüsinasyonlar veya canlı rüyalar gibi çok hafif algı bozukluklarından nesneler, insan ve hayvanlar gibi forme halüsinasyonların olduğu daha ağır durumlara değişir. Algı bozuklukları ağırlaştıkça içgörü kaybolur ve geceye sınırlıyken giderek gündüzleri de görülmeye başlarlar. Duygudurum bozuklukları arasında depresyon özellikle sık olabilir ve afektif-motivasyonel yönleri sorgulanmalıdır. Anksiyete, huzursuzluk, yerinde duramama, sürekli yer ve mekan değiştirme, çok çabuk sıkılma şeklinde ortaya çıkabilir; özel bir çeşidi de yaklaşan randevularla artan anksiyetedir. Mani, klasik psikiyatrik tablosundan çok uygunsuz neşe ve/veya öfke, duygudurum dalgalanmaları, grandiozite, saldırganlık şeklindeki gösterilerin bir veya birkaçının toplamı şeklinde görülebilir. Fobiler, hastaya özgü çeşitlilikler gösterebileceği gibi, özellikle de eşin göz önünden uzaklaşması endişesi ve bu nedenle eşin peşinden ayrılmama veya yalnız kalma korkusu şeklindedir. Fiziksel veya verbal şiddeti de içeren ajitasyon, amaçsız-tekrarlayıcı hareketler (amaçsız dolaşma-adımlama, dolapları açıp-kapama, çarşafı katlayıp-açma gibi aynı hareketi tekrarlama, uygunsuz yerlere, toplama, istif etme) gözlenebilir davranışsal sorunlar arasındadır. Gözlenebilir davranışsal bozukluklar da şiddetlendikçe başlangıçta “güneş batma fenomeni” adı verilen geceye sınırlı olmaktan, giderek güne yayılma eğilimi gösterirler.

İşlevsel alana ait belirtiler, işini sürdürmek, ev dışında yolculuk, alışveriş, mali işleri (fatura ödemeleri, banka işleri, vb.) çekip çevirmek, günlük aygıtları kullanmak, hobilerini sürdürmek, ev işlerini yürütmek, kendine bakım veya hijyene (giyinmek, yıkanmak, beslenmek, tuvalet, vb.) muktedir olmak şeklinde örneklenebilecek özellikleri bozabilir (işlevsel alana ait belirtilerin AH’de bozulma hiyerarşisi için ilerdeki “Alzheimer Hastalığının Klinik Evreleri” kısmına bakınız).

Motor bozukluklar arasında başta yürüyüş bozukluğu olmak üzere ekstrapiramidal bulgulara atfedilecek yakınmaların sorgulanması (küçük adımlarla yürüme, donma, istemeden hızlanma, düşme, dengesizlik, hareketlerde yavaşlama, tremor, konuşma ve yutma bozukluğu) önemlidir. Vasküler demansa parezi sekellerinin, fronto-temporal demansa amiyotrofinin eşlik edebileceği akılda tutulmalı ve zaaf, kas erimesi gibi temel belirtileri sorgulanmalıdır.

Otonom bozukluklar arasında ise üriner inkontinansın bulunup bulunmaması önem taşır. İdrara yetişme güçlüğü (urgency) düzeyinde hafif bir inkontinansın dahi kaydedilmesi gerekir. Ortostatizm yakınmaları, senkopal eğilim, kronik konstipasyon, impotans demans sendromlarının ayırt edilmesinde önem taşıyan diğer otonomik yakınmalar arasındadır.

Parasomniler arasında özellikle REM uykusu sırasında tonik inhibitör aktivitenin çözülmesi sonucu ortaya çıkan rüyaların yatakta sıçrama, dövünme, düşme, konuşma, haykırma şeklinde dışavurumu olan REM uykusu davranış bozukluğu (RUDB) belirtileri önem taşır. Uykuya dalma güçlüğü, kesintili uyuma, sabah çok erken uyanma gibi insomnia belirtileri ve insomnianın veya uyku apnesinin sonucu olarak veya bağımsız bir fenomen olarak “aşırı gündüz uyuklaması”, gerek ayırıcı tanıdaki önemleri ve gerekse de tüm demans hastalarının zihinsel performanslarına belirgin olumsuz etkileri ve göreli olarak da kolay tedavi hedefleri olma özellikleriyle titizlikle sorgulanmalı ve kaydedilmelidirler. Demansta öykü özellikleri için Tablo 2’ye bakınız.

Öykü sonunda klinisyen temel sorunu saptayarak çekirdek kognitif bulguyu başlangıç ve seyriyle belirlemiş olmalı, buna kognitif alandan varsa diğer katılımları, çekirdek ve ikincil kognitif bozuklukların GYA’ları etkileme düzeyini, davranışsal ve diğer (ikincil) alanların katılım zamanlamalarını ve şiddetlerini canlandırabilmelidir. İyi alınmış bir öykü özellikle tipik olgularda ayırıcı tanıyı daha bu aşamada büyük ölçüde çözeceği ve hastalık şiddetini aşağı yukarı belirleyeceği gibi, mental durum muayenesi için kullanılacak standart testlerin yanısıra özellikle odaklanılması gereken kognitif alanlar için özgül testlerin esneklikle seçimine de rehberlik edecektir. Dolayısıyla, sinsi başlayıp, yıllar içinde ilerlemiş, zaman içinde kelime bulma ve dış mekanda yönünü bulma güçlüklerinin eklendiği, bu nedenle hastanın son zamanlarda artık yalnız başına sokağa çıkamadığı, ancak evinde yıkanma, giyinme gibi temel GYA’larını halledebildiği bir öykü karşısında klinisyen orta evrede bir AH’li hasta ile karşı karşıya olduğunu rahatlıkla öngörüp muayene sonuçlarının da bu öngörüsünü destekleyeceğini tahmin edebilirken, temel sorunu bellek değil de mekanda yönünü bulmak, gözünün önündeki nesneleri bulamamak olan bir hasta karşısında bu kez çok daha ender bir nörodejeneratif antite olan “posterior kortikal atrofi”nin ilerleyici simultanagnozisinin ifade edilmekte olduğunu ayırdedip normalde standart muayenesinin içinde yeralmayabilecek simultanagnozi testlerini seçmeye karar verebilmelidir.

DEMANSTA ÖZ VE SOYGEÇMİŞ ÖZELLİKLERİ

Demanslı hastanın öyküsü sırasında özgeçmişi içinde belirli genel medikal, nörolojik, psikiyatrik ve toksik özelliklerin soruşturulması önemlidir.

Genel medikal özgeçmiş içinde vasküler risk faktörleri (hipertansiyon, iskemik kalp hastalığı, diyabet), endokrin-metabolik bozukluklar (özellikle hipotirodi, B12 vitamini yetmezliği), kronik infeksiyonlar (tüberküloz, sifilis, AIDS), sistemik otoimmun-inflamatuar hastalıklar (Sistemik lupus, Sjögren, romatoid artrit, Behçet), sistemik neoplazi, genel anestezi kullanılmış cerrahi girişimler, özellikle kardiyak girişimler kaydedilmelidir. Bunlardan bir bölümü sekonder demansların nedenleri olabileceği gibi, B12 eksikliği, hipotiroidi, vasküler risk faktörleri, genel anestezi gibi durumlar AH’yi komplike eden ve kontrol edilebilecek komorbid durumlar da olabilirler.

Nörolojik özgeçmişte gelişimsel bozukluklar, geçirilmiş hemorajik-iskemik inme ya da geçici iskemik ataklar, özellikle şuur kayıplı kafa travması, subdural hematom, MSS infeksiyonları (menenjit, ensefalit), epilepsi, beyin tümörü, hidrosefali gibi durumların varlığı sorgulanmalıdır.

Geçirilmiş depresyon, psikoz, eski psikiyatrik hospitalizasyonlar sorgulanır.

Toksik özgeçmiş özellikleri arasında ağır metallere maruz kalma kronik toksik ensefalopatilerin nedenleri arasındadır. Kronik alkolizm ve/veya madde kullanımı kaydedilmelidir. Geriyatrik popülasyon özellikle polifarmasinin yaygın olduğu bir gruptur. Benzodiazepinler, trisiklik antidepresanlar ve diğer anti-kolinerjik ajanlar, alfa-metil-dopa, reserpin gibi antihipertansif ilaçlar kognitif bozukluğun tek başına nedeni ya da ağırlaştırıcı etkeni olarak bulunabilirler.

Soygeçmiş özellikleri sorgulanırken özellikle primer dejeneratif demansların büyük ölçüde genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşiminin ürünü oldukları göz önünde bulundurulmalıdır. Nöro-genetikteki büyük ilerlemelere rağmen AH ve FTD gibi ailede demans varlığının önemli bir risk faktörü olduğu durumlarda hala keşfedilmeyi bekleyen Mendelyen geçiş ve yatkınlık genleri bulunmaktadır. Örneğin, bu iki durum için hala gösterilmiş bir resesif geçiş geni yoktur ve akraba evliliğinin göreli sıklığıyla ülkemizdeki demans pratiği bu açıdan gelecekteki böyle bir buluş için avantajlı olabilir. Birinci derece akrabalar arasında demans, Parkinson hastalığı, motor nöron hastalığı gibi nörolojik, depresyon, psikoz, alkolizm gibi psikiyatrik hastalıkların mevcudiyeti özellikle sorgulanmalıdır. Ana-babanın akraba veya aynı köyden olup olmadığı, ana-baba ve kardeşlerin sağ olup olmadıkları, öldülerse yaşları ve ölüm nedenleri ayrı ayrı kaydedilmelidir.

Tablo 2. Demansta 3 kardinal ve 3 ikincil alanın sorgulanması

Kognitif	Bellek Dikkat Dil Görsel-mekansal işlevler Yürütücü işlevler Praksis Gnosis	Yakın: yakın geçmişe ait kişisel ve aktüel olaylar; Uzak: ilkokul öğretmeni, okuduğu okullar, evlilik, emeklilik tarihleri, vb. Dalgalanma, konsantrasyon, çelinebilirlik Kelime bulma, anlama, okuma, yazma, hesaplama güçlükleri Yabancı/tanıdık mekanlarda dolaşabilme, yazı karakterinde (ortografik) değişiklik Problem çözme, yargılama, soyutlama bozuklukları Alet kullanma, giyinme, oturma-yürüme güçlükleri Nesneleri tanıma, mekanda birbirinden ayırma
Davranışsal	Kişilik değişiklikleri Duygudurum bozuklukları Algı bozuklukları Düşünce bozuklukları	Apati, disinhibisyon, sosyal uygunsuzluk Keder, isteksizlik, huzursuzluk, yerinde duramama, sinirlilik, uygunsuz neşe, eşin peşinden ayrılmama Görsel ve diğer halüsinasyonlar Hırsızlık, sadakatsizlik, Capgras ve diğer türden hezeyanlar
İşlevsel	Sokakta GYA’lar Evde GYA’lar Kendine bakım	İş yaşamı, yolculuk, mali işler, alışveriş, sosyal ilişkiler Hobiler, ev aygıtlarını kullanma, yemek pişirme, diğer ev işleri, küçük tamirat, gazete-TV ilgisi Yemek yeme, yıkanma, giyinme, makyaj, traş olma, tuvalet mekaniği, sfinkter kontrolü
Motor	Yürüyüş bozukluğu, düşmeler, donmalar, dengesizlik, hareket yavaşlığı, güçsüzlük, erime, seyirme
Otonom	İnkontinans, empotans, ortostatizm, konstipasyon, terleme
Uyku	REM-davranış bozukluğu, aşırı gündüz uykusu, uyku apne sendromu

DEMANS MUAYENESİ

Kognitif ve/veya davranışsal yakınmalarını ileten hastanın muayenesi demans sendromunun mevcut olup olmadığını, mevcutsa demans sendromları içinde tipik bir tabloya uyup uymadığını saptamaya yönelik olmalıdır. Demans muayenesi:

1. Davranışsal gözlemler,

2. Mental durum muayenesi (MDM),

3. Somatik nörolojik muayene alt başlıklarıyla kaydedilebilir.

Davranışsal Gözlemler

Hastanın muayene sırasındaki davranışları gerek MDM’den alınacak sonuçların değerlendirilmesinde önem taşırken, gerekse de bazı durumlarda tanı koydurucu olabilir. Bu alt başlık altında apati, sosyal uygunluk gibi ölçülmesi zor ya da mümkün olmayan bulgular üzerine muayene edenin yargıları belirtilir.

Motivasyonun optimal olması MDM sonuçlarının uygun değerlendirilebilmesi için gerek şartların başında gelir. Muayene edenin tecrübe ve mahareti, muayene tekniklerini iyi uygulayabilmesinin yanısıra hastanın muayene boyunca motivasyonunu korumasını sağlayabilmesini de gerektirir. Motivasyonsuzluk, gerek dürtüsellik/çelinebilirlik, ve gerekse de apati şekillerinde muayeneye işbirliğini bozacak ve ağırlığı ölçüsünde MDM’yi istenildiği düzeyde uygulanamaz kılacaktır. Motivasyonsuzluk, apati yönünde muayene sırasında hastadan beklenen normal inisiyatif düzeyinin gözlenememesi şeklinde bir kendiliğindenlik azalmasından, oturduğu yerde çevresine tümden ilgisizliğe kadar değişebilir. Diğer yandan dürtüsellik ve dikkatin çelinebilirliği de, MDM’de optimal performans için gereken sebatlılığı bozacak perseveratif cevapları arttıracaktır. AH’de erken evrelerde motivasyonun korunmuş olması ya da muayene performansını bozmayacak düzeyde bir kendiliğinden davranışta azalma beklenirken, ileri evrede apati ya da çelinebilirlik nedeniyle formel muayene mümkün olmayabilir. FTD daha erken evrelerden itibaren apati ve/veya dürtüsellik ile karakterizedir. Bu nedenle bazı FTD hastaları başlangıçtan itibaren muayeneye izin vermeyebilirler. Yine motivasyon bozukluğunun, özellikle geriyatrik popülasyonda kendi başına ya da dejeneratif demanslarla birlikte olduğunda, depresyonun başlıca belirtisi olduğu söylenebilir.

Muayene eden, duygudurum ve afekt üzerine gözlemlerini de kaydetmelidir. Kendiliğinden gözlenebilen parmaklarıyla ya da giysileriyle oynamaktan, koltukta oturamayıp sürekli dolaşma ya da odayı terketme isteğine kadar değişen huzursuz, anksiyöz davranış bizzat muayenedeki performans bozukluğuyla da ortaya çıkabilir. İritabilite, kolay sinirlenme, negativizm, disfori eğilimi, kederli ruh hali, kolay ağlamayla kendini gösterecektir.

İçgörü bozukluğu inkar eğilimiyle başlayabilir.

Sosyal uygunluk, muayene edenin hastanın genel davranışının geldiği sosyal çevrenin normlarından beklediği davranışa ne derecede uygun düştüğü üzerine yargısıdır. Disinhibisyonun bir parçası olan uygunsuz davranışlar alaycılık eğiliminden saldırganlığa kadar değişebilir. AH’de sosyal uygunluk ileri evrelere kadar korunurken FTD’de en erken dönemden itibaren bozulan tanı koydurucu özelliklerdendir. “Kullanma davranışı” yine başlıca FTD’ye özgü bir disinhibisyon özelliğidir. Kullanma davranışı sergileyen hasta muayene edenin masasını karıştıracak, kalemlerini alma, dosyalarını düzenleme, kağıtlarını okuma gibi davranışlar sergileyecektir; masa üstünde bulunabilecek refleks çekici, gözlük gibi nesneler yoklanıp kullanılmaya çalışılacaktır.

Mental Durum Muayenesi

Mental durum muayenesi (MDM) kendi içinde “yatak başı testleri” ve “tarama testleri” olarak sınıflanabilir. Gerektiğinde davranışsal belirtilerin ağırlığını saptayacak, işlevsel durumu nicelleştirecek, demans şiddetini belirleyecek ölçekler de kullanılabilir.

Yatak Başı Testleri

MDM, yatak başı testlerinden oluşan bir kısa nöropsikolojik muayene olarak düşünülebilir. Nöropsikoloji laboratuarında standart normlara göre uygulanan ve değerlendirilen nöropsikolojik muayenenin tersine, hastanın öykü, sosyokültürel durum ve davranışsal özelliklerine göre muayene edenin esnek biçimde değiştirebileceği genellikle basit, nicel skorlardan çok nitel performans değerlendirmelerine dayanan testlerden oluşur. Amaç, limbik-paralimbik ve heteromodal alanlarda temsil edilen kognitif işlevler ve unimodal alanlarda temsil edilen karmaşık algısal ve motor işlevlerin etkilenme düzeyleri üzerine yorum yapılabilecek kadar test edebilmektir.

Bu işlevler, 1. Dikkat, 2.Dil, 3. Görsel-mekansal işlevler, 4. Bellek,

5. Yürütücü işlevler, 6. Gnosis, 7. Praksis alt başlıklarında sıralanabilir.

Nörolojik muayenede normal ve anormal bulgular oldukça kesindir. Bireysel ve kültürel varyasyonlar genellikle ihmal edilebilir düzeydedir. Oysa MDM sonuçlarını değerlendirirken kognitif işlevlerin birbirinden ayrıldığı sınırların o kadar aşikar olmadığı, testlerin eğitim düzeyi ve yaştan büyük ölçüde etkilendiği hesaba katılmalıdır. Ağır dikkat bozukluğu nedeniyle kayıt güçlüğü olan hastanın yakın bellek testlerindeki gerçek performansını değerlendirmek mümkün olmayabilir. Yine adlandırmayı bozacak bir dil bozukluğu, genellikle bir kelime listesi öğrenmek tarzında olan yakın bellek muayenesini verbal olmayan yollara uyarlamayı zorunlu kılar. Eğitimsiz bir kişide saptanan bir performans bozukluğu o eğitim düzeyi için normal sınırlarda kalabilecekken, yüksek eğitimli bir kişinin bozukluğunu ortalama testler ortaya koymayabilir.

Muayenenin sonunda ön planda ve ikincil düzeyde bozulan alanlarla korunan alanların bildirileceği bir kognitif profil belirlenir.

Tarama Testleri

Tarama testleri, özellikle AH’de kognitif yıkımın ağırlığını saptamak, yıkımın zaman içindeki ilerleme hızını ve ilaca cevabı izlemekte kullanılan kısa global kognitif muayene araçlarıdır. Epidemiyolojik çalışmalar gibi geniş saha çalışmalarında duyarlılık ve özgüllük oranları uyarınca normalleri demanslılardan ayırmak için kullanılsalar da, ofiste tek bir hastanın muayenesinde, hiç bir zaman asıl MDM’nin yerine tanı amaçlı olarak kullanılmamalı, asıl işlevlerinin uzunlamasına izlemede tek bir hastadaki değişimi nicel olarak belgelemek oldukları unutulmamalıdır.

Bu tür birçok test geliştirilmişse de, uluslararası literatürde en fazla adı geçen ve yurdumuzda da öteden beri yaygın olarak kullanılanların başında Mini Mental Durum Muayenesi (MMSE), Blessed Oryantasyon Bellek Konsantrasyon Testi (BOMC), Kısa Mental Durum Testi (STMS) sayılabilir. Montreal Kognitif Değerlendirme Testi (MoCA) ve Addenbrook Kognitif Muayenesi-Yenilenmiş (ACE-R) yukarda anılan nispeten eski testlerin zaaflarının giderilmesine yönelik olarak tasarlanmış, yakın tarihlerde kullanılmaya başlanan tarama testleridir. Bu yeni testlerin demans öncesi kognitif bozukluğu (yani, MCI) normal kognisyondan ayırma yetenekleri olduğu ileri sürülmektedir. ACE-R’ın 40 yıla yaklaşan bir süredir en yaygın olarak kullanılan test olmasıyla bütün zaaflarına rağmen terkedilemeyen MMSE maddelerini içinde barındırması ve bir alt skor olarak MMSE skorunu da belirlemesinin bir avantajı olduğu söylenebilir.

Davranışsal Ölçekler

Davranışsal belirtilerin ağırlığını saptamak, zaman içindeki seyirlerini ve ilaca cevaplarını izlemekte davranışsal ölçekler de kullanılabilir.

Alzheimer Hastalığında Davranışsal Bozukluklar Ölçeği (BEHAVE-AD), AH’de bu amaca hizmet eden kullanılışlı bir testtir. Nöropsikiyatrik Envanter (NPI) tüm demanslarda kullanılabilecek şekilde geliştirilmiş son şekliyle 12 davranışsal ekseni sorgulayan bir ölçektir. Frontal Davranış Envanteri (FBI) özellikle FTD'li hastaların davranışsal bozukluklarının ölçümü için geliştirilmiştir. Geriyatrik Depresyon Ölçeği (Geriatric DS), demanslı popülasyonda diğer depresyon ölçüm araçlarına göre daha güvenilir bir araç olabilir. Orijinal şekli olan 30 madde, 15 maddeye kısaltılarak (GDS-15) yoğun bir pratikte daha da kullanışlı kılınmıştır.

İşlevsel Ölçekler

Kognitif yıkıma bağlı olarak Tablo 2’de gösterilen GYA’lardaki bozulmayı nicel olarak saptamayı hedefleyen ölçeklerdir. Bunlar arasında, Günlük yaşam Aktiviteleri/Enstrümental Günlük Yaşam Aktiviteleri Ölçeği (ADL/IADL), Blessed Demans Derecelendirme Ölçeği–CERAD versiyonu (BDRS-CERAD) ve Alzheimer Hastalığı İşbirliği Çalışması–Günlük Yaşam Aktiviteleri Ölçeği (ADCS-ADL) sayılabilir.

Parasomni Ölçekleri

Gerektiğinde RUDB ve insomniaya neden olan huzursuz bacak ve uyku apne gibi durumları nicelleştiren Mayo Uyku Soruşturusu (MSQ) ve aşırı gündüz uykululuğunu nicelleştiren Epworth Uykululuk Ölçeği (ESS) kullanılabilir.

Nörolojik Muayene

Diğer nörolojik hastalıklarda olduğu gibi, doğal olarak demans hastalıklarının muayenesine de tam bir somatik nörolojik muayenenin eşlik etmesi beklenir. Bununla birlikte bazı demans sendromlarıyla özellikle bazı nörolojik bulgular birlikte gittiği için söz konusu bulguların bulunup bulunmaması önem taşır. Bunlar arasında ekstrapiramidal sistem bulgularının (EPS) özel bir yeri vardır. Göz hareketleri muayenesinde ortaya konabilecek aşağı bakış felci, yürüyüş bozukluğu varsa bunun Parkinsonyen ve/veya ataktik niteliği, geçirilmiş inmelere ait fokal nörolojik bulguların tümü de demans sendromlarının ayırt edilmesinde kullanılacaklardır. Özellikle EPS’nin nicelleştirilmesi amacıyla Parkinson hastalığının (PH) belirti ve bulguları için geliştirilen UPDRS isimli ölçeğin Kısım III alt bölümü kullanılabilir.

DEMANS SENDROMUNUN FENOMENOLOJİK AYIRICI TANISI

Demans sendromunun tanısında, daha önce de belirtildiği gibi, üç kardinal semptomatolojik kategori arasında işlevsel alanda bozulma şarttır. Demansın ayırıcı tanısı, işlevsel bozulmaya yol açan kognitif alana ait bozulmanın profili, davranışsal alana ait bozukluğun olup olmaması, mevcut ise tabloya katılma zamanlaması ve ağırlığı, yine motor bozukluğun mevcudiyeti ve tabloya katılma zamanlaması, ağırlığı değerlendirilerek yapılır. Örneğin, ATD öyküsü ağırlıklı olarak, izole kognitif demans olarak başlar; davranışsal ve motor bulgular tabloya ileri evrelerde katılır.

Nöropsikolojik Profil

Demansın nöropsikolojik profili patogenezin nöral coğrafyadaki yatkınlığını yansıtır ve dolayısıyla hastalığı yüksek olasılıkla tahmin ettirir. Daha önce de değinildiği gibi, demans daha yakın zamana kadar tasarlandığı gibi, MSS’nin yaygın hasarıyla gelişen global bir zihinsel yıkım değildir. Farklı nörodejeneratif etyopatogenetik süreçler farklı nöroanatomik yatkınlıklar gösterirler. Nöropsikolojik profilleri de, bu yatkınlığı yansıtacak şekilde, kognitif ve davranışsal alanların bazen izole, ama sıklıkla da kendine özgü bileşimlerinden oluşan bozukluklarının ifadesidir. Nöropsikolojik profil, bozulan ve göreli korunan alanları belgeleyerek, nöroanatomiyi dolaylı olarak sergiler. Hasarlı olduğu varsayılan anatomik alan daima tek bir etyopatogeneze karşılık gelmeyebilir. Farklı süreçler, benzer bir anatomik yatkınlık gösterebilirler. Ancak, günümüze kadar biriken nöropatolojik veriler, farklı nöropsikolojik profillerin, dolayısıyla anatomik yatkınlıkların belli hastalık süreçlerine karşılık gelme ya da tümüyle dışlama olasılıklarını güvenilir biçimde ortaya koyabilmektedir.

Farklı nörodejeneratif süreçler, genellikle bir çeşit nihai ortak yola sahiptirler. Dolayısıyla, hastalığın çok ilerlediği, ağır ve yaygın yıkımın gerçekleştiği son evrede nöropsikolojik olarak farklı profiller ayırmak mümkün olmayabilir. Nöropsikolojik profiller, özellikle erken evrede anlamlı farklılıklar sergileyeceklerdir. Bu profiller sıklıkla, en azından başlangıçta simetrik ya da asimetrik olarak fokal kalacak olan dejenerasyonu yansıtırlar. Altta yatan patolojik sürecin niteliğine göre, hastalığın nihai evrelerinde dejenerasyon fokal özelliğini bırakıp yaygınlaşırken, klinik tablo da global bir yıkım özelliği edinecektir. Pick hastalığı (PiH) gibi bazı süreçler ise bütün evrelerinde daima fokal kalabilirler. Mesulam ve Weintraub, özellikle erken evre profillerini vurgulayarak, demanslar için 4 farklı nöropsikolojik profil tanımlar:

1. Progresif amnestik disfonksiyon (PAD)

2. Primer progresif afazi (PPA)

3. Progresif görsel-mekansal Bozukluk (PGMB)

4. Progresif davranışsal/yürütücü bozukluk (PDB/PYB) ya da progresif frontal şebeke sendromu

Mesulam ve Weintraub’un bu 4 tablosuna progresif apraksiyi de mümkün bir 5. tablo olarak eklemek listeyi daha kapsayıcı bir hale getirecektir. Yazarların da işaret ettiği gibi, bunlar demansın mümkün başlangıç gösterilerinin tümü değildir ve bazı olgular bu 4 ya da 5 tabloya göre sınıflanamayabilir. Bazı patolojik süreçlerde biri ön planda olmak üzere bu tablolar bir arada görünebilir (örneğin FTD’de 2 ve 4 ya da FTD’nin semantik demans varyantında 2, 4 ve 3’den özellikler, KBD’de 4 ve 5). Yine de, günlük demans pratiğinde büyük ölçüde kapsayıcı özelliğiyle bu yaklaşım, hem ayırıcı tanıda pratik bir yol olmakta, hem de hasta ve hasta yakınlarına yapılacak non-farmakolojik eğitici müdahalelerrde, bozulan ve korunan niteliklerinin belirlenmesiyle yol göstermekte yardımcı olmaktadır.

Mesulam, tanımladığı tabloların tanı kriterlerinin ortak özellikleri olarak kısaca, tabloya adını veren bozukluğun en az iki yıl boyunca ilerleyici (progresif) izole bozukluk olarak kalmasını (primer) ve bu süre içinde GYA’ları bozan yegane neden olmasını ileri sürer. Bu iki yıllık süre sonrasında diğer kognitif alanlardaki bozulmalar da tabloya katılabilir. Aşağıda sıralanan nöropsikolojik profillerde Mesulam ve Weintraub’un önerileri temel alınmakla birlikte, adı geçen öneride “primer” sıfatı için gerekli koşul olan “en az 2 yıl izole bozukluk” kriteri sıkı bir şekilde korunmamış, bunun yerine “primer” sıfatı izole olsun ya da olmasın, en ağır olarak bozulan veya profilin çekirdeğinde bulunan kognitif bozukluğu nitelemek amacıyla kullanılmıştır. Dolayısıyla, burada sıralanan profiller ayrı ayrı antiteler olarak değil fakat ayırıcı tanı amaçlı, en güçlü ihtimalle belli nörodejeneratif hastalıklara karşılık gelmesi beklenen klinik sendromlar olarak anlaşılmalıdır.

Progresif Amnestik Disfonksiyon (PAD)

Başka bir kognitif bozukluk olmaksızın yakın bellekte saptanan ilerleyici karakterli bozukluk GYA’ları da bozmaktadır.

Tipik bir hasta, genellikle 65 yaşının üzerindedir. Unutkanlıktan yakınan hasta ve/veya yakını bunu özel eşyalarını kaybetmek, aynı soruları ve konuları tekrarlamak, okuduklarını aklında tutamamak, randevularını, alışveriş listesini, yeni gördüğü mekan ve yüzleri unutmak şeklinde örneklendirir. Unutkanlığı genellikle iş arkadaşları ve ailesi tarafından da farkedilmektedir. Bunlar dışında, sokakta ve sosyal ortamlarda bağımsızlığı kısıtlanmamıştır. Dış mekanda eskisi gibi kaybolmadan dolaşır, mali işlerini ve alışverişi ancak listeyle eskisi gibi halleder. Ev işlerinde zaman zaman yemek yakıyor olmak dışında bağımsızlığını sürdürür, hobilerini devam ettirir. Nöropsikolojik olarak kayda değer bir verbal ve görsel yakın bellek bozukluğu saptanırken, diğer alanlardaki performans korunmuş ya da normal sınıra yakın düzeylerdedir. İkinci bir kognitif alanın da bozulması ve bunun günlük yaşama yansımasıyla birlikte artık PRAD ya da DAT kriterleri doldurulur hale gelir. Nöropsikolojik olarak en erken, yakın bellek bozukluğuna eklenen demansa ilişkin bulgular sözel akıcılıkta kategori akıcılığının (örneğin 1 dakikada mümkün olduğunca fazla hayvan ismi söylemek), leksikal akıcılığa (örneğin 1’er dakikada K, A ve S harfleriyle başlayan mümkün olduğunca fazla cins isim söylemek) göre daha erken ve ağır bozulması ve karmaşık görsel-mekansal işlevlerde bozulma olmaktadır. Zaman içinde uzunlamasına izlenen bir hastada önceleri bu işlevler korunurken sonradan bozulduklarının gösterilmesi, artık nörodejenerasyonun limbik sistemin dışına, sol ve sağ temporo-parietal heteromodal neokortekse geçtiği anlamına gelir.

Bu tablo demansların erken evreleri içinde en sık rastlanılan tablodur. PAD'ın ilerde daha ayrıntılı tartışılacak olan MCI tablosu ile pratik olarak aynı anlama geldiği söylenebilir. Nadiren çok uzun yıllar boyunca, ya da bütün seyri boyunca aynı kalsa da büyük sıklıkla AH’nin henüz PRAD/DAT kriterlerinin doldurulamadığı erken veya prodromal evresine karşılık gelmektedir. Görüntüleme çalışmalarında, özellikle MRG ile volümetrik olarak hippokampal atrofi saptanabilir. (Şekil 1) Son yıllarda geliştirilen PET ile amiloid görüntüleme tekniği, PAD sergileyen hastalar arasında yoğun serebral amiloid yükü taşıyanları ayırt ederek ilerde ATD geliştirecek, bir diğer deyişle pre-demans veya prodromal AH’yi öngörebilir. Yine, BOS’ta total tau ve fosfo-tau proteini düzeyleri ile amiloid-beta fragmanı düzeyi benzer bir işlev görebilir. Hippokampus volümetrisi, PET ile amiloid görüntüleme ve BOS’ta anılan protein düzeyleri ilerde AH’nin potansiyel biyoişaretleyicileri bölümünde ayrıntıyla tartışılacaktır. Nöropatoloji simetrik olarak limbik sistemde ve ağırlıkla da, hippokampal-entorinal yapılardadır. Anılan bölgelere yatkınlığı dolayısıyla, tahmin edilebileceği gibi, beklenen hastalık yüksek ihtimalle AH'dir. Non-spesifik dejenerasyon, PiH, LCD, arjirofilik tahıl hastalığı veya sadece yumak demansı diğer nadir asosiasyonlardır.

Şekil 1. Hippokampus Görüntülemesi,

Şekil 1a. 73 yaşında normal yaşlı hippokampusları; sağ hippokampusun normalde biraz daha büyük göründüğüne dikkat ediniz (Hippokampus başından geçen T1 ağırlıklı koronal kesit).

Şekil 1b. 75 yaşında hafif demanslı kadın hasta; hippokampus başlarındaki hacim kaybına dikkat ediniz (Hippokampus başından geçen T2 ağırlıklı kesit).

Şekil 1c. Aynı olgunun 5 yıl sonraki MRG’si; demans artık ağır evrede ve hippokampal atrofi çok daha belirgin hala gelmiş (Şekil 1b ile aynı özellikte kesit.

Progresif Afazi (PA)

İlerleyici dil bozukluğunun, izole olarak veya diğer kognitif ve/veya davranışsal bozukluklarla birlikte çekirdek bozukluk olduğu tablolardır.

Tipik bir hasta, genellikle 65 yaşının altındadır. Konuşma bozukluğundan yakınan hasta, bunu kelime bulma, nesneleri ve kişileri adlandırma, bazen düşüncelerini yazılı ve sözlü ifade etme, bazen de yazılı ve sözlü ifadeleri anlama, okuma güçlüğü şeklinde örneklendirir. Özel bir alt tipi olan semantik demansta (SD) tek tek kelimelerin anlamsal içerikleri boşalmıştır. Hastalar sıradan nesnelerin isimlerini ilk kez duyuyorlarmış gibi davranırlar. Dil kullanmak gerekmediği durumlarda sokakta ve evde bağımsızlığını kısıtlayacak günlük olayları hatırlama, dış mekanda yolunu bulma, günlük olaylar üzerine akıl yürütme, hobilerini sürdürme gibi sorunları yoktur. Diğer bir alt tip olan logopenik PA’lı (LPA) hastalar hesaplama güçlüğünden yakınırlar. SD’li hastalar progresif afazilerinin yanısıra aşina yüzleri tanıma güçlüğü ve disinhibisyon belirtileri sergileyebilirler.

Nöropsikolojik profil, tutuk ya da akıcı afazi tarzındadır.

Yerleşmiş bir tutuk afazi profili, klasik Broca afazisini andıran tarzda agramatik spontan konuşma ve tekrarlama bozukluğu ile birlikte anlamanın göreli korunduğu bir tarzdır. Bununla birlikte, klasik afazik sendromların, tablonun akut olarak yerleştiği ve zaman içinde düzelmeye yüz tuttuğu biçimlerinin tersine ilerleyici afazilerin sinsi başlangıçlı, tedrici ilerleyici seyirleri göz önüne alınmalıdır. Dolayısıyla, erken dönemdeki bir ilerleyici tutuk afaziğin klasik afazi muayenesiyle ayırt edilemeyebileceği, klasik afazik sendromların olmazsa olmaz koşullarından konfrontasyon adlandırmasının dahi salim kalabileceği kaydedilmelidir. Bu erken dönem hastalar spontan konuşmalarında kelime bulma güçlükleri, fonemik parafaziler, dizartrik, bazen kekelemeli konuşma tarzı, prozodilerinde sanki bir yabancının aksanlı konuşmasıymışcasına değişme ve kelime akıcılıklarında, özellikle de leksikal akıcılıklarında bozulma ile ayırt edileceklerdir. İlerleyici tutuk afazi (progressive non-fluent aphasia-PNFA) bir FTD alt tipidir. Hastalık seyri sıklıkla yıllarca izole dil bozukluğu şeklinde kalabilirken (yani, Mesulam PPA’sı), daha erken dönemde yürütücü bozukluk özelikleri de eşlik edebilir. KBD tarzı bir asimetrik sağ hemiparkinsonizm ve amiyotrofik lateral skleroz (ALS) muhtemel motor eşlikçilerdendir.

İlerleyici akıcı afazi SD veya LPA şekillerinde sunulur. SD’de ağır konfrontasyon adlandırması bozukluğu bir nesne agnozisini andırır özellik taşır. Hasta için kelimeler anlamını yitirmiştir. Nesneleri adlandıramayan (anomi) hasta bir Wernicke afaziğinin aksine bir bölümünün ne işe yaradığını da söyleyemez (agnozi). Bununla birlikte, karşılıklı iletişim genellikle mümkünken, karmaşık gramerin kullanıldığı emirlerle de anlamanın korunduğu görülür. SD’li hastanın semantik bellek testleri (örneğin, Piramidler ve Palmiye Ağaçları Testi) ve meşhur yüzleri tanıma testleri de bozulmuştur. LPA bir ilerleyici anomi olarak düşünülebilir. Spontan konuşma kelime bulma güçlükleriyle giderek yoksullaşır. Anlama korunmuştur. Anomik hasta ayrıca nesne agnozisi, semantik bellek ve yüz tanıma bozuklukları gibi SD özellikleri sergilemez. Akalkuli başta olmak üzere, sağ-sol disoryantasyonu ve parmak agnozisi gibi Gerstmann sendromu özellikleri görülebilir.

Gerek PNFA’da ve gerekse de akıcı türlerde verbal dolayımlı testler, özellikle de kelime listesi öğrenme gibi klasik bellek testleri, dil bozukluğuna sekonder olarak bozuk bulunabilir. Ancak dil dolayımına dayanmayan görsel bellek, sağ hemisfer görsel-mekansal işlevleri iyi korunmuştur. Bununla birlikte, LPA’nın ileri aşamalarında simultanagnoziye varan ağır görsel-mekansal bozukluklar görülebilir.

PNFA’da BT ve MRG ile asimetrik sol peri-sylvien genişleme, (Şekil 2) bazen sol fronto-temporal atrofi, SPECT ve PET ile adı geçen bölgede hippoperfüzyon veya hipometabolizma, EEG ile sol temporal yavaşlama saptanabilir. SD’nin ayırıcı özelliği MRG’de büyük sıklıkla solda baskın, özellikle koronal T1 kesitlerde rahatlıkla ayırt edilebilen temporopolar (TP) atrofidir (Şekil 3). rTV’de atrofi tam tersine sağda baskındır (Şekil 4). LPA’nın nöropatolojik karşılığı olan sol anguler girus atrofisi yapısal görüntülemede gözden kaçabilirse de SPECT veya PET ile fonksiyonel görüntüleme asimetrik bir sol parietal hipoperfüzyon/metabolizmayı ortaya koyacaktır (Şekil 5).

PNFA sıklıkla KBD, PSP ve FTD spektrumuna dahil taupatilerle ilişkiliyken, ALS eşlik ettiği durumlarda beklenen nöropatoloji bir tau-/ubikutin+ (T-/Ub+) proteinopati veya ubikutinize proteinin adıyla bir TDP-43 proteinopatisidir. SD hemen daima bir TDP-43 proteinopatidir. LPA’nın AH’nin atipik sunumlarından biri olduğuna dair deliller birikmektedir. PNFA, dvFTD, parkinsonizm ve ALS bileşimlerinin ailevi biçimlerinin genetik karşılıkları aşağıda “progresif davranışsal bozukluk” içinde tartışılmıştır. SD’nin ailevi biçimi bildirilmemiştir.

Wernicke afazisine benzer anlamanın da erken dönemde bozulduğu bir ilerleyici tutuk afazi izole biçimde değil fakat sıklıkla, bellek ve diğer kognitif bozukluk bulguları arasında dil bozukluğunun ön planda olduğu tablolar bir atipik sunum olarak AH ile ilintili olabilir.

Şekil 2. İlerleyici tutuk afazide asimetrik sol peri-sylvien atrofi

Sol frontal operkulum ve sol anterior insula atrofisine bağlanabilecek asimetrik sol peri-sylvien genişleme (üst sıra, sağ), bir üst kesitte de hafifçe daha geniş sol ventrikül frontal boynuzuyla birlikte (üst sıra, sol) görülüyor. Sol lateral ventrikül de sağa kıyasla hafifçe daha geniş (alt sıra).

Şekil 3. Semantik demansta asimetrik sol baskın temporopolar atrofi

T2 ağırlıklı koronal kesitlerde sol frontopolar ağır, sağda daha hafif atrofi (üst sıra), mezial temporal bölgeden geçen kesitlerde 2 yanlı amigdala atrofisi (alt sıra).

Şekil 4. Sağ temporal varyant semantik demans görüntülemesi.

T12 ağırlıklı aksiyel ve koronal kesitlerde sağda baskın, 2 yanlı temporopolar atrofi

Şekil 5. Logopenik progresif afazide SPECT.

Tc⁹⁹ HMPAO-SPECT ile MRG’sinde ayırt edilebilir bir bulgu olmayan logopenik progresif afazili bir olguda asimetrik ağır sol parietal hipoperfüzyon.

Progresif Görsel-Mekansal Bozukluk (PGMB)

Bu profilin başlıca özellikleri görsel işleme bozukluklarıdır. Nörodejenerasyon iki yanlı oksipitoparietal bölgededir. İlk belirtiler sıklıkla, bildik yerler dahil dış mekanda yolunu bulamama, aradığı bir nesneyi gözünün önünde olduğu halde diğer nesnelerden ayırıp bulamama, okurken satırların birbirine karışması, yazı karakterinin bozulması ve giyinme güçlüğüdür.

Muayenede Balint sendromunun bileşenleri (ağırlıkla simultanagnozi ve daha silik olarak optik ataksi, oküler apraksi) ile giyinme apraksisi saptanır. Nöropsikolojik olarak görsel-mekansal testlerde ağır bozukluk görülür ve spesifik testlerle bakıldığında simultanagnozi ortaya konulur. Bellek korunmuştur. Yürütücü işlevler ve dilsel işlevlerde hafif bozukluklar eşlik edebilir. Nörodejenerasyon inferior parietal lobülleri de tuttuğunda sol mekan ihmali ve Gerstmann sendromu özellikleri de (sağ-sol disoryantasyonu, parmak agnozisi, agrafi, aleksi, akalkuli) tabloya katılabilir ve LPA’yı andıran bir anomi yerleşebilir.

Görüntüleme çalışmalarında bu profili yansıtır şekilde iki yanlı oksipito-parietal atrofi (özellikle, MRG koronal T1 kesitlerde ayırt edilen), hipoperfüzyon ve hipometabolizma saptanır (Şekil 6 ve 7).

Yayınlanmış az sayıdaki otopsi olgularında non-spesifik dejenerasyonun yanısıra sıradışı olarak parietal neokortekste yoğunlaşmış nörofibriller yumaklarla AH sayılabilir. Fokal atrofiler içinde en az “Pick kompleksi” patolojileri, tersine en fazla AH ile ilintili olandır. Hızlı seyirli olduğunda tipik bir CJH sunumu olabilir. Ailevi biçimleri bilinmemektedir.

Şekil 6. Posterior kortikal atrofide MRG.

Posterior kortikal atrofili koronal T1 kesitlerde simetrik dorsal parietal atrofi

Şekil 7. Posterior kortikal atrofide SPECT.

Posterior kortikal atrofili bir olguda Tc⁹⁹ HMPAO-SPECT incelemesinin koronal kesitleri. Üst sıra frontal kesitlerden alt sıra oksipital kesitlere doğru önden arkaya doğru izlendiğinde, 2. sıra 1. kesitte sağ frontoparietal olarak asimetrik başlayan hipoperfüzyon aynı sıradaki 4. kesitte simetrikleşiyor ve 3. sıradaki dorsal parietal ve alt sıra 1. kesitteki oksipitoparietal kesitlerde ağırlaşıyor

Progresif Davranışsal/Yürütücü Bozukluk (PDB/PYB)

Prefrontal sisteme atfedilen işlevlerin ilerleyici bozukluğu bu tablonun temel özelliğidir. Tipik bir hasta 65 yaşının altındadır. Toplumsal konumuyla bağdaşmayan tarzda davranışlar, normlara aldırışsızlık, çocuksuluk, uygunsuz cinsel imalar, beslenme alışkanlığında değişiklik ya da oburluk, dikkatin kolayca çelinebilir olması, içgörü kaybı, inisiyatif kullanımının azalması erken belirtilerdir. Hasta unutkan gibi görünebilir, fakat muayene sonucu bunun dikkat bozukluğuna ikincil olduğu ortaya konacaktır. Sokakta kaybolmadan dolaşabilir. Bazı durumlarda sokaktaki bağımsızlığını yitirmiş gibi görünebilir, fakat uygun bir sorgulamayla bunun mekan oryantasyonuyla ilgili değil, fakat sosyal uygunsuz davranışların sonucu olarak hasta yakınlarının dışarı çıkmayı kısıtlaması nedeniyle olduğu görülecektir. Bu tablo, izole ilerleyici bir tablo gibi seyredebileceği gibi, bazen PNFA tipi, bir dil bozukluğu da eklenebilir. Bu tablo PNFA ve SD ile birlikte FTLD tanı kriterlerinde bir üçüncü alt tip olarak belirlenmiştir ve davranışsal varyant olarak da adlandırılır (dvFTLD). Sağ temporal varyant olarak adlandırılan SD (RTV-SD) tipinde tablo dvFTLD’den ayırt edilemeyen bir davranışsal bozuklukla başlayabilir fakat hemen daima daha başlangıçtan itibaren veya kısa zaman içinde eklenen bir aşina yüzleri tanıma güçlüğü ile daha geri planda SD tipi bir dil bozukluğu bulunacaktır. dvFTLD’ye eşlik edebilecek motor bozukluklar ise asimetrik akinetik-rijid veya aksiyel postüral bozukluklarla parkinsonizm veya ALS olabilir.

Çelinebilirlik (distraktibilite), dürtüsellik (impulsivite) ve motivasyon güçlüğü (apati) nedeniyle bu hastaların nöropsikolojik muayeneleri son derece güç olabilir. Bu nedenlerle performansı değerlendirmek mümkün olamayabileceği gibi, gerçek yaşamda özellikle karşılaşılan yeni problemler karşısında çok ciddi sorunları olan bir hastanın “ofis performansı” dolayısıyla bunlar nöropsikolojik testlerle ortaya konulamayabilir ve testler tümüyle normal sınırlarda olabilir. Ancak, tipik bir hastada yürütücü işlevlerle ilgili testlerde akıl yürütme, planlama, soyutlama, zihinsel esneklik ve sebatlılıkta bozukluk, uygunsuz cevabı baskılayamama, perseverasyonlar gibi bulgular saptanır. Görsel-mekansal işlevler ve PA eşlik etmiyorsa dilsel işlevler korunmuştur. Yakın bellek testlerinde kayıt ve serbest hatırlamada güçlüklere karşın tanımanın korunduğu görülür. Bu hastalarda limbik sistem salim, dolayısıyla uzun süreli bellek kayıtları mümkün, ancak prefrontal “arşivleyici” sistem bozuk olduğundan bu kayıtlara kendiliğinden etkin bir biçimde ulaşmak güç olmaktadır. Bazen ekstrapiramidal motor bulgular asimetrik veya aksiyel baskın, asimetrik apraksi, ALS varlığı durumunda 1. ve 2. motor nöron bulguları (el intrensek kaslarında atrofi, bulber zaaf, fasikülasyonlar, piramidal bulgular) saptanabilir. Çok nadiren inklüzyon cisimciği miyoziti ve Paget hastalığı (IBM/Paget) bulguları saptanabilir.

MRG’de simetrik veya asimetrik, frontal loblara sınırlı veya birlikte anterior temporal lobları da içeren atrofi saptanır. RTV-SD’de, klasik SD’nin tam tersine sağda baskın temporopolar atrofi izlenir. Asimetrik parkinsonizm eşlik ettiğinde parkinsonizmin kontrlateralindeki hemisferde baskın asimetrik fronto-parietal atrofi daha muhtemeldir. SD ve RTV-SD’de MRG özellikle koronal T1 kesitler içerdiğinde hemen daima tek başına yeterli olurken, izole PDB ve asimetrik parkinsonizmli PDB bazen MRG ile ayırt edilemeyebilir. Böyle durumlarda SPECT veya PET ile izole PDB’de frontal loblara sınırlı, parkinsonizm durumunda asimetrik fronto-parietal perfüzyon ya da metabolizma azalmasını göstermek yararlı olabilir.

Bu klinik tablonun altında en sık rastlanılan nöropatoloji eşit oranlarda denebilecek şekilde taupati ve TDP-43 proteinopatidir. ALS ve SD eşliği hemen daima TDP-43 ile ilişkiliyken PNFA veya parkinsonizm eşliği hemen daima taupati ilişkilidir. Saf davranışsal varyantın geriye kalan %10’luk bir hasta grubunda ubikutinize protein yakın zamanlara kadar tanımlanamamıştı ve atipik ubikuitin pozitif FTLD (aFTLD-U), aksonal sferoidli nöronal orta boy (“intermediate”) filaman hastalığı (NIFID) ve bazofilik inklüzyon cisimciği hastalığı (BIBD) olarak üçe ayrılmaktaydı. Bu tanımlanamayan proteinin de yakın tarihlerde ”fused in” sarkoma (FUS) proteini olduğu bulundu. Davranışsal varyantın şimdiye kadar AH patolojisiyle ilişkisi bildirilmemiştir. Hızlı seyirli biçimleri, CJH ve FTD-ALS akla getirmelidir. Ailevi taupatiler 17. kromozomda kodlanan tau proteini genindeki (17q21 MAPT) mutasyonlar sonucuyken, ailevi TDP-43 proteinopatileri (sıklıkla parkinsonizmli davranışsal varyant şeklinde sunulurlar) yine 17. kromozomda kodlanan progranulin proteini genindeki (17q24 PGRN) mutasyonlarla ilişkilidir. FTD-ALS, 9. kromozomda p21 lokusundaki henüz bilinmeyen bir gendeki ve 3. kromozomda kodlanan kromatin modifiye edici protein genindeki (3p CHMP2B) mutasyonlarla ilişkilidir. Nihayet, IBM/Paget ve dvFTLD 9. kromozomda kodlanan valozin içeren protein genindeki (9p13 VCP) mutasyonlar sonucu gelişir. 16. kromozomda kodlanan FUS ve 1. kromozomda kodlanan TDP-43 gen mutasyonlarının (TARDP) ağırlıkla saf ailevi ALS’ye neden oldukları gösterilmiştir (FALS). Sadece bir TARDP mutasyonlu olgu ALS olmaksızın PDB fenotipine eşlik eden vertikal bakış paralizisi ve koreyle sunulmuştur. FUS mutasyonlu bir olguda ise FTD-ALS fenotipi bildirilmiştir

Progresif Apraksi

Sıklıkla asimetrik olarak tek bir ekstremiteye ait ilerleyici beceriksizlik, sakarlık bu tablonun temel özelliğidir. 65 yaşın altında pre-senil başlangıç daha mutaddır. Hasta elini eskisi gibi kullanamadığından, eline aldığı nesneleri düşürebildiğinden yakınmaktadır. Çatal-kaşık kullanmak, düğme iliklemek gibi iki elin koordinasyonunu gerektiren eylemler güçleşmiştir. Dominan el apraktik olduğunda doğal olarak zorluklar daha da artmaktadır: yazı yazmak, alet kullanmak öncelikle bozulanlardır. Aksiyel kaslar katıldığında yatma, oturma, yürüme ve giyinme gibi eylemlerin, beden eksenini nesnelere göre ayarlayamamaktan kaynaklanan bozuklukları ortaya çıkar. Yatakta dönmek zorlaşmıştır. Hasta koltuğa iğreti, düşecekmiş gibi oturur. Yürüyüş sırasında düz yoldaki basamak, tümsek gibi düzensizliklere adımlarını ayarlayamaz. Düşebilir ya da basamakları ikişer, üçer adımlayabilir. Kapılara, engellere çarpabilir. Giyinmek güçleşmiştir. Ters dönmüş bir giysiyi düzeltemez, kollarını bulmakta, düğmelerini iliklemekte güçlük çeker. İlerlemiş olgularda apraktik el yabancı el sendromunda olduğu gibi tümüyle denetimden çıkabilir. İleri aşamadaki bir başka görünümde tutulan elin sürekli bir distonik postürde “kullanışsız el” durumuna gelmesidir. Bu tablo saf ilerleyici bir tarzda seyredebileceği gibi, daha sıklıkla kişilik değişikliği, depresyon ve PNFA tablonun bir parçası olabilir.

Muayenede genellikle asimetrik taraf apraksisi ve gövde apraksisi tek başına ya da tutuk afazi, yürütücü bozukluk ve bazen de görsel-mekansal bozukluk bulgularıyla birliktedir. Bellek göreli olarak korunmuş veya dikkate sekonder olarak bozulmuştur. Ekstrapiramidal sistem tutulumunu işaretleyen motor bulgular da sıklıkla apraktik taraftadır. Bazen iki nokta ayrımında bozukluk, agrafestezi, astereognozi gibi kortikal duyu kusurları da mevcuttur. Bu tabloya “kotikobazal sendrom (KBS)” adı da verilir.

Görüntüleme çalışmalarında fronto-parietal, sıklıkla asimetrik bir atrofi ve/veya hipoperfüzyon-hipometabolizma saptanır.

Bu klinik tablo, tipik şekliyle kortiko-basal dejenerasyonun (KBD) en iyi bilinen klinik sendromudur. Ağırlık aksiyel tutulumda olduğunda bazen progresif supranükleer paralizi (PSP) de böyle bir tablonun nedeni olabilir. Sporadik olgular büyük ölçüde KBD tarzı bir taupati olmakla birlikte ailevi olgular Kr-17 PGRN mutasyonu ile ilişkili TDP-43 proteinopatisi sonucu olabilirler.

Andrew Kertesz davranışsal, dilsel ve motor varyantlardan biriyle başlayan ve sıklıkla zaman içinde ön planda olan özelliğe diğerlerinin de eklenmesiyle ilerleyen bu tabloların tümünü içermek üzere “Pick Kompleksi” kavramını önermiştir.

Tablo 3: Çekirdek Nöropsikolojik Profillerin Ayırıcı Tanısı

Çekirdek Progresif Sendrom	Amnezi	Afazi			Davranışsal	Agnozi	Apraksi
Ana semptom	Unutkanlık	Kelime bulma, konuşma	Kelime anlamının kaybı, meşhur yüzlerin tanınamaması	Kelime bulma	Apati, disinhibisyon	Yön bulma, gözünün önündeki nesneleri ayırt edememe	Sakarlık
Kognitif tarz	Bozuk tanıma belleği, semantik akıcılık	Agramatizm, anomi	Anomi, görsel agnozi, prosopagnozi	Anomi, akalkuli	Yürütücü	Simultanagnozi	Apraksi, yürütücü
Nörolojik muayene	Normal	Normal, bazen asimetrik parkinsonizm	Normal	Normal	Normal, bazen parkinsonizm/ALS	Normal	Asimetrik parkinsonizm
MRG	Hippokampal atrofi	Sol peri-sylvien genişleme	Asimetrik anterior temporal atrofi	Sol parietal atrofi	Frontal, fronto-temporal atrofi	Simetrik dorsal parietal atrofi	Asimetrik fronto-parietal atrofi
Anatomik yatkınlık	Limbik	Anterior peri-sylvien	Sol temporo-polar	Sol inferiyor parietal	Prefrontal	Bilateral oksipito-parietal	Asimetrik fronto-parietal, basal ganglia
Hastalık	Alzheimer	FTLD-PNFA	FTLD-SD	Logopenik PA (Atipik AH)	FTLD-dv (KBD, PSP, ALS)	Posterior kortikal atrofi (Atipik AH, LCD, CJH)	KBD
Nöropatoloji	AP, NFY	T+NI, GCI,	Ub+/T- DN	NFY (?)	T+NI, Ub+/T- NCI, NII, DN, Ub+T-TDP- NCI	AP, NFY, DLDH, PrP+, LC	GCI
Proteinopati	Aβ-Tau	Tau	TDP-43	Aβ-Tau	Tau, TDP-43 veya FUS	Aβ-Tau, α-SN, PrP^Sc	Tau
Genetik	PS1, PS2, APP	MAPT, PGRN, CHMP2B, VCP	?	?	MAPT, PGRN, CHMP2B, VCP, 9p, TARDP, FUS	?, PRNP	MAPT, PGRN, CHMP2B, VCP

Kısaltmalar: Aβ: amiloid beta protein fragmanı; AH: Alzheimer hastalığı; ALS: amiyotrofik lateral skleroz; AP: amiloid plak; APP: amiloid prekürsör protein geni; CHMP2B: kromatin modifiye edici protein 2B geni; CJH: Creutzfeldt-Jacob hastalığı; dv: davranışsal varyant; DN: distrofik nöritler; FTLD: fronto-temporolobar dejenerasyon; FUS: “fused in” sarkoma; GCI: glial sitoplazmik inklüzyon; KBD: kortiko-basal dejenerasyon; LCD: Lewy cisimcikli demans; MAPT: mikrotübül asosiye tau geni; NCI: nöronal sitoplazmik inklüzyonlar; NII: nöronal intranükleer inklüzyonlar; NFY: nöro-fibriller yumak; NI: nöronal inklüzyon; PGRN: progranulin geni; PNFA: ilerleyici tutuk afazi; PRNP: prion proteini geni; PrP: prion proteini; PS1: presenilin 1 proteini geni; PS2: presenilin 2 proteini geni; PSP: progresif supranükleer paralizi; T: tau proteini; TARDP: TDP- 43 geni; Ub: ubikutin proteini; VCP: valosin içeren protein geni

Demansta Davranışsal Özellikler

Demans sendromunun kognitif veya motor olmayan ve semiyolojik olarak genel psikiyatrinin alanına giren semptomatolojisini adlandırma konusunda yaşlılık ve demans alanında terminolojik bir güçlük izlenmektedir. Bazı yazarlar “demansın non-kognitif belirtileri” tanımını tercih etseler de kognitif olmayan özellikler yalnızca psikopatoloijk değil aynı zamanda da motor, otonom ve uyku bozukluklarını da kapsadığı için bu terim kastını aşmaktadır. Daha fazla rastlanılan terim “demansın davranışsal özellikleri” şeklindedir. Bu bölümde de sözkonusu terim tercih edilmiş olmakla birlikte, bu literatürle bir uzlaşım ihtiyacı gereğidir. “Davranışsal” terimi genel psikolojide insan davranışının gözlenebilir özelliklerini karşılamak üzere kullanılır ve doğal olarak algılama ve düşünce süreçlerine ilişkin içsel yaşantılamaları dışta bırakır. Oysa ki bizim kullanımımızda “demansın davranışsal özellikleri” gözlenebilir davranışsal bozuklukların yanısıra duygudurum, algı ve düşünce bozukluklarını da içerecek şekildedir.

Duygudurum bozuklukları anksiyete, depresyon, mani, fobiler gibi majör bozukluklar ve bunlara eşlik edebildikleri gibi yalnız başına da görülebilen emosyonel labilite, iritabilite, disfori, öfori, ajitasyon gibi duygudurum halleridir. İlgili bölümde daha ayrıntılı söz edileceği gibi demans sendromu tanısı konulmadan 10 yıl kadar önceye giden depresyon AH için başlı başına bir risk faktörüdür. Depresyon AH’de sıklıkla erken evrede görülür. Depresyon kaybolmakta olan zihinsel yeteneklere karşı psişik reaksiyon olarak ortaya çıkabileceği gibi depresif ve depresif olmayan AH’li olguların otopsilerinin karşılaştırılmasının gösterdiği üzere nörotransmitter kayıplarına ikincil biyolojik nedenli de olabilir. Anılan çalışmalarda depresif olguların beyinsapında noradrenerjik locus ceruleus, serotonerjik dorsal raphe ve dopaminerjik substantia nigra ve ventral tegmental Tsai çekirdeklerinde depresif olmayan olgulara kıyasla nöron kaybının anlamlı düzeyde fazla olduğu görülmüştür. Genç depresif hastalardaki keder, ölüm düşünceleri, suçluluk ve değersizlik hisleri, karamsarlık ile karakterize afektif, isteksizlik, hevessizlik, kendiliğindenlikte azalma, sosyal çekilme ile karakterize motivasyonel bileşenleri demanslı hastalarda alışagelen biçimde ayırt etmek her zaman kolay olmayabilir. Bazen motivasyonel özellikler affektif olanları gölgeleyip depresyon tanısını geciktirebileceği gibi kendine özgü nöral alt yapısı ile demansların apati spektrumunda apayrı bir davranışsal gösterisi olabilen motivasyonel bozukluklar depresyonla karıştırılabilir. Saf motivasyonel bozukluklar AH’de orta-ileri evrelerde görülürken FTD’nin erken döneminin başlıca özelliklerindendir. İnsomni ve gündüz uyuklamaları şeklindeki diurnal ritm bozuklukları AH’de erken evrelerden itibaren depresyon çerçevesinde veya izole olarak görülebilir ve performans bozukluğuna ciddi katkıda bulunabilir. Anksiyete depresyon çerçevesinde izlenebileceği gibi AH’de orta evreden itibaren primer olarak da görülür. Kognitif bozukluk arttıkça şiddeti de artar. Genellikle huzursuzlukla birlikte amaçsız dolanma, bulunulan mekanı terketme isteğiyle birlikte görülür. Öfori, iritabilite gibi duygudurum halleri yine orta evreden itibaren baskın hale gelir. Bazen uykusuzluk, grandiozite, saldırganlık eşliği ile aşikar bir mani halini alabilir. Ajitasyon terimi iritabilite ve genellikle verbal ve fiziksel şiddet gösterilerinin eklenebildiği saldırganlığın eşlik ettiği mani benzeri tablolar için kullanılır. AH’de fobiler yine orta evrenin özellikleri arasındadır. Yalnız kalma/bırakılma, banyo gibi temalar içerebilir.

Hezeyanlar AH’de duygudurum bozukluklarından sonra 2. sıklıkta gözlenen düşünce bozukluklarına ilişkin gösterilerdir. Hezeyanlar da AH’de orta evrenin özelliklerindendir. Buna karşılık LCD’de destekleyici tanı kriterleri arasında yeralmalarından anlaşılacağı gibi ilk evrede görülmeleri mutaddır. Daha önce de sözedildiği gibi hırsızlık hezeyanı en sıktır. Bununla birlikte eşin sadakatsizliği, kendisine kötülük yapılacağı, misidentifikasyon/Capgras, terkedilme hezeyanları da izlenir.

Halüsinasyonlar algı bozukluklarına ilişkin gösterilerdir. AH’de yine orta evreden itibaren görülürler. Şizofrenide en sık işitsel halüsinasyonlar kaydedilirken, demans sendromlarında görsel halüsinasyonlar daha sıktır, işitsel modalite onu izler. Olfaktor, gustatuar ve taktil halüsinasyonlar da izlenebilir. LCD’de ise görsel halüsinasyonlar temel tanı kriterleri, diğer modalitelerdeki halüsinasyonlar ise destekleyici özellikler arasında yeralır. Dolayısıyla, LCD’de hem erken evrenin özelliklerindendirler, hem de AH’ye göre çok daha sık görülürler.

Kişilik değişikliği yukarda sözedilen motivasyonel bozukluk spektrumunda apati şeklinde görülebileceği gibi hiperseksüalite ve oburluk tarzı dürtü kontrol bozuklukları şeklinde de görülebilir. FTD’de klinik tablonun temel özelliğini oluşturan kişilik değişikliği, bu iki uçtan biri ya da diğerinin izole olarak ortaya çıkması şeklinde görülebileceği gibi sıklıkla birinin baskın olduğu her ikisinden de özellikler taşıyan tablolar şeklinde izlenirler. AH’de dürtü kontrol bozuklukları apatiye kıyasla daha seyrektir. Hiperseksüalitenin de oburluğa kıyasla daha seyrek olduğu söylenebilir. LCD/PHD’de dürtü kontrol kusurları dopaminerjik replasman tedavisinin (DRT) bir komplikasyonu olarak dopamin disregülasyon sendromu (DDS) çerçevesinde görülür. Patolojik kumar DDS’in bir parçası olarak veya izole şekilde bir dürtü kontrol kusuru olarak ortaya çıkabilir.

Gözlenebilir davranışsal bozukluklar AH’nin orta-ileri evrelerinin özellikleridir. Amaçsız adımlama/dolanma şeklinde hiperaktivite en sık görülendir. Amaçsız tekrarlayıcı hareketler de sık izlenir.

Demans Eşlikçisi Motor ve Diğer Bulgular

Üç temel alanın yanısıra, motor belirtiler de bazı demansların ana bileşenlerinden olabilirler. Yukarıda sözedildiği gibi, motor bulgularla birilikte olan demanslar, demans sınıflamasının temel kategorilerindendir. Bu tür demansların klinik tablosunda motor bulgular, sıklıkla demansa göre daha ağırlıklı ya da eşdeğer nitelikte olurlar. Motor bulgular ağırlıkla ekstrapiramidal sisteme ait hipokinetik bir hareket bozukluğu özelliği gösterirler: bradikinezi, rijidite, parkinsonyen yürüyüş, postüral denge bozukluğu. multi-sistem atrofilerde (MSA’lar), özellikle de parkinsonyen formunda (MSA-P), simetrik akinetik-rijid sendrom, ağırlık ve zamanlama olarak demansın önündedir; serebellar ve otonom bulgular eşlik edebilir. Kortiko-basal ganglionik dejenerasyonda (KBD) belirgin bir asimetrik akinezi söz konusudur. Akinetik taraf sıklıkla apraksiden, ağır distoni ve “yabancı el” fenomenine kadar değişen özellikler gösterir ve aynı tarafta kortikal duyu kusuru saptanabilir. KBD bazen demans, bazen de hareket bozukluğu şeklinde başlayabilir. Motor nöron hastalığına (MNH) bazen FTD şeklinde ve hızlı seyirli bir demans da eşlik edebilir (FTD-MNH). Bu durumda, MNH’ye özgü intrensek el kaslarında atrofi, hafif yutma güçlüğü şeklinde bulgular demansın gerisinde gizlenebilir. NPH’da yürüme güçlüğü ve sfinkter kusuru demansla eşzamanlıdır. Binswanger sendromunda yine NPH’ya çok benzer bir triad (demans, yürüme güçlüğü, sfinkter kusuru) görülür. Buradaki yürüme güçlüğü “alt beden yarısı parkinsonizmi” ya da vasküler parkinsonizm adı verilen şeklindedir ve derin küçük infarktlara bağlıdır. Gerek parkinsonizm ve gerekse de sfinkter kusuru AH’ye hastalığın ileri evrelerinden itibaren katılır. Multi-infarkt demansta hemiparezi sekelleri, görme alanı kusurları saptanabilir.

Demans sendromunda motor bulguların varlığı büyük sıklıkla subkortikal işlev bozukluğunu işaret eder. Bu işlev bozukluğunun nedeni subkortikal gri (laküner durum) ya da beyaz madde (Binswanger Hastalığı, CADASIL) yapılarında çok sayıda iskemik vasküler hasar sonucu olabileceği gibi doğrudan bazal ganglia-serebellum sistemlerinin nörodejenerasyonu sonucu da olabilir. Gerçekten de, primer (nörodejeneratif) demanslar motor bulgularla birlikte olduğunda bir kaç istisna dışında bu bulgular hemen daima bir ekstrapiramidal sendrom (EPS) niteliğini taşır. MSA’nın serebellar formunda (MSA-C), başta gövde ve ekstremite ataksisi ve dizartri olmak üzere serebellar bulgular ağırlıklı bulgulardır.

Daha önce de değinildiği gibi, patolojik değişikliğin kortikal ya da subkortikal ağırlığına göre tabloda motor bulgular kognitif bulgulara göre, geri ya da ön planda, bazen de eşit düzeyde olurlar. Bazı hastalıklar bu ağırlık açısından uniform nitelikte olurlarken (örneğin, AH, PSP, Huntington), diğer bazı hastalıkların kendi içinde, dejenerasyonun yatkınlığı bazen kortikal, bazen ise subkortikal yönde bozulabilir (örneğin, LCD, KBD).

DEMANS TANISINDA YARDIMCI LABORATUAR YÖNTEMLERİ

Tanı ve ayırıcı tanıda kognitif, davranışsal ve işlevsel alanları sorgulayan titiz alınmış bir öykünün yanısıra mental durum muayenesi ve özellikle fokal bulgular, yürüyüş bozuklukları ve ekstrapiramidal bulgulara dikkat edilecek nörolojik muayeneden oluşan klinik yöntem esas olmakla birlikte, asgari düzeyde laboratuar incelemeleri de duyarlılığı arttıracaktır. Amerikan Nöroloji Akademisi’nin (AAN) 1995’te yayınladığı Uygulama Elkitabı’nın “Demans Tanı ve Değerlendirmesi”bölümünde aşağıdaki biyokimyasal testlerin rutin olarak yapılması gerektiği söylenir: tam kan sayımı, elektrolitler, kalsiyum, glukoz, BUN/kreatinin, karaciğer testleri, tiroid testleri, serum B12 vitamin düzeyi ve sifilis serolojisi. Kliniğimizdeki rutin uygulamada sifilis serolojisine de ihtiyari olarak başvurulmaktadır (Tablo 4). Elkitabı’nda diğer biyokimyasal testler, görüntüleme (BT/MRG), nöropsikolojik muayene, EEG ve lomber ponksiyon gibi inceleme yöntemlerinin, rutin dışında kalan özel durumlarda yapılabileceği belirtilmektedir. BT ya da MRG’nin, klinik değerlendirme tecrübeli bir klinisyen elinde yapıldığında veya hasta tipik olarak 60 yaşının üzerinde, sinsi başlangıçlı, fokal bulgular, nöbetler ya da yürüyüş bozuklukları göstermeyen bir demans tablosu sergilediğinde nadiren gerekeceği kaydedilir. Yine de, çok erken olgularda alışkın bir göz MRG’nin koronal T1 kesitlerinde gördüğü hippokampal atrofiyle klinik olarak arada kaldığı bir olguda DAT/PRAD kararı verebilir. Yukarda Çekirdek Nöropsikolojik Sendromlar bölümünde değinilen ve aşağıda Alzheimer Dışı Demanslar bölümünde daha ayrıntılı gözden geçirilecek olan özgül atrofi tarzlarının saptanması Alzheimer dışı demansların tanısında değerli olabilir. Öyküde bir ya da daha fazla lober hematomla birlikte MRG’de gradyan eko tekniğiyle saptanan mikro-kanamalar demansı serebral amiloid anjiyopatiyle (CAA) ilişkilendirebilir. Yine, hızlı seyirli bir demansta başta difüzyon ağırlıklı görüntülemede (DWI) olmak üzere FLAIR’de de görülebilen kortikal ve bazal ganglionik-talamik yüksek sinyal CJH’yi işaretleyebilir. Ancak, sıklıkla rutin bir MRG taramasına dahil edilmedikleri için atrofi değerlendirilmek istendiğinde koronal T1 kesitlerin, CAA veya CJH’dan kuşkulanıldığında gradyan eko veya DWI teknikli incelemelerin dahil edilmesi radyoloji laboratuarından özel olarak talep edilmelidir. Nöropsikolojik muayene temel olarak erken demansı değerlendirmekte, demans ve depresyonu ayırmakta, hukuki ehliyetin dokümantasyonunda yararlı olacaktır. EEG’ye, nöbetlerin varlığında, Creutzfeldt-Jacob hastalığı kuşkusunda başvurulabilir. Lomber ponksiyon, metastatik kanser, MSS infeksiyonu kuşkusu, reaktif sifilis serolojisi, hidrosefali, genç demans, hızlı seyirli ve atipik demans, immunosupresyon ve MSS vasküliti kuşkusu durumlarında rutin olarak yapılmalıdır.

Rutin ve tek olgu incelemesi dışında kalan, özellikle AH’de araştırma amaçlı bir dizi yöntemden de sözedilebilir. MRG-volümetri ile hippokampus, entorhinal korteks ve superior temporal sulkus volümetrisi yöntemi, özellikle normal yaşlanma-MCI-AH devamlılığının ayrımında giderek rafine edilmektedir (Şekil 1). MR-Spektroskopi (MRS) yöntemi ile bir nöronal işaretleyici olan N-asetil aspartat miktarında meziyal temporal bölgelerden yapılan ölçümlerde saptanan azalmanın yine hippokampal volüm ile korele ettiği gösterilmiştir. MRS ile NAA/Cr düzeyleri nöron kaybıyla karakterize olan AH, FTLD ve VaD gibi demanslarda düşer. MI/Cr düzeyleri ise AH ve FTLD gibi gliozis ile karakterize demanslarda yükselir. Nihayet, Cho/Cr düzeyleri AH ve LCD gibi ağır kolinerjik kayıp ile karakterize demanslarda yükselir. İşaretli glukoz kullanan klasik FDG-PET ile pariyeto-temporal hipometabolizma, SPECT ile aynı bölgelerde hipoperfüzyon bulgularının AH’de duyarlılığı yüksek olsa da yeterince özgül değildirler. FDG-PET ile posterior singulat hipometabolizmasının AH’nin en erken bulgularıyla korele ettiğine ilişkin bildirimler mevcuttur. Yeni gelişmekte olan PET-amiloid görüntülemenin potansiyeline daha önce PAD bölümünde değinilmişti. BOS’ta bazı Aβ fragmanları düzeylerinde azalma, yine total ve fosfo-tau proteini düzeyinde artma ümit vaadeden laboratuar yöntemleri arasında aynı bölümde söz edilmişti. Genetik inceleme ile AH’de bir risk faktörü olan APO-E e4 alellerinin saptanması artık atipik olgularda düşünülebilir. Familyal gibi duran olgularda genetik analizin yararı aşikardır. Kognitif elektrofizyoloji özel olarak tasarlanmış ve analiz edilmiş olaya ilişkin potansiyeller (OİP) biçiminde AH’nin erken döneminde ayırt edici bir yöntem olarak kullanım alanı bulabilir. Başlangıçta ucuz ve basit bir yöntem olarak umut vaadeden anti-kolinerjik damla (tropicamide) ile anormal pupiller cevabın özgüllüğü kabul edilir bulunmamıştır. Günümüzde sadece araştırmalara sınırlı gibi görünen bu yöntemlerden bazıları gelecekte AH rutininde kullanılabilecek potansiyel biyo-işaretleyiciler arasındadırlar.

Tablo 4. Demans tanısında rutin laboratuvar

ALZHEIMER HASTALIĞI

Demans antik çağlardan beri bilinen bir hastalıktır. Ancak, Alzheimer hastalığının (AH) ilk olgusu olma onuru bayan Auguste D.’ye aittir. Auguste D 1850 Mayıs’ında doğmuştu. 1890’ların sonlarına doğru bellek ve dil bozuklukları şeklinde tanımlanan demans semptomları geliştirmeye başladı. Kısa zamanda ciddi psikotik özellikler ve ajitasyon eklendi ve Kasım 1901’de, Alois Alzheimer tarafından muayene edileceği Frankfurt Akıl Hastanesi’ne getirildi, 8 Nisan 1906’da bu hastanede öldü. Alzheimer 1902’de Kraepelin’in daveti üzerine önce Heidelberg’e gitmiş, 1 yıl sonra da yine Kraepelin ile birlikte Münih’e geçmişti. Auguste D.’nin ölümünü duyan Alzheimer eski çalışma arkadaşlarından klinik kayıtlarını ve beyin dokusunu rica etti. 3 Kasım 1906’da, Tübingen’deki Güneydoğu Alman Psikiyatri Derneği’nin 37. Toplantısı’nda Auguste D.’nin klinik ve nöropatolojik bulgularını "Über einen eigenartigen, schweren Erkrankungsprozess der Hirnrinde" isimli 11. bildiriyle sundu. Hastanın yaşının genç olması dolayısıyla hastalık bir pre-senil demans biçimi olarak değerlendirilecektir. Beynin nöropatolojik incelemesinde serebral korteksin normale göre incelmiş olduğunu gördü. Ayrıca, daha sonra amiloid plaklar olarak adlandırılacak miliyer odakları ve yine daha sonra nörofibriler yumaklar adını alacak intraselüler fibril birikintilerini tanımladı. Auguste D. ile ilk kez tanımlanmış olan klinik olarak demans ile nöropatolojik olarak NFY ve AP bugün hala AH’nin ana diyagnostik triadını oluşturmaktadır. Hocası ve çalışma arkadaşı, şizofreninin de isim babası Emil Kraepelin Psychiatrie: Ein Lehrbuch für Studierende und Aerzte adlı döneminin en ünlü ders kitabının 1913’teki 8. baskısında bu tür olgulara Alzheimer’in adını verdi. Tuhaf olan bunca yaygın bir hastalığın “Havva” olgusu olarak adlandırılabilecek olan ilk olgunun atipik bir olgu olmasıdır. Gerek erken başlangıç ve gerekse de, aslında erken başlangıçlı AH olgularında aykırı olmayacak şekilde, davranışsal belirtilerin ön planda olduğu klinik tablo ATD’nin tipik tablosu değildir. 1970’ler ortalarına kadar AH’nin “Pre-senil demanslar” kategorisi altında PiH’le birlikte nadir hastalıklardan biri olarak sınıflandırılması büyük ölçüde bu nedenledir. Bir asırlık tarihinin son çeyreğinde aslında çok daha sık görülen ve “kronik organik beyin sendromu” ya da “serebral skleroz” gibi adlar da verilen “senil demansın” AH ile aynı patolojik değişiklikleri paylaşan bir ve aynı antite olduğu kavranmıştır. Robert Katzman’ın 1976’da “senil demans AH’dir demesiyle AH tarihinin moderan çağına geöilmiş olur. Günümüzde, özellikle ortalama yaşam beklentisinin giderek arttığı gelişmiş ülkelerde, henüz etyolojisinin aydınlatılamamış ve kesin tedavisinin bulunamamış olması nedenleriyle de, en önde gelen morbidite ve mortalite nedenlerinden biri olmaktadır. Alzheimer anahtar kelimesi ile Pub Med’de bir araştırma yapılarak son yarım yüzyılın 10’ar yıllık dilimlerindeki yayın sayısına bakıldığında bulunan nerdeyse logaritmik artış çok çarpıcıdır: 1960-69: 28, 1970-79: 327, 1980-89: 5464, 1990-99: 17328, 2000-09: 29738.

KLİNİK TABLO

Tanı Kriterleri

Yukarıda yeri geldiğince tartışıldığı gibi ATD, merkezini limbik sistem dejenerasyonuna bağlı yakın bellek bozukluğunun oluşturduğu, sinsi başlangıçlı, yavaş seyirli bir tempoyla neokortikal tutulumun da katılmasıyla diğer kognitif işlevlerin de bozulduğu bir demans sendromudur (GYA’ları bozan sinsi başlangıç, yavaş seyirli en az iki kognitif bozukluk). Bu tanımdan anlaşılacağı gibi demans AH nörodejenerasyonunun göreli geç bir gösterisidir. AH’nin klinik tanısı için yayınlanmış olan ve bugün yaygın biçimde kullanılan NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) ve DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition) kriterlerinin her ikisi de (Tablo 5 ve Tablo 6) bir takım nüanslarına karşın özetle yukardaki koşulların doldurulmasını AH’ye özgü tipik sendromun tanısı için zorunlu tutmaktadırlar. Böyle bir tabloya yolaçabilecek sekonder nedenlerin (sistemik, nörolojik, psikiyatrik) ekarte edilebiliyor olması da her ikisi için zorunlu dışlama kriteridir. Bu koşulların gerçekleştirildiği tipik tabloya DSM-IV “Alzheimer Tipi Demans” (DAT) adını vermektedir. NINCDS-ADRDA için ise aynı tablonun adı “Muhtemel Alzheimer Hastalığı” (PRAD) olmaktadır. Her iki sisteme göre de son kliniko-patolojik serilerdeki tanı özgüllüğü %90’a yaklaşmaktadır. Bir başka deyişle PRAD/DAT tanısı %10 ihtimalle AH dışı durumlara yanlış olarak konulmakta veya AH dışı nedenler PRAD/DAT tablosunu taklit ederek sunulmaktadırlar. Tipik klinik tablonun duyarlılığı tüm AH olgularının yine %90 kadarını kapsamaktadır. Bir başka deyişle AH hastalarının %10’u atipik klinik tablolar gösterdikleri için PRAD/DAT tanısı alamamaktadırlar. NINCDS-ADRDA, başlangıç ve seyirde beklenmedik özellikler (akut başlangıç ve/veya hızlı seyir), demansa neden olabilecek fakat klinisyenin demans nedeni olarak düşünmediği 2. bir durumun varlığı (örneğin, inme, hipotiroidi, vb.) ve izole tek bir ilerleyici kognitif bozukluk olarak sıraladığı atipik tablolar için “Mümkün Alzheimer Hastalığı” (Possible AD-PosAD) adını kullanır. PosAD tanısıyla duyarlılık artar, yani tanı konulmayan olguların sayıları azalırken özgüllük azalmakta, yani yanlış tanıların sayısı artmaktadır.

Her iki yaklaşım da AH’nin demans aşamasının tanınması için özellikle duyarlılık ve bir ölçüde de özgüllük açısından kabul edilebilir düzeyler sağlasalar da tanısal kesinlikten uzak oldukları da açıktır. Nitekim, her 2 kriter dizisi de AH’nin göreli geç bir aşamasına karşılık gelen bir klinik tablo, sendrom tanımlamaktadır. NINCDS-ADRDA kriterlerinde açıkça ifade edildiği gibi kesin tanı nöropatologa bırakılmaktadır. Bir başka deyişle mevcut durumda klinisyenler değil, sadece patologlar Alzheimer hastalığı tanısı koyabilirler. Hastalığın seyrine müdahale olanaklarının sınırlı olduğu yakın tarihlere kadar bu durumun pek de sakınca yarattığı söylenemezdi. Bununla birlikte, hastalığın nörobiyolojisinin kavranmasındaki baş döndürücü gelişmeler doğrudan etyopatogenetik mekanizmaları hedefleyen nedene yönelik tedavilerin araştırılabilir olmasına olanak sağladı. Aşağıda daha ayrıntılı gözden geçirileceği gibi, bu amaçla sınanan ve büyük maddi kaynaklar ayrılarak klinik çalışmaların olgun aşamalarına kadar gelebilen çok sayıda molekül nihai engelde takılarak ipi göğüsleyemedi. Bu üst üste hayal kırıklarının nedenleri arasında mutad çalışma tasarımından kaynaklanan nedenler ve etkisizlik yanısıra kuvvetle muhtemel bir diğeri ise bu klinik çalışmaların anılan kriterlerle tanı konmuş demans evresindeki hastaları toplaması gibi görünüyor; oysa ki doğrudan bir etyopatogenetik mekanizma basamağını hedefleyen bir ajan için yerleşmiş demans ajanın gerçek potansiyelini sergileyebilmesi için çok geç kalınmış bir aşama olabilir. AH’nin demans aşamasını kanserin metastatik aşamasına benzetip tedavi başarısı beklentisi açısından bir analoji kurabiliriz. Bu nedenle AH’nin daha demans öncesi aşamada tanıya yönelik biyo-işaretleyicilerin de yardımıyla güvenilir bir şekilde ayırt edilmesi, AH tanısının bizzat klinisyen tarafından konulması giderek artan bir önem arzetmektedir. Aşağıda, AH’de yardımcı tanı yöntemleri ve potansiyel biyo-işaretleyiciler gözden geçirildikten sonra yakınlarda bir öneri olarak sunulan böylesi bir yeni tanı kriterleri dizisi tanıtılacaktır. Ayrıca benzer bir perspektifle her 2 kriter dizisinin gözden geçirilmekte olduğu, NINCDS-ADRDA’in NIA-AA (Ulusal Yaşlılık Enstitüsü – Alzheimer Derneği) şekliyle 2010 sonlarında DSM-IV2ün DSM-V olarak 2011 içinde yenilenmesinin beklendiği kaydedilmelidir.

Tablo 5. NINCDS-ADRDA Alzheimer Hastalığının Klinik Tanı Kriterleri (McKhann et al. 1984)

I. MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı klinik tanı kriterleri şunları içerir:

· Klinik muayene ile saptanan, Mini-Mental Test, Blessed Demans Ölçeği ya da benzer bir test ile dokümante edilen ve nöropsikolojik testlerle de doğrulanan demans tablosu;

· İki ya da daha fazla kognitif süreçte bozulma;

· Bilinç bozukluğu yok;

· Başlangıç 40-90 yaşları arasında, büyük sıklıkla da 65 yaşından sonra;

· Bellek ya da diğer bilişsel süreçlerde ilerleyici bozukluğa yolaçabilecek sistemik ya da beyne ait başka bir hastalık yok.

II. MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı tanısı şunlarla desteklenir:

· Dil (afazi), motor yetenekler (apraksi) ve algı (agnozi) gibi özgül kognitif işlevlerde ilerleyici bozulma;

· Günlük yaşam aktivitelerinde bozulma ve davranış biçiminde değişme;

· Ailede benzer bozukluk öyküsü (özellikle patolojik olarak kanıtlanmışsa);

· Laboratuarda:

Standart tekniklerle normal lomber ponksiyon,

EEG’nin normal olması yada yavaş dalga aktivitesinde artış gibi non-spesifik değişiklikler,

BT’de serebral atrofiye ilişkin bulgular ve seri incelemelerde bu bulguların ilerleyişi.

III. Alzheimer hastalığı dışındaki nedenler dışlandıktan sonra, MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı tanısı ile uyumlu olabilecek diğer klinik özellikler şunlardır:

· Hastalığın seyrinde platolar;

· Depresyon, uykusuzluk, inkontinans, hezeyan, illüzyon ve halüsinasyonlar, verbal, emosyonel ya da fiziksel katastrofik patlamalar, cinsel bozukluklar ve kilo kaybı gibi eşlikçi bulgular;

· Bazı hastalarda, özellikle hastalığın ileri dönemlerinde, kas tonusunda artış, miyoklonus ya da yürüme güçlüğü gibi diğer nörolojik bozukluklar;

· Hastalığın ileri evresinde nöbetler;

· Yaş için normal BT.

IV. MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı tanısını belirsizleştiren ya da ihtimal dışına çıkaran özellikler şunlardır:

· İnme tarzında ani başlangıç;

· Hemiparezi, duysal kayıp, görme alanı defektleri ve inkoordinasyon gibi fokal nörolojik bulguların hastalığın erken evrelerinde bulunması;

· Nöbetler ya da yürüyüş bozukluklarının, daha başlangıçta ya da hastalığın çok erken evrelerinde bulunması;

V. MÜMKÜN Alzheimer Hastalığı tanı kriterleri şunlardır:

· Demansa neden olabilecek diğer nörolojik, psikiyatrik ya da sistemik bozukluklar olmaksızın, başlangıç, prezantasyon ya da klinik seyirde varyasyonların bulunması durumunda konulabilir;

· Demansa neden olabilecek, ancak demansın nedeni gibi görünmeyen ikinci bir sistemik ya da beyin hastalığının bulunması durumunda konulabilir;

· Diğer belirlenebilir nedenlerinin dışlandığı, tek ve yavaş ilerleyici bir bilişsel bozukluğun bulunması durumunda, araştırma çalışması amaçlı olarak kullanılabilir.

VI. KESİN Alzheimer Hastalığı tanısı kriterleri şunlardır:

· Muhtemel Alzheimer Hastalığı klinik kriterleri;

· Biyopsi ya da otopsiyle elde edilen histopatolojik kanıtlar.

Tablo 6. DSM-IV Alzheimer Tipi Demans İçin Tanı Kriterleri (1995)

A. Birden fazla kognitif alanı içeren bozukluk kendini aşağıdaki iki maddeyi de kapsayacak şeklinde ortaya çıkar:

(1) Bellek bozukluğu (yeni bir bilgi öğrenme ve öğrenilmiş eski bir bilgiyi hatırlama yeteneğinin bozulması)

(2) Aşağıda sıralanan kognitif bozuklardan en az biri:

(a) Afazi (dil bozukluğu)

(b) Apraksi (motor işlevlerin normal olmasına karşın belirli motor eylemlerin yerine getirilmesi yeteneğinde bozulma)

(d) Yürütücü işlevlerde bozulma (planlama, organize etme, sıralama, soyutlama)

B. A1 ve A2 kriterlerinde tanımlanan bilişsel bozukluklar toplumsal ve mesleki işlevselliği ciddi biçimde bozmakta ve eski işlevsellik düzeyine göre anlamlı bir gerilemeyi temsil etmektedir.

C. Seyir, sinsi başlangıç ve yavaş ilerleyici kognitif yıkım özelliklerindedir.

D. A1 ve A2 kriterlerinde tanımlanan bilişsel bozukluklar aşağıda sıralanan nedenlerden herhangi birine bağlı değildir:

(1) Bellek ve diğer bilişsel işlevlerde ilerleyici bozulmaya neden olabilecek merkezi sinir sistemine ait diğer durumlar (örneğin serebrovasküler hastalık, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, subdural hematom, normal basınçlı hidrosefali, beyin tümörü)

(2) Demansa neden olabileceği bilinen sistemik durumlar (örneğin hipotiroidizm, B12 vitamini ya da folik asid eksikliği, niasin eksikliği, hiperkalsemi, nörosifilis, HIV infeksiyonu)

(3) İlaçlar ve madde kullanımı ile ilgili durumlar

E. Bozukluklar delirium seyri dışında ortaya çıkmıştır.

F. Bozukluk başka bir Eksen I hastalığı ile açıklanabilir nitelikte değildir.

Alzheimer Hastalığının Pre-Demans Evreleri: Normal Yaşlanma-Yaşla İlintili Unutkanlık-Hafif Kognitif Bozukluk-Demans Devamlılığı

İlerleyici hastalıklar patogenetik süreçleri içinde belli bir eşiği geçtikleri aşamada klinik olarak saptanabilir olurlar. Bu eşik de hemen daima normal kabul edilemeyecek bir belirtidir. Örneğin, glioblastoma yeterince büyüyüp kafa içi basıncını arttırarak başağrısına neden olana kadar sub-klinik olarak ilerler. Başağrısı kadar aşikar bir anormal belirti olmayan unutkanlık durumunda sub-klinik dönemle klinik dönem daha kalın çizgilerle içiçe girer. Alzheimer hastalığının zamansal evrimi bunun en güzel örneklerindendir. AH demans aşamasına ulaşmadan önce uzun yıllar (bazı hesaplamalara göre 15-20 yıl) kliniğe ilerleyici unutkanlık şeklinde yansıyan bir demans öncesi veya “prodromal” evreden geçecektir. Bununla birlikte, unutkanlık yaşlılıkta son derece sıklıkla duyulmaya alışılmış, gayet normal kabul edilen bir yakınmadır. Bellek de dahil olmak üzere bazı kognitif yeteneklerde yaşlanmayla birlikte beklenen “normal” azalma nöropsikolojik standardizasyonda eğitimle birlikte göz önüne alınması gereken temel özelliklerindendir. Bir yakın bellek testinde yetmişli yaşların normal değeri yirmili yaşların normalinin yarısı olabilir. Normal yaşlanma kavramı bellek de dahil kognitif kapasitelerini hiç yitirmeyen küçük bir azınlığı da içerse de, ağırlıkla nöropsikolojik testlerde yaşa göre uyarlanmış düzeylerde bir performansa karşılık gelir. MRG/BT’de kortikal sulkuslar ve ventrikül sistemi genişlemeye başlamıştır. Bu tür görüntülemelerin raporlarının sonuç bölümünde sıklıkla “yaşla ilintili atrofi” yazacaktır. Kognitif açıdan normal kişilerin otopsileri, tümüyle normal olabileceği gibi 50’li yaşların başlarından itibaren neokortekste gevşek nitelikli amiloid plaklar ve bazen bunlara eşlik eden entorhinal kortekste NFY’lerin görülebileceğini ortaya koymaktadır. Sağduyu bu 2. gruba ait beyinlerde AH nörodejenerasyonun başladığı fakat henüz klinik belirti eşiğini geçmediğini düşündürmelidir. Başka bir deyişle, 2. grup değişiklikleri göstermeye başlayan beynin sahibi yeterince uzun yaşasaydı, yakınmalarının zaman içinde görünür olup sonunda AH klinik kriterlerini dolduracağı ileri sürülebilir.

Şekil 8. Normal yaşlanmadan ağır demansa bellek bozukluğu sürekliliği

Sosyal yaşamda başka açılardan sağlıklı bir yaşlının özel isimleri unutuyor, özel eşyalarını kolaylıkla bulamıyor olması anormal kabul edilmez. Aynı soruları tekrarlar olması yakınları arasında kuşku uyandırmaya başlar. İşini sürdüremez olması, ya da yabancı bir mekanda kaybolması ise artık normal olarak kabul edilemez olur.

“Yaşla İlintili Bellek Bozukluğu (AAMI)” kavramı tam da yukarıdaki paragrafta anormal bulunmayan unutkanlık durumuna karşılık gelmektedir. Daha önceki yıllarda “Selim Yaşlılık Unutkanlığı” kavramıyla karşılanmaya çalışılan ve isminin de çağrıştırdığı gibi demansa ilerlemeyecek iyi huylu unutkanlığa karşılık gelecek şekilde kullanılan söz konusu durum için Amerikan Ulusal Zihinsel Sağlık Enstitüsü (NIMH) 1986 yılında araştırma amaçlı tanı kriterleri yayınladı (Tablo 7). AAMI tanımına uygun düşen yakınmaları olan bir yaşlı günlük yaşamında tümüyle bağımsızdır. Bu kişinin nöropsikolojik muayenesinde özellikle yakın bellek testlerinde yaşa göre normal sınırlarda, fakat genç erişkinlere göre ortalama değerlerin 1 standart sapma (SD) altında yer aldığı saptanacaktır. Hangi yaşlı “selim” yaşlılık değişikliklerini göstermekte, hangisi ise AH’nin en erken izlerini taşımaktadır sorularının cevabını şimdiki durumda ne salt klinik fenomenoloji ne de mevcut nöropatolojik kavrayış ile vermek mümkün değildir. AAMI tanısı alan bir kişi yakınmaları karakter değiştirmeden öldüğü takdirde beyni tümüyle normal bulunabileceği gibi, “Nöropatoloji” kısmında ayrıntısıyla görüleceği gibi, limbik sisteminde az sayıda nörofibriler yumak ve neokorteksinde gevşek karakterli amiloid plaklar taşıyor olabilir. PET tekniklerinde yeni gelişmelerle sadece amiloid plaklara (PIB-PET) ve hem plaklara hem yumaklara (FDDNP-PET) bağlanan ligandlarla bu tür patolojik değişiklikleri taşıyan ve taşımayan kognitif olarak normal yaşlı kişileri saptamak mümkün olmaktadır. Uzunlamasına izlenen kognitif olarak normal veya AAMI tanısı alan yaşlıların PIB/FDDNP+ olanları, PIB/FDDNP- olanlara göre anlamlı olarak daha fazla demans geliştirdikleri gösterildiği takdirde bu yöntem prodromal/pre-klinik AH’nin bir işaretleyicisi olarak yerleşebilir.

Yaşlılıkta pre-demans kognitif bozukluğu tanımlama gayretiyle bir dizi daha kavram ve kriterler dizisi ileri sürülmüş olsa da tümü de demansa ilerleyen bir bellek bozukluğu kavrayışından ziyade demans kadar şiddetli olmayan bir “hafif kognitif bozukluk”u çeşitli isimlerle tanımlamışlardır. Bunlar arasında 1990’lar boyunca tanımlanan ICD-10’un “minimal kognitif bozukluk – MCD”, DSM-IV’ün “hafif nöro-kognitif bozukluk – MNCD”, Uluslararası Psikogeriyatri Birliği’nin “Yaşla İlintili Kognitif Bozukluk – AACD” ve Kanada Sağlıklı Yaşlanma Çalışması (CSHA) çerçevesinde kullanılan “demans olmayan kognitif bozukluk – CIND” kavramları sayılabilir. Tüm bu tanımlamalar, belli nüanslarına rağmen, tanımladıkları demans şiddetinde olmayan kognitif bozukluk durumunu esas olarak statik özerk antiteler olarak görmektedirler; öyle ki, bunlar arasından bir kısım hasta düzelip normale dönebileceği gibi, bir kısmı ise ilerleyip demans geliştirdiğinde nitelik değiştirip başka bir antiteye dönüşmüş gibi kabul edilmektedir.

Tablo 7. NIMH-AAMI Tanı Kriterleri

Yaş > 50.

Günlük yaşamda belleğe ilişkin yakınmalar.

Genç erişkinlere göre 1 standart sapma daha düşük nesnel bellek performansı.

Demans mevcut değil.

Normal ya da normalin üstü zeka seviyesi.

Gerçekte, AAMI tanısı alan yaşlıların AH nörodejenerasyonuna sahip bir bölümü daha da kötüleşecek ve bellek yakınmaları yakınlarının da dikkatini çekmeye başlayacaktır. Gene de böyle bir kişi anılan bellek problemlerinin yarattığı, ancak listeyle alışverişe çıkar olmak gibi genellikle üstesinden gelebildiği güçlükler dışında, günlük yaşamında halen bağımsızdır. Nöropsikolojik muayenesinde ağırlıkla bazen de tek başına bellek alanında, anlamlı düzeyde düşük performans gösterir. Bu tabloya “Hafif Kognitif Bozukluk” (MCI) adı verilir (Tablo 8). Orijinal biçimiyle bu tanım, prodromal AH olması muhtemel, ATD’ye dönüşme riski taşıyan bir alt grubu araştırma ve mümkünse tedavi hedefi yapmak üzere belirlenmişse de sonradan revize edilen biçimiyle amnestik olmayan demanssız kognitif bozukluklar da dahil edilerek prodromal AH’ye olan vurgu çabası kapsayıcılık adına zayıflamış görünmektedir (Tablo 9). İlgili tablodan da görüleceği gibi, sınıflama tümüyle bellek bozukluğunun bulunup bulunmamasına ve mevcut kognitif bozukluğun tek veya çoğul olma durumuna göredir. Bu farklı tabloların ilerledikleri takdirde en mutad olarak belli demans hastalıklarına dönüşecekleri beklenir. İlk bakışta bu sınıflama yukarda tanımlanan “çekirdek sendromlar” yaklaşımının bir benzeri gibi düşünülebilirse de burdaki “mevcut MCI tablosu-ilerdeki demans sendromu” ilişkisi çok daha indirgemeci bir akıl yürütmedir. “Çekirdek sendromların anatomik adreslerinden bu anatomik adrese yatkınlık sergileyen en muhtemel proteinopati” tarzı bir akıl yürütme esnekliği sergileyemez. Örneğin, progresif simultanagnozi-simetrik dorsal parietal alanlar-amiloidopati silsilesi progresif simultanagnozinin bu sınıflamadaki karşılığı olan izole non-amnestik MCI ile, bu MCI alt sınıfının AH’ye dönüşmesi beklenmediğinden sağlanamaz. Dahası, çekirdek sendrom yaklaşımıyla, ilerde demansa dönüşüp dönüşmeyeceğine bakılmaksızın anatomik yatkınlık ve muhtemel proteinopatiden yola çıkarak hastalık tanısına varmak mümkünken, MCI tanımı ile ancak demans aşamasında bir hastalıktan sözedilebilecek durumla normallik arasında kalmış bir geçiş aşaması tasarlanmış olmaktadır.

Uzunlamasına izlenen büyük serilerde MCI’ın demansa dönüşme hızı yıllık %8-14’ken 5 yıllık izlemlerde %50 kadardır. Oysa ki, normal popülasyonda demans insidansı %1-2’dir.

Görüntüleme çalışmalarında mezyal temporal patoloji bu hastaları normallerden ayırmaktadır. MRG-volümetride bazı çalışmalarda hippokampus, diğer bazılarında ise entorhinal korteks atrofisi MCI’lı serilerde yaşla eşlenmiş normal kontrollere göre anlamlı düzeyde görülmektedir. FDG-PET’le yapılan çalışmalarda başlangıç noktasında başlıca posterior singulat hipometabolizmaya sahip olmanın izlemde dönüşmenin anlamlı bir öngörücüsü olduğu ortaya konmuştur. PIB-PET ile yapılan çalışmalarda ATD’lilerin hemen tümü PIB tutulumu gösterirken MCI’ların yarısından fazlasında ve enteresan olanı normal yaşlıların da küçük bir bölümünde görülmektedir. Dahası gerek MCI’lılar ve gerekse de normallerde PIB tutulumu gösteren grupta PIB yükü ile bellek skorları korele etmektedir. Bu bulgu MCI ve normal olarak sınıflanmış olan PIB tutulumuna sahip bu bireylerin gerçekte sırasıyla prodromal ve pre-klinik AH taşıdıkları şeklinde yorumlanabilir. Ayırt edici başka bir bulgu ise nöritik plaklara bağlanan PIB ligandı ile ancak demans aşamasında mezyal temporal tutulum görülürken MCI ve normallerde görülmemesidir. Buna karşılık NFY’lere de bağlanan FDDNP-PET ile normal yaşlılarda ve MCI’lılarda bellek skorlarıyla korele eden bulgular saptanmaktadır. FDDNP-PET ile bu bulgu da PIB-PET ile yukarıdaki yoruma benzer bir şekilde yorumlanabilir.

MCI otopsilerinde normalden hafif PRAD patolojilerine kadar değişen bir spektrum izlenmekle birlikte, NFY’nin halen limbik-paralimbik alanlara sınırlı ancak sayısal olarak normallere göre anlamlı düzeyde artmış olması en tutarlı bulgu gibi görünmektedir. Nöritik plaklar henüz limbik sistemde görülmemektedir. APOE-ε4 alel sıklığı ve BOS’ta total tau ve fosfo-tau proteini düzeylerinde artış ile β-amiloid₄₂ düzeylerinde düşüşün, entorhinal ve/veya hippokampal atrofi yanısıra demansa dönüşecekleri dönüşmeyenlerden ayıran öngörücüler olduğu ileri sürülmektedir. MCI’ın bir klinik antite olarak yani prodromal AH olarak daha iyi sınırlarının çizilmesi, bu evrede etkili olacak tedavilerle demansa dönüşmenin geciktirilmesi ya da önüne geçilmesi, günümüzde AH’nin yükünün azaltılmasında temel bir hedef gibi görünmektedir.

Tablo 8. Petersen-Mayo MCI Kriterleri

1. Hasta yakını tarafından da doğrulanan bellek yakınması.

2. Genel kognitif işlevlerde bozulma yok.

3. Günlük yaşam aktivitelerinde bozulma yok.

4. Yaş ve eğitim normlarına göre saptanan bellek bozukluğu.

5. Demans mevcut değil.

Yukarıdaki paragrafta tanımlanan, artık sağduyunun da normal kabul edemediği, günlük yaşamda bağımsızlığını sürdüremeyecek düzeyde bozulma durumunda artık demanstan sözedilebilir. Bu duruma karşılık gelen otopsilerde NFY’ler artık neokortekse yayılmış, gevşek biçimden nöritik biçime değişmiş AP’ler limbik sistemde görülür olmuş durumdadır.

Tablo 9. Revize MCI Kriterleri ve Muhtemel Demans İzdüşümleri

Alzheimer Tipi Demansın Evreleri

İlerleyici bir hastalıktan sözettiğimize göre klinik tabloyu statik bir profille tarif edemeyiz. Yine sağduyu ile amatör bir yaklaşım dahi ilerleyen bir tablonun hafif, orta ve ağır olarak sınıflandırılması gerektiğini öngörebilir. Formel evreleme ölçeklerinin de taklit ettiği yöntem bundan farklı değildir. Zihinsel yıkımın demans düzeyine ulaşması günlük aktivitelerde bozulma ile belirlendiğine göre, evrelemeyi de GYA’lara göre kabaca yapabiliriz: AAMI’yı sübjektif bellek yakınmaları, MCI’yı GYA’ların korunduğu ama yakın kişilerin farkında olduğu bir bellek bozulması olarak tarif etmiştik; bu durumda devamlılık ölçütünü gözönünde tutarak hafif demansı işte ve ev dışında bağımsızlığın bozulmaya başladığı, orta demansı, bunlar tümüyle bağımlılaşırken ev yaşamı ve kendine bakımda sorunların başladığı, ağır demansı ise sürekli bakım gereken, hastanın tümüyle bağımlı olduğu bir durum olarak tarif edebiliriz.

Bugün yaygın olarak kullanılan iki evreleme sisteminden biri olan “Global Bozulma Ölçeği” (Global Deterioration Scale-GDS)’nin de geliştiricisi olan Reisberg, AH’deki ilerleyici yıkım sürecini, bebeklik-erken ve geç çocukluk ve ergenlik şeklindeki insanın ilerleyici bireyselleşme-bağımsızlaşma gelişimsel sürecinin tam tersine çevrilmesi olduğunu ileri sürer ve bu ilerleyici yıkımı retrogenez olarak adlandırır. Buna göre AAMI-MCI’lı yaşlı büyük ölçüde bağımsız olsa da bazı kararları için erişkin gözetimine gerek duyan ergene, hafif demanslı, evinde ve ev dışında tanıdık mekanlarda belli bir bağımsızlığı kazanmış, ancak sosyal ilişkiler, muhakeme gerektiren karmaşık işlevlerde halen denetim gereksinen 7-12 yaşlarındaki okul çocuğunu andırır. Orta demanslı ise kabaca, ev yaşamı ve giyinme, yıkanma, yemek yeme gibi temel GYA’larda henüz gözetim gereken 2-6 yaşları arasındaki okul öncesi çocuğu gibidir. Ağır demanslı, yaşamını sürdürmek için 24 saat ana-babaya (bakıcıya) tümüyle bağımlı 0-2 yaş bebeğine benzer. Ağır evrenin kendisi de, yani giderek tüm motor ve verbal yeteneklerin kaybedildiği yatağa tam bağımlı nihai döneme doğru yıkım, oturma, yürüme, konuşma, sfinkter kontrolünün geliştiği bebekliğin dinamik gelişiminin tam tersi olarak kavranıp alt evrelere ayrılabilir.

GDS sözedildiği gibi AH’yi evrelemeye yarayan ölçeklerden birisidir. AH dışı demanslarda AH’ye özgüllüğü dolayısıyla kullanılamaz. GDS evreleri 1 ila 7 arasında değişir. Kabaca, GDS1 hiç yakınması ve bulgusu olmayan normal yaşlıya karşılık gelirken GDS2’ye AAMI, GDS3’e ise MCI evreleri denilebilir. GDS 4-5-6-7 ise hafif, orta, ağır ve çok ağır olmak üzere AH’nin klinik evreleridir. Demansın Klinik Evrelendirilmesi (Clinical Dementia Rating Scale-CDR) ise yaygın olarak kullanılan 2. ölçektir. CDR’da bellek yine merkezi önemde olmakla birlikte, çok eksenli tasarımıyla diğer demansların evrelenmesinde de kullanılabilir. CDR evreleri 0-0,5-1-2-3 olarak sıralanırlar. CDR 0, AAMI’ı da içerecek şekilde normal yaşlılığa karşılık gelir. CDR 0,5 MCI’ya karşılık gelir ve “kuşkulu demans” evresi adını alır. CDR 1, 2 ve 3 sırasıyla hafif, orta ve ağır evrelerdir (Tablo 10, 11).

Hafif evredeki demanslı hasta halen çalışmaktaysa artık işinde verimliliğini yitirmiştir. Yaratıcılık gerektirmeyen tekdüze işler başlangıçta sürdürülebilse de, iş arkadaşları performans düşüklüğünün farkındadırlar ve kısa süre içinde emeklilik kaçınılmaz olur. Yakın geçmişe ait olayların hatırlanmasındaki güçlük, aynı soruların tekrarlanması, kelime bulma güçlükleri yakınların dikkatini çeken başlıca özelliklerdir. Halen bildik mekanlarda dolaşabilse ve yolculuk yapabilse de, yabancı mekanlarda kaybolabilir. Araba kullanırken sinyalizasyona dikkatsizlik, tepkilerde yavaşlama, yönleri karıştırma gibi güçlükler başlamıştır. Banka işleri, fatura ödemeleri gibi mali işlerde hatalar olmaktadır. Banka kartı, cep telefonu gibi yenilikleri öğrenip kullanmayı başaramaz. Hobiler (dikiş-nakış, bahçecilik, sanatsal uğraşılar, yetenek oyunları, vb.) sürdürülemez olmuştur. Yemek lezzetinde bozulmalar gibi mutfak işlerinde güçlükler başlamıştır. Çamaşır, bulaşık gibi ev işlerini sürdürebilse de, bunlarda eski özenini bir ölçüde yitirmiştir. Okumak ve gazete-TV aracılığıyla aktüaliteye ilgi azalmıştır. Giyinmek, yıkanmak, sofra alışkanlıkları ve temel hijyende henüz bir sorun yoktur. İritabilite, duygulanımda küntleşme ve inkar eğilimi ile kendiliğindenliğin azalması dışında davranışsal belirtiler yoktur ve sosyal uygunluk iyi korunmuştur. Uyku kalitesi bozulmaya başlar. Cinsel ilgi ve iştah bozulur. Eksikliklerin farkedilmesinin de katkısıyla bazı olgularda depresyon belirtileri ön planda olabilir. Ancak depresyon sıklıkla keder ifadesi gibi afektif belirtilerden çok, isteksizlik gibi motivasyonel belirtilerle kendini gösterir. Muayenede yakın bellek ön planda olmak üzere, görsel-mekansal bozukluk, uzak bellekte bozulmalar, adlandırma güçlükleri, dikkat ve soyutlama-planlamada bozulmalar saptanır. Praksis muayenesinde “beden-parçası-nesne-gibi” cevaplar alınır. Henüz gnostik bir kusur saptanmaz. Somatik nörolojik muayene normaldir. MMSE skoru kabaca 20-26 arasında olabilir. Sıklıkla GDS 4, CDR 1 olarak evrelenirler. Bu hastaların otopsilerinde heteromodal kortekste NFY’ler, limbik sistemde nöritik SP’ler saptanır.

Orta demans evresine ulaşıldığında, hasta ev dışındaki bağımsızlığını artık tümüyle yitirmiştir. Gözetimle sokağa çıkabilse de, yalnız kaldığı takdirde yolunu bulamaz. Başkalarının evinde odaları karıştırabilir. Yeni öğrenme artık hemen hiç mümkün olamamaktadır. Anlama, okuma ve yazma giderek bozulur; evrenin sonlarına doğru imzası tanınmaz olabilir. Birinci derece yakınları hakkındaki bilgiyi genellikle korusa da, torunlarının sayısı, isimleri, okulları gibi bilgileri karıştırmaktadır. Evdeki işlevselliği son derece yüzeyselleşmiştir. Ancak sofrayı toplamaya veya sebze doğramaya yardım düzeyinde olabilir. Giyinme sırasında mevsime ya da günün saatine uygun giysiyi seçmede zorlanma, giysilerin sırasını karıştırma (gömleğin üzerine iç çamaşırı gibi), düğmeleri yanlış ilikleme gibi güçlükler başlar. Sofrada öncelikle bıçağı kullanamaz olduğunda yemeklerinin önceden kesilmesi gerekir. Giderek döküp saçarak yemek belirginleşir. Çatal-bıçağı karıştırmak, sıvıları çatalla almaya çalışmak gibi hatalar görülebilir. Yıkanmakta öncelikle sıcağı soğuğu ayarlamakla başlayan yardım gereksinimi ortaya çıkar. Henüz sfinkter kontrolü seyrek gece kaçırmaları dışında sorunsuzdur. Tuvalet mekaniği, elini yüzünü yıkamak gibi işlevleri kendi başına yapabilir. Davranışsal belirtiler artık vurgulanmaya başlamıştır. Hırsızlık, terkedilme ve sadakatsizlik hezeyanları olabilir. Yalnız kalmaktan ürker ve yakınını (eşi, çocuğu) sürekli gözünün önünde ister. Hekim vizitleri gibi yaklaşan randevular aşikar bir beklenti anksiyetesine yolaçabilir. Uyku-uyanıklık ritiminde bozulma artık belirginleşmiştir. Gece sık uyanmalar ve gündüz sık uyuklamalarla geçer. Muayenede hafif evre bulguları biraz daha ağırlaşmıştır. Dilsel işlevlere ait bulguların ağırlaşması dile dayanan testlerin yapılamaz olmasına neden olabilir. Praksis bozukluğu taraf apraksisi düzeyine ulaşabilir. Gnostik bozukluklar, özellikle sofrada göz önündeki nesneyi diğerleri arasından ayırıp bulamamak (simultanagnozi) şeklinde olabilir. Temel nörolojik muayenede hafif parkinsonyen değişiklikler saptanabilir. MMSE skoru 10-19 arasında değişir. GDS 5, CDR 2 olarak evrelenirler. Bu hastaların otopsilerinde NFY’ler unimodal asosiasyon kortekslerine de yayılmış olabilir.

Ağır demans evresinde bellekte artık sadece parçacıklar söz konusudur. Yakınını (eşi, çocuğu) ana-babasıyla karıştırabilir, aynadaki kendi yüzünü tanıyamayabilir. Giyinmek, yıkanmak, yemek gibi temel GYA’larda artık tam bir gözetim gerekmektedir. Evrenin sonlarında yutma güçlüğü de ortaya çıkar. Kelime hazinesi son derece fakirleşmiştir. Evrenin sonlarında tüm verbal yetenekler yitirilir. Ambulasyon giderek zorlaşır ve sonlara doğru giderek oturmak dahi mümkün olmaz hale gelir. Televizyondaki kişileri ev içindeymiş gibi sanıp konuşmak, aynadaki kendi hayaliyle yabancıymış gibi konuşmak gözlenebilir. Ambulasyonun korunduğu sırada amaçsız dolaşma, istifçilik, amaçsız tekrarlayıcı hareketler izlenebilir. Tuvalet mekaniğinde bozulmalar (idrar ya da gaita sonrası uygun biçimde temizlenme, sifonu çekme sorunları), idrar kaçırma giderek belirginleşir. Epileptik nöbetler ortaya çıkabilir. Ağır evredeki hastaların formel muayenesi son derece güçtür ve mümkün olamayabilir. Yapılabildiğinde global bir yıkım saptanır. Temel nörolojik muayenede tonus değişiklikleri, yürüyüş bozuklukları şeklinde parkinsonyen bulgular biraz daha ortaya çıkmıştır. MMSE 0-9 arasındadır. GDS 6-7, CDR 3 olarak evrelenirler.

Şekil 9’da AH’nin klinik ve bir dizi laboratuar ölçütünün pre-klinik evreden başlayarak ağır demans evresine kadar gösterdiği değişkenlik gösterilmektedir.

Şekil 9. Alzheimer hastalığının evreleri boyunca klinik ve laboratuar göstergelerinin değişimi

BOS Aβ düzeyi daha preklinik evrede PIB-PET ile amiloid yükünün saptanabilmesinden önce düşmeye başlar; klinik evrelerden itibaren PIB-PET ile amiloid yükü fazlaca değişmez. AAMI’dan itibaren kognisyon bozulmaya, BOS tau düzeyleri artmaya başlar. MCI evresinde FDG-PET ile bölgesel metabolizma azalması izlenir olur ve sonrasında demans evreleri boyunca yaygınlaşarak şiddetlenir. Hippokampus hacmi AAMI’dan itibaren küçülmeye başlar. İşlevsel bozukluk (GYA’lar) tanı gereği demans aşamasından itibaren başlar ve ilerleyici olarak kötüleşir.

Kısaltmalar: AAMI: yaşla ilintili bellek bozukluğu; BOS: beyin-omurilik sıvısı; FDG-PET: işaretli glukoz pozitron emisyon tomografisi; GYA’lar: günlük yaşam aktiviteleri; MCI: hafif kognitif bozukluk; PIB: Pittsburgh bileşeni

1	Bellek kusuruna ilişkin yakınma yok. Klinik görüşme ile bellek kusuru saptanmıyor.
2	Bellek kusuruna ait, özellikle aşağıda sıralanan alanlarda yakınmalar var: (a) eşyalarını koyduğu yerleri unutuyor; (b) önceden iyi bildiği isimleri unutuyor. Klinik görüşmede bellek kusuruna ait nesnel bir kanıt yok. İş ve toplumsal ortamlarda nesnel bir bozukluk yok. Semptomatolojiye yönelik uygun düzeyde endişe taşıyor.
3	En erken gösterilebilir bozukluk bulguları. Aşağıdaki alanlarda birden fazla bulgu: (a) iyi bilmediği çevrelere gittiğinde kaybolabiliyor. (b) iş arkadaşları, hastanın bozulmaya yüztutan çalışma performansının farkındalar. (c) kelime ve isim bulma güçlükleri yakınları tarafından fark ediliyor. (d) bir kitap yada yazıyı okuduğunda eskisi gibi hatırında kalmıyor. (e) yeni tanıştığı insanların isimlerini hatırlamakta güçlüğü var. (f) değerli bir nesne kaybedilmiş yada konulmaması gereken bir yere konmuş. (g) konsantrasyon eksikliği klinik testler sırasında aşikar. Bellek bozukluğuna ilişkin, ancak yoğun bir görüşmeden sonra ortaya konulabilen nesnel bulgular. Uğraşı gerektiren iş koşulları yada toplumsal ortamlarda düşük performans. Hastada inkar mekanizması belirgin hale gelir olmuş. Belirtilere ılımlı yada orta düzeyde bir anksiyete eşlik edebilir.
4	Dikkatli bir klinik görüşme sonrasında ortaya konulan aşikar bozukluk bulguları. Bozukluk aşağıdaki alanlarda ortaya konuyor: (a) günlük ve yakın geçmişe ait olaylara ilişkin bilgide azalma. (b) kişisel geçmişe ait bazı bellek problemleri. (c) çıkarma dizileriyle ortaya konulan konsantrasyon bozukluğu. (d) yolculuk yapma, para işleriyle uğraşma gibi yeteneklerde azalma. Aşağıdaki alanlar genellikle sorunsuz: (a) yer ve zaman oryantasyonu (b) bildik kişi ve yüzlerin tanınması. (c) bilinen yerlere yolculuk yapabilme. Karmaşık işlevlerin yerine getirilemez olması. Baskın savunma mekanizması olarak inkar kullanılıyor. Duygulanımda küntleşme ve sıkıntı yaratan durumlardan kaçınma.
5	Yaşamlarını sürdürebilmeleri için yardım gerekmektedir. Hasta güncel yaşamına ilişkin temel özelliklerden birini hatırlayamıyor. Örneğin: (a) yıllardır kullanmakta olduğu adres yada telefon numarasını. (b) yakın aile üyelerinin isimlerini (torunlar gibi). (c) mezun olduğu lise yada yüksek okulun adını. Zaman (gün, haftanın günü, mevsim, v.b) yada mekan oryantasyonunda bozulmalar. Eğitimli bir kişi, 40'tan geriye 4er, yada 20'den geriye 2'şer saymakta güçlük çekebilir. Bu evredeki kişiler kendilerine ve diğerlerine ait temel gerçeklere ilişkin bilgiyi korurlar. Kendi isimlerini daima, eş ve çocuklarınınkileri genellikle bilirler. Temizlenmek ve yemek yemekte yardım gerekmez, ancak uygun giysiyi seçmekte güçlükleri olabilir.
6	Bazen, yaşamlarını sürdürmek için tümüyle bağımlı oldukları eşlerinin ismini unutabilirler. Yaşamlarındaki yakın geçmişe ilişkin olay ve deneyimlerin tümünden büyük ölçüde habersizdirler. Çevreye ilişkin bazı bilgiler korunabilir; yıl, mevsim, v.b. 10'dan geriye, bazen de ileriye doğru 1'er saymakta güçlükleri olabilir. Günlük yaşam aktivitelerinde yardım gerekir: (a) idrar inkontinansı olabilir. (b) yolculuk için yardım gerekir, fakat bazen bildik yerlere gidebilirler. Diurnal ritm sıklıkla bozulmuştur. Hemen daima kendi isimlerini hatırlarlar. Genellikle, çevrelerindeki tanıdık kişileri yabancılardan ayırabilirler. Kişilik ve emosyon değişiklikleri görülür. Bunlar oldukça değişkendir ve şunları içerir: (a) hezeyan davranışı, örn., eşlerini taklit olmakla suçlayabilirler; çevredeki hayali kişilerle, yada aynadaki kendi imgeleriyle konuşabilirler. (b) obsesif belirtiler olabilir, örn., hasta sürekli olarak basit bir temizlik hareketini tekrarlayabilir. (c) anksiyete belirtileri, ajitasyon ve daha önce mevcut olmayan tarzda bir saldırganlık görülebilir. (d) kognitif abuli, örn., amaca yönelik bir davranışın uygulanması için gerekli düşüncenin yeterli süre taşınamaması nedeniyle irade gücünün kaybı.
7	Bu evre sürecinde tüm verbal yetenekler kaybedilir. Bu evrenin erken döneminde bazı kelime ve cümleler söylenebilse de konuşma son derece sınırlanmıştır. Evrenin ilerlemesiyle, homurdanmak dışında, konuşma tümüyle yitirilir. İdrar inkontinansı; temizlik ve yemek yemek için yardım gerekir. Temel psikomotor yetenekler (örn. yürümek) evrenin ilerlemesiyle kaybedilir. Beyin bedene ne yapması gerektiğini söyleme yeteneğini artık yitirmiş gibidir. Genel ve kortikal nörolojik bulgu ve belirtiler bu evrede genellikle mevcuttur.

	PRAD	Toplam AH	Toplam demans
Yaş grupları bir arada Tümü	%11	%16	%20
Erkek	%9	%13	%17
Kadın	%13	%17	%22
Cinsiyet grupları bir arada 70-74	%9	%14	%18
75-79	%14	%19	%22
80+	%13	%17	%23
Erkek 70-74	%8	%12	%16
75-79	%9	%12	%15
80+	%11	%16	%20
Kadın 70-74	%10	%15	%19
75-79	%18	%23