DEMANS SENDROMU, ALZHEIMER HASTALIĞI ve ALZHEIMER DIŞI DEMANSLAR

 

İ. Hakan Gürvit

Son Güncelleştirme Tarihi: 12.5.2010

 

 

GİRİŞ

 

Tıbbi pratikte demans kavramı belli bir asgari bulgular topluluğu olarak bir sendroma karşılık gelir. Örneğin, nasıl nefropati sendromunun altında hipertansiyondan diyabete çok sayıda etyolojik neden sıralanabilirse, demans sendromu da uzun bir listeye ancak sığdırılabilecek bir dizi etyolojik etmenin sonucu olarak gelişir.  Liste uzun olsa da, ilerleyen bölümlerde ayrıntıyla görüleceği gibi, tüm demansların üçte ikisinden fazlası Alzheimer hastalığına (AH) bağlıdır.  Bu yüksek oran, klinik pratikte belli bir ayırıcı tanı kolaylığı sağlarken (demans sendromunu tanıyan klinisyen ileri gitmeksizin AH tanısı koyarsa % 65 doğru tanı koymuş olacaktır), AH’nin doğasından kaynaklanan nedenlerle de, kendine özgü güçlükler taşır: diabetes mellitustaki yüksek kan şekeri düzeyi gibi, AH’nin bir biyolojik işaretleyicisi olmadığı için kesin tanı ancak nöropatolojik yöntemlerle mümkündür.  Bu durumda klinisyen gördüğü klinik tablo için AH değil, fakat “Alzheimer Tipi Demans” (bundan böyle İngilizce karşılığı olan Dementia of Alzheimer Type kısaltması DAT olarak kullanılacak) sendromu, ya da bu tablonun kesin olmasa da, yüksek olasılıkla AH’ye bağlı olduğunu düşündüğünü gösterir biçimde “Muhtemel Alzheimer Hastalığı” (bundan böyle İngilizce karşılığı olan Probable Alzheimer’s Disease kısaltması PRAD olarak kullanılacak) tanısı koyabilecektir. Aşağıda Alzheimer Hastalığı bölümünde ayrıntıyla gözden geçirileceği gibi, DAT terimi  DSM-IV, PRAD ise NINCDS-ADRDA tanı kriterleri olarak kullanıldığında seçilen özgül tanı etiketleridir. Aralarındaki ufak nüanslarla birlikte DAT ve PRAD büyük ölçüde örtüşürler. Bu bölümde PRAD ve DAT kavramları özgül tanı kriterlerinin karşılıkları olarak bırakılacak, günlük kullanımda AH’yle ilintili demans için ise “Alzheimer tipi demans” (ATD) terimi kullanılacaktır. Bu durum ilk bakışta demansla karşılaşan klinisyenler açısından ciddi bir zorluk gibi görünse de, geniş nekropsi serilerinde, klinik olarak PRAD ya da DAT tanısı konulan olguların %90’ının kesin AH patolojik tanısı aldıkları görülmüştür.  Bir başka deyişle, ATD sendromu %10 gibi küçük bir olasılıkla başka demans etmenleriyle de ortaya çıkabilmektedir.  Günlük pratikte, ilk adımda demans sendromunu zihinsel bozuklukla kendini gösteren diğer sendromlardan ayırabilmek, demansa karar verildiği takdirde ikinci adımda demanslar içinde AH’nin ayrıcalıklı yeri nedeniyle, AH’ye özgü tipik sendromu, diğer demans nedenlerinin klinik nüanslarından ayırdedebilmek esastır.

 

Bu bölümde önce demans sendromu kavramsal olarak tanımlanacak, normal yaşlılıktan ve diğer zihinsel bozukluklardan farkı ortaya konulacak ve sonrasında demans muayenesi, demansların ayırıcı tanısı üzerinde durulacaktır.  Ardından özgül demans nedenlerine geçilecek ve AH ile AH-dışı demanslar incelenecektir.  AH kısmında klinik tablo, tanı kriterleri, seyir, epidemiyoloji, genetik, patoloji-patogenez, ve tedavi, alt kısımlarda ayrıntıyla ele alınacaktır.  AH-dışı demanslar kısmında AH dışı nörodejeneratif demans hastalıkları arasında olan Lewy cisimcikli demans (LCD), fronto-temporal Demans (FTD) ve Pick Kompleksi kavramı, prion hastalıkları ve özellikle Creutzfeldt-Jacob hastalığı (CJH), hareket bozukluklarıyla birlikte demans, sekonder demanslar arasında özellikle vasküler demans (VaD) incelenecek, diğer nadir demans nedenleri kısaca özetlenecektir.  Tıp öğrencileri için büyük puntolarla yazılmış olan kısımlar esasken, küçük punto ile yazılmış kısımlar ileri okuma olarak tasarlanmıştır. 

 

 

DEMANS SENDROMU

 

BIR KLİNİK KAVRAM OLARAK DEMANS

 

Dilimizde popüler kullanımıyla bunama adı verilen demans kelimesi, etimolojik olarak Latince zihin anlamına gelen mens kelimesinden türemiştir ve demens zihnin yitirilmesi anlamına gelir.  Latince’deki kullanım biçimiyle “yerleşmiş, varolan, edinilmiş olan zihnin sonradan yitirilmesi” anlamını taşımaktadır. Bu biçimiyle edinilecek olanın, yani zihnin “hiç edinilememesi” durumundan farklıdır.  Böylelikle, demansı zihinsel gerilikler ya da Yunancasıyla oligofreni (yetersiz zihin), Latincesiyle amensiyadan (zihin yokluğu) etimolojik ve semantik olarak da ayırabiliriz.  Herhangi bir zaman kesitinde bir demanslı hasta ile bir oligofrenik hastanın zihinsel özürlülük, ya da yeterlilik düzeyleri işlevsel olarak benzerlik gösterebilir, ancak demanslının edinsel nedenlerle (genetik ya da çevresel, sıklıkla da ikisinin birlikte etkileriyle) kendinde mevcut olan kapasiteyi yitirdiğini, oligofrenin ise gelişimsel nedenlerle bu kapasiteyi yetersiz edindiğini söyleyebiliriz.  Öyleyse demansın tanımına, “erişkin merkezi sinir sisteminin hasarlanması sonucu gelişen zihinsel yeteneklerde bozulma” şeklinde başlayabiliriz. 

 

Zihinsel yeteneklerde hangi tarz bozulma demans kavramını karşılar?  Zihinsel yeteneklerde demansa özgü tarzda bozulma içinde, bozulan zihinsel yeteneklerin (ya da teknik terminolojiyle kognitif işlevlerin) sayısı, bu bozulmanın başlangıç tarzı, şiddeti, süresi ve doğal seyri, onu diğer bozulma tarzlarından ayırdedici olmaktadır. 

 

Demans olarak nitelendirilebilecek bir zihinsel bozulma, tanımı gereği, öncelikle birden fazla kognitif işlevi bozmalıdır.  Bu tanım uyarınca, örneğin serebro-vasküler olaylar sonucu gelişen sol ya da sağ hemisfer hasarlarına eşlik eden izole kognitif bozukluklar (afazi, ihmal, amnezi, vb.) demans çerçevesinde değerlendirilmezler.   Oysa ki, orta ve büyük çaplı arterlerin birbirini izleyen tıkanmaları sonucunda gelişen serebral infarktüsler demans düzeyinde birden fazla kognitif alan bozukluğuna neden olabilir  (bu tür bir demans VaD altında Multi-infarkt Demans – MID olarak sınıflanır).

 

Demans olarak nitelendirilebilecek bir zihinsel bozulma, tanımı gereği, mesleki performans, sokakta, mali işlerde bağımsızlık, sıradan aygıtların kullanımı, hobiler, ev işleri, kendine bakım ile özetlenebilecek günlük yaşam aktivitelerinde (GYA’lar) kayda değer bir bozulmaya yol açacak şiddette olmalıdır.  Örneğin, AH’li bir hastanın GYA’ları, erken evrede mesleki performansındaki bozulma iş arkadaşları tarafından farkedilir, kendine yabancı mekanlarda yolunu kaybedebilir, evde yemeğini sık sık yakabilir düzeyde bozulabilecekken, ileri evrede bu bozulma giyinme, yıkanma gibi temel aktivitelerde yardıma gereksinecek düzeye ulaşabilir.  Merkez sinir sisteminin birçok hastalığına, bu arada örneğin Parkinson hastalığı ya da multipl skleroza da sıklıkla kognitif bozulmalar eşlik eder.  Bu hastalar, hastalıkları öncesine göre daha unutkan, zihinsel tepkileri açısından daha yavaş, yeni problemlere daha güç çözüm üretir durumda olabilirler.  Nöropsikolojik muayeneleri yapıldığında, bu yakınmalarını yansıtır düzeyde, bellek, dikkat ve yürütücü işlevler alanlarında bozulmalar saptanabilir.  Ancak, yine sıklıkla bu hastaların GYA’ları, sözkonusu kognitif sorunları nedeniyle kayda değer biçimde kısıtlanmamış (parezi ve bradikinezi gibi motor sorunlara bağlı kısıtlanma ihmal edilmelidir) ve bağımsızlıklarını sürdürüyor olacaklardır (anılan iki hastalıkta da bazen kognitif bozulmanın şiddeti demans düzeyine ulaşabilir).   Bu durumda söz konusu olan demans değil, fakat frontal yürütücü bozukluktur. Yaşlılıkla ilintili unutkanlık (age associated memory impairment – AAMI) ve hafif kognitif bozukluk (mild cognitive impairment – MCI) kavramları demansla ayrılması gereken diğer durumlardır ve ayrı alt kısımlarda daha ayrıntılı ele alınacaklardır.  AH’nin patogenezi kısmında ayrıntısıyla gözden geçirileceği gibi, AH’nin patogenetik başlangıcından, kendisini ATD şeklinde klinik olarak ortaya koyana kadar 20 yıllık bir süre gerekebileceği hesaplanmaktadır.  Hastalık limbik sistemde başlayacak ve uzun yıllar buraya sınırlı kaldıktan sonra neokortikal asosiasyon alanlarına geçecek ve giderek bu bölgedeki hasarın şiddetini arttıracaktır.  Nörodejenerasyon limbik-paralimbik alanlara sınırlı kaldığı sürece bu alanlarda temsil edilen epizodik bellek sistemi giderek işlevsizleşeceğinden bu durum bir ilerleyici, izole unutkanlık olarak yansıyacaktır. Ancak, nörodejenerasyon neokortikal heteromodal kortekslere sıçradığında, bu alanlarda temsil edilen dil ve görsel-mekansal işlevler de bozulmaya başlayacağından demansın asgari koşulu olan “birden fazla kognitif bozukluk” kriteri doldurulmuş olacaktır. İşte AAMI’ler ve MCI’ların bir bölümü, muhtemelen limbik ve paralimbik dönemlere karşılık gelecek şekilde, AH’nin demans öncesi pre-klinik ve prodromal evrelerini oluşturmakta, ATD ise bu süreklilikte demans evresine karşılık gelmektedir.

 

Demans olarak nitelendirilebilecek bir zihinsel bozulma, tanımı gereği, doğal seyri açısından kalıcı ve sıklıkla da ilerleyici olmalıdır.  Öykünün başlangıç ve seyir özellikleri göz önüne alınmaksızın, salt zihinsel durum açısından yapılacak bir karşılaştırmada, örneğin akut konfüzyonel durum (psikiyatrik terminolojide sıklıkla delirium) ile demans yüzeysel bir benzerlik taşıyabilir; hatta demansın ileri evreleri dikkatin ileri derecede bozulduğu bir kronik konfüzyonel durum özelliği gösterebilir.  Oysa ki, akut konfüzyonel durumun (AKD) akut başlangıç ve günler, bazen de haftalar sürüp, yine bazen kendiliğinden tümüyle düzelme tarzındaki seyri onu demansın tarzından kolaylıkla ayırır.  Demanslar, özellikle de AH, sıklıkla sinsi başlangıçlı ve yıllar içinde yavaş ve sürekli ilerleyici seyirlidir.  Akut olarak demans şiddetinde bir zihinsel bozukluğa neden olabilecek etmenler de vardır: yeterince şiddetli bir kafa travması, kognitif işlevler açısından stratejik bir konumdaki inme, global serebral iskemi ya da anoksi, klinik profil açısından demans özellikleri gösteren bir zihinsel bozukluğa neden olabilirler.  Bu durumlarda, akut başlangıç sonrası zihinsel bozukluğun şiddeti en fazla olarak en erken evrede görülecek, hasta izleyen aylarda, serebral plastisitenin devreye girmesiyle, 1. yıl sonuna kadar sürebilecek  bir düzelme eğilimi gösterecek, sonrasında ise düzelme tam olmamışsa arta kalan klinik tablo sekel olarak kalıcı olacaktır.  Bu sekel halen demans şiddetinde olabilir, ancak AH’den farklı olarak, klinik ve nöropsikolojik olarak yıldan yıla farklılık göstermeyen bir statik demans özelliği gösterecektir.  Nöroloji literatürü ve pratik kullanımda bu tür statik tablolara demans yerine ensefalopati (iskemik/anoksik) ya da kafa travmasına bağlı olanlarda “travmatik beyin hasarı” şeklinde adlandırma eğilimi vardır.  Bunlara, zamanında müdahale edilmemiş ya da yetersiz tedavi edilmiş, başta Herpes simpleks ensefaliti ve tbc meningoensefaliti gibi MSS infeksiyonlarının bu tür statik demanslarla sonlanacağı eklenebilir. VaD’lar arasında MID ya da stratejik infarkt demansları, AH’den farklı olarak akut başlarlar.  AH’nin sürekli ilerleyici seyrine karşın VaD’ın mutad seyri basamaksı ilerleme şeklindedir (iki inme arasında değişmeden kalan bir plato dönemi, sonrasında inmeyi izleyen ani kötüleşme).  AH’nin yıllar içinde ilerleme şeklindeki yavaş seyrine karşılık örneğin CJH 1 yıl içinde yatağa bağımlı nihai evreye ulaşma ve ölüm şeklinde çok hızlı bir seyir gösterir. Bir başka deyişle, sinsi başlangıç, kronik yavaş seyirli demansların prototipi, böyle bir seyre sahip çok sayıda demans hastalığı arasında nasıl AH ise, “hızlı seyirli demanslar”, prototipi CJH olan ve çok sayıda hastalıktan oluşan ayrı bir alt başlık olarak sınıflandırılabilir. Bu tarz bir yaklaşımla, ilk durumda AH’yi altın standart olarak alarak mevcut durumda görülen olgunun ne ölçüde standart bir AH tablosuyla örtüştüğü, ne ölçüde ayrıldığı temelinde bir ayırıcı tanı akıl yürütmesi yapılacakken, ikinci durumda bu kez altın standart tipik CJH özellikleri olacaktır.

 

Demans tanısı bilinç bulanıklığı olmayan hastada konulur.  AKD’lere yukarda söz edilen seyirleri yanısıra sıklıkla bilinç bulanıklığı da eşlik eder.  AKD’ler patogenetik olarak, uyanıklık, farkındalık ve global dikkatin nöral karşılığı olan retiküler formasyonun işlevini bozarak ortaya çıkarlar.  Dolayısıyla, klinik tablo bilinç dalgalanmaları yanısıra, nöropsikolojik olarak başlıca global dikkat bozukluğu ve tüm kognitif işlevlerde buna sekonder bozulmalardır.  AKD’yi demansa yüzeysel olarak benzer kılan özellik bu global bozulma durumudur.  Demans durumlarının toksik-metabolik ensefalopatilerin AKD’sinden ayırmak ve muayene bulgularının dikkat bozukluğuna sekonder geçici nitelikte bulgular değil, fakat o işlevin nöral altyapısının primer bozukluğunu yansıttığını söyleyebilmek için tanı muayenesinin bilinç dalgalanması olmayan bir hastada yapılması koşulu demans tanımına giren bir ölçüttür.  Ancak, klinik pratikte demans ve AKD durumlarının ak ve kara gibi kutupsallıklar olmadığı ve seyrek olmayarak iç içe geçebileceklerini unutmamak gerekir.  Bunun başlıca nedeni demans patogenezinin yarattığı nöronal rezervdeki aşırı kısıtlanma sonucu demans hastasının toksik-metabolik durumlar ya da sistemik infeksiyonlar sırasında AKD’ye çok daha yatkın olmasıdır.  Böyle bir durumda, AKD demans seyrinin üzerine binerek tabloyu bir süre için akut olarak ağırlaştıracaktır.  Titiz alınmış bir öykü, sinsi seyirli bir zihinsel yıkımın seyrinde aniden gelişen ve GYA’ları hızla bozan bir tabloyu ifade edecektir.  Ayrıca, LCD’de dikkat dalgalanmalarının, genellikle bir AKD düzeyinde olmasa da, daha başlangıçtan itibaren klinik tablonun asli bileşenlerinden biri olduğu hatırlanmalıdır.

 

Bu kez, anılan ölçütleri de katarak daha tam bir tanıma girişelim:

 

“Demans, erişkin MSS’nin hasarlanması sonucu, bilinç bulanıklığı olmaksızın, birden fazla kognitif alanın bozulması, bununla ilintili olarak günlük yaşam aktivitelerinin eski düzeyinde sürdürülememesine neden olan, doğal seyri açısından kalıcı, sıklıkla da ilerleyici bir klinik tablodur”

 

DEMANSLARIN SINIFLANDIRILMASI

 

Demanslar öncelikle primer ve sekonder olarak sınıflanırlar (Tablo 1). 

 

AH’nin de dahil olduğu ve en büyük bölümü oluşturan primer demanslar, demansa neden olan MSS’nin nörodejeneratif hastalıklarını içerir.  Nörodejeneratif hastalık, zihinsel işlevlerin alt yapısını oluşturan limbik ve asosiasyon alanlarında, sıklıkla kendine özgü patolojik izi bırakarak (örneğin, AH’de senil plak ve nörofibriler yumaklar, LCD’de Lewy cisimcikleri) buralarda nöron ve sinaps kaybıyla dejenerasyona yol açar ve işlevini bozar.  Bu patogenez belli bir yayılım aşamasında kliniğe demans olarak yansır.  Nörodejenerasyon, AH’de olduğu gibi anılan alanlara sınırlı kalma eğilimindeyse, demans izole ya da ağırlıklı klinik tablo olarak kalır; oysa ki, motor sistem de dejenerasyona dahil olursa LCD’de olduğu gibi parkinsonizm, Huntington hastalığında olduğu gibi kore, demansla birlikte, bazen daha da önünde klinik tablonun ağırlıklı bir parçasıdır.  Dolayısıyla, primer demanslar klinik görünüşlerine göre, kendi içlerinde primer izole demanslar ve motor bozuklukla birlikte olan primer demanslar olarak sınıflanabilirler. 

 

Önceki kısımdaki nihai tanımı hatırlayalım: “Demans...birden fazla kognitif alanın..bozulmasına yolaçan.... bir klinik tablodur”. Bu tanım uyarınca, bozulan ve salim kalan kognitif alanların tarzına göre de sınıflamayı ilerletebiliriz.  Nörodejenerasyon, yukarda anılan alanlarda eşzamanlı başlayıp süregiden bir seyir izlemez, fakat patogenezin kendine özgü bir tarzı vardır.  Örneğin, AH, daha önce de değinildiği gibi yıllarca limbik alanlara sınırlı kaldıktan sonra neokortikal alanlara geçer.  Ancak, neokortikal asosiasyon alanlarına geçiş de eşzamanlı bir yayılım değildir, fakat yine özgül bir zamansal seyir gösterir: posterior heteromodal alanlar prefrontal korteksten nispeten daha önce tutulur.  Bu zamansal tarz, erken ve orta evrelerinde AH’nin kendine özgü nöropsikolojik profilini belirler: tipik AH sendromu (ATD) yakın bellek (limbik), dilsel (sol hemisfer posterior heteromodal) ve görsel-mekansal (sağ hemisfer posterior heteromodal) işlevlerin bozulduğu, prefrontal kortekse özgü yürütücü işlevler (planlama, soyutlama, zihinsel esneklik, vb.) ve kişiliğin göreli salim kaldığı bir profile sahiptir.  Buna karşılık fronto-temporal demans (örneğin, Pick hastalığı) anılan seyrin tersine, öncelikle ve bazen de yalnızca prefrontal korteksi tutar, limbik ve posterior neokortikal alanlar salim kalır.  FTD bu patogenezi yansıtır bir klinik profile sahiptir: erken dönemde yürütücü işlevlerde bozulma, kişilik değişikliği, buna karşılık yakın bellek ve mekan oryantasyonu, navigasyonel işlevlerde (görsel-mekansal işlevler) göreli korunma. 

 

Sistemik, nörolojik ya da psikiyatrik bir hastalığın seyri sırasında, mutad klinik gösterilerinin yanı sıra demansa da neden olması durumunda, söz konusu demans sekonder demanslar altında sınıflanır. Sekonder demansların en sık nedeni VaD’dir.  Gerek orta ve büyük çaplı serebral arterlerin birbirini izleyen tıkanmaları (MID), gerek hipertansif serebral küçük damar hastalığı (Binswanger hastalığı) ve gerekse de stratejik lokalizasyonlu tek infarktlar VaD nedeni olabilir.  Normal nöronal işlevin gereksindiği, ekstraselüler ortamın glukoz içeriği, oksijenizasyon düzeyi, hormonal durum ve elektrolit dengesini bozabilecek herhangi bir sistemik veya metabolik bozukluk (diyabet, kalp yetmezliği, hipotiroidi, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği) ya da normal sinaptik iletimi bozabilecek herhangi bir terapötik amaçlı ilaç, ağır metallere maruz kalma gibi durumlarda toksik-metabolik ensefalopati ortaya çıkar.  Toksik-metabolik ensefalopatiler, büyük sıklıkla AKD olarak görünseler de bazen daha yavaş seyirli bir tabloyla demansa da benzeyebilirler.  İnflamatuar süreçler (Nöro-Behçet sendromu, primer MSS vasküliti, granülomatöz anjiitis, sistemik lupus, paraneoplastik limbik ensefalit), infeksiyonlar (Tbc meningoensefaliti, Herpes simpleks ensefaliti, HIV, Lyme, Whipple, nörosifilis, vb), nörolojik hastalıklar içinde multipl skleroz, primer ya da sekonder beyin tümörleri, kronik subdural hematom, normal basınçlı hidrosefali gibi yer kaplayıcı lezyonlar demansa da neden olabilirler.  Psikiyatrik hastalıklar içinde özellikle yaşlılık depresyonu, afektif bulgularını gizleyen, ağırlıklı biçimde motivasyonel ve kognitif bulgulardan oluşan bir demans (bazı yazarlara göre psödo-demans) tablosu şeklinde kendini gösterebilir.

 

Primer demansların, bu arada AH’nin klinik tanısı için sekonder demansların ekarte edilebiliyor olması gerekir.  Nitekim, AH için yayınlanmış olan klinik tanı kriterleri içinde, gerek PRAD ve gerekse DAT tanıları için bu koşulun yerine getiriliyor olması esastır.

 

 

Tablo 1. Demans Hastalıklarının Sınıflandırılması

Primer (Dejeneratif)

Sekonder

Alzheimer hastalığı

Lewy cisimcikli demans

Fronto-temporal demans

FTD-davranışsal varyant

İlerleyici tutuk afazi

Semantik demans

FTD-ALS

Hareket bozukluğuyla birlikte

Parkinson hastalığı demansı

Kortiko-bazal dejenerasyon

Progresif supranükleer paralizi

Huntington hastalığı

Multi-sistem atrofiler

Wilson hastalığı

Nöroakantositoz

Prion hastalıkları

Creutzfeldt-Jacob hastalığı

Gerstmann-Sträussler-Scheinker hastalığı

Fatal familyal insomni

Çeşitli pediyatrik demanslar

Kufs hastalığı

Metakromatik lökodistrofi

Gaucher hastalığı

Niemann-Pick hastalığı

Diğer ender demanslar

Limbik demans

Poliglukozan cisimcik hastalığı

Arjirofilik tahıl hastalığı

 

Vasküler demans

Multi-infarkt demans

Binswanger hastalığı

Stratejik infarkt demansı

CADASIL

Normal basınçlı hidrosefali

Toksik-metabolik demanslar

Wernicke-Korsakoff hastalığı

B12 vitamin eksikliği

Hipotiroidi

Kronik karaciğer hastalığı

Organik çözücülere maruz kalma

İlaçlar

İnfeksiyonlar

Herpes simpleks ensefaliti

Nörosifilis

Kronik menenjitler

HIV-demans kompleksi

Whipple hastalığı

Kafa içi yer kaplayıcı hastalıklar

Neoplastik durumlar

Subdural hematom

Otoimmun-inflamatuar hastalıklar

Multipl skleroz

Behçet hastalığı

Paraneoplastik limbik ensefalit

VGKC ve NMDAR kanalopatileri

Granülomatöz anjitis

Primer sinir sistemi vasküliti

NAIM sendromu

Bu tabloda demansa neden olan tüm nedenlerin sıralanması amaçlanmamıştır. Büyük bir kısmının adı geçmekle birlikte asıl amaç primer ve sekonder demans kavramlarına açıklık getirmektir. Kısaltmalar: VGKC: Voltaj kapılı potasyum kanalı; NMDAR: N-metil D-aspartat reseptörü; NAIM: Non-vaskülitik otoimmun meningoensefalit.

 

 

DEMANSTA ÖYKÜ ÖZELLİKLERİ

 

Bir zihinsel yıkım tablosu olarak tanımladığımız demans sendromunu oluşturan hastalıklar, esas olarak primer sensoryel-motor alanlarla ilintili bölgeleri değil, fakat zihinsel işlevlerin alt yapısı olan bölgeleri (limbik ve asosiasyon alanları) hasarlar.  Dolayısıyla, demansa özgü belirtiler güçsüzlük, hissizlik, görme alanı kayıpları gibi klasik nörolojik muayeneyle bulgularını ortaya koymaya alıştığımız belirtiler değil; unutkanlık, konuşma bozukluğu, yön bulma güçlüğü, yargılama-problem çözme güçlükleri, tanıma bozukluğu, el becerilerinde bozukluk, kişilik değişiklikleri, anksiyete, disfori, hezeyan ve halüsinasyonlar gibi belirtiler olacaktır. 

 

Demans sendromunun semptomatolojisi, üç ana (kardinal) kategoride sınıflanabilir:

1. Kognitif,

2. Davranışsal,

3. İşlevsel (GYA’lar). 

 

Demans öyküsü, bu üç kardinal alana özgü yakınmaların bir sistematik içinde sorgulanması ile alınır.  Bunların yanısıra motor, otonom sistemler ve uyku bozukluklarına ilişkin yakınma ve belirtilerin sorgulanması da bazı demans sendromları açısından önem taşır ve kardinal alanların yanısıra bu alanlar da ikincil alanlar olarak düşünülebilir. 

 

Öykü mümkünse hastadan birinci derecede sorumlu bir hasta yakınının da varlığında, paralel olarak alınmalıdır.

 

Yakınmaların başlangıç (sinsi, akut veya subakut) ve ilerleme tarzı (statik, kronik sürekli veya basamaksı, hızlı) belirlenip kaydedilmelidir.

 

Kognitif belirtiler arasında mutlak olmasa da en sık rastlanılan belirti bellek alanına aittir.  Hasta ya da yakını aynı soruların, aynı konuların tekrarlanması, özel eşyanın kaybedilmesi, randevuların unutulması, yemeğin ocakta, ocağın açık unutulmasından yakınmaktadır.  Görsel-mekansal işlevlere ait bozulma kendini önce yabancı mekanlarda, giderek bildik mekanlarda yön bulma güçlüğü ve bazen kaybolma şeklinde gösterir.  Dil bozukluğu erken dönemde adlandırma güçlüğü, kelime hazinesinde daralmayla başlayıp, giderek AH’de daha mutad olduğu gibi anlamanın da bozulduğu bir akıcı afaziye, ya da ilerleyici tutuk afazide daha mutad olduğu gibi gramer yapısının da bozulduğu bir tutuk afaziye dönüşür.  Semantik demansta ise sıradan nesnelerin anlamlarının kaybolduğu bir tek kelime anlama bozukluğu söz konusudur. İlerleyici afazisi olan bir hastanın kelime bulma güçlüğü olan temel yakınmasının da sıklıkla hasta ve hasta yakını tarafından “unutkanlık” olarak ifade edileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Öykü derinleştirildikçe bu türden bir unutkanlık yakınmasının adresinin limbik yakın bellek sistemi değil de sol hemisferik dil sistemi olduğunun altı çizilir. Praktik bozukluklar (apraksiler) nedeniyle, basit güncel aygıtların (tarak, makas, diş fırçası, sofra aygıtları, vb.)  manipulasyonları bozulabilir.  Gnostik bozukluklar (agnoziler), nesnelerin ve yüzlerin tanınmasını, mekanda bir nesnenin, diğer nesnelere göre pozisyonunun belirlenmesini bozabilir.  Yürütücü işlevler alanındaki bozukluk nedeniyle hasta zihinsel esnekliğini kaybetme eğilimindedir; metaforların soyut anlamlarını kavramakta, davranışlarını planlamakta, bireysel ve toplumsal sorunlar üzerine akıl yürütmekte, günlük yaşamda karşılaştığı problemlere uygun çözümler üretmekte zorlanır.

 

Davranışsal belirtiler arasında, apatiye varacak şekilde kendiliğindenliğin kaybı, disinhibisyona varacak şekilde dürtü kontrolünde bozukluklar (hiperseksüalite, hiperfaji) sayılabilir.  Apati spektrumundaki hasta giderek daha az spontanite örnekleri sergiler.  İnisiyatif göstermez, kendiliğinden bir şey talep etmez, kendisine yönelinmediğinde konuşmaz.  Çevresinde olup biten hiçbir şey ilgisini çekmez gibidir.  Disinhibisyon kendini öncelikle sosyal uygunsuz davranış olarak adlandırılan sosyal konumla bağdaşmayan rahat davranışlar, alışılmadık girişkenlik, şakacılık, çocuksulukla gösterir; hasta yakınları bu değişiklikleri sıklıkla aile için bir utanç vesilesi olarak aktarırlar.  Hiperseksüalite hastanın o zamana kadar edindiği sosyal normlar dışında cinsel içerikli imalar taşıyan söz ve davranışlar sergilemesinden uygunsuz cinsel taleplere kadar varan şiddetlerde görülebilir.  Hiperfaji hastanın alışılagelen ağız tadının değişmesi, oburlaşması ve özellikle şekerlemeye düşkünleşmesi şeklinde başlar ve çay poşeti, kendi feçesi gibi yenilmeyecek nesnelerin dahi ağza tıkıştırılabildiği şiddetlere ulaşabilir.  Psikotik belirtiler düşünce ve algı bozuklukları şeklinde ortaya çıkar. Düşünce bozuklukları özellikle hırsızlık (“bakıcı paramı çalıyor”), sadakatsizlik (“eşim beni bir başkasıyla aldatıyor”) ve terkedilme (“beni bakımevine atacaksınız”) hezeyanları, misidentifikasyon “burası benim evim değil, eve gidelim” ve Capgras hezeyanı (tanış olması gereken kişi onun yerine geçmiş bir taklidi) şeklinde ortaya çıkar. Algı bozuklukları ise tüm duysal modalitelerde olabilecekleri gibi özellikle görsel halüsinasyonlar şeklindedir. Bunlar çevresel uyaranların yanlış yorumlandığı illüzyonlar, mekanda bir varlığın mevcudiyeti hissi gibi forme olmayan halüsinasyonlar veya canlı rüyalar gibi çok hafif algı bozukluklarından nesneler, insan ve hayvanlar gibi forme halüsinasyonların olduğu daha ağır durumlara değişir. Algı bozuklukları ağırlaştıkça içgörü kaybolur ve geceye sınırlıyken giderek gündüzleri de görülmeye başlarlar.  Duygudurum bozuklukları arasında depresyon özellikle sık olabilir ve afektif-motivasyonel yönleri sorgulanmalıdır.  Anksiyete, huzursuzluk, yerinde duramama, sürekli yer ve mekan değiştirme, çok çabuk sıkılma şeklinde ortaya çıkabilir; özel bir çeşidi de yaklaşan randevularla artan anksiyetedir.  Mani, klasik psikiyatrik tablosundan çok uygunsuz neşe ve/veya öfke, duygudurum dalgalanmaları, grandiozite, saldırganlık şeklindeki gösterilerin bir veya birkaçının toplamı şeklinde görülebilir.  Fobiler, hastaya özgü çeşitlilikler gösterebileceği gibi, özellikle de eşin göz önünden uzaklaşması endişesi ve bu nedenle eşin peşinden ayrılmama veya yalnız kalma korkusu şeklindedir.  Fiziksel veya verbal şiddeti de içeren ajitasyon, amaçsız-tekrarlayıcı hareketler (amaçsız dolaşma-adımlama, dolapları açıp-kapama, çarşafı katlayıp-açma gibi aynı hareketi tekrarlama, uygunsuz yerlere, toplama, istif etme) gözlenebilir davranışsal sorunlar arasındadır. Gözlenebilir davranışsal bozukluklar da şiddetlendikçe başlangıçta “güneş batma fenomeni” adı verilen geceye sınırlı olmaktan, giderek güne yayılma eğilimi gösterirler.

 

İşlevsel alana ait belirtiler, işini sürdürmek, ev dışında yolculuk, alışveriş, mali işleri  (fatura ödemeleri, banka işleri, vb.) çekip çevirmek, günlük aygıtları kullanmak, hobilerini sürdürmek, ev işlerini yürütmek, kendine bakım veya hijyene (giyinmek, yıkanmak, beslenmek, tuvalet, vb.) muktedir olmak şeklinde örneklenebilecek özellikleri bozabilir (işlevsel alana ait belirtilerin AH’de bozulma hiyerarşisi için ilerdeki “Alzheimer Hastalığının Klinik Evreleri” kısmına bakınız).

 

Motor bozukluklar arasında başta yürüyüş bozukluğu olmak üzere ekstrapiramidal bulgulara atfedilecek yakınmaların sorgulanması (küçük adımlarla yürüme, donma, istemeden hızlanma, düşme, dengesizlik, hareketlerde yavaşlama, tremor, konuşma ve yutma bozukluğu) önemlidir. Vasküler demansa parezi sekellerinin, fronto-temporal demansa amiyotrofinin eşlik edebileceği akılda tutulmalı ve zaaf, kas erimesi gibi temel belirtileri sorgulanmalıdır.

 

Otonom bozukluklar arasında ise üriner inkontinansın bulunup bulunmaması önem taşır.  İdrara yetişme güçlüğü (urgency) düzeyinde hafif bir inkontinansın dahi kaydedilmesi gerekir.  Ortostatizm yakınmaları, senkopal eğilim, kronik konstipasyon, impotans demans sendromlarının ayırt edilmesinde önem taşıyan diğer otonomik yakınmalar arasındadır. 

 

Parasomniler arasında özellikle REM uykusu sırasında tonik inhibitör aktivitenin çözülmesi sonucu ortaya çıkan rüyaların yatakta sıçrama, dövünme, düşme, konuşma, haykırma şeklinde dışavurumu olan REM uykusu davranış bozukluğu (RUDB) belirtileri önem taşır.  Uykuya dalma güçlüğü, kesintili uyuma, sabah çok erken uyanma gibi insomnia belirtileri ve insomnianın veya uyku apnesinin sonucu olarak veya bağımsız bir fenomen olarak “aşırı gündüz uyuklaması”, gerek ayırıcı tanıdaki önemleri ve gerekse de tüm demans hastalarının zihinsel performanslarına belirgin olumsuz etkileri ve göreli olarak da kolay tedavi hedefleri olma özellikleriyle titizlikle sorgulanmalı ve kaydedilmelidirler. Demansta öykü özellikleri için Tablo 2’ye bakınız.

 

Öykü sonunda klinisyen temel sorunu saptayarak çekirdek kognitif bulguyu başlangıç ve seyriyle belirlemiş olmalı, buna kognitif alandan varsa diğer katılımları, çekirdek ve ikincil kognitif bozuklukların GYA’ları etkileme düzeyini, davranışsal ve diğer (ikincil) alanların katılım zamanlamalarını ve şiddetlerini canlandırabilmelidir. İyi alınmış bir öykü özellikle tipik olgularda ayırıcı tanıyı daha bu aşamada büyük ölçüde çözeceği ve hastalık şiddetini aşağı yukarı belirleyeceği gibi, mental durum muayenesi için kullanılacak standart testlerin yanısıra özellikle odaklanılması gereken kognitif alanlar için özgül testlerin esneklikle seçimine de rehberlik edecektir. Dolayısıyla, sinsi başlayıp, yıllar içinde ilerlemiş, zaman içinde kelime bulma ve dış mekanda yönünü bulma güçlüklerinin eklendiği, bu nedenle hastanın son zamanlarda artık yalnız başına sokağa çıkamadığı, ancak evinde yıkanma, giyinme gibi temel GYA’larını halledebildiği bir öykü karşısında klinisyen orta evrede bir AH’li hasta ile karşı karşıya olduğunu rahatlıkla öngörüp muayene sonuçlarının da bu öngörüsünü destekleyeceğini tahmin edebilirken, temel sorunu bellek değil de mekanda yönünü bulmak, gözünün önündeki nesneleri bulamamak olan bir hasta karşısında bu kez çok daha ender bir nörodejeneratif antite olan “posterior kortikal atrofi”nin ilerleyici simultanagnozisinin ifade edilmekte olduğunu ayırdedip normalde standart muayenesinin içinde yeralmayabilecek simultanagnozi testlerini seçmeye karar verebilmelidir.

 

 

DEMANSTA ÖZ VE SOYGEÇMİŞ ÖZELLİKLERİ

 

Demanslı hastanın öyküsü sırasında özgeçmişi içinde belirli genel medikal, nörolojik, psikiyatrik ve toksik özelliklerin soruşturulması önemlidir. 

 

Genel medikal özgeçmiş içinde vasküler risk faktörleri (hipertansiyon, iskemik kalp hastalığı, diyabet), endokrin-metabolik bozukluklar (özellikle hipotirodi, B12 vitamini yetmezliği), kronik infeksiyonlar (tüberküloz, sifilis, AIDS), sistemik otoimmun-inflamatuar hastalıklar (Sistemik lupus, Sjögren, romatoid artrit, Behçet), sistemik neoplazi, genel anestezi kullanılmış cerrahi girişimler, özellikle kardiyak girişimler kaydedilmelidir.  Bunlardan bir bölümü sekonder demansların nedenleri olabileceği gibi, B12 eksikliği, hipotiroidi, vasküler risk faktörleri, genel anestezi gibi durumlar AH’yi komplike eden ve kontrol edilebilecek komorbid durumlar da olabilirler. 

 

Nörolojik özgeçmişte gelişimsel bozukluklar, geçirilmiş hemorajik-iskemik inme ya da geçici iskemik ataklar, özellikle şuur kayıplı kafa travması, subdural hematom, MSS infeksiyonları (menenjit, ensefalit), epilepsi, beyin tümörü, hidrosefali gibi durumların varlığı sorgulanmalıdır.

 

Geçirilmiş depresyon, psikoz, eski psikiyatrik hospitalizasyonlar sorgulanır.

 

Toksik özgeçmiş özellikleri arasında ağır metallere maruz kalma kronik toksik ensefalopatilerin nedenleri arasındadır.  Kronik alkolizm ve/veya madde kullanımı kaydedilmelidir.  Geriyatrik popülasyon özellikle polifarmasinin yaygın olduğu bir gruptur.  Benzodiazepinler, trisiklik antidepresanlar ve diğer anti-kolinerjik ajanlar, alfa-metil-dopa, reserpin gibi antihipertansif ilaçlar kognitif bozukluğun tek başına nedeni ya da ağırlaştırıcı etkeni olarak bulunabilirler.

 

Soygeçmiş özellikleri sorgulanırken özellikle primer dejeneratif demansların büyük ölçüde genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşiminin ürünü oldukları göz önünde bulundurulmalıdır. Nöro-genetikteki büyük ilerlemelere rağmen AH ve FTD gibi ailede demans varlığının önemli bir risk faktörü olduğu durumlarda hala keşfedilmeyi bekleyen Mendelyen geçiş ve yatkınlık genleri bulunmaktadır. Örneğin, bu iki durum için hala gösterilmiş bir resesif geçiş geni yoktur ve akraba evliliğinin göreli sıklığıyla ülkemizdeki demans pratiği bu açıdan gelecekteki böyle bir buluş için avantajlı olabilir. Birinci derece akrabalar arasında demans, Parkinson hastalığı, motor nöron hastalığı gibi nörolojik, depresyon, psikoz, alkolizm gibi psikiyatrik hastalıkların mevcudiyeti özellikle sorgulanmalıdır. Ana-babanın akraba veya aynı köyden olup olmadığı, ana-baba ve kardeşlerin sağ olup olmadıkları, öldülerse yaşları ve ölüm nedenleri ayrı ayrı kaydedilmelidir.

 

 

 

 

Tablo 2. Demansta 3 kardinal ve 3 ikincil alanın sorgulanması

Kognitif

Bellek

 

 

 

Dikkat

 

Dil

 

 

Görsel-mekansal işlevler

 

 

Yürütücü işlevler

 

Praksis

 

Gnosis

 

Yakın: yakın geçmişe ait kişisel ve aktüel olaylar;

Uzak: ilkokul öğretmeni, okuduğu okullar, evlilik, emeklilik tarihleri, vb.

 

Dalgalanma, konsantrasyon, çelinebilirlik

 

Kelime bulma, anlama, okuma, yazma, hesaplama güçlükleri

 

 

Yabancı/tanıdık mekanlarda dolaşabilme, yazı karakterinde (ortografik) değişiklik

 

Problem çözme, yargılama, soyutlama bozuklukları

 

Alet kullanma, giyinme, oturma-yürüme güçlükleri

 

Nesneleri tanıma, mekanda birbirinden ayırma

Davranışsal

Kişilik değişiklikleri

 

Duygudurum bozuklukları

 

Algı bozuklukları

 

Düşünce bozuklukları

 

Apati, disinhibisyon, sosyal uygunsuzluk

 

Keder, isteksizlik, huzursuzluk, yerinde duramama, sinirlilik, uygunsuz neşe, eşin peşinden ayrılmama

 

Görsel ve diğer halüsinasyonlar

 

Hırsızlık, sadakatsizlik, Capgras ve diğer türden hezeyanlar

İşlevsel

Sokakta GYA’lar

 

Evde GYA’lar

 

 

Kendine bakım

 

İş yaşamı, yolculuk, mali işler, alışveriş, sosyal ilişkiler

 

Hobiler, ev aygıtlarını kullanma, yemek pişirme, diğer ev işleri, küçük tamirat, gazete-TV ilgisi

 

Yemek yeme, yıkanma, giyinme, makyaj, traş olma, tuvalet mekaniği, sfinkter kontrolü

Motor

Yürüyüş bozukluğu, düşmeler, donmalar, dengesizlik, hareket yavaşlığı, güçsüzlük, erime, seyirme

Otonom

İnkontinans, empotans, ortostatizm, konstipasyon, terleme

Uyku

REM-davranış bozukluğu, aşırı gündüz uykusu, uyku apne sendromu

 

 

 

 

DEMANS MUAYENESİ

 

Kognitif ve/veya davranışsal yakınmalarını ileten hastanın muayenesi demans sendromunun mevcut olup olmadığını, mevcutsa demans sendromları içinde tipik bir tabloya uyup uymadığını saptamaya yönelik olmalıdır.  Demans muayenesi:

 

1. Davranışsal gözlemler,

2. Mental durum muayenesi (MDM),

3. Somatik nörolojik muayene alt başlıklarıyla kaydedilebilir.

 

Davranışsal Gözlemler

 

Hastanın muayene sırasındaki davranışları gerek MDM’den alınacak sonuçların değerlendirilmesinde önem taşırken, gerekse de bazı durumlarda tanı koydurucu olabilir.  Bu alt başlık altında apati, sosyal uygunluk gibi ölçülmesi zor ya da mümkün olmayan bulgular üzerine muayene edenin yargıları belirtilir. 

 

Motivasyonun optimal olması MDM sonuçlarının uygun değerlendirilebilmesi için gerek şartların başında gelir.  Muayene edenin tecrübe ve mahareti, muayene tekniklerini iyi uygulayabilmesinin yanısıra hastanın  muayene boyunca motivasyonunu korumasını sağlayabilmesini de gerektirir.  Motivasyonsuzluk, gerek dürtüsellik/çelinebilirlik, ve gerekse de apati şekillerinde muayeneye işbirliğini bozacak ve ağırlığı ölçüsünde MDM’yi istenildiği düzeyde uygulanamaz kılacaktır.  Motivasyonsuzluk, apati yönünde muayene sırasında hastadan beklenen  normal inisiyatif düzeyinin gözlenememesi şeklinde bir kendiliğindenlik azalmasından, oturduğu yerde çevresine tümden ilgisizliğe kadar değişebilir. Diğer yandan dürtüsellik ve dikkatin çelinebilirliği de, MDM’de optimal performans için gereken sebatlılığı bozacak perseveratif cevapları arttıracaktır. AH’de erken evrelerde motivasyonun korunmuş olması ya da muayene performansını bozmayacak düzeyde bir kendiliğinden davranışta azalma beklenirken, ileri evrede apati ya da çelinebilirlik nedeniyle formel muayene mümkün olmayabilir. FTD daha erken evrelerden itibaren apati ve/veya dürtüsellik ile karakterizedir.  Bu nedenle bazı FTD hastaları başlangıçtan itibaren muayeneye izin vermeyebilirler.  Yine motivasyon bozukluğunun, özellikle geriyatrik popülasyonda kendi başına ya da dejeneratif demanslarla birlikte olduğunda, depresyonun başlıca belirtisi olduğu söylenebilir.

 

Muayene eden, duygudurum ve afekt üzerine gözlemlerini de kaydetmelidir.  Kendiliğinden gözlenebilen parmaklarıyla ya da giysileriyle oynamaktan, koltukta oturamayıp sürekli dolaşma ya da odayı terketme isteğine kadar değişen huzursuz, anksiyöz davranış bizzat muayenedeki performans bozukluğuyla da ortaya çıkabilir.  İritabilite, kolay sinirlenme, negativizm, disfori eğilimi, kederli ruh hali, kolay ağlamayla kendini gösterecektir.

 

İçgörü bozukluğu inkar eğilimiyle başlayabilir.

 

Sosyal uygunluk, muayene edenin hastanın genel davranışının geldiği sosyal çevrenin normlarından beklediği davranışa ne derecede uygun düştüğü üzerine yargısıdır.  Disinhibisyonun bir parçası olan uygunsuz davranışlar alaycılık eğiliminden saldırganlığa kadar değişebilir.  AH’de sosyal uygunluk ileri evrelere kadar korunurken FTD’de en erken dönemden itibaren bozulan tanı koydurucu özelliklerdendir. “Kullanma davranışı” yine başlıca FTD’ye özgü bir disinhibisyon özelliğidir. Kullanma davranışı sergileyen hasta muayene edenin masasını karıştıracak, kalemlerini alma, dosyalarını düzenleme, kağıtlarını okuma gibi davranışlar sergileyecektir; masa üstünde bulunabilecek refleks çekici, gözlük gibi nesneler yoklanıp kullanılmaya çalışılacaktır.

 

 

Mental Durum Muayenesi

 

Mental durum muayenesi (MDM) kendi içinde “yatak başı testleri” ve “tarama testleri” olarak sınıflanabilir.  Gerektiğinde davranışsal belirtilerin ağırlığını saptayacak, işlevsel durumu nicelleştirecek, demans şiddetini belirleyecek ölçekler de kullanılabilir.

 

Yatak Başı Testleri

 

MDM, yatak başı  testlerinden oluşan bir kısa nöropsikolojik muayene olarak düşünülebilir.  Nöropsikoloji laboratuarında standart normlara göre uygulanan ve değerlendirilen nöropsikolojik muayenenin tersine, hastanın öykü, sosyokültürel durum ve davranışsal özelliklerine göre muayene edenin esnek biçimde değiştirebileceği genellikle basit, nicel skorlardan çok nitel performans değerlendirmelerine dayanan testlerden oluşur.  Amaç, limbik-paralimbik ve heteromodal alanlarda temsil edilen kognitif işlevler ve unimodal alanlarda temsil edilen karmaşık algısal ve motor işlevlerin etkilenme düzeyleri üzerine yorum yapılabilecek kadar test edebilmektir.

 

Bu işlevler, 1. Dikkat, 2.Dil, 3. Görsel-mekansal işlevler, 4. Bellek,

5. Yürütücü işlevler, 6. Gnosis, 7. Praksis alt başlıklarında sıralanabilir.

 

Nörolojik muayenede normal ve anormal bulgular oldukça kesindir.  Bireysel ve kültürel varyasyonlar genellikle ihmal edilebilir düzeydedir. Oysa MDM sonuçlarını değerlendirirken kognitif işlevlerin birbirinden ayrıldığı sınırların o kadar aşikar olmadığı, testlerin eğitim düzeyi ve yaştan büyük ölçüde etkilendiği hesaba katılmalıdır.  Ağır dikkat bozukluğu nedeniyle kayıt güçlüğü olan hastanın yakın bellek testlerindeki gerçek performansını değerlendirmek mümkün olmayabilir. Yine adlandırmayı bozacak bir dil bozukluğu, genellikle bir kelime listesi öğrenmek tarzında olan yakın bellek muayenesini verbal olmayan yollara uyarlamayı zorunlu kılar.  Eğitimsiz bir kişide saptanan bir performans bozukluğu o eğitim düzeyi için normal sınırlarda kalabilecekken, yüksek eğitimli bir kişinin bozukluğunu ortalama testler ortaya koymayabilir.

 

Muayenenin sonunda ön planda ve ikincil düzeyde bozulan alanlarla korunan alanların bildirileceği bir kognitif profil belirlenir.

 

Tarama Testleri

 

Tarama testleri, özellikle AH’de kognitif yıkımın ağırlığını saptamak, yıkımın zaman içindeki ilerleme hızını ve ilaca cevabı izlemekte kullanılan kısa global kognitif muayene araçlarıdır.  Epidemiyolojik çalışmalar gibi geniş saha çalışmalarında duyarlılık ve özgüllük oranları uyarınca normalleri demanslılardan ayırmak için kullanılsalar da, ofiste tek bir hastanın muayenesinde, hiç bir zaman asıl MDM’nin yerine tanı amaçlı olarak kullanılmamalı, asıl işlevlerinin uzunlamasına izlemede tek bir hastadaki değişimi nicel olarak belgelemek oldukları unutulmamalıdır.

 

Bu tür birçok test geliştirilmişse de, uluslararası literatürde en fazla adı geçen ve yurdumuzda da öteden beri yaygın olarak kullanılanların başında Mini Mental Durum Muayenesi (MMSE), Blessed Oryantasyon Bellek Konsantrasyon Testi (BOMC), Kısa Mental Durum Testi (STMS) sayılabilir. Montreal Kognitif Değerlendirme Testi (MoCA) ve Addenbrook Kognitif Muayenesi-Yenilenmiş (ACE-R) yukarda anılan nispeten eski testlerin zaaflarının giderilmesine yönelik olarak tasarlanmış, yakın tarihlerde kullanılmaya başlanan tarama testleridir. Bu yeni testlerin demans öncesi kognitif bozukluğu (yani, MCI) normal kognisyondan ayırma yetenekleri olduğu ileri sürülmektedir. ACE-R’ın 40 yıla yaklaşan bir süredir en yaygın olarak kullanılan test olmasıyla bütün zaaflarına rağmen terkedilemeyen MMSE maddelerini içinde barındırması ve bir alt skor olarak MMSE skorunu da belirlemesinin bir avantajı olduğu söylenebilir.

 

Davranışsal Ölçekler

 

Davranışsal belirtilerin ağırlığını saptamak, zaman içindeki seyirlerini ve ilaca cevaplarını izlemekte davranışsal ölçekler de kullanılabilir.

 

Alzheimer Hastalığında Davranışsal Bozukluklar Ölçeği (BEHAVE-AD), AH’de bu amaca hizmet eden kullanılışlı bir testtir.  Nöropsikiyatrik Envanter (NPI) tüm demanslarda kullanılabilecek şekilde geliştirilmiş son şekliyle 12 davranışsal ekseni sorgulayan bir ölçektir.  Frontal Davranış Envanteri (FBI) özellikle FTD'li hastaların davranışsal bozukluklarının ölçümü için geliştirilmiştir. Geriyatrik Depresyon Ölçeği (Geriatric DS), demanslı popülasyonda diğer depresyon ölçüm araçlarına göre daha güvenilir bir araç olabilir. Orijinal şekli olan 30 madde, 15 maddeye kısaltılarak (GDS-15) yoğun bir pratikte daha da kullanışlı kılınmıştır.

 

İşlevsel Ölçekler

 

Kognitif yıkıma bağlı olarak Tablo 2’de gösterilen GYA’lardaki bozulmayı nicel olarak saptamayı hedefleyen ölçeklerdir.  Bunlar arasında, Günlük yaşam Aktiviteleri/Enstrümental Günlük Yaşam Aktiviteleri Ölçeği (ADL/IADL), Blessed Demans Derecelendirme Ölçeği–CERAD versiyonu (BDRS-CERAD) ve Alzheimer Hastalığı İşbirliği Çalışması–Günlük Yaşam Aktiviteleri Ölçeği (ADCS-ADL) sayılabilir.  

 

Parasomni Ölçekleri

 

Gerektiğinde RUDB ve insomniaya neden olan huzursuz bacak ve uyku apne gibi durumları nicelleştiren Mayo Uyku Soruşturusu (MSQ) ve aşırı gündüz uykululuğunu nicelleştiren Epworth Uykululuk Ölçeği (ESS) kullanılabilir.

 

Nörolojik Muayene

 

Diğer nörolojik hastalıklarda olduğu gibi, doğal olarak demans hastalıklarının muayenesine de tam bir somatik nörolojik muayenenin eşlik etmesi beklenir.  Bununla birlikte bazı demans sendromlarıyla özellikle bazı nörolojik bulgular birlikte gittiği için söz konusu bulguların bulunup bulunmaması önem taşır.  Bunlar arasında ekstrapiramidal sistem bulgularının (EPS) özel bir yeri vardır.  Göz hareketleri muayenesinde ortaya konabilecek aşağı bakış felci, yürüyüş bozukluğu varsa bunun Parkinsonyen ve/veya ataktik niteliği, geçirilmiş inmelere ait fokal nörolojik bulguların tümü de demans sendromlarının ayırt edilmesinde kullanılacaklardır. Özellikle EPS’nin nicelleştirilmesi amacıyla Parkinson hastalığının (PH) belirti ve bulguları için geliştirilen UPDRS isimli ölçeğin Kısım III alt bölümü kullanılabilir.

 

DEMANS SENDROMUNUN FENOMENOLOJİK AYIRICI TANISI

 

Demans sendromunun tanısında, daha önce de belirtildiği gibi, üç kardinal semptomatolojik kategori arasında işlevsel alanda bozulma şarttır.  Demansın ayırıcı tanısı, işlevsel bozulmaya yol açan kognitif alana ait bozulmanın profili, davranışsal alana ait bozukluğun olup olmaması, mevcut ise tabloya katılma zamanlaması ve ağırlığı, yine motor bozukluğun mevcudiyeti ve tabloya katılma zamanlaması, ağırlığı değerlendirilerek yapılır.  Örneğin, ATD öyküsü ağırlıklı olarak, izole kognitif demans olarak başlar; davranışsal ve motor bulgular tabloya ileri evrelerde katılır. 

 

Nöropsikolojik Profil

 

Demansın nöropsikolojik profili patogenezin nöral coğrafyadaki yatkınlığını yansıtır ve dolayısıyla hastalığı yüksek olasılıkla tahmin ettirir.  Daha önce de değinildiği gibi, demans daha yakın zamana kadar tasarlandığı gibi, MSS’nin yaygın hasarıyla gelişen global bir zihinsel yıkım değildir. Farklı nörodejeneratif etyopatogenetik süreçler farklı nöroanatomik yatkınlıklar gösterirler.  Nöropsikolojik profilleri de, bu yatkınlığı yansıtacak şekilde, kognitif ve davranışsal alanların bazen izole, ama sıklıkla da kendine özgü bileşimlerinden oluşan bozukluklarının ifadesidir.  Nöropsikolojik profil, bozulan ve göreli korunan alanları belgeleyerek, nöroanatomiyi dolaylı olarak sergiler.  Hasarlı olduğu varsayılan anatomik alan daima tek bir etyopatogeneze karşılık gelmeyebilir.  Farklı süreçler, benzer bir anatomik yatkınlık gösterebilirler.  Ancak, günümüze kadar biriken nöropatolojik veriler, farklı nöropsikolojik profillerin, dolayısıyla anatomik yatkınlıkların belli hastalık süreçlerine karşılık gelme ya da tümüyle dışlama olasılıklarını güvenilir biçimde ortaya koyabilmektedir. 

 

Farklı nörodejeneratif süreçler, genellikle bir çeşit nihai ortak yola sahiptirler.  Dolayısıyla, hastalığın çok ilerlediği, ağır ve yaygın yıkımın gerçekleştiği son evrede nöropsikolojik olarak farklı profiller ayırmak mümkün olmayabilir. Nöropsikolojik profiller, özellikle erken evrede anlamlı farklılıklar sergileyeceklerdir.  Bu profiller sıklıkla, en azından başlangıçta simetrik ya da asimetrik olarak fokal kalacak olan dejenerasyonu yansıtırlar.  Altta yatan patolojik sürecin niteliğine göre, hastalığın nihai evrelerinde dejenerasyon fokal özelliğini bırakıp yaygınlaşırken, klinik tablo da global bir yıkım özelliği edinecektir.  Pick hastalığı (PiH) gibi bazı süreçler ise bütün evrelerinde daima fokal kalabilirler.  Mesulam ve Weintraub, özellikle erken evre profillerini vurgulayarak, demanslar için 4 farklı nöropsikolojik profil tanımlar:

 

1. Progresif amnestik disfonksiyon (PAD)

2. Primer progresif afazi (PPA) 

3. Progresif görsel-mekansal Bozukluk (PGMB)

4. Progresif davranışsal/yürütücü bozukluk (PDB/PYB) ya da progresif frontal şebeke sendromu  

 

Mesulam ve Weintraub’un bu 4 tablosuna progresif apraksiyi de mümkün bir 5. tablo olarak eklemek listeyi daha kapsayıcı bir hale getirecektir.  Yazarların da işaret ettiği gibi, bunlar demansın mümkün başlangıç gösterilerinin tümü değildir ve bazı olgular bu 4 ya da 5 tabloya göre sınıflanamayabilir.  Bazı patolojik süreçlerde biri ön planda olmak üzere bu tablolar bir arada görünebilir (örneğin FTD’de 2 ve 4 ya da FTD’nin semantik demans varyantında 2, 4 ve 3’den özellikler, KBD’de 4 ve 5).  Yine de, günlük demans pratiğinde büyük ölçüde kapsayıcı özelliğiyle bu yaklaşım, hem ayırıcı tanıda pratik bir yol olmakta, hem de hasta ve hasta yakınlarına yapılacak non-farmakolojik eğitici müdahalelerrde, bozulan ve korunan niteliklerinin belirlenmesiyle yol göstermekte yardımcı olmaktadır. 

 

Mesulam, tanımladığı tabloların tanı kriterlerinin ortak özellikleri olarak kısaca, tabloya adını veren bozukluğun en az iki yıl boyunca ilerleyici (progresif) izole bozukluk olarak kalmasını (primer) ve bu süre içinde GYA’ları bozan yegane neden olmasını ileri sürer.  Bu iki yıllık süre sonrasında diğer kognitif alanlardaki bozulmalar da tabloya katılabilir. Aşağıda sıralanan nöropsikolojik profillerde Mesulam ve Weintraub’un önerileri temel alınmakla birlikte, adı geçen öneride “primer” sıfatı için gerekli koşul olan “en az 2 yıl izole bozukluk” kriteri sıkı bir şekilde korunmamış, bunun yerine “primer” sıfatı izole olsun ya da olmasın, en ağır olarak bozulan veya profilin çekirdeğinde bulunan kognitif bozukluğu nitelemek amacıyla kullanılmıştır. Dolayısıyla, burada sıralanan profiller ayrı ayrı antiteler olarak değil fakat ayırıcı tanı amaçlı, en güçlü ihtimalle belli nörodejeneratif hastalıklara karşılık gelmesi beklenen klinik sendromlar olarak anlaşılmalıdır.

 

Progresif Amnestik Disfonksiyon (PAD)

 

Başka bir kognitif bozukluk olmaksızın yakın bellekte saptanan ilerleyici karakterli bozukluk GYA’ları da bozmaktadır.  

 

Tipik bir hasta, genellikle 65 yaşının üzerindedir.  Unutkanlıktan yakınan hasta ve/veya yakını bunu özel eşyalarını kaybetmek, aynı soruları ve konuları tekrarlamak, okuduklarını aklında tutamamak, randevularını, alışveriş listesini, yeni gördüğü mekan ve yüzleri unutmak şeklinde örneklendirir.  Unutkanlığı genellikle iş arkadaşları ve ailesi tarafından da farkedilmektedir.  Bunlar dışında, sokakta ve sosyal ortamlarda bağımsızlığı kısıtlanmamıştır.  Dış mekanda eskisi gibi kaybolmadan dolaşır, mali işlerini ve alışverişi ancak listeyle eskisi gibi halleder.  Ev işlerinde zaman zaman yemek yakıyor olmak dışında bağımsızlığını sürdürür, hobilerini devam ettirir.  Nöropsikolojik olarak kayda değer bir verbal ve görsel yakın bellek bozukluğu saptanırken, diğer alanlardaki performans korunmuş ya da normal sınıra yakın düzeylerdedir.  İkinci bir kognitif alanın da bozulması ve bunun günlük yaşama yansımasıyla birlikte artık PRAD ya da DAT kriterleri doldurulur hale gelir.  Nöropsikolojik olarak en erken, yakın bellek bozukluğuna eklenen demansa ilişkin bulgular sözel akıcılıkta kategori akıcılığının (örneğin 1 dakikada mümkün olduğunca fazla hayvan ismi söylemek), leksikal akıcılığa (örneğin 1’er dakikada K, A ve S harfleriyle başlayan mümkün olduğunca fazla cins isim söylemek) göre daha erken ve ağır bozulması ve karmaşık görsel-mekansal işlevlerde bozulma olmaktadır.  Zaman içinde uzunlamasına izlenen bir hastada önceleri bu işlevler korunurken sonradan bozulduklarının gösterilmesi, artık nörodejenerasyonun limbik sistemin dışına, sol ve sağ temporo-parietal heteromodal neokortekse geçtiği anlamına gelir.

 

Bu tablo demansların erken evreleri içinde en sık rastlanılan tablodur.  PAD'ın ilerde daha ayrıntılı tartışılacak olan MCI tablosu ile pratik olarak aynı anlama geldiği söylenebilir.  Nadiren çok uzun yıllar boyunca, ya da bütün seyri boyunca aynı kalsa da büyük sıklıkla AH’nin henüz PRAD/DAT kriterlerinin doldurulamadığı erken veya prodromal evresine karşılık gelmektedir. Görüntüleme çalışmalarında, özellikle MRG ile volümetrik olarak hippokampal atrofi saptanabilir. (Şekil 1)  Son yıllarda geliştirilen PET ile amiloid görüntüleme tekniği, PAD sergileyen hastalar arasında yoğun serebral amiloid yükü taşıyanları ayırt ederek ilerde ATD geliştirecek, bir diğer deyişle pre-demans veya prodromal AH’yi öngörebilir. Yine, BOS’ta total tau ve fosfo-tau proteini düzeyleri ile amiloid-beta fragmanı düzeyi benzer bir işlev görebilir. Hippokampus volümetrisi, PET ile amiloid görüntüleme ve BOS’ta anılan protein düzeyleri ilerde AH’nin potansiyel biyoişaretleyicileri bölümünde ayrıntıyla tartışılacaktır. Nöropatoloji simetrik olarak limbik sistemde ve ağırlıkla da, hippokampal-entorinal yapılardadır.  Anılan bölgelere yatkınlığı dolayısıyla, tahmin edilebileceği gibi, beklenen hastalık yüksek ihtimalle AH'dir.  Non-spesifik dejenerasyon, PiH, LCD, arjirofilik tahıl hastalığı veya sadece yumak demansı diğer nadir asosiasyonlardır. 

 

Şekil 1. Hippokampus Görüntülemesi,

 

Şekil 1a. 73 yaşında normal yaşlı hippokampusları; sağ hippokampusun normalde biraz daha büyük göründüğüne dikkat ediniz (Hippokampus başından geçen T1 ağırlıklı koronal kesit).

 

Şekil 1b. 75 yaşında hafif demanslı kadın hasta; hippokampus başlarındaki hacim kaybına dikkat ediniz (Hippokampus başından geçen T2 ağırlıklı kesit).

 

Şekil 1c. Aynı olgunun 5 yıl sonraki MRG’si; demans artık ağır evrede ve hippokampal atrofi çok daha belirgin hala gelmiş (Şekil 1b ile aynı özellikte kesit.

 

 

Progresif Afazi (PA)

 

İlerleyici dil bozukluğunun, izole olarak veya diğer kognitif ve/veya davranışsal bozukluklarla birlikte çekirdek bozukluk olduğu tablolardır.

 

Tipik bir hasta, genellikle 65 yaşının altındadır.  Konuşma bozukluğundan yakınan hasta, bunu kelime bulma, nesneleri ve kişileri adlandırma, bazen düşüncelerini yazılı ve sözlü ifade etme, bazen de yazılı ve sözlü ifadeleri anlama, okuma güçlüğü şeklinde örneklendirir.  Özel bir alt tipi olan semantik demansta (SD) tek tek kelimelerin anlamsal içerikleri boşalmıştır. Hastalar sıradan nesnelerin isimlerini ilk kez duyuyorlarmış gibi davranırlar. Dil kullanmak gerekmediği durumlarda sokakta ve evde bağımsızlığını kısıtlayacak günlük olayları hatırlama, dış mekanda yolunu bulma, günlük olaylar üzerine akıl yürütme, hobilerini sürdürme gibi sorunları yoktur. Diğer bir alt tip olan logopenik PA’lı (LPA) hastalar hesaplama güçlüğünden yakınırlar. SD’li hastalar progresif afazilerinin yanısıra aşina yüzleri tanıma güçlüğü ve disinhibisyon belirtileri sergileyebilirler.

 

Nöropsikolojik profil, tutuk ya da akıcı afazi tarzındadır. 

 

Yerleşmiş bir tutuk afazi profili, klasik Broca afazisini andıran tarzda agramatik spontan konuşma ve tekrarlama bozukluğu ile birlikte anlamanın göreli korunduğu bir tarzdır. Bununla birlikte, klasik afazik sendromların, tablonun akut olarak yerleştiği ve zaman içinde düzelmeye yüz tuttuğu biçimlerinin tersine ilerleyici afazilerin sinsi başlangıçlı, tedrici ilerleyici seyirleri göz önüne alınmalıdır. Dolayısıyla, erken dönemdeki bir ilerleyici tutuk afaziğin klasik afazi muayenesiyle ayırt edilemeyebileceği, klasik afazik sendromların olmazsa olmaz koşullarından konfrontasyon adlandırmasının dahi salim kalabileceği kaydedilmelidir. Bu erken dönem hastalar spontan konuşmalarında kelime bulma güçlükleri, fonemik parafaziler, dizartrik, bazen kekelemeli konuşma tarzı, prozodilerinde sanki bir yabancının aksanlı konuşmasıymışcasına değişme ve kelime akıcılıklarında, özellikle de leksikal akıcılıklarında bozulma ile ayırt edileceklerdir. İlerleyici tutuk afazi (progressive non-fluent aphasia-PNFA) bir FTD alt tipidir. Hastalık seyri sıklıkla yıllarca izole dil bozukluğu şeklinde kalabilirken (yani, Mesulam PPA’sı), daha erken dönemde yürütücü bozukluk özelikleri de eşlik edebilir. KBD tarzı bir asimetrik sağ hemiparkinsonizm ve amiyotrofik lateral skleroz (ALS) muhtemel motor eşlikçilerdendir.

 

İlerleyici akıcı afazi SD veya LPA şekillerinde sunulur. SD’de ağır konfrontasyon adlandırması bozukluğu bir nesne agnozisini andırır özellik taşır.  Hasta için kelimeler anlamını yitirmiştir.  Nesneleri adlandıramayan (anomi) hasta bir Wernicke afaziğinin aksine bir bölümünün ne işe yaradığını da söyleyemez (agnozi). Bununla birlikte, karşılıklı iletişim genellikle mümkünken, karmaşık gramerin kullanıldığı emirlerle de anlamanın korunduğu görülür. SD’li hastanın semantik bellek testleri (örneğin, Piramidler ve Palmiye Ağaçları Testi) ve meşhur yüzleri tanıma testleri de bozulmuştur. LPA bir ilerleyici anomi olarak düşünülebilir. Spontan konuşma kelime bulma güçlükleriyle giderek yoksullaşır. Anlama korunmuştur. Anomik hasta ayrıca nesne agnozisi, semantik bellek ve yüz tanıma bozuklukları gibi SD özellikleri sergilemez. Akalkuli başta olmak üzere, sağ-sol disoryantasyonu ve parmak agnozisi gibi Gerstmann sendromu özellikleri görülebilir.

 

Gerek PNFA’da ve gerekse de akıcı türlerde verbal dolayımlı testler, özellikle de kelime listesi öğrenme gibi klasik bellek testleri, dil bozukluğuna sekonder olarak bozuk bulunabilir.  Ancak dil dolayımına dayanmayan görsel bellek, sağ hemisfer görsel-mekansal işlevleri iyi korunmuştur. Bununla birlikte, LPA’nın ileri aşamalarında simultanagnoziye varan ağır görsel-mekansal bozukluklar görülebilir. 

 

PNFA’da BT ve MRG ile asimetrik sol peri-sylvien genişleme, (Şekil 2) bazen sol fronto-temporal atrofi, SPECT ve PET ile adı geçen bölgede hippoperfüzyon veya hipometabolizma, EEG ile sol temporal yavaşlama saptanabilir. SD’nin ayırıcı özelliği MRG’de büyük sıklıkla solda baskın, özellikle koronal T1 kesitlerde rahatlıkla ayırt edilebilen temporopolar (TP) atrofidir (Şekil 3). rTV’de atrofi tam tersine sağda baskındır (Şekil 4). LPA’nın nöropatolojik karşılığı olan sol anguler girus atrofisi yapısal görüntülemede gözden kaçabilirse de SPECT veya PET ile fonksiyonel görüntüleme asimetrik bir sol parietal hipoperfüzyon/metabolizmayı ortaya koyacaktır (Şekil 5). 

 

PNFA sıklıkla KBD, PSP ve FTD spektrumuna dahil taupatilerle ilişkiliyken, ALS eşlik ettiği durumlarda beklenen nöropatoloji bir tau-/ubikutin+ (T-/Ub+) proteinopati veya ubikutinize proteinin adıyla bir TDP-43 proteinopatisidir. SD hemen daima bir TDP-43 proteinopatidir. LPA’nın AH’nin atipik sunumlarından biri olduğuna dair deliller birikmektedir. PNFA, dvFTD, parkinsonizm ve ALS bileşimlerinin ailevi biçimlerinin genetik karşılıkları aşağıda “progresif davranışsal bozukluk” içinde tartışılmıştır. SD’nin ailevi biçimi bildirilmemiştir.

 

Wernicke afazisine benzer anlamanın da erken dönemde bozulduğu bir ilerleyici tutuk afazi izole biçimde değil fakat sıklıkla, bellek ve diğer kognitif bozukluk bulguları arasında dil bozukluğunun ön planda olduğu tablolar bir atipik sunum olarak AH ile ilintili olabilir. 

  

Şekil 2. İlerleyici tutuk afazide asimetrik sol peri-sylvien atrofi

Sol frontal operkulum ve sol anterior insula atrofisine bağlanabilecek asimetrik sol peri-sylvien genişleme (üst sıra, sağ), bir üst kesitte de hafifçe daha geniş sol ventrikül frontal boynuzuyla birlikte (üst sıra, sol) görülüyor. Sol lateral ventrikül de sağa kıyasla hafifçe daha geniş (alt sıra).

Şekil 3. Semantik demansta asimetrik sol baskın temporopolar atrofi

T2 ağırlıklı koronal kesitlerde sol frontopolar ağır, sağda daha hafif atrofi (üst sıra), mezial temporal bölgeden geçen kesitlerde 2 yanlı amigdala atrofisi (alt sıra).

 

Şekil 4. Sağ temporal varyant semantik demans görüntülemesi.

T12 ağırlıklı aksiyel ve koronal kesitlerde sağda baskın, 2 yanlı temporopolar atrofi

 

Şekil 5. Logopenik progresif afazide SPECT.

Tc99 HMPAO-SPECT ile MRG’sinde ayırt edilebilir bir bulgu olmayan logopenik progresif afazili bir olguda asimetrik ağır sol parietal hipoperfüzyon.

 

 

Progresif Görsel-Mekansal Bozukluk (PGMB)

 

Bu profilin başlıca özellikleri görsel işleme bozukluklarıdır.  Nörodejenerasyon iki yanlı oksipitoparietal bölgededir.  İlk belirtiler sıklıkla, bildik yerler dahil dış mekanda yolunu bulamama, aradığı bir nesneyi gözünün önünde olduğu halde diğer nesnelerden ayırıp bulamama, okurken satırların birbirine karışması, yazı karakterinin bozulması ve giyinme güçlüğüdür.

 

Muayenede Balint sendromunun bileşenleri (ağırlıkla simultanagnozi ve daha silik olarak optik ataksi, oküler apraksi) ile giyinme apraksisi saptanır.  Nöropsikolojik olarak görsel-mekansal testlerde ağır bozukluk görülür ve spesifik testlerle bakıldığında simultanagnozi ortaya konulur.  Bellek  korunmuştur.  Yürütücü işlevler ve dilsel işlevlerde hafif bozukluklar eşlik edebilir.  Nörodejenerasyon inferior parietal lobülleri de tuttuğunda sol mekan ihmali ve Gerstmann sendromu özellikleri de (sağ-sol disoryantasyonu, parmak agnozisi, agrafi, aleksi, akalkuli) tabloya katılabilir ve LPA’yı andıran bir anomi yerleşebilir.

 

Görüntüleme çalışmalarında bu profili yansıtır şekilde iki yanlı oksipito-parietal atrofi (özellikle, MRG koronal T1 kesitlerde ayırt edilen), hipoperfüzyon ve hipometabolizma saptanır (Şekil 6 ve 7).

  

Yayınlanmış az sayıdaki otopsi olgularında non-spesifik dejenerasyonun yanısıra sıradışı olarak parietal neokortekste yoğunlaşmış nörofibriller yumaklarla AH sayılabilir. Fokal atrofiler içinde en az “Pick kompleksi” patolojileri, tersine en fazla AH ile ilintili olandır. Hızlı seyirli olduğunda tipik bir CJH sunumu olabilir. Ailevi biçimleri bilinmemektedir.

 

Şekil 6. Posterior kortikal atrofide MRG.

Posterior kortikal atrofili koronal T1 kesitlerde simetrik dorsal parietal atrofi

 

Şekil 7. Posterior kortikal atrofide SPECT.

Posterior kortikal atrofili bir olguda Tc99 HMPAO-SPECT incelemesinin koronal kesitleri. Üst sıra frontal kesitlerden alt sıra oksipital kesitlere doğru önden arkaya doğru izlendiğinde, 2. sıra 1. kesitte sağ frontoparietal olarak asimetrik başlayan hipoperfüzyon aynı sıradaki 4. kesitte simetrikleşiyor ve 3. sıradaki dorsal parietal ve alt sıra 1. kesitteki oksipitoparietal kesitlerde ağırlaşıyor

 

 

Progresif Davranışsal/Yürütücü Bozukluk (PDB/PYB)

 

Prefrontal sisteme atfedilen işlevlerin ilerleyici bozukluğu bu tablonun temel özelliğidir.  Tipik bir hasta 65 yaşının altındadır.  Toplumsal konumuyla bağdaşmayan tarzda davranışlar, normlara aldırışsızlık, çocuksuluk, uygunsuz cinsel imalar, beslenme alışkanlığında değişiklik ya da oburluk, dikkatin kolayca çelinebilir olması, içgörü kaybı, inisiyatif kullanımının azalması erken belirtilerdir.  Hasta unutkan gibi görünebilir, fakat   muayene sonucu bunun dikkat bozukluğuna ikincil olduğu ortaya konacaktır.  Sokakta kaybolmadan dolaşabilir.  Bazı durumlarda sokaktaki bağımsızlığını yitirmiş gibi görünebilir, fakat uygun bir sorgulamayla bunun mekan oryantasyonuyla ilgili değil, fakat sosyal uygunsuz davranışların sonucu olarak hasta yakınlarının dışarı çıkmayı kısıtlaması nedeniyle olduğu görülecektir.  Bu tablo, izole ilerleyici bir tablo gibi seyredebileceği gibi, bazen PNFA tipi, bir dil bozukluğu da eklenebilir. Bu tablo PNFA ve SD ile birlikte FTLD tanı kriterlerinde bir üçüncü alt tip olarak belirlenmiştir ve davranışsal varyant olarak da adlandırılır (dvFTLD). Sağ temporal varyant olarak adlandırılan SD (RTV-SD) tipinde tablo dvFTLD’den ayırt edilemeyen bir davranışsal bozuklukla başlayabilir fakat hemen daima daha başlangıçtan itibaren veya kısa zaman içinde eklenen bir aşina yüzleri tanıma güçlüğü ile daha geri planda SD tipi bir dil bozukluğu bulunacaktır. dvFTLD’ye eşlik edebilecek motor bozukluklar ise asimetrik akinetik-rijid veya aksiyel postüral bozukluklarla parkinsonizm veya ALS olabilir. 

 

Çelinebilirlik (distraktibilite), dürtüsellik (impulsivite) ve motivasyon güçlüğü (apati) nedeniyle bu hastaların nöropsikolojik muayeneleri son derece güç olabilir.  Bu nedenlerle performansı değerlendirmek mümkün olamayabileceği gibi, gerçek yaşamda özellikle karşılaşılan yeni problemler karşısında çok ciddi sorunları olan bir hastanın “ofis performansı” dolayısıyla bunlar nöropsikolojik testlerle ortaya konulamayabilir ve testler tümüyle normal sınırlarda olabilir.  Ancak, tipik bir hastada yürütücü işlevlerle ilgili testlerde akıl yürütme, planlama, soyutlama, zihinsel esneklik ve sebatlılıkta bozukluk, uygunsuz cevabı baskılayamama, perseverasyonlar gibi bulgular saptanır.  Görsel-mekansal işlevler ve PA eşlik etmiyorsa dilsel işlevler korunmuştur.  Yakın bellek testlerinde kayıt ve serbest hatırlamada güçlüklere karşın tanımanın korunduğu görülür.  Bu hastalarda limbik sistem salim, dolayısıyla uzun süreli bellek kayıtları mümkün, ancak prefrontal “arşivleyici” sistem bozuk olduğundan bu kayıtlara kendiliğinden etkin bir biçimde ulaşmak güç olmaktadır.  Bazen ekstrapiramidal motor bulgular asimetrik veya aksiyel baskın, asimetrik apraksi, ALS varlığı durumunda 1. ve 2. motor nöron bulguları (el intrensek kaslarında atrofi, bulber zaaf, fasikülasyonlar, piramidal bulgular) saptanabilir. Çok nadiren inklüzyon cisimciği miyoziti ve Paget hastalığı (IBM/Paget) bulguları saptanabilir.

 

MRG’de simetrik veya asimetrik, frontal loblara sınırlı veya birlikte anterior temporal lobları da içeren atrofi saptanır. RTV-SD’de, klasik SD’nin tam tersine sağda baskın temporopolar atrofi izlenir. Asimetrik parkinsonizm eşlik ettiğinde parkinsonizmin kontrlateralindeki hemisferde baskın asimetrik fronto-parietal atrofi daha muhtemeldir. SD ve RTV-SD’de MRG özellikle koronal T1 kesitler içerdiğinde hemen daima tek başına yeterli olurken, izole PDB ve asimetrik parkinsonizmli PDB bazen MRG ile ayırt edilemeyebilir. Böyle durumlarda SPECT veya PET ile izole PDB’de frontal loblara sınırlı, parkinsonizm durumunda asimetrik fronto-parietal perfüzyon ya da metabolizma azalmasını göstermek yararlı olabilir. 

 

Bu klinik tablonun altında en sık rastlanılan nöropatoloji eşit oranlarda denebilecek şekilde taupati ve TDP-43 proteinopatidir. ALS ve SD eşliği hemen daima TDP-43 ile ilişkiliyken PNFA veya parkinsonizm eşliği hemen daima taupati ilişkilidir. Saf davranışsal varyantın geriye kalan %10’luk bir hasta grubunda ubikutinize protein yakın zamanlara kadar tanımlanamamıştı ve atipik ubikuitin pozitif FTLD (aFTLD-U), aksonal sferoidli nöronal orta boy (“intermediate”) filaman hastalığı (NIFID) ve bazofilik inklüzyon cisimciği hastalığı (BIBD) olarak üçe ayrılmaktaydı. Bu tanımlanamayan proteinin de yakın tarihlerde ”fused in” sarkoma (FUS) proteini olduğu bulundu. Davranışsal varyantın şimdiye kadar AH patolojisiyle ilişkisi bildirilmemiştir.  Hızlı seyirli biçimleri, CJH ve FTD-ALS akla getirmelidir.  Ailevi taupatiler 17. kromozomda kodlanan tau proteini genindeki (17q21 MAPT) mutasyonlar sonucuyken, ailevi TDP-43 proteinopatileri (sıklıkla parkinsonizmli davranışsal varyant şeklinde sunulurlar) yine 17. kromozomda kodlanan progranulin proteini genindeki (17q24 PGRN) mutasyonlarla ilişkilidir. FTD-ALS, 9. kromozomda p21 lokusundaki henüz bilinmeyen bir gendeki ve 3. kromozomda kodlanan kromatin modifiye edici protein genindeki (3p CHMP2B) mutasyonlarla ilişkilidir. Nihayet, IBM/Paget ve dvFTLD 9. kromozomda kodlanan valozin içeren protein genindeki (9p13 VCP) mutasyonlar sonucu gelişir. 16. kromozomda kodlanan FUS ve 1. kromozomda kodlanan TDP-43 gen mutasyonlarının (TARDP) ağırlıkla saf ailevi ALS’ye neden oldukları gösterilmiştir (FALS). Sadece bir TARDP mutasyonlu olgu ALS olmaksızın PDB fenotipine eşlik eden vertikal bakış paralizisi ve koreyle sunulmuştur. FUS mutasyonlu bir olguda ise FTD-ALS fenotipi bildirilmiştir

 

  

Progresif Apraksi

 

Sıklıkla asimetrik olarak tek bir ekstremiteye ait ilerleyici beceriksizlik, sakarlık bu tablonun temel özelliğidir.  65 yaşın altında pre-senil başlangıç daha mutaddır.  Hasta elini eskisi gibi kullanamadığından, eline aldığı nesneleri düşürebildiğinden yakınmaktadır.  Çatal-kaşık kullanmak, düğme iliklemek gibi iki elin koordinasyonunu gerektiren eylemler güçleşmiştir.  Dominan el apraktik olduğunda doğal olarak zorluklar daha da artmaktadır: yazı yazmak, alet kullanmak öncelikle bozulanlardır.  Aksiyel kaslar katıldığında yatma, oturma, yürüme ve giyinme gibi eylemlerin, beden eksenini nesnelere göre ayarlayamamaktan kaynaklanan bozuklukları ortaya çıkar. Yatakta dönmek zorlaşmıştır.  Hasta koltuğa iğreti, düşecekmiş gibi oturur. Yürüyüş sırasında düz yoldaki basamak, tümsek gibi düzensizliklere adımlarını ayarlayamaz.  Düşebilir ya da basamakları ikişer, üçer adımlayabilir.  Kapılara, engellere çarpabilir. Giyinmek güçleşmiştir.  Ters dönmüş bir giysiyi düzeltemez, kollarını bulmakta, düğmelerini iliklemekte  güçlük çeker.  İlerlemiş olgularda apraktik el yabancı el sendromunda olduğu gibi tümüyle denetimden çıkabilir.  İleri aşamadaki bir başka görünümde tutulan elin sürekli bir distonik postürde “kullanışsız el” durumuna gelmesidir. Bu tablo saf  ilerleyici bir tarzda seyredebileceği gibi, daha sıklıkla kişilik değişikliği, depresyon ve PNFA tablonun bir parçası olabilir.

 

Muayenede genellikle asimetrik taraf apraksisi ve gövde apraksisi tek başına ya da tutuk afazi, yürütücü bozukluk ve bazen de görsel-mekansal bozukluk bulgularıyla birliktedir.  Bellek göreli olarak korunmuş veya dikkate sekonder olarak bozulmuştur.  Ekstrapiramidal sistem tutulumunu işaretleyen motor bulgular da sıklıkla apraktik taraftadır.  Bazen iki nokta ayrımında bozukluk, agrafestezi, astereognozi gibi kortikal duyu kusurları da mevcuttur. Bu tabloya “kotikobazal sendrom (KBS)” adı da verilir.

 

Görüntüleme çalışmalarında fronto-parietal, sıklıkla asimetrik bir atrofi ve/veya hipoperfüzyon-hipometabolizma saptanır.

 

Bu klinik tablo, tipik şekliyle kortiko-basal dejenerasyonun (KBD) en iyi bilinen klinik sendromudur.  Ağırlık aksiyel tutulumda olduğunda bazen progresif supranükleer paralizi (PSP) de böyle bir tablonun nedeni olabilir.  Sporadik olgular büyük ölçüde KBD tarzı bir taupati olmakla birlikte ailevi olgular Kr-17 PGRN mutasyonu ile ilişkili TDP-43 proteinopatisi sonucu olabilirler.

 

Andrew Kertesz davranışsal, dilsel ve motor varyantlardan biriyle başlayan ve sıklıkla zaman içinde ön planda olan özelliğe diğerlerinin de eklenmesiyle ilerleyen bu tabloların tümünü içermek üzere “Pick Kompleksi” kavramını önermiştir.

 

         

Tablo 3: Çekirdek Nöropsikolojik Profillerin Ayırıcı Tanısı

Çekirdek Progresif Sendrom

Amnezi

Afazi

Davranışsal

Agnozi

Apraksi

Ana semptom

Unutkanlık

Kelime bulma, konuşma

Kelime anlamının kaybı, meşhur yüzlerin tanınamaması

Kelime bulma

Apati, disinhibisyon

Yön bulma, gözünün önündeki nesneleri ayırt edememe

Sakarlık

Kognitif tarz

Bozuk tanıma belleği, semantik akıcılık

Agramatizm, anomi

Anomi, görsel agnozi, prosopagnozi

Anomi, akalkuli

Yürütücü

Simultanagnozi

Apraksi, yürütücü

Nörolojik muayene

Normal

Normal, bazen asimetrik parkinsonizm

Normal

Normal

Normal, bazen parkinsonizm/ALS

Normal

Asimetrik parkinsonizm

MRG

Hippokampal atrofi

Sol peri-sylvien genişleme

Asimetrik anterior temporal atrofi

Sol parietal atrofi

Frontal, fronto-temporal atrofi

Simetrik dorsal parietal atrofi

Asimetrik fronto-parietal atrofi

Anatomik yatkınlık

Limbik

Anterior peri-sylvien

Sol temporo-polar

Sol inferiyor parietal

Prefrontal

Bilateral oksipito-parietal

Asimetrik fronto-parietal, basal ganglia

Hastalık

Alzheimer

FTLD-PNFA

FTLD-SD

Logopenik PA (Atipik AH)

FTLD-dv (KBD, PSP, ALS)

Posterior kortikal atrofi (Atipik AH, LCD, CJH)

KBD

Nöropatoloji

AP, NFY

T+NI, GCI,

Ub+/T- DN

NFY (?)

T+NI, Ub+/T-  NCI, NII, DN, Ub+T-TDP- NCI

AP, NFY, DLDH, PrP+, LC

GCI

Proteinopati

Aβ-Tau

Tau

TDP-43

Aβ-Tau

Tau, TDP-43 veya FUS

Aβ-Tau, α-SN, PrPSc

Tau

Genetik

PS1, PS2, APP

MAPT, PGRN, CHMP2B, VCP

?

?

MAPT, PGRN, CHMP2B, VCP, 9p, TARDP, FUS

?, PRNP

MAPT, PGRN, CHMP2B, VCP

Kısaltmalar: Aβ: amiloid beta protein fragmanı; AH: Alzheimer hastalığı; ALS: amiyotrofik lateral skleroz; AP: amiloid plak; APP: amiloid prekürsör protein geni;                 CHMP2B: kromatin modifiye edici protein 2B geni; CJH: Creutzfeldt-Jacob hastalığı; dv: davranışsal varyant; DN: distrofik nöritler; FTLD:    fronto-temporolobar dejenerasyon;           FUS: “fused in” sarkoma; GCI: glial sitoplazmik inklüzyon; KBD: kortiko-basal dejenerasyon; LCD: Lewy cisimcikli demans; MAPT: mikrotübül asosiye tau geni; NCI: nöronal sitoplazmik inklüzyonlar; NII: nöronal intranükleer inklüzyonlar; NFY: nöro-fibriller yumak; NI: nöronal inklüzyon; PGRN: progranulin geni; PNFA: ilerleyici tutuk afazi; PRNP:         prion proteini geni; PrP: prion proteini; PS1: presenilin 1 proteini geni; PS2: presenilin 2 proteini geni; PSP: progresif supranükleer paralizi; T: tau proteini; TARDP: TDP-   43 geni; Ub: ubikutin proteini; VCP: valosin içeren protein geni

 

Demansta Davranışsal Özellikler

 

Demans sendromunun kognitif veya motor olmayan ve semiyolojik olarak genel psikiyatrinin alanına giren semptomatolojisini adlandırma konusunda yaşlılık ve demans alanında terminolojik bir güçlük izlenmektedir.  Bazı yazarlar “demansın non-kognitif belirtileri” tanımını tercih etseler de kognitif olmayan özellikler yalnızca psikopatoloijk değil aynı zamanda da motor, otonom ve uyku bozukluklarını da kapsadığı için bu terim kastını aşmaktadır.  Daha fazla rastlanılan terim “demansın davranışsal özellikleri” şeklindedir.  Bu bölümde de sözkonusu terim tercih edilmiş olmakla birlikte, bu literatürle bir uzlaşım ihtiyacı gereğidir.  “Davranışsal” terimi genel psikolojide insan davranışının gözlenebilir özelliklerini karşılamak üzere kullanılır ve doğal olarak algılama ve düşünce süreçlerine ilişkin içsel yaşantılamaları dışta bırakır.  Oysa ki bizim kullanımımızda “demansın davranışsal özellikleri” gözlenebilir davranışsal bozuklukların yanısıra duygudurum, algı ve düşünce bozukluklarını da içerecek şekildedir.

 

Duygudurum bozuklukları anksiyete, depresyon, mani, fobiler gibi majör bozukluklar ve bunlara eşlik edebildikleri gibi yalnız başına da görülebilen emosyonel labilite, iritabilite, disfori, öfori, ajitasyon gibi duygudurum halleridir.  İlgili bölümde daha ayrıntılı söz edileceği gibi demans sendromu tanısı konulmadan 10 yıl kadar önceye giden depresyon AH için başlı başına bir risk faktörüdür.  Depresyon AH’de sıklıkla erken evrede görülür.  Depresyon kaybolmakta olan zihinsel yeteneklere karşı psişik reaksiyon olarak ortaya çıkabileceği gibi depresif ve depresif olmayan AH’li olguların otopsilerinin karşılaştırılmasının gösterdiği üzere nörotransmitter kayıplarına ikincil biyolojik nedenli de olabilir.  Anılan çalışmalarda depresif olguların beyinsapında noradrenerjik locus ceruleus, serotonerjik dorsal raphe ve dopaminerjik substantia nigra ve ventral tegmental Tsai çekirdeklerinde depresif olmayan olgulara kıyasla nöron kaybının anlamlı düzeyde fazla olduğu görülmüştür.  Genç depresif hastalardaki keder, ölüm düşünceleri, suçluluk ve değersizlik hisleri, karamsarlık ile karakterize afektif, isteksizlik, hevessizlik, kendiliğindenlikte azalma, sosyal çekilme ile karakterize motivasyonel bileşenleri demanslı hastalarda alışagelen biçimde ayırt etmek her zaman kolay olmayabilir.  Bazen motivasyonel özellikler affektif olanları gölgeleyip depresyon tanısını geciktirebileceği gibi kendine özgü nöral alt yapısı ile demansların apati spektrumunda apayrı bir davranışsal gösterisi olabilen motivasyonel bozukluklar depresyonla karıştırılabilir.  Saf motivasyonel bozukluklar AH’de orta-ileri evrelerde görülürken FTD’nin erken döneminin başlıca özelliklerindendir.  İnsomni ve gündüz uyuklamaları şeklindeki diurnal ritm bozuklukları AH’de erken evrelerden itibaren depresyon çerçevesinde veya izole olarak görülebilir ve performans bozukluğuna ciddi katkıda bulunabilir.  Anksiyete  depresyon çerçevesinde izlenebileceği gibi AH’de orta evreden itibaren primer olarak da görülür.  Kognitif bozukluk arttıkça şiddeti de artar.  Genellikle huzursuzlukla birlikte amaçsız dolanma, bulunulan mekanı terketme isteğiyle birlikte görülür.  Öfori, iritabilite gibi duygudurum halleri yine orta evreden itibaren baskın hale gelir.  Bazen uykusuzluk, grandiozite, saldırganlık eşliği ile aşikar bir mani halini alabilir.  Ajitasyon terimi iritabilite ve genellikle verbal ve fiziksel şiddet gösterilerinin eklenebildiği saldırganlığın eşlik ettiği mani benzeri tablolar için kullanılır.  AH’de fobiler yine orta evrenin özellikleri arasındadır.  Yalnız kalma/bırakılma, banyo gibi temalar içerebilir.   

 

Hezeyanlar AH’de duygudurum bozukluklarından sonra 2. sıklıkta gözlenen düşünce bozukluklarına ilişkin gösterilerdir.  Hezeyanlar da AH’de orta evrenin özelliklerindendir.  Buna karşılık LCD’de destekleyici tanı kriterleri arasında yeralmalarından anlaşılacağı gibi ilk evrede görülmeleri mutaddır.  Daha önce de sözedildiği gibi hırsızlık hezeyanı en sıktır.  Bununla birlikte eşin sadakatsizliği, kendisine kötülük yapılacağı, misidentifikasyon/Capgras, terkedilme hezeyanları da izlenir.

 

Halüsinasyonlar algı bozukluklarına ilişkin gösterilerdir.  AH’de yine orta evreden itibaren görülürler.  Şizofrenide en sık işitsel halüsinasyonlar kaydedilirken, demans sendromlarında görsel halüsinasyonlar daha sıktır, işitsel modalite onu izler.  Olfaktor, gustatuar ve taktil halüsinasyonlar da izlenebilir.  LCD’de ise görsel halüsinasyonlar temel tanı kriterleri, diğer modalitelerdeki halüsinasyonlar ise destekleyici özellikler arasında yeralır.  Dolayısıyla, LCD’de hem erken evrenin özelliklerindendirler, hem de AH’ye göre çok daha sık görülürler.  

 

Kişilik değişikliği yukarda sözedilen motivasyonel bozukluk spektrumunda apati şeklinde görülebileceği gibi hiperseksüalite ve oburluk tarzı dürtü kontrol bozuklukları şeklinde de görülebilir.  FTD’de klinik tablonun temel özelliğini oluşturan kişilik değişikliği, bu iki uçtan biri ya da diğerinin izole olarak ortaya çıkması şeklinde görülebileceği gibi sıklıkla birinin baskın olduğu her ikisinden de özellikler taşıyan tablolar şeklinde izlenirler.  AH’de dürtü kontrol bozuklukları apatiye kıyasla daha seyrektir.  Hiperseksüalitenin de oburluğa kıyasla daha seyrek olduğu söylenebilir. LCD/PHD’de dürtü kontrol kusurları dopaminerjik replasman tedavisinin (DRT) bir komplikasyonu olarak dopamin disregülasyon sendromu (DDS) çerçevesinde görülür. Patolojik kumar DDS’in bir parçası olarak veya izole şekilde bir dürtü kontrol kusuru olarak ortaya çıkabilir.

 

Gözlenebilir davranışsal bozukluklar AH’nin orta-ileri evrelerinin özellikleridir.  Amaçsız adımlama/dolanma şeklinde hiperaktivite en sık görülendir.  Amaçsız tekrarlayıcı hareketler de sık izlenir. 

   

Demans Eşlikçisi Motor ve Diğer Bulgular

 

Üç temel alanın yanısıra, motor belirtiler de bazı demansların ana bileşenlerinden olabilirler.  Yukarıda sözedildiği gibi, motor bulgularla birilikte olan demanslar, demans sınıflamasının temel kategorilerindendir.  Bu tür demansların klinik tablosunda motor bulgular, sıklıkla demansa göre daha ağırlıklı ya da eşdeğer nitelikte olurlar.  Motor bulgular ağırlıkla ekstrapiramidal sisteme ait hipokinetik bir hareket bozukluğu özelliği gösterirler: bradikinezi, rijidite, parkinsonyen yürüyüş, postüral denge bozukluğu.  multi-sistem atrofilerde (MSA’lar), özellikle de parkinsonyen formunda (MSA-P), simetrik akinetik-rijid sendrom, ağırlık ve zamanlama olarak demansın önündedir; serebellar ve otonom bulgular eşlik edebilir.   Kortiko-basal ganglionik dejenerasyonda (KBD) belirgin bir asimetrik akinezi söz konusudur.  Akinetik taraf sıklıkla apraksiden, ağır distoni ve “yabancı el” fenomenine kadar değişen özellikler gösterir ve aynı tarafta kortikal duyu kusuru saptanabilir.  KBD bazen demans, bazen de hareket bozukluğu şeklinde başlayabilir.   Motor nöron hastalığına (MNH) bazen FTD şeklinde ve hızlı seyirli bir demans da eşlik edebilir (FTD-MNH).  Bu durumda, MNH’ye özgü intrensek el kaslarında atrofi, hafif yutma güçlüğü şeklinde bulgular demansın gerisinde gizlenebilir.  NPH’da yürüme güçlüğü ve sfinkter kusuru demansla eşzamanlıdır.  Binswanger sendromunda yine NPH’ya çok benzer bir triad (demans, yürüme güçlüğü, sfinkter kusuru) görülür.  Buradaki yürüme güçlüğü “alt beden yarısı parkinsonizmi” ya da vasküler parkinsonizm adı verilen şeklindedir ve derin küçük infarktlara bağlıdır.  Gerek parkinsonizm ve gerekse de sfinkter kusuru AH’ye hastalığın ileri evrelerinden itibaren katılır.  Multi-infarkt demansta hemiparezi sekelleri, görme alanı kusurları saptanabilir.

 

Demans sendromunda motor bulguların varlığı büyük sıklıkla subkortikal işlev bozukluğunu işaret eder. Bu işlev bozukluğunun nedeni subkortikal gri (laküner durum) ya da beyaz madde (Binswanger Hastalığı, CADASIL) yapılarında çok sayıda iskemik vasküler hasar sonucu olabileceği gibi doğrudan bazal ganglia-serebellum sistemlerinin nörodejenerasyonu sonucu da olabilir.  Gerçekten de, primer  (nörodejeneratif) demanslar motor bulgularla birlikte olduğunda bir kaç istisna dışında bu bulgular hemen daima  bir ekstrapiramidal sendrom (EPS) niteliğini taşır.  MSA’nın serebellar formunda (MSA-C), başta gövde ve ekstremite ataksisi ve dizartri olmak üzere serebellar bulgular ağırlıklı bulgulardır. 

 

Daha önce de değinildiği gibi, patolojik değişikliğin kortikal ya da subkortikal ağırlığına göre tabloda motor bulgular kognitif bulgulara göre, geri ya da ön planda, bazen de eşit düzeyde olurlar.  Bazı hastalıklar bu ağırlık açısından uniform nitelikte olurlarken (örneğin, AH, PSP, Huntington), diğer bazı hastalıkların kendi içinde, dejenerasyonun yatkınlığı bazen kortikal, bazen ise subkortikal yönde bozulabilir (örneğin, LCD, KBD).

 

DEMANS TANISINDA YARDIMCI LABORATUAR YÖNTEMLERİ

 

Tanı ve ayırıcı tanıda kognitif, davranışsal ve işlevsel alanları sorgulayan titiz alınmış bir öykünün yanısıra mental durum muayenesi ve özellikle fokal bulgular, yürüyüş bozuklukları ve ekstrapiramidal bulgulara dikkat edilecek nörolojik muayeneden oluşan klinik yöntem esas olmakla birlikte, asgari düzeyde laboratuar incelemeleri de duyarlılığı arttıracaktır.  Amerikan Nöroloji Akademisi’nin (AAN) 1995’te yayınladığı Uygulama Elkitabı’nın “Demans Tanı ve Değerlendirmesi” bölümünde aşağıdaki biyokimyasal testlerin rutin olarak yapılması gerektiği söylenir: tam kan sayımı, elektrolitler, kalsiyum, glukoz, BUN/kreatinin, karaciğer testleri, tiroid testleri, serum B12 vitamin düzeyi ve sifilis serolojisi.  Kliniğimizdeki rutin uygulamada sifilis serolojisine de ihtiyari olarak başvurulmaktadır (Tablo 4).  Elkitabı’nda diğer biyokimyasal testler, görüntüleme (BT/MRG), nöropsikolojik muayene, EEG ve lomber ponksiyon gibi inceleme yöntemlerinin, rutin dışında kalan özel durumlarda yapılabileceği belirtilmektedir.  BT ya da MRG’nin, klinik değerlendirme tecrübeli bir klinisyen elinde yapıldığında veya hasta tipik olarak 60 yaşının üzerinde, sinsi başlangıçlı, fokal bulgular, nöbetler ya da yürüyüş bozuklukları göstermeyen bir demans tablosu sergilediğinde nadiren gerekeceği kaydedilir.  Yine de, çok erken olgularda alışkın bir göz MRG’nin koronal T1 kesitlerinde gördüğü hippokampal atrofiyle klinik olarak arada kaldığı bir olguda DAT/PRAD kararı verebilir. Yukarda Çekirdek Nöropsikolojik Sendromlar bölümünde değinilen ve aşağıda Alzheimer Dışı Demanslar bölümünde daha ayrıntılı gözden geçirilecek olan özgül atrofi tarzlarının saptanması Alzheimer dışı demansların tanısında değerli olabilir. Öyküde bir ya da daha fazla lober hematomla birlikte MRG’de gradyan eko tekniğiyle saptanan mikro-kanamalar demansı serebral amiloid anjiyopatiyle (CAA) ilişkilendirebilir. Yine, hızlı seyirli bir demansta başta difüzyon ağırlıklı görüntülemede (DWI) olmak üzere FLAIR’de de görülebilen kortikal ve bazal ganglionik-talamik yüksek sinyal CJH’yi işaretleyebilir. Ancak, sıklıkla rutin bir MRG taramasına dahil edilmedikleri için atrofi değerlendirilmek istendiğinde koronal T1 kesitlerin, CAA veya CJH’dan kuşkulanıldığında gradyan eko veya DWI teknikli incelemelerin dahil edilmesi radyoloji laboratuarından özel olarak talep edilmelidir. Nöropsikolojik muayene temel olarak erken demansı değerlendirmekte, demans ve depresyonu ayırmakta, hukuki ehliyetin dokümantasyonunda yararlı olacaktır.  EEG’ye, nöbetlerin varlığında, Creutzfeldt-Jacob hastalığı kuşkusunda başvurulabilir.  Lomber ponksiyon, metastatik kanser, MSS infeksiyonu kuşkusu, reaktif sifilis serolojisi, hidrosefali, genç demans, hızlı seyirli ve atipik demans, immunosupresyon ve MSS vasküliti kuşkusu durumlarında rutin olarak yapılmalıdır.

 

Rutin ve tek olgu incelemesi dışında kalan, özellikle AH’de araştırma amaçlı bir dizi yöntemden de sözedilebilir.  MRG-volümetri ile hippokampus, entorhinal korteks ve superior temporal sulkus volümetrisi yöntemi, özellikle normal yaşlanma-MCI-AH devamlılığının ayrımında giderek rafine edilmektedir (Şekil 1).  MR-Spektroskopi (MRS) yöntemi ile bir nöronal işaretleyici olan N-asetil aspartat miktarında meziyal temporal bölgelerden yapılan ölçümlerde  saptanan azalmanın yine hippokampal volüm ile korele ettiği gösterilmiştir.  MRS ile NAA/Cr düzeyleri nöron kaybıyla karakterize olan AH, FTLD ve VaD gibi demanslarda düşer. MI/Cr düzeyleri ise AH ve FTLD gibi gliozis ile karakterize demanslarda yükselir. Nihayet, Cho/Cr düzeyleri AH ve LCD gibi ağır kolinerjik kayıp ile karakterize demanslarda yükselir. İşaretli glukoz kullanan klasik FDG-PET ile pariyeto-temporal hipometabolizma, SPECT ile aynı bölgelerde hipoperfüzyon bulgularının AH’de duyarlılığı yüksek olsa da yeterince özgül değildirler.  FDG-PET ile posterior singulat hipometabolizmasının AH’nin en erken bulgularıyla korele ettiğine ilişkin bildirimler mevcuttur.  Yeni gelişmekte olan PET-amiloid görüntülemenin potansiyeline daha önce PAD bölümünde değinilmişti. BOS’ta bazı Aβ fragmanları düzeylerinde azalma, yine total ve fosfo-tau proteini düzeyinde artma ümit vaadeden laboratuar yöntemleri arasında aynı bölümde söz edilmişti.  Genetik inceleme ile AH’de bir risk faktörü olan APO-E e4 alellerinin saptanması artık atipik olgularda düşünülebilir. Familyal gibi duran olgularda genetik analizin yararı aşikardır. Kognitif elektrofizyoloji özel olarak tasarlanmış ve analiz edilmiş olaya ilişkin potansiyeller (OİP) biçiminde AH’nin erken döneminde ayırt edici bir yöntem olarak kullanım alanı bulabilir. Başlangıçta ucuz ve basit bir yöntem olarak umut vaadeden anti-kolinerjik damla (tropicamide) ile anormal pupiller cevabın özgüllüğü kabul edilir bulunmamıştır.  Günümüzde sadece araştırmalara sınırlı gibi görünen bu yöntemlerden bazıları gelecekte AH rutininde kullanılabilecek potansiyel biyo-işaretleyiciler arasındadırlar.

 

  

Tablo 4. Demans tanısında rutin laboratuvar

 

 

ALZHEIMER HASTALIĞI

 

Demans antik çağlardan beri bilinen bir hastalıktır.  Ancak, Alzheimer hastalığının (AH) ilk olgusu olma onuru bayan Auguste D.’ye aittir. Auguste D 1850 Mayıs’ında doğmuştu. 1890’ların sonlarına doğru bellek ve dil bozuklukları şeklinde tanımlanan demans semptomları geliştirmeye başladı. Kısa zamanda ciddi psikotik özellikler ve ajitasyon eklendi ve Kasım 1901’de, Alois Alzheimer tarafından muayene edileceği Frankfurt Akıl Hastanesi’ne getirildi, 8 Nisan 1906’da bu hastanede öldü. Alzheimer 1902’de Kraepelin’in daveti üzerine önce Heidelberg’e gitmiş, 1 yıl sonra da yine Kraepelin ile birlikte Münih’e geçmişti. Auguste D.’nin ölümünü duyan Alzheimer eski çalışma arkadaşlarından klinik kayıtlarını ve beyin dokusunu rica etti. 3 Kasım 1906’da, Tübingen’deki Güneydoğu Alman Psikiyatri Derneği’nin 37. Toplantısı’nda Auguste D.’nin klinik ve nöropatolojik bulgularını "Über einen eigenartigen, schweren Erkrankungsprozess der Hirnrinde" isimli 11. bildiriyle sundu. Hastanın yaşının genç olması dolayısıyla hastalık bir pre-senil demans biçimi olarak değerlendirilecektir. Beynin nöropatolojik incelemesinde serebral korteksin normale göre incelmiş olduğunu gördü. Ayrıca, daha sonra amiloid plaklar olarak adlandırılacak miliyer odakları ve yine daha sonra nörofibriler yumaklar adını alacak intraselüler fibril birikintilerini tanımladı. Auguste D. ile ilk kez tanımlanmış olan klinik olarak demans ile nöropatolojik olarak NFY ve AP bugün hala AH’nin ana diyagnostik triadını oluşturmaktadır. Hocası ve çalışma arkadaşı, şizofreninin de isim babası Emil Kraepelin Psychiatrie: Ein Lehrbuch für Studierende und Aerzte adlı döneminin en ünlü ders kitabının 1913’teki 8. baskısında bu tür olgulara Alzheimer’in adını verdi. Tuhaf olan bunca yaygın bir hastalığın “Havva” olgusu olarak adlandırılabilecek olan ilk olgunun atipik bir olgu olmasıdır.  Gerek erken başlangıç ve gerekse de, aslında erken başlangıçlı AH olgularında aykırı olmayacak şekilde, davranışsal belirtilerin ön planda olduğu klinik tablo ATD’nin tipik tablosu değildir.  1970’ler ortalarına kadar AH’nin “Pre-senil demanslar” kategorisi altında PiH’le birlikte nadir hastalıklardan biri olarak sınıflandırılması büyük ölçüde bu nedenledir.  Bir asırlık tarihinin son çeyreğinde aslında çok daha sık görülen ve “kronik organik beyin sendromu” ya da “serebral skleroz” gibi adlar da verilen “senil demansın” AH ile aynı patolojik değişiklikleri paylaşan bir ve aynı antite olduğu kavranmıştır.  Robert Katzman’ın 1976’da “senil demans AH’dir demesiyle AH tarihinin moderan çağına geöilmiş olur. Günümüzde, özellikle ortalama yaşam beklentisinin giderek arttığı gelişmiş ülkelerde, henüz etyolojisinin aydınlatılamamış ve kesin tedavisinin bulunamamış olması nedenleriyle de, en önde gelen morbidite ve mortalite nedenlerinden biri olmaktadır. Alzheimer anahtar kelimesi ile Pub Med’de bir araştırma yapılarak son yarım yüzyılın 10’ar yıllık dilimlerindeki yayın sayısına bakıldığında bulunan nerdeyse logaritmik artış çok çarpıcıdır: 1960-69: 28, 1970-79: 327, 1980-89: 5464, 1990-99: 17328, 2000-09: 29738.

 

KLİNİK TABLO

 

Tanı Kriterleri

 

Yukarıda yeri geldiğince tartışıldığı gibi ATD, merkezini limbik sistem dejenerasyonuna bağlı yakın bellek bozukluğunun oluşturduğu, sinsi başlangıçlı, yavaş seyirli bir tempoyla neokortikal tutulumun da katılmasıyla diğer kognitif işlevlerin de bozulduğu bir demans sendromudur (GYA’ları bozan sinsi başlangıç, yavaş seyirli en az iki kognitif bozukluk). Bu tanımdan anlaşılacağı gibi demans AH nörodejenerasyonunun göreli geç bir gösterisidir.  AH’nin klinik tanısı için yayınlanmış olan ve bugün yaygın biçimde kullanılan NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative  Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) ve DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition) kriterlerinin her ikisi de (Tablo 5 ve Tablo 6) bir takım nüanslarına karşın özetle yukardaki koşulların doldurulmasını AH’ye özgü tipik  sendromun tanısı için zorunlu tutmaktadırlar.  Böyle bir tabloya yolaçabilecek sekonder nedenlerin (sistemik, nörolojik, psikiyatrik) ekarte edilebiliyor olması da her ikisi için zorunlu dışlama kriteridir.  Bu koşulların  gerçekleştirildiği tipik tabloya DSM-IV “Alzheimer Tipi Demans” (DAT) adını vermektedir.  NINCDS-ADRDA için ise aynı tablonun adı “Muhtemel Alzheimer Hastalığı” (PRAD) olmaktadır.   Her iki sisteme göre de son kliniko-patolojik serilerdeki tanı özgüllüğü %90’a yaklaşmaktadır.  Bir başka deyişle PRAD/DAT tanısı %10 ihtimalle AH dışı durumlara yanlış olarak konulmakta veya AH dışı nedenler PRAD/DAT tablosunu taklit ederek sunulmaktadırlar.  Tipik klinik tablonun duyarlılığı tüm AH olgularının yine %90 kadarını kapsamaktadır.  Bir başka deyişle AH hastalarının %10’u atipik klinik tablolar gösterdikleri için PRAD/DAT tanısı alamamaktadırlar. NINCDS-ADRDA, başlangıç ve seyirde beklenmedik özellikler (akut başlangıç ve/veya hızlı seyir), demansa neden olabilecek fakat klinisyenin demans nedeni olarak düşünmediği 2. bir durumun varlığı (örneğin, inme, hipotiroidi, vb.) ve izole tek bir ilerleyici kognitif bozukluk olarak sıraladığı atipik tablolar için “Mümkün Alzheimer Hastalığı” (Possible AD-PosAD) adını kullanır.  PosAD tanısıyla duyarlılık artar, yani tanı konulmayan olguların sayıları azalırken özgüllük azalmakta, yani yanlış tanıların sayısı artmaktadır.

 

Her iki yaklaşım da AH’nin demans aşamasının tanınması için özellikle duyarlılık ve bir ölçüde de özgüllük açısından kabul edilebilir düzeyler sağlasalar da tanısal kesinlikten uzak oldukları da açıktır. Nitekim, her 2 kriter dizisi de AH’nin göreli geç bir aşamasına karşılık gelen bir klinik tablo, sendrom tanımlamaktadır. NINCDS-ADRDA kriterlerinde açıkça ifade edildiği gibi kesin tanı nöropatologa bırakılmaktadır. Bir başka deyişle mevcut durumda klinisyenler değil, sadece patologlar Alzheimer hastalığı tanısı koyabilirler. Hastalığın seyrine müdahale olanaklarının sınırlı olduğu yakın tarihlere kadar bu durumun pek de sakınca yarattığı söylenemezdi. Bununla birlikte, hastalığın nörobiyolojisinin kavranmasındaki baş döndürücü gelişmeler doğrudan etyopatogenetik mekanizmaları hedefleyen nedene yönelik tedavilerin araştırılabilir olmasına olanak sağladı. Aşağıda daha ayrıntılı gözden geçirileceği gibi, bu amaçla sınanan ve büyük maddi kaynaklar ayrılarak klinik çalışmaların olgun aşamalarına kadar gelebilen çok sayıda molekül nihai engelde takılarak ipi göğüsleyemedi. Bu üst üste hayal kırıklarının nedenleri arasında mutad çalışma tasarımından kaynaklanan nedenler ve etkisizlik yanısıra kuvvetle muhtemel bir diğeri ise bu klinik çalışmaların anılan kriterlerle tanı konmuş demans evresindeki hastaları toplaması gibi görünüyor; oysa ki doğrudan bir etyopatogenetik mekanizma basamağını hedefleyen bir ajan için yerleşmiş demans ajanın gerçek potansiyelini sergileyebilmesi için çok geç kalınmış bir aşama olabilir. AH’nin demans aşamasını kanserin metastatik aşamasına benzetip tedavi başarısı beklentisi açısından bir analoji kurabiliriz. Bu nedenle AH’nin daha demans öncesi aşamada tanıya yönelik biyo-işaretleyicilerin de yardımıyla güvenilir bir şekilde ayırt edilmesi, AH tanısının bizzat klinisyen tarafından konulması giderek artan bir önem arzetmektedir. Aşağıda, AH’de yardımcı tanı yöntemleri ve potansiyel biyo-işaretleyiciler gözden geçirildikten sonra yakınlarda bir öneri olarak sunulan böylesi bir yeni tanı kriterleri dizisi tanıtılacaktır. Ayrıca benzer bir perspektifle her 2 kriter dizisinin gözden geçirilmekte olduğu, NINCDS-ADRDA’in NIA-AA (Ulusal Yaşlılık Enstitüsü – Alzheimer Derneği) şekliyle 2010 sonlarında DSM-IV2ün DSM-V olarak 2011 içinde yenilenmesinin beklendiği kaydedilmelidir.

 

Tablo 5. NINCDS-ADRDA Alzheimer Hastalığının Klinik Tanı Kriterleri (McKhann et al. 1984)

I.             MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı klinik tanı kriterleri şunları içerir:

· Klinik muayene ile saptanan, Mini-Mental Test, Blessed Demans Ölçeği ya da benzer bir test ile dokümante edilen ve nöropsikolojik testlerle de doğrulanan demans tablosu;

· İki ya da daha fazla kognitif süreçte bozulma;

· Bilinç bozukluğu yok;

· Başlangıç 40-90 yaşları arasında, büyük sıklıkla da 65 yaşından sonra;

· Bellek ya da diğer bilişsel süreçlerde ilerleyici bozukluğa yolaçabilecek sistemik ya da beyne ait başka bir hastalık yok.

 

II.            MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı tanısı şunlarla desteklenir:

· Dil (afazi), motor yetenekler (apraksi) ve algı (agnozi) gibi özgül kognitif işlevlerde ilerleyici bozulma;

· Günlük yaşam aktivitelerinde bozulma ve davranış biçiminde değişme;

· Ailede benzer bozukluk öyküsü (özellikle patolojik olarak kanıtlanmışsa);

· Laboratuarda:

        Standart tekniklerle normal lomber ponksiyon,

        EEG’nin normal olması yada yavaş dalga aktivitesinde artış gibi non-spesifik değişiklikler,

        BT’de serebral atrofiye ilişkin bulgular ve seri incelemelerde bu bulguların ilerleyişi.

 

III.          Alzheimer hastalığı dışındaki nedenler dışlandıktan sonra, MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı tanısı ile uyumlu olabilecek diğer klinik özellikler şunlardır:

 

· Hastalığın seyrinde platolar;

· Depresyon, uykusuzluk, inkontinans, hezeyan, illüzyon ve halüsinasyonlar, verbal, emosyonel ya da fiziksel katastrofik patlamalar, cinsel bozukluklar ve kilo kaybı gibi eşlikçi bulgular;

· Bazı hastalarda, özellikle hastalığın ileri dönemlerinde, kas tonusunda artış, miyoklonus ya da yürüme güçlüğü gibi diğer nörolojik bozukluklar;

· Hastalığın ileri evresinde nöbetler;

· Yaş için normal BT.

 

IV.          MUHTEMEL Alzheimer Hastalığı tanısını belirsizleştiren ya da ihtimal dışına çıkaran özellikler şunlardır:

· İnme tarzında ani başlangıç;

· Hemiparezi, duysal kayıp, görme alanı defektleri ve inkoordinasyon gibi fokal nörolojik bulguların hastalığın erken evrelerinde bulunması;

· Nöbetler ya da yürüyüş bozukluklarının, daha başlangıçta ya da hastalığın çok erken evrelerinde bulunması;

 

V.           MÜMKÜN Alzheimer Hastalığı tanı kriterleri şunlardır:

· Demansa neden olabilecek diğer nörolojik, psikiyatrik ya da sistemik bozukluklar olmaksızın, başlangıç, prezantasyon ya da klinik seyirde varyasyonların bulunması durumunda konulabilir;

· Demansa neden olabilecek, ancak demansın nedeni gibi görünmeyen ikinci bir sistemik ya da beyin hastalığının bulunması durumunda konulabilir;

· Diğer belirlenebilir nedenlerinin dışlandığı, tek ve yavaş ilerleyici bir bilişsel bozukluğun bulunması durumunda, araştırma çalışması amaçlı olarak kullanılabilir.

 

VI.          KESİN Alzheimer Hastalığı tanısı kriterleri şunlardır:

· Muhtemel Alzheimer Hastalığı klinik kriterleri;

· Biyopsi ya da otopsiyle elde edilen histopatolojik kanıtlar.

 

 

 

 Tablo 6. DSM-IV Alzheimer Tipi Demans İçin Tanı Kriterleri (1995)

A.         Birden fazla kognitif alanı içeren bozukluk kendini aşağıdaki iki maddeyi de kapsayacak şeklinde ortaya çıkar:

 

(1)            Bellek bozukluğu (yeni bir bilgi öğrenme ve öğrenilmiş eski    bir bilgiyi hatırlama yeteneğinin bozulması)

(2)           Aşağıda sıralanan kognitif bozuklardan en az biri:

(a)     Afazi (dil bozukluğu)

(b)     Apraksi (motor işlevlerin normal olmasına karşın belirli motor eylemlerin yerine getirilmesi yeteneğinde   bozulma)

(c)     Agnozi (duysal işlevlerin salim olmasına karşın            nesneleri tanımakta güçlük)

(d)    Yürütücü işlevlerde bozulma (planlama, organize etme, sıralama, soyutlama)

 

B.             A1 ve A2 kriterlerinde tanımlanan bilişsel bozukluklar toplumsal ve mesleki işlevselliği ciddi biçimde bozmakta ve eski işlevsellik düzeyine göre anlamlı bir gerilemeyi temsil etmektedir.

 

C.             Seyir, sinsi başlangıç ve yavaş ilerleyici kognitif yıkım özelliklerindedir.

 

D.           A1 ve A2 kriterlerinde tanımlanan bilişsel bozukluklar aşağıda sıralanan nedenlerden herhangi birine bağlı değildir:

 

(1)            Bellek ve diğer bilişsel işlevlerde ilerleyici bozulmaya neden olabilecek   merkezi sinir sistemine ait diğer durumlar (örneğin serebrovasküler hastalık, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, subdural hematom, normal basınçlı hidrosefali, beyin tümörü)

(2)            Demansa neden olabileceği bilinen sistemik durumlar (örneğin hipotiroidizm, B12 vitamini ya da folik asid eksikliği, niasin eksikliği, hiperkalsemi, nörosifilis, HIV infeksiyonu)

(3)            İlaçlar ve madde kullanımı ile ilgili durumlar

 

E.             Bozukluklar delirium seyri dışında ortaya çıkmıştır.

 

F.            Bozukluk başka bir Eksen I hastalığı ile açıklanabilir nitelikte değildir. 

 

Alzheimer Hastalığının Pre-Demans Evreleri: Normal Yaşlanma-Yaşla İlintili Unutkanlık-Hafif Kognitif Bozukluk-Demans Devamlılığı

 

İlerleyici hastalıklar patogenetik süreçleri içinde belli bir eşiği geçtikleri aşamada klinik olarak saptanabilir olurlar.  Bu eşik de hemen daima normal kabul edilemeyecek bir belirtidir.  Örneğin, glioblastoma yeterince büyüyüp kafa içi basıncını arttırarak başağrısına neden olana kadar sub-klinik olarak ilerler.  Başağrısı kadar aşikar bir anormal belirti olmayan unutkanlık durumunda sub-klinik dönemle klinik dönem daha kalın çizgilerle içiçe girer.  Alzheimer hastalığının zamansal evrimi bunun en güzel örneklerindendir. AH demans aşamasına ulaşmadan önce uzun yıllar (bazı hesaplamalara göre 15-20 yıl) kliniğe ilerleyici unutkanlık şeklinde yansıyan bir demans öncesi veya “prodromal” evreden geçecektir. Bununla birlikte, unutkanlık yaşlılıkta son derece sıklıkla duyulmaya alışılmış, gayet normal kabul edilen bir yakınmadır.  Bellek de dahil olmak üzere bazı kognitif yeteneklerde yaşlanmayla birlikte beklenen “normal” azalma nöropsikolojik standardizasyonda eğitimle birlikte göz önüne alınması gereken temel özelliklerindendir.  Bir yakın bellek testinde yetmişli yaşların normal değeri yirmili yaşların normalinin yarısı olabilir.  Normal yaşlanma kavramı bellek de dahil kognitif kapasitelerini hiç yitirmeyen küçük bir azınlığı da içerse de, ağırlıkla nöropsikolojik testlerde yaşa göre uyarlanmış düzeylerde bir performansa karşılık gelir.  MRG/BT’de kortikal sulkuslar ve ventrikül sistemi genişlemeye başlamıştır.  Bu tür görüntülemelerin raporlarının sonuç bölümünde sıklıkla “yaşla ilintili atrofi” yazacaktır.  Kognitif açıdan normal kişilerin otopsileri, tümüyle normal olabileceği gibi 50’li yaşların başlarından itibaren neokortekste gevşek nitelikli amiloid plaklar ve bazen bunlara eşlik eden entorhinal kortekste NFY’lerin görülebileceğini ortaya koymaktadır. Sağduyu bu 2. gruba ait beyinlerde AH nörodejenerasyonun başladığı fakat henüz klinik belirti eşiğini geçmediğini düşündürmelidir. Başka bir deyişle, 2. grup değişiklikleri göstermeye başlayan beynin sahibi yeterince uzun yaşasaydı, yakınmalarının zaman içinde görünür olup sonunda AH klinik kriterlerini dolduracağı ileri sürülebilir.

 

Şekil 8. Normal yaşlanmadan ağır demansa bellek bozukluğu sürekliliği

 

 

Sosyal yaşamda başka açılardan sağlıklı bir yaşlının özel isimleri unutuyor, özel eşyalarını kolaylıkla bulamıyor olması anormal kabul edilmez.  Aynı soruları tekrarlar olması yakınları arasında kuşku uyandırmaya başlar.  İşini sürdüremez olması, ya da yabancı bir mekanda kaybolması ise artık normal olarak kabul edilemez olur. 

 

 “Yaşla İlintili Bellek Bozukluğu (AAMI)” kavramı tam da yukarıdaki paragrafta anormal bulunmayan unutkanlık durumuna karşılık gelmektedir.  Daha önceki yıllarda “Selim Yaşlılık Unutkanlığı” kavramıyla karşılanmaya çalışılan ve isminin de çağrıştırdığı gibi demansa ilerlemeyecek iyi huylu unutkanlığa karşılık gelecek şekilde kullanılan söz konusu durum için Amerikan Ulusal Zihinsel Sağlık Enstitüsü (NIMH) 1986 yılında araştırma amaçlı tanı kriterleri yayınladı (Tablo 7).  AAMI tanımına uygun düşen yakınmaları olan bir yaşlı günlük yaşamında tümüyle bağımsızdır.  Bu kişinin nöropsikolojik muayenesinde özellikle yakın bellek testlerinde yaşa göre normal sınırlarda, fakat genç erişkinlere göre ortalama değerlerin 1 standart sapma (SD) altında yer aldığı saptanacaktır. Hangi yaşlı “selim” yaşlılık değişikliklerini göstermekte, hangisi ise AH’nin en erken izlerini taşımaktadır sorularının cevabını şimdiki durumda ne salt klinik fenomenoloji ne de mevcut nöropatolojik kavrayış ile vermek mümkün değildir. AAMI tanısı alan bir kişi yakınmaları karakter değiştirmeden öldüğü takdirde beyni tümüyle normal bulunabileceği gibi, “Nöropatoloji” kısmında ayrıntısıyla görüleceği gibi, limbik sisteminde az sayıda nörofibriler yumak  ve neokorteksinde gevşek karakterli amiloid plaklar taşıyor olabilir.  PET tekniklerinde yeni gelişmelerle sadece amiloid plaklara (PIB-PET) ve hem plaklara hem yumaklara (FDDNP-PET) bağlanan ligandlarla bu tür patolojik değişiklikleri taşıyan ve taşımayan kognitif olarak normal yaşlı kişileri saptamak mümkün olmaktadır. Uzunlamasına izlenen kognitif olarak normal veya AAMI tanısı alan yaşlıların PIB/FDDNP+ olanları, PIB/FDDNP- olanlara göre anlamlı olarak daha fazla demans geliştirdikleri gösterildiği takdirde bu yöntem prodromal/pre-klinik AH’nin bir işaretleyicisi olarak yerleşebilir.

 

Yaşlılıkta pre-demans kognitif bozukluğu tanımlama gayretiyle bir dizi daha kavram ve kriterler dizisi ileri sürülmüş olsa da tümü de demansa ilerleyen bir bellek bozukluğu kavrayışından ziyade demans kadar şiddetli olmayan bir “hafif kognitif bozukluk”u çeşitli isimlerle tanımlamışlardır. Bunlar arasında 1990’lar boyunca tanımlanan ICD-10’un “minimal kognitif bozukluk – MCD”, DSM-IV’ün “hafif nöro-kognitif bozukluk – MNCD”, Uluslararası Psikogeriyatri Birliği’nin “Yaşla İlintili Kognitif Bozukluk – AACD” ve Kanada Sağlıklı Yaşlanma Çalışması (CSHA) çerçevesinde kullanılan “demans olmayan kognitif bozukluk – CIND” kavramları sayılabilir. Tüm bu tanımlamalar, belli nüanslarına rağmen, tanımladıkları demans şiddetinde olmayan kognitif bozukluk durumunu esas olarak statik özerk antiteler olarak görmektedirler; öyle ki, bunlar arasından bir kısım hasta düzelip normale dönebileceği gibi, bir kısmı ise ilerleyip demans geliştirdiğinde nitelik değiştirip başka bir antiteye dönüşmüş gibi kabul edilmektedir.

 

 Tablo 7. NIMH-AAMI Tanı Kriterleri

Yaş > 50.

Günlük yaşamda belleğe ilişkin yakınmalar.

Genç erişkinlere göre 1 standart sapma daha düşük nesnel bellek performansı.

Demans mevcut değil.

Normal ya da normalin üstü zeka seviyesi. 

 

Gerçekte, AAMI tanısı alan yaşlıların AH nörodejenerasyonuna sahip bir bölümü daha da kötüleşecek ve bellek yakınmaları yakınlarının da dikkatini çekmeye başlayacaktır. Gene de böyle bir kişi anılan bellek problemlerinin yarattığı, ancak listeyle alışverişe çıkar olmak gibi genellikle üstesinden gelebildiği güçlükler dışında, günlük yaşamında halen bağımsızdır.  Nöropsikolojik muayenesinde ağırlıkla bazen de tek başına bellek alanında,  anlamlı düzeyde düşük performans gösterir.  Bu tabloya “Hafif Kognitif Bozukluk” (MCI) adı verilir (Tablo 8).  Orijinal biçimiyle bu tanım, prodromal AH olması muhtemel, ATD’ye dönüşme riski taşıyan bir alt grubu araştırma ve mümkünse tedavi hedefi yapmak üzere belirlenmişse de sonradan revize edilen biçimiyle amnestik olmayan demanssız kognitif bozukluklar da dahil edilerek prodromal AH’ye olan vurgu çabası kapsayıcılık adına zayıflamış görünmektedir (Tablo 9).  İlgili tablodan da görüleceği gibi, sınıflama tümüyle bellek bozukluğunun bulunup bulunmamasına ve mevcut kognitif bozukluğun tek veya çoğul olma durumuna göredir. Bu farklı tabloların ilerledikleri takdirde en mutad olarak belli demans hastalıklarına dönüşecekleri beklenir. İlk bakışta bu sınıflama yukarda tanımlanan “çekirdek sendromlar” yaklaşımının bir benzeri gibi düşünülebilirse de burdaki “mevcut MCI tablosu-ilerdeki demans sendromu” ilişkisi çok daha indirgemeci bir akıl yürütmedir. “Çekirdek sendromların anatomik adreslerinden bu anatomik adrese yatkınlık sergileyen en muhtemel proteinopati” tarzı bir akıl yürütme esnekliği sergileyemez. Örneğin, progresif simultanagnozi-simetrik dorsal parietal alanlar-amiloidopati silsilesi progresif simultanagnozinin bu sınıflamadaki karşılığı olan izole non-amnestik MCI ile, bu MCI alt sınıfının AH’ye dönüşmesi beklenmediğinden sağlanamaz. Dahası, çekirdek sendrom yaklaşımıyla, ilerde demansa dönüşüp dönüşmeyeceğine bakılmaksızın anatomik yatkınlık ve muhtemel proteinopatiden yola çıkarak hastalık tanısına varmak mümkünken, MCI tanımı ile ancak demans aşamasında bir hastalıktan sözedilebilecek durumla normallik arasında kalmış bir geçiş aşaması tasarlanmış olmaktadır.

Uzunlamasına izlenen büyük serilerde MCI’ın demansa dönüşme hızı yıllık %8-14’ken 5 yıllık izlemlerde %50 kadardır.  Oysa ki, normal popülasyonda demans insidansı %1-2’dir.

Görüntüleme çalışmalarında mezyal temporal patoloji bu hastaları normallerden ayırmaktadır.  MRG-volümetride bazı çalışmalarda hippokampus, diğer bazılarında ise entorhinal korteks atrofisi MCI’lı serilerde yaşla eşlenmiş normal kontrollere göre anlamlı düzeyde görülmektedir.  FDG-PET’le yapılan çalışmalarda başlangıç noktasında başlıca posterior singulat hipometabolizmaya sahip olmanın izlemde dönüşmenin anlamlı bir öngörücüsü olduğu ortaya konmuştur.  PIB-PET ile yapılan çalışmalarda ATD’lilerin hemen tümü PIB tutulumu gösterirken MCI’ların yarısından fazlasında ve enteresan olanı normal yaşlıların da küçük bir bölümünde görülmektedir. Dahası gerek MCI’lılar ve gerekse de normallerde PIB tutulumu gösteren grupta PIB yükü ile bellek skorları korele etmektedir. Bu bulgu MCI ve normal olarak sınıflanmış olan PIB tutulumuna sahip bu bireylerin gerçekte sırasıyla prodromal ve pre-klinik AH taşıdıkları şeklinde yorumlanabilir. Ayırt edici başka bir bulgu ise nöritik plaklara bağlanan PIB ligandı ile ancak demans aşamasında mezyal temporal tutulum görülürken MCI ve normallerde görülmemesidir. Buna karşılık NFY’lere de bağlanan FDDNP-PET ile normal yaşlılarda ve MCI’lılarda bellek skorlarıyla korele eden bulgular saptanmaktadır. FDDNP-PET ile bu bulgu da PIB-PET ile yukarıdaki yoruma benzer bir şekilde yorumlanabilir.

MCI otopsilerinde normalden hafif PRAD patolojilerine kadar değişen bir spektrum izlenmekle birlikte, NFY’nin halen limbik-paralimbik alanlara sınırlı ancak sayısal olarak normallere göre anlamlı düzeyde artmış olması en tutarlı bulgu gibi görünmektedir.  Nöritik plaklar henüz limbik sistemde görülmemektedir. APOE-ε4 alel sıklığı ve BOS’ta total tau ve fosfo-tau proteini düzeylerinde artış ile β-amiloid42 düzeylerinde düşüşün, entorhinal ve/veya hippokampal atrofi yanısıra demansa dönüşecekleri dönüşmeyenlerden ayıran öngörücüler olduğu ileri sürülmektedir.  MCI’ın bir klinik antite olarak yani prodromal AH olarak daha iyi sınırlarının çizilmesi, bu evrede etkili olacak  tedavilerle demansa dönüşmenin geciktirilmesi ya da önüne geçilmesi, günümüzde AH’nin yükünün azaltılmasında temel bir hedef gibi görünmektedir.

 

Tablo 8. Petersen-Mayo MCI Kriterleri

1.  Hasta yakını tarafından da doğrulanan bellek yakınması.

2.  Genel kognitif işlevlerde bozulma yok.

3.  Günlük yaşam aktivitelerinde bozulma yok.

4.  Yaş ve eğitim normlarına göre saptanan bellek bozukluğu.

5.  Demans mevcut değil. 

 

  

Yukarıdaki paragrafta tanımlanan, artık sağduyunun da normal kabul edemediği, günlük yaşamda bağımsızlığını sürdüremeyecek düzeyde bozulma durumunda artık demanstan sözedilebilir.  Bu duruma karşılık gelen otopsilerde NFY’ler artık neokortekse yayılmış, gevşek biçimden nöritik biçime değişmiş AP’ler limbik sistemde görülür olmuş durumdadır.

 

 

Tablo 9. Revize MCI Kriterleri ve Muhtemel Demans İzdüşümleri

 

  

 Alzheimer Tipi Demansın Evreleri

 

İlerleyici bir hastalıktan sözettiğimize göre klinik tabloyu statik bir profille tarif edemeyiz.  Yine sağduyu ile amatör bir yaklaşım dahi ilerleyen bir tablonun hafif, orta ve ağır olarak sınıflandırılması gerektiğini öngörebilir.  Formel evreleme ölçeklerinin de taklit ettiği yöntem bundan farklı değildir.  Zihinsel yıkımın demans düzeyine ulaşması günlük aktivitelerde bozulma ile belirlendiğine göre, evrelemeyi de GYA’lara göre kabaca yapabiliriz: AAMI’yı sübjektif bellek yakınmaları, MCI’yı GYA’ların korunduğu ama yakın kişilerin farkında olduğu bir bellek bozulması olarak tarif etmiştik; bu durumda devamlılık ölçütünü gözönünde tutarak hafif demansı işte ve ev dışında bağımsızlığın bozulmaya başladığı, orta demansı, bunlar tümüyle bağımlılaşırken ev yaşamı ve kendine bakımda sorunların başladığı, ağır demansı ise sürekli bakım gereken, hastanın tümüyle bağımlı olduğu bir durum olarak tarif edebiliriz.

 

Bugün yaygın olarak kullanılan iki evreleme sisteminden biri olan “Global Bozulma Ölçeği” (Global Deterioration Scale-GDS)’nin de geliştiricisi olan Reisberg, AH’deki ilerleyici yıkım sürecini, bebeklik-erken ve geç çocukluk ve ergenlik şeklindeki insanın ilerleyici bireyselleşme-bağımsızlaşma gelişimsel sürecinin tam tersine çevrilmesi olduğunu ileri sürer ve bu ilerleyici yıkımı retrogenez olarak adlandırır. Buna göre AAMI-MCI’lı yaşlı büyük ölçüde bağımsız olsa da bazı kararları için erişkin gözetimine gerek duyan ergene, hafif demanslı, evinde ve ev dışında tanıdık mekanlarda belli bir bağımsızlığı kazanmış, ancak sosyal ilişkiler, muhakeme gerektiren karmaşık işlevlerde halen denetim gereksinen 7-12 yaşlarındaki okul çocuğunu andırır.  Orta demanslı ise kabaca, ev yaşamı ve giyinme, yıkanma, yemek yeme gibi temel GYA’larda henüz gözetim gereken 2-6 yaşları arasındaki okul öncesi çocuğu gibidir.  Ağır demanslı, yaşamını sürdürmek için 24 saat ana-babaya (bakıcıya) tümüyle bağımlı 0-2 yaş bebeğine benzer.  Ağır evrenin kendisi de, yani giderek tüm motor ve verbal yeteneklerin kaybedildiği yatağa tam bağımlı nihai döneme doğru yıkım, oturma, yürüme, konuşma, sfinkter kontrolünün geliştiği bebekliğin dinamik gelişiminin tam tersi olarak kavranıp alt evrelere ayrılabilir. 

 

GDS sözedildiği gibi AH’yi evrelemeye yarayan ölçeklerden birisidir.  AH dışı demanslarda AH’ye özgüllüğü dolayısıyla kullanılamaz.  GDS evreleri 1 ila 7 arasında değişir.  Kabaca, GDS1 hiç yakınması ve bulgusu olmayan normal yaşlıya karşılık gelirken  GDS2’ye AAMI, GDS3’e ise MCI evreleri denilebilir.  GDS 4-5-6-7 ise hafif, orta, ağır ve çok ağır olmak üzere AH’nin klinik evreleridir.  Demansın Klinik Evrelendirilmesi (Clinical Dementia Rating Scale-CDR) ise yaygın olarak kullanılan 2. ölçektir.  CDR’da bellek yine merkezi önemde olmakla birlikte, çok eksenli tasarımıyla diğer demansların evrelenmesinde de kullanılabilir.  CDR evreleri 0-0,5-1-2-3 olarak sıralanırlar.  CDR 0, AAMI’ı da içerecek şekilde normal yaşlılığa karşılık gelir.  CDR 0,5 MCI’ya karşılık gelir ve “kuşkulu demans” evresi adını alır.  CDR 1, 2 ve 3 sırasıyla hafif, orta ve ağır evrelerdir (Tablo 10, 11).

 

Hafif evredeki demanslı hasta halen çalışmaktaysa artık işinde verimliliğini yitirmiştir.  Yaratıcılık gerektirmeyen tekdüze işler başlangıçta sürdürülebilse de, iş arkadaşları performans düşüklüğünün farkındadırlar ve kısa süre içinde emeklilik kaçınılmaz olur.  Yakın geçmişe ait olayların hatırlanmasındaki güçlük, aynı soruların tekrarlanması, kelime bulma güçlükleri yakınların dikkatini çeken başlıca özelliklerdir.  Halen bildik mekanlarda dolaşabilse ve yolculuk yapabilse de, yabancı mekanlarda kaybolabilir.  Araba kullanırken sinyalizasyona dikkatsizlik, tepkilerde yavaşlama, yönleri karıştırma gibi güçlükler başlamıştır.  Banka işleri, fatura ödemeleri gibi mali işlerde hatalar olmaktadır.  Banka kartı, cep telefonu gibi yenilikleri öğrenip kullanmayı başaramaz.  Hobiler (dikiş-nakış, bahçecilik, sanatsal uğraşılar, yetenek oyunları, vb.) sürdürülemez olmuştur.  Yemek lezzetinde bozulmalar gibi mutfak işlerinde güçlükler başlamıştır.  Çamaşır, bulaşık gibi ev işlerini sürdürebilse de, bunlarda eski özenini bir ölçüde yitirmiştir.  Okumak ve gazete-TV aracılığıyla aktüaliteye ilgi azalmıştır.  Giyinmek, yıkanmak, sofra alışkanlıkları ve temel hijyende henüz bir sorun yoktur.  İritabilite, duygulanımda küntleşme ve inkar eğilimi ile kendiliğindenliğin azalması dışında davranışsal belirtiler yoktur ve sosyal uygunluk iyi korunmuştur.  Uyku kalitesi bozulmaya başlar.  Cinsel ilgi ve iştah bozulur.  Eksikliklerin farkedilmesinin de katkısıyla bazı olgularda depresyon belirtileri ön planda olabilir.  Ancak depresyon sıklıkla keder ifadesi gibi afektif belirtilerden çok, isteksizlik gibi motivasyonel belirtilerle kendini gösterir.  Muayenede yakın bellek ön planda olmak üzere, görsel-mekansal bozukluk, uzak bellekte bozulmalar, adlandırma güçlükleri, dikkat ve soyutlama-planlamada bozulmalar saptanır.  Praksis muayenesinde “beden-parçası-nesne-gibi” cevaplar alınır.  Henüz gnostik bir kusur saptanmaz.  Somatik nörolojik muayene normaldir.   MMSE skoru kabaca 20-26 arasında olabilir.  Sıklıkla GDS 4, CDR 1 olarak evrelenirler.  Bu hastaların otopsilerinde heteromodal kortekste NFY’ler, limbik sistemde nöritik SP’ler saptanır.

 

Orta demans evresine ulaşıldığında, hasta ev dışındaki bağımsızlığını artık tümüyle yitirmiştir.  Gözetimle sokağa çıkabilse de, yalnız kaldığı takdirde yolunu bulamaz.  Başkalarının evinde odaları karıştırabilir.  Yeni öğrenme artık hemen hiç mümkün olamamaktadır.  Anlama, okuma ve yazma giderek bozulur; evrenin sonlarına doğru imzası tanınmaz olabilir.  Birinci derece yakınları hakkındaki bilgiyi genellikle korusa da, torunlarının sayısı, isimleri, okulları gibi bilgileri karıştırmaktadır.  Evdeki işlevselliği son derece yüzeyselleşmiştir.   Ancak sofrayı toplamaya veya sebze doğramaya yardım düzeyinde olabilir.  Giyinme sırasında mevsime ya da günün saatine uygun giysiyi seçmede zorlanma, giysilerin sırasını karıştırma (gömleğin üzerine iç çamaşırı gibi), düğmeleri yanlış ilikleme gibi güçlükler başlar.  Sofrada öncelikle bıçağı kullanamaz olduğunda yemeklerinin önceden kesilmesi gerekir.  Giderek döküp saçarak yemek belirginleşir.  Çatal-bıçağı karıştırmak, sıvıları çatalla almaya çalışmak gibi hatalar görülebilir.  Yıkanmakta öncelikle sıcağı soğuğu ayarlamakla başlayan yardım gereksinimi ortaya çıkar.    Henüz sfinkter kontrolü seyrek gece kaçırmaları dışında sorunsuzdur.  Tuvalet mekaniği, elini yüzünü yıkamak gibi işlevleri kendi başına yapabilir.  Davranışsal belirtiler artık vurgulanmaya başlamıştır.  Hırsızlık, terkedilme ve sadakatsizlik hezeyanları olabilir.  Yalnız kalmaktan ürker ve yakınını (eşi, çocuğu) sürekli gözünün önünde ister.  Hekim vizitleri gibi yaklaşan randevular aşikar bir beklenti anksiyetesine yolaçabilir.  Uyku-uyanıklık ritiminde bozulma artık belirginleşmiştir.  Gece sık uyanmalar ve gündüz sık uyuklamalarla geçer.  Muayenede hafif evre bulguları biraz daha ağırlaşmıştır.  Dilsel işlevlere ait bulguların ağırlaşması dile dayanan testlerin yapılamaz olmasına neden olabilir.  Praksis bozukluğu taraf apraksisi düzeyine ulaşabilir.  Gnostik bozukluklar, özellikle sofrada göz önündeki nesneyi diğerleri arasından ayırıp bulamamak (simultanagnozi) şeklinde olabilir.  Temel nörolojik muayenede hafif parkinsonyen değişiklikler saptanabilir.  MMSE skoru 10-19 arasında değişir.  GDS 5, CDR 2 olarak evrelenirler. Bu hastaların otopsilerinde NFY’ler unimodal asosiasyon kortekslerine de yayılmış olabilir.

 

Ağır demans evresinde bellekte artık sadece parçacıklar söz konusudur.  Yakınını (eşi, çocuğu) ana-babasıyla karıştırabilir, aynadaki kendi yüzünü tanıyamayabilir.  Giyinmek, yıkanmak, yemek gibi temel GYA’larda artık tam bir gözetim gerekmektedir.  Evrenin sonlarında yutma güçlüğü de ortaya çıkar.  Kelime hazinesi son derece fakirleşmiştir.  Evrenin sonlarında tüm verbal yetenekler yitirilir.  Ambulasyon giderek zorlaşır ve sonlara doğru giderek oturmak dahi mümkün olmaz hale gelir.  Televizyondaki kişileri ev içindeymiş gibi sanıp konuşmak, aynadaki kendi hayaliyle yabancıymış gibi konuşmak gözlenebilir.  Ambulasyonun korunduğu sırada amaçsız dolaşma, istifçilik, amaçsız tekrarlayıcı hareketler izlenebilir.  Tuvalet mekaniğinde bozulmalar (idrar ya da gaita sonrası uygun biçimde temizlenme, sifonu çekme sorunları), idrar kaçırma giderek belirginleşir.  Epileptik nöbetler ortaya çıkabilir.  Ağır evredeki hastaların formel muayenesi son derece güçtür ve mümkün olamayabilir.  Yapılabildiğinde global bir yıkım saptanır.  Temel nörolojik muayenede  tonus değişiklikleri, yürüyüş bozuklukları şeklinde parkinsonyen bulgular biraz daha ortaya çıkmıştır.  MMSE 0-9 arasındadır.  GDS 6-7, CDR 3 olarak evrelenirler.

 

Şekil 9’da AH’nin klinik ve bir dizi laboratuar ölçütünün pre-klinik evreden başlayarak ağır demans evresine kadar gösterdiği değişkenlik gösterilmektedir.

 

 

Şekil 9. Alzheimer hastalığının evreleri boyunca klinik ve laboratuar göstergelerinin değişimi

BOS Aβ düzeyi daha preklinik evrede PIB-PET ile amiloid yükünün saptanabilmesinden önce düşmeye başlar; klinik evrelerden itibaren PIB-PET ile amiloid yükü fazlaca değişmez. AAMI’dan itibaren kognisyon bozulmaya, BOS tau düzeyleri artmaya başlar. MCI evresinde FDG-PET ile bölgesel metabolizma azalması izlenir olur ve sonrasında demans evreleri boyunca yaygınlaşarak şiddetlenir. Hippokampus hacmi AAMI’dan itibaren küçülmeye başlar. İşlevsel bozukluk (GYA’lar) tanı gereği demans aşamasından itibaren başlar ve ilerleyici olarak kötüleşir.

Kısaltmalar: AAMI: yaşla ilintili bellek bozukluğu; BOS: beyin-omurilik sıvısı; FDG-PET: işaretli glukoz pozitron emisyon tomografisi; GYA’lar: günlük yaşam aktiviteleri; MCI: hafif kognitif bozukluk; PIB: Pittsburgh bileşeni

 

  

Tablo 10. Demansın Klinik Evrelendirilmesi Ölçeği -CDR (Morris 1997)

 

CDR

1. Bellek 

2. Oryantasyon

3. Yargılama –

 Problem çözme

0

Bellek kaybı yok ya da hafif ve belirsiz unutkanlık

 

Tümüyle oryante

 

Günlük problemler ve çalışma hayatı ve mali işlerle ilgili problemleri iyi çözer; yargılama iyidir

0,5

Hafif fakat aşikar unutkanlık;

olayların kısmen hatırlanabilmesi; "selim" unutkanlık               

Zaman ilişkilerinde hafif güçlük dışında tümüyle oryante

Problem çözme, benzerlik ve farklılıkları kavramakta hafif bozukluk

1

Orta düzeyde unutkanlık, yakın

dönem olayları için daha belirgin;  unutkanlık günlük aktiviteleri etkiliyor

Zamanda orta düzeyde güçlük;

muayene sırasında mekana oryante, dışarıda coğrafi disoryantasyonu olabilir

Orta düzeyde bozukluk; toplumsal

yargılama genellikle korunmuştur

2

Ağır düzeyde unutkanlık; yalnızca çok iyi öğrenilmiş materyel tutulabilir; yeni materyel hızla yitirilir

Zaman ilişkilerinde ağır düzeyde

güçlük; genellikle zamana, sıklıkla da mekana disoryante

Ağır düzeyde bozukluk; genellikle

toplumsal yargılama da bozuktur

3

Ağır düzeyde unutkanlık; yalnızca parçacıklar kalır

 

 

Yalnızca kişilere oryante

 

Yargılama ve problem çözme tümüyle bozuk

 

CDR

 

4. Ev dışında işlevsellik

5. Ev yaşamı – Hobiler

6. Kişisel bakım

0

 

İşte, alışverişte, gönüllü gruplar ve toplumsal gruplar içinde her zamanki düzeyde bağımsız işlevsellik

Ev yaşamı, hobiler ve entelektüel

ilgiler iyi korunmuş

 

Kendine bakıma tümüyle muktedir

 

0,5

 

Anılan aktivitelerde hafif bozulma

 

Ev yaşamı, hobiler ve entelektüel

ilgilerde hafif bozulma

 

 

1

 

Anılan aktivitelerden bazılarını halen sürdürse de, bağımsız işlev görememe; yüzeysel bir bakışla hala normal görünebilir

Evdeki işlevlerde hafif fakat aşikar

bozulma; güç ev işleri, karmaşık

hobiler ve ilgiler terkedilmiş durumda

Gayrete getirilmesi gerekiyor

2

 

Ev dışında bağımsızlığını tümüyle  yitirmiş / Ev dışında aktivitelere götürülebilecek kadar iyi görünür

Yalnızca basit işler yapılabiliyor; ilgiler son derece sınırlı

 

Giyinme, hijyen ve diğer kişisel bakım için yardım gerekiyor

 

3

 

Ev dışında bağımsızlığını tümüyle yitirmiş / Ev dışında aktivitelere götürülemeyecek kadar hasta görünür

Evde kayda değer bir işlevselliği yok

Kişisel bakım için önemli ölçüde yardım gerekir; genellikle inkontinandır

 

Evrelendirme: Bellek ekseninin dışındaki eksenlerden en az üçü bellek ekseninden farklı değilse, evre bellek ekseniyle aynıdır.  Farklı olduğu durumda ise, evre bellek ekseninin üstünde ya da altında kalan bu 3 eksenin derecesidir.  Bu kuralın tek istisnası bellek ekseni dışında kalan 5 eksenden üçünün belleğin bir tarafında geri kalan ikisinin diğer tarafında olmasıdır ki bu durumda da evre bellek ekseniyle aynıdır.  Bellek ekseni 0,5 ise evre 0 olamaz; diğer eksenlerin derecesine bağlı olarak 0,5 ya da 1 olmalıdır.  Bellek 0, fakat en az iki eksen 1 ya da daha fazla ise, evre 0,5 olmalıdır.

 

  Tablo 11. Global Bozulma Ölçeği –GDS (Reisberg et al. 1998)

1

Bellek kusuruna ilişkin yakınma yok.

Klinik görüşme ile bellek kusuru saptanmıyor.

2

Bellek kusuruna ait, özellikle aşağıda sıralanan alanlarda yakınmalar var:

                (a)           eşyalarını koyduğu yerleri unutuyor;

                (b)           önceden iyi bildiği isimleri unutuyor.

                Klinik görüşmede bellek kusuruna ait nesnel bir kanıt yok.

                İş ve toplumsal ortamlarda nesnel bir bozukluk yok.

                Semptomatolojiye yönelik uygun düzeyde endişe taşıyor.

3

En erken gösterilebilir bozukluk bulguları.

                Aşağıdaki alanlarda birden fazla bulgu:

                (a)           iyi bilmediği çevrelere gittiğinde kaybolabiliyor.

                (b)           iş arkadaşları, hastanın bozulmaya yüztutan çalışma performansının farkındalar.

                (c)            kelime ve isim bulma güçlükleri yakınları tarafından fark ediliyor.

                (d)           bir kitap yada yazıyı okuduğunda eskisi gibi hatırında kalmıyor.

                (e)           yeni tanıştığı insanların isimlerini hatırlamakta güçlüğü var.

                (f)            değerli bir nesne kaybedilmiş yada konulmaması gereken bir yere konmuş.

                (g)           konsantrasyon eksikliği klinik testler sırasında aşikar.

                Bellek bozukluğuna ilişkin, ancak yoğun bir görüşmeden sonra ortaya konulabilen nesnel bulgular.

                Uğraşı gerektiren iş koşulları yada toplumsal ortamlarda düşük performans.

                Hastada inkar mekanizması belirgin hale gelir olmuş.

      Belirtilere ılımlı  yada orta düzeyde bir anksiyete eşlik edebilir.

4

Dikkatli bir klinik görüşme sonrasında ortaya konulan aşikar bozukluk bulguları.

                Bozukluk aşağıdaki alanlarda ortaya konuyor:

                (a)           günlük ve yakın geçmişe ait olaylara ilişkin bilgide azalma.

                (b)           kişisel geçmişe ait bazı bellek problemleri.

                (c)            çıkarma dizileriyle ortaya konulan konsantrasyon bozukluğu.

                (d)           yolculuk yapma, para işleriyle uğraşma gibi yeteneklerde azalma.

                Aşağıdaki alanlar genellikle sorunsuz:

                (a)           yer ve zaman oryantasyonu

                (b)           bildik kişi ve yüzlerin tanınması.

                (c)            bilinen yerlere yolculuk yapabilme.

                Karmaşık işlevlerin yerine getirilemez olması.

                Baskın savunma mekanizması olarak inkar kullanılıyor.

                Duygulanımda küntleşme ve sıkıntı yaratan durumlardan kaçınma.

5

Yaşamlarını sürdürebilmeleri için yardım gerekmektedir.

                Hasta güncel yaşamına ilişkin temel özelliklerden birini hatırlayamıyor. Örneğin:

                (a)           yıllardır kullanmakta olduğu adres yada telefon numarasını.

                (b)           yakın aile üyelerinin isimlerini (torunlar gibi).

                (c)            mezun olduğu lise yada yüksek okulun adını.

                Zaman (gün, haftanın günü, mevsim, v.b) yada mekan oryantasyonunda bozulmalar.

                Eğitimli bir kişi, 40'tan geriye 4er, yada 20'den geriye 2'şer saymakta güçlük çekebilir.

                Bu evredeki kişiler kendilerine ve diğerlerine ait temel gerçeklere ilişkin bilgiyi korurlar.

                Kendi isimlerini daima, eş ve çocuklarınınkileri genellikle bilirler.

               Temizlenmek ve yemek yemekte yardım gerekmez, ancak uygun giysiyi seçmekte güçlükleri   olabilir.

6

Bazen, yaşamlarını sürdürmek için tümüyle bağımlı oldukları eşlerinin ismini  unutabilirler.

                Yaşamlarındaki yakın geçmişe ilişkin olay ve deneyimlerin tümünden büyük ölçüde habersizdirler.

                Çevreye ilişkin bazı bilgiler korunabilir; yıl, mevsim, v.b.

                10'dan geriye, bazen de ileriye doğru 1'er saymakta güçlükleri olabilir.

                Günlük yaşam aktivitelerinde yardım gerekir:

                (a)           idrar inkontinansı olabilir.

                (b)           yolculuk için yardım gerekir, fakat bazen bildik yerlere gidebilirler.

                Diurnal ritm sıklıkla bozulmuştur.

                Hemen daima kendi isimlerini hatırlarlar.

                Genellikle, çevrelerindeki tanıdık kişileri yabancılardan ayırabilirler.

                Kişilik ve emosyon değişiklikleri görülür.  Bunlar oldukça değişkendir ve şunları içerir:

   (a)     hezeyan davranışı, örn., eşlerini taklit olmakla suçlayabilirler; çevredeki hayali        kişilerle, yada aynadaki kendi imgeleriyle konuşabilirler.

   (b)   obsesif belirtiler olabilir, örn., hasta sürekli olarak  basit bir temizlik hareketini tekrarlayabilir.

   (c)       anksiyete belirtileri, ajitasyon ve daha önce mevcut olmayan tarzda bir saldırganlık  görülebilir.

   (d)      kognitif abuli, örn., amaca yönelik bir davranışın uygulanması için gerekli düşüncenin yeterli süre taşınamaması nedeniyle irade gücünün kaybı.

7

Bu evre sürecinde tüm verbal yetenekler kaybedilir.

Bu evrenin erken döneminde bazı kelime ve cümleler söylenebilse de konuşma son derece sınırlanmıştır.

Evrenin ilerlemesiyle, homurdanmak dışında, konuşma tümüyle yitirilir.

İdrar inkontinansı; temizlik ve yemek yemek için yardım gerekir.

Temel psikomotor yetenekler (örn. yürümek) evrenin ilerlemesiyle kaybedilir.

Beyin bedene ne yapması gerektiğini söyleme yeteneğini artık yitirmiş gibidir.

Genel ve kortikal nörolojik bulgu ve belirtiler bu evrede genellikle mevcuttur.

 

 

 

EPİDEMİYOLOJİ

 

Prevalans ve İnsidans

 

Dünyada şimdiye kadar yapılan prevalans (belli bir zaman kesitinde bulunan tüm olguların nüfusa oranı) çalışmalarının metaanalizi 65-70 yaşları arasında %4-5 kadar olan AH’nin her 5 yılda bir katlanarak artıp 90’lı yaşlarda %50’ye kadar ulaştığını ortaya koymaktadır. Türkiye’den ilk çalışma diyebileceğimiz Istanbul, Kadıköy’de gerçekleştirilen TAPS isimli prevalans çalışmasının sonuçları Tablo 12’de gösterilmiştir. 90’lı yaşlardan sonraki prevalans konusunda henüz bir uzlaşım olmamakla birlikte artışın devam etmeyip bu oranın plato çizdiği (“AH yaşla ilintilidir”) görüşü ile sürekli yükseldiği (“AH yaşlanmayla ilintilidir) görüşü arasındaki tartışma tam olarak çözümlenmemiştir.

 

Yaşa-özgül insidans, ya da belli bir zaman aralığında ortaya çıkan yeni olguların sayısı da yaş aralıkları arttıkça hızla artar.  Jorm ve Jolley’in 1998 tarihli bir meta-analizlerinde 65-69 ile başlayıp 85-89 ile sonlanan 5’er yıllık 5 yaş katmanında insidans %1.6, %3.5, %7.8, %14.8 ve %26.0 şeklinde yine katlanarak artmaktadır.

 

Tablo 12. TAPS Çalışması’nda yaşa ve cinsiyete göre katmanlandırılmış prevelans oranları

 

PRAD

Toplam AH

Toplam demans

Yaş grupları bir arada

Tümü

 

%11

 

%16

 

%20

Erkek

%9

%13

%17

Kadın

%13

%17

%22

Cinsiyet grupları bir arada

70-74

 

%9

 

%14

 

%18

75-79

%14

%19

%22

80+

%13

%17

%23

Erkek

70-74

 

%8

 

%12

 

%16

75-79

%9

%12

%15

80+

%11

%16

%20

Kadın

70-74

 

%10

 

%15

 

%19

75-79

%18

%23

%26

80+

%15

%20

%25

PRAD: muhtemel Alzheimer hastalığı; toplam AH: PRAD artı mümkün AH; toplam demans: toplam AH artı non-AH demanslar. (Kaynak 15’den uyarlanmıştır.)

 

 

Risk Faktörleri (Tablo 13)

 

Günümüzde yaşam beklentisindeki dramatik artış global bir fenomendir.  Batılı ülkeler başta olmak üzere, tüm dünyada yaşlı nüfusun genel nüfusa oranının giderek artması bir toplumsal sorun olarak AH’nin önemini de arttırmaktadır. Hastalığın toplumsal maliyetinin demans şiddetiyle doğru orantılı olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. TAPS’ta da yaş bir risk faktörü olarak ortaya konmuştur.

 

Bir risk faktörü olarak cinsiyet tartışmalıdır. Bir çok çalışma AH prevalansının kadınlarda erkeklere göre daha fazla olduğunu göstermektedir.  Ancak bu prevalans farklılığı genellikle kadınlarda yaşam beklentisinin daha uzun olmasıyla açıklanmaktadır.  Bununla birlikte östrojen beyinde bir nörotrofik faktör olarak işlev görmekte, erkeklerde ömür boyu mevcut olan testosteron beyinde östrojene çevrilip işlevini sürdürürken, kadınlar menopoz sonrası östrojensiz kalmaktadırlar. Bu durum yaşamın ikinci yarısında bir nörotrofik faktörden yoksun kalan kadınların neden demans için daha fazla risk taşıdıklarının açıklamalarından biri olabilir. Nitekim, epidemiyolojik çalışmalarda post-menopozal dönemde östrojen replasmanı kullanan kadınlarda kullanmayanlara göre demans prevalansının daha düşük olması bu varsayımı destekler niteliktedir. Cinsiyetin gerçek anlamda bir risk olup olmadığına daha iyi bir cevap verebilecek olan insidans çalışmalarının sonuçları ise çelişkilidir.  Bir çalışma 85 yaşının üzerindeki erkeklerde AH insidansını yılda %2.7, buna karşılık kadınlarda %8.9 olduğunu bulmuştur.  Başka bir çalışmada ise bir AH’linin 1. derece kadın akrabalarının 1. derece erkek akrabalarına göre yaşam boyu hastalık riskinin daha fazla olduğu gösterilmiştir. Ancak çok sayıda başka çalışmacı grubu bu farklılığı doğrulamayarak herhangi bir farklılık bulmamışlardır.  TAPS çalışmasında da kadınlarda prevalans daha yüksek olsa da cinsiyetin bir risk faktörü olmadığı görülmüştür. Bununla birlikte,  dört ayrı prospektif Avrupa çalışmasının havuzlanmış verilerini analiz eden EURODEM Insidens Araştırma Grubu kadın cinsiyetin 85 yaş ile birlikte bir risk faktörü olarak belirdiğini, 90 yaş üzerinde bu riskin daha da arttığını bildirmişlerdir. TAPS çalışmasında 85 ve 90 yaş üzeri tabakalardaki birey sayısının azlığı bizim çalışmamızdaki negatif sonucun açıklaması olabilir.

 

Yorumu yine tartışmalı olsa da düşük eğitimin başlı başına bir risk faktörü olduğu artık yerleşmiş bir bilgidir. Eğitim deneyimindeki artışın bireyin kognitif rezervinin genişlemesine yolaçarak hastalığın ortaya çıkış eşiğini yükseltmesi çekici bir açıklama gibi durmaktadır. TAPS çalışmasında da düşük eğitim demans için bir risk faktörü olarak belirlenmiştir.

 

TAPS çalışmasında elektro-manyetik alan (EMF) maruziyeti de AH için bir risk faktörü olarak ortaya konmuştur. Elektrikçiler, tamirciler, santral operatörleri, teknisyenleri, kaynakçılar, marangozlar, terziler gibi elektrikli aletlerle çalışanlar aşırı düşük frekanslı (ELF) EMF maruziyeti için risk altında meslek gruplarıdır. Bizim çalışmamızı da içeren ELF-EMF maruziyeti ve AH ilişkisi ile ilgili 12 çalışmanın meta-analizi olan bir çalışmada bu ilişkinin bağımsız bir risk olduğu kabullenilmekle birlikte mevcut çalışmalarda maruziyet dozu ile risk artışı ve maruziyet ile cinsiyetlerin ilişkisinin belirlenememiş olması dolayısıyla daha fazla çalışmanın gerektiğinin altı çizilmiştir. Maruz kalınan diğer toksik ve zararlı durumlar arasında organik çözücüler, alüminyum ve genel anestezi ön plana çıkar gibi görünmektedir.  Ancak bunların yerleşmiş tutarlılıkta bulgular olduğu söylenemez. Sigara içenlerde, kolinerjik nikotinik reseptörlerin üst-regülasyonu ve bunun sonucu olarak Aβ düzeylerinin düşmesi ile açıklanan biçimde AH’nin daha az görüldüğü bulgusu, başlangıçta sigara içenlerin ileri yaşlara gelmeden diğer hastalıklar nedeniyle ölmeleri ve vasküler demansa daha yatkın olmaları şeklinde metodolojik olarak eleştirilmişken, son zamanlardaki Rotterdam ve New York çalışmalarında tam tersine AH riskini bir kaç kez arttırdığı yönünde bulgular elde edilmiştir.

 

Ayrı bir alt başlıkta tartışılacak olan otozomal dominant geçişli familyal AH olguları yanısıra, ailede demans öyküsü AH için kendi başına bir risk faktörüdür. AH’li hastaların kardeşlerinde yaşam boyu hastalık riski beklentisi ikiye katlanarak %23’ten %48’e çıkar.  Monozigotik ikizlerde dizigot ikizlere oranla AH birlikteliği anlamlı oranda fazladır. APOE-ε4 aleli ile AH ilişkisi "genetik" altbaşlığı altında tartışılacaktır.

 

Yine genetik başlığı altında sözedilecek olan Down sendromu ve AH ilişkisi yanısıra, Down sendromu aile öyküsü AH riskini 2 ila 3 misli arttırmaktadır.  Ayrıca enteresan bir bulgu, Down sendromlu çocuk doğuran annelerin AH riskinin, diğer tiplerde mental retarde çocuklar doğuran annelere göre 5 misli artmasıdır.  Bu farklılık anne yaşının doğumda 35’in altında olduğu durumlarda ortaya çıkmaktadır.  Down babalarında AH için ayrıca bir risk söz konusu değildir.  Bu bulgu, AH geliştirmek ve 35 yaşının altında Down sendromlu çocuk doğurmak arasında paylaşılan bir genetik yatkınlık olasılığı yönünde tartışılmıştır.

 

Kafa travması öyküsü ile AH arasında ilişki bildiren önemli çalışmalar olmakla birlikte (örneğin, EURODEM) bunu reddenler de vardır (örneğin, Rotterdam Çalışması ve Kanada Sağlık ve Yaşlanma Çalışması). Bilinç kaybına neden olmuş şiddetteki kafa travmalarının bir risk faktörü olarak değerlendirilmesi mevcut çalışmalardaki çelişik sonuçları aşabilir. APOE-ε4 yükü ile kafa travmasının AH’nin başlangıç yaşı üzerine birlikte etkisi olduğunu ileri süren çalışmalar  mevcuttur.  Bir çalışmada ise tek başına etkisiz görünürken, normalde iki misli artmış olan APOE-ε4 heterozigotlarının riskini 10 misline arttırdığı ortaya konmuştur.  Kafa travmasının etkisinin β-amiloid metabolizması üzerinden olması muhtemel görünmektedir. Dementia pugilistica geliştiren boksörlerin otopsilerinde saptanan gevşek neokortikal amiloid plaklar bu varsayımı destekler niteliktedir.

 

Öz geçmişte 10 yıla kadar geriye giden tedavi gerektirmiş bir depresyon öyküsü AH riskini 3 kat arttırır.  Depresyonun hastalığın erken bir gösterisi olduğunu iddia eden çalışmalar vardır. Jorm tarafından yapılan 2001 tarihli meta-analizde yaşlılıkta depresyon özgeçmişinin demans geliştirme riskini ikiye katladığı bildirilmiştir.

 

Kısıtlı sosyal ilişkiler Kungsholmen, İsveç ve Kuzey Manhattan, ABD gibi önemli toplum temelli kesitsel ve uzunlamasına gözlem çalışmalarında bağımsız bir risk faktörü olarak ortaya konmuştur. Sosyal ilişkiler akraba ve arkadaş ilişkilerinin zenginliği, sinema, lokanta, klüp, dernek faaliyetleri amaçlı sokağa çıkmalar olarak özetlenebilir. Honolulu-Asya Yaşlanma Çalışması’nda bu risk orta yaşlarından itibaren sosyal aktiviteleri düşen bireylerle sınırlı bulunmuştur.

 

Vasküler olaylar arasında miyokard iskemisi, hipertansiyon, diyabet ve inme öyküsü ile metabolik sendrom mevcudiyetinin AH riskini anlamlı biçimde arttırdığı bir çok çalışmada gösterilmiştir.  Bu bulgular o denli güçlüdür ki, daha yakın zamanlara kadar 2. sıklıkta demans nedeni olarak gösterilen vasküler demansın AH’den bağımsız bir antite olarak varlığı bile son yıllarda tartışma konusu olmuştur. Aynı zamanda bir inme risk faktörü olan yüksek plazma homosistein düzeyinin AH için de bağımsız bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir.

 

Küçük kafa çevresi ile AH arasında bazı çalışmalarda gösterilen ilişki, eğitim ile olan ilişkide olduğu gibi kognitif rezerv teorisiyle açıklanmaya çalışılmaktadır.   

 

Hipotirodinin gerek genel olarak demans ve gerekse de AH ile ilişkisi ortaya konmuştur.  AH ile ilişkisinin mekanizması aşikar olmasa da potansiyel olarak düzeltilebilir bir durum olması bakımından önemlidir. 

 

Yorumu yine tartışmalı olsa da düşük eğitimin başlı başına bir risk faktörü olduğu artık yerleşmiş bir bilgidir. Eğitim deneyimindeki artışın bireyin kognitif rezervinin genişlemesine yol açarak hastalığın ortaya çıkış eşiğini yükseltmesi çekici bir açıklama gibi durmaktadır. TAPS çalışmasında da düşük eğitim demans için bir risk faktörü olarak belirlenmiştir.

 

TAPS çalışmasında elektro-manyetik alan (EMF) maruziyeti de AH için bir risk faktörü olarak ortaya konmuştur. Elektrikçiler, tamirciler, santral operatörleri, teknisyenleri, kaynakçılar, marangozlar, terziler gibi elektrikli aletlerle çalışanlar aşırı düşük frekanslı (ELF) EMF maruziyeti için risk altında meslek gruplarıdır. Bizim çalışmamızı da içeren ELF-EMF maruziyeti ve AH ilişkisi ile ilgili 12 çalışmanın meta-analizi olan Garcia ve arkadaşlarının 2008 tarihli makalelerinde bu ilişkinin bağımsız bir risk olduğu kabullenilmekle birlikte mevcut çalışmalarda maruziyet dozu ile risk artışı ve maruziyet ile cinsiyetlerin ilişkisinin belirlenememiş olması dolayısıyla daha fazla çalışmanın öneminin altı çizilmiştir. Maruz kalınan diğer toksik ve zararlı durumlar arasında organik çözücüler, aluminyum ve genel anestezi ön plana çıkar gibi görünmektedir.  Ancak bunların yerleşmiş tutarlılıkta bulgular olduğu söylenemez. Sigara içenlerde, kolinerjik nikotinik reseptörlerin üst regülasyonu ve bunun sonucu olarak Aβ düzeylerinin düşmesi ile açıklanan biçimde AH’nin daha az görüldüğü bulgusu, başlangıçta sigara içenlerin ileri yaşlara gelmeden diğer hastalıklar nedeniyle ölmeleri ve vasküler demansa daha yatkın olmaları şeklinde metodolojik olarak eleştirilmişken, son zamanlardaki Rotterdam ve New York çalışmalarında tam tersine AH riskini bir kaç kez arttırdığı yönünde bulgular elde edilmiştir.

 

Ayrı bir alt başlıkta tartışılacak olan otozomal dominan geçişli familyal AH olguları yanısıra, ailede demans öyküsü AH için kendi başına bir risk faktörüdür. AH’li hastaların kardeşlerinde yaşam boyu hastalık riski beklentisi ikiye katlanarak %23’ten %48’e çıkar.  Monozigotik ikizlerde dizigot ikizlere oranla AH birlikteliği anlamlı oranda fazladır. APOE-ε4 aleli ile AH ilişkisi "genetik" altbaşlığı altında tartışılacaktır.

 

Yine genetik başlığı altında söz edilecek olan Down sendromu ve AH ilişkisi yanısıra, Down sendromu aile öyküsü AH riskini 2 ila 3 misli arttırmaktadır.  Ayrıca enteresan bir bulgu olarak, Down sendromlu çocuk doğuran annelerin AH riskinin, diğer tiplerde mental retarde çocuklar doğuran annelere göre 5 misli artmasıdır.  Bu farklılık anne yaşının doğumda 35’in altında olduğu durumlarda ortaya çıkmaktadır.  Down babalarında AH için ayrıca bir risk söz konusu değildir.  Bu bulgu, AH geliştirmek ve 35 yaşının altında Down sendromlu çocuk doğurmak arasında paylaşılan bir genetik yatkınlık olasılığı yönünde tartışılmıştır.

 

Kafa travması öyküsü ile AH arasında ilişki bildiren önemli çalışmalar olmakla birlikte (örn., EURODEM) bunu reddedenler de vardır (örn., Rotterdam Çalışması ve Kanada Sağlık ve Yaşlanma Çalışması). Bilinç kaybına neden olmuş şiddetteki kafa travmalarının bir risk faktörü olarak değerlendirilmesi mevcut çalışmalardaki çelişik sonuçları aşabilir. APOE-ε4 yükü ile kafa travmasının AH’nin başlangıç yaşı üzerine birlikte etkisi olduğunu ileri süren çalışmalar  mevcuttur.  Bir çalışmada ise tek başına etkisiz görünürken, normalde iki misli artmış olan APOE-ε4 heterozigotlarının riskini 10 misline arttırdığı ortaya konmuştur.  Kafa travmasının etkisinin β-amiloid metabolizması üzerinden olması muhtemel görünmektedir. Dementia pugilistica geliştiren boksörlerin otopsilerinde saptanan gevşek neokortikal amiloid plaklar bu varsayımı destekler niteliktedir.

 

Öz geçmişte 10 yıla kadar geriye giden tedavi gerektirmiş bir depresyon öyküsü AH riskini 3 kat arttırır.  Depresyonun hastalığın erken bir gösterisi olduğunu iddia eden çalışmalar vardır. Jorm tarafından yapılan 2001 tarihli meta-analizde yaşlılıkta depresyon özgeçmişinin demans geliştirme riskini ikiye katladığı bildirilmiştir.

 

Kısıtlı sosyal ilişkiler Kungsholmen, İsveç ve Kuzey Manhattan, ABD gibi önemli toplum temelli kesitsel ve uzunlamasına gözlem çalışmalarında bağımsız bir risk faktörü olarak ortaya konmuştur. Sosyal ilişkiler akraba ve arkadaş ilişkilerinin zenginliği, sinema, lokanta, klüp, dernek faaliyetleri amaçlı sokağa çıkmalar olarak özetlenebilir. Honolulu-Asya Yaşlanma Çalışması’nda bu risk orta yaşlarından itibaren sosyal aktiviteleri düşen bireylerle sınırlı bulunmuştur.

 

Vasküler olaylar arasında miyokard iskemisi, hipertansiyon, diyabet ve inme öyküsü ile metabolik sendrom mevcudiyetinin AH riskini anlamlı biçimde arttırdığı bir çok çalışmada gösterilmiştir.  Bu bulgular o denli güçlüdür ki, daha yakın zamanlara kadar 2. sıklıkta demans nedeni olarak gösterilen vasküler demansın AH’den bağımsız bir antite olarak varlığı bile son yıllarda tartışma konusu olmuştur. Aynı zamanda bir inme risk faktörü olan yüksek plazma homosistein düzeyinin AH için de bağımsız bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir.

 

Küçük kafa çevresi ile AH arasında bazı çalışmalarda gösterilen ilişki, eğitim ile olan ilişkide olduğu gibi kognitif rezerv teorisiyle açıklanmaya çalışılmaktadır.   

 

Hipotirodinin gerek genel olarak demans ve gerekse de AH ile ilişkisi ortaya konmuştur.  AH ile ilişkisinin mekanizması aşikar olmasa da potansiyel olarak düzeltilebilir bir durum olması bakımından önemlidir. 

 

Koruyucu faktörler

 

Epidemiyolojik çalışmalar bir dizi faktörle AH arasında, bu faktörlerin “koruyucu” olabileceğini düşündürecek şekilde ters bir ilişki göstermiştir. 

 

Düşük eğitim düzeyi AH için bir riskken, doğal olarak yüksek eğitim düzeyi ve profesyonel aktivite bir koruyucu olarak ortaya çıkmaktadır.  Benzer biçimde APOE-ε4 aleli risk iken ε2 aleli bazı çalışmalarda koruyucu gibi görünmekteyse de ε2’nin bu olumlu rolü, ε4’ün olumsuz rolü kadar sağlam bir bulgu olarak yerleşmemiştir.  Birinci durum yukarda sözedilen “kognitif rezerv” kavramı ile açıklanırken, 2. durumda ε2’nin β-amiloid fragmanının temizlenmesinde etkin bir alternatifi temsil ettiği düşünülmektedir. 

 

Özellikle dejeneratif hastalıklarda oksidatif gerilim ve eksitotoksisite mekanizmalarının açıklayıcı olarak devreye girmesinden sonra, bu mekanizmaları tersine çevirdiği iddia edilen terapötik ajanların popülaritesi de artmıştır. Anti-oksidanlar arasında özellikle de E vitamininin koruyucu etkisi üzerinde durulmuş, Rotterdam ve Kanada Yaşlanma gibi önemli çalışmalarda C vitaminiyle birlikte bir koruyucu etkileri varmış gibi görünse de Washington Heights-Inwood Columbia Üniversitesi Yaşlanma Çalışması ve Honolulu Çalışması gibi diğer önemli çalışmalarda ise bir etki gösterilememiştir.  Önceden Sano ve arkadaşlarının (bir klinik çalışmasında (1997) 2000 IU/gün dozunda E vitamininin AH’lilerin hastalık seyirlerini yavaşlattığının gösterilmesiyle AH tedavisinin bir parçası olarak önerilmekte olan E vitaminin popülaritesi daha yakın tarihli bir çalışmada (Petersen ve ark. 2005) MCI’dan demansa dönüşmeyi engelleyemediğinin görülmesiyle kaybolmuş gibi durmaktadır.

 

Anti-inflamatuar ajan kullananlar arasında AH sıklığının daha az olduğu bir çok gözlemsel çalışmada gösterilmiştir.  Bu bulgu, söz konusu ajanların AH’deki inflamatuar süreci tersine çevirmeleri şeklinde yorumlanmıştır. Ancak, özgül olarak sağlıklı yaşlılarda demans gelişimini engellemek veya AH’lilerde hastalık seyrini yavaşlatmak amaçlı tasarlanan anti-inflamatuar klinik çalışmaları başarılı olamamıştır.  Östrojen kullanan post-menapozal kadınlarda AH’nin daha az görülmesi, östrojenin koruyuculuğu üzerine yoğun bir tartışma başlatmıştır.  Ancak, Kadın Sağlığı İnisiyatifi çalışmasında yaşlı kadınlarda östrojen replasmanının jinekolojik kanserlerde artmanın yanısıra, ayrıca demans riskini düşürmek bir yana tam tersine arttırdığı bulunmuştur. Yine, kolesterol düşürücü ilaçlar, özellikle de statin grubu kullananlarda AH prevalansı kullanmayanlara göre daha düşüktür.  Son zamanlarda bu etkinin kolesterol düşürücü etkinin ötesinde, statinlerin doğrudan α-sekretaz proteolitik yolunu uyararak, sAPP oluşumunu arttırmalarıyla ilintili olduğuna ilişkin deneysel deliller bulunmuştur.  Yine de, AH’lilerde klinik çalışmalarda sınanan statin tedavisinin faydası gösterilememiştir. Anti-hipertansif ve anti-diabetiklerin vasküler risk faktörlerinin kontrolü aracılığıyla demansa karşı koruyucu olabileceği sağduyuyla da çıkarımlanabilir. Nitekim, bu öngörü anti-hipertansifler açısından bir kaç prospektif çalışmada doğrulanmıştır. İnsülin degrade edici enzimin (IDE) Aβ klirensinde bir şaperon olarak işlev gördüğü bilinmektedir. İnsuline dirençli tip II diyabetiklerde, IDE beyinde işlev görmek yerine periferde artan insülini parçalamak için kullanılmaktadır. Dolayısıyla, özgül olarak insülin direncini düşürerek işlev gören peroksizom proliferatörü ile aktive reseptör gamma (PPAR-γ) agonistleri sınıfı anti-diyabetikler vasküler risk kontrolü yanısıra potansiyel olarak özgül anti-Alzheimer etki de gösterebilirler.

 

Birçok çalışmada hafif-orta alkol tüketiminin koruyuculuğu bildirilmiş, giderek bu etkinin bir U eğrisi sergilediği yüksek tüketimde kaybolduğu ileri sürülmüştür. Alkollü içkiler içinde özellikle kırmızı şarap üzerinde durulmaktadır. Kırmızı şarabın içerdiği polifenoller ve özellikle de bir uzun ömür faktörü olarak Aβ’nın etkilerini tersine çeviren sirtuin sinyallemesinde rol oynayan resveratrol son zamanların ilgi odağıdır.

 

Akdeniz diyeti bir koruyucu faktör olarak son yıllardaki en popüler çevresel faktör araştırma konularından biridir. Akdeniz diyeti (MeDi) ile tahıllar, sebzeler, meyvalar, peynir, süt, özellikle balık, zeytinyağı ve kırmızı şaraptan zengin bir diyet kastedilmektedir. Columbia Üniversitesi MeDi Çalışması, New York’ta MeDi uyumuna göre düşük, orta ve yüksek olarak sınıflandırdığı 1393 normal yaşlının MCI ve 482 MCI’lının demans geliştirme sonlanma noktalarında yüksek uyum grubunun düşük uyum grubuna göre avantajlı olduğunu göstermiştir. Rotterdam ve Chicago Sağlık ve Yaşlanma Projesi gibi 2 büyük çalışmada balık tüketiminin daha yavaş kognitif bozulmayla ilişkisi gösterilmiştir.

 

Son olarak, zihinsel ve fiziksel aktivitenin koruyuculuğundan sözedilebilir. Osteoporotik Fraktürler Çalışması’nda uzunlamasına izlenen 6000 65 yaş üzeri kadın arasında en fazla yürüyen üst çeyrek, en az yürüyen alt çeyrekle karşılaştırıldığında, 6-8 yıl sonra daha az kognitif kayıp sergilemekteydiler. Colcombe ve Kramer’in meta-analizinde (2003) egzersize tabi tutulan sedanter yaşlıların tutulmayanlarla karşılaştırıldığında kısa süreli kognitif düzelme sergiledikleri ortaya konmuştur. Fiziksel aktivite bir yandan vasküler riskin kontrolu aracılığıyla, diğer yandan da eğitim için olduğu gibi zengin uyarana maruz kalmanın kognitif rezervi arttırması yoluyla etki ediyor olabilir. Çok sayıda çalışma, okumak, sanatsal faaliyette bulunmak, oyun oynamak gibi zihinsel aktivite gösteren yaşlıların AH geliştirme risklerinin daha düşük olduğunu ileri sürmektedir. Wilson ve arkadaşları Chicago’da ortalama 5.3 yıl izledikleri 4000 yaşlı arasında, kognitif olarak stimüle edici faaliyetlere daha sık katılan yaşlıların daha düşük ihtimalle kognitif bozulma sergilediklerini gösterdiler. Zihinsel aktivite de daha zengin kognitif rezerv oluşturarak etki ediyor olabilir.

 

 

Tablo 13.  Alzheimer Hastalığı’nda Rol Oynayan Faktörler

 

Risk faktörleri

 

Koruyucu faktörler

·    Yaş

·    Kadın cinsiyet

·    Düşük eğitim

·    Ailede demans öyküsü

·    Genetik etkenler (APOE-ε4)

·    Bilinç kayıplı kafa travması

·    Down sendromu

·    Majör depresyon öyküsü

·    Vasküler olaylar

·    Plazma homosistein düzeyi

·    Küçük kafa çevresi

·    Hipotiroidi

·    Bazı toksik ve zararlı durumlara maruz kalma

 

·    Yüksek eğitim

·    APOE-ε2

·    Anti-oksidan kullanımı (?)

·    Anti-inflammatuar kullanımı (?)

·    Östrojen kullanımı (?)

·    Statin kullanımı (?)

·    Kırmızı şarap

·    Akdeniz diyeti

·    Fiziksel ve zihinsel aktivite

 

 

 

Genetik

 

AH’de genetik faktörler büyük oranda hastalığın gelişimi için çevresel faktörlere bir yatkınlık zemini yaratacak şekilde birer risk faktörü niteliğindedirler.  AH bu özelliğiyle Huntington hastalığında olduğu gibi Mendelyen yasaların etkisinde basit  genetik belirlenimli değil de, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi sonucu ortaya çıkan kompleks nörolojik hastalıklardandır.  Yine de, tüm AH olgularının uluslararası literatürde %5’ine yaklaşan bir oranı basit Mendelyen otozomal dominant geçişle hastalığa yakalanırlar. 

 

Genetik açıdan genel olarak kompleks nörolojik bir hastalık olarak nitelenmesinin yanısıra, AH Mendelyen geçiş açısından da heterojenite gösteren polijenik/multialelik bir hastalıktır: birden fazla kromozomdaki gen lokuslarının çok sayıda farklı mutasyonları aynı hastalığa yolaçar.  Otozomal dominant (OD) geçişten sorumlu olan şimdiye kadar 3 ayrı gen bulunmuştur: amiloid prekürsör protein (APP) geni (APP, 21. kromozom), presenilin 1 geni (PSEN1, 14. kromozom) ve presenilin 2 geni (PSEN2, 1. kromozom).   Bu genlerin kodladığı 3 protein de normal işlevleri çok iyi bilinmeyen, nöronal plastisitede rol oynadıkları yönünde varsayımlar ileri sürülen transmembran proteinlerdir.  Anılan genlerdeki mutasyonlar her durumda APP proteolizini Aβ fragmanının üretiminin artışına neden olacak yola kaydırırlar.  APP mutasyonu taşıyan aileler çok az sayıda olsa da, bu mutasyonlar bir yandan amiloid metabolizması üzerinden hastalığın patogenezine ışık tutarken, bir yandan da Down sendromu ile AH arasındaki ilişkiyi de aydınlatmıştır.  Bilindiği gibi Down sendromlular 21. kromozomun 3 kopyasını taşırlar (21 trizomisi).  Dolayısıyla, ömürleri boyunca APP proteolizinden üretilecek daha fazla Aβ’yı temizlemek zorundadırlar. Bu hastalar 30’lu yaşlardan itibaren hemen daima AH’nin nöropatolojik değişikliklerini göstermeye başlarlar.  

 

OD-AH’liler tipik olarak erken başlangıçlı (60 yaş öncesi) hastalığa sahiptirler. OD-AH ile ilişkilendirilen ilk mutasyon John Hardy tarafından 1991 yılında bildirilen APP’nin yanlış anlamlı (missense) bir mutasyonudur (V717I). Enteresan biçimde, aynı gendeki bir başka mutasyon bir yıl önce Hollandalı tipi amiloidozlu serebral hemoraji ile ilişkilendirilmişti (G693Q). Biriken veriler serebral amiloid anjiyopatiye neden olan mutasyonların APP’nin β-amiloid bölgesinin içinde kümelenirken, OD-AH’ye neden olanların biri dışında tümünün γ-sekretaz kesim bölgesini tutarak Aβ42 üretimini arttırdıkları, bir mutasyonun ise β-sekretaz kesim bölgesinde hem Aβ40, hem de Aβ42 üretimini arttırdığını göstermektedir.  St. George Hyslop 1995 yılında PSEN1 genini klonlayarak bu gendeki AH’ye neden olan mutasyonu tanımladı. Bu genin kodladığı Presenilin 1 proteininin (PS1) APP’nin γ-sekretaz proteolizine ve aynı zamanda embriyogenez sırasında nöral gelişimde temel sinyalleme sistemi olan NOTCH sinyalizasyonuna aracılık eden bir transmembran protein olduğu anlaşıldı. Aynı yıl içinde bu kez Schellenberg grubu tarafından PS1 ile %80 homoloji taşıyan Presenilin 2 (PS2) proteinini kodlayan PSEN2 geninde OD-AH’ye neden olan mutasyon tanımlandı. Günümüze kadar 76 ailede 28 ayrı APP, 361 ailede 164 ayrı PSEN1 ve 18 ailede 10 ayrı PSEN2 mutasyonu bildirilmiştir. Her 2 gendeki mutasyonlar da γ-sekretaz aktivitesini etkileyerek Aβ’nın daha toksik formu olan Aβ42 üretiminin artmasına neden olmaktadırlar. OH-AH aileleri genç yaşta ortaya çıkmaları (PS1, 25-60 yaş; APP, 40-65 yaş; PSEN2, 45-84 yaş) yanısıra, bellek dışı bir çekirdek sendromla ve/veya erken davranışsal özellikler, miyoklonus ve nöbetler şeklinde atipik klinik tablolarla da çıkabilirler. AH’nin ilk bildirilen olgusunun erken başlangıçlı, davranışsal belirtilerin ön planda olduğu bir tabloya sahip olduğu hatırlandığında Auguste D.’nin böylesi bir genetik varyasyona sahip olması ihtimali üzerinde durulmakla birlikte bu olgunun saklanan dokusundan yakın tarihlerde yapılan bir çalışmada PSEN1 mutasyonu taşımadığı ve APOE genotipinin ε3/ε3 olduğu bulunmuştur. Genel olarak PSEN1 aileleri APP ailelerine göre daha atipik ve daha kısa süreli ve ağır demans sergilerlerken, PSEN2 aileleri daha fazla sporadik AH’ye benzeyen ve daha yavaş seyirli hastalık tablolarına sahiptirler.

 

Şimdiye kadar tanımlanan mutasyonlar familyal AH’nin %50’si kadarını oluştururlar ve PSEN2’nin tanımlanması üzerinden geçen 15 yıla ve yoğun araştırmalara rağmen yeni bir Mendelyen geçiş geninin bulunamaması dikkat çekicidir. Anılan 3 genle bağlantılandırılamayan AH aileleri olduğuna göre henüz bulunmayan genler ve otozomal dominant olmayan geçiş biçimleri ileri sürülebilir.  Özellikle henüz hiç otozomal resesif geçiş bildirilmemiş olan bu hastalıkta akraba evliliklerinin sık görüldüğü ülkemiz böylesi bir buluş için potansiyel taşımaktadır.

 

ApoE proteinini kodlayan gen (APOE, 19. kromozom) mutasyonlarıyla doğrudan belirleyici değil fakat polimorfizmiyle sporadik AH’de risk faktörü olarak ortaya konmuştur.  Kolesterolün taşınmasında rol oynayan bir protein olan ApoE, toplam 299 rezidüsünün ikisinde arjinin ve/veya sistein bulunmasıyla farklılaşan üç ayrı alelik forma sahiptir: ε2, ε3 ve ε4.  Kuzey Amerika ve Kuzey Avrupa’dan normal popülasyonlarda en sık ε3 (%70-80) görülürken, ε4’ün sıklığı %10-20, ε2’ninki ise %5-10’dur.  AH’de ε4 sıklığı ikiye katlanarak %40-50’ye ulaşır.  ε4 AH riskini doza bağlı bir şekilde arttırır ve hastalık başlangıç yaşını azaltır.  AlzGene veritabanında (2007) beyazlar ve Japonlarda ε4 heterozigotlarında AH riski, ε3 homozigotlarına göre ihtimaliyet oranları (OR’ler) sırasıyla 3 ila 4 olacak şekilde artmıştır. ε4 homozigotlarında hastalık heterozigotlarına göre daha erken başlar ve risk, OR’ler aynı gruplarda bu kez sırasıyla 11.8 ve 21.8 olacak şekilde artar. Ayrıca, OR-AH’de de ε4 varlığı hastalık başlangıç yaşını erkene alır. Bir yatkınlık geni olan ApoE’nin ε4’ünün varlığı hastalık başlangıcı için ne zorunlu ne de yeterlidir. Bununla birlikte ε4 homozigotlarının yaşam boyu kümülatif risklerinin %90 olduğu hesaplanmıştır. ε4 sıklığı ve patolojik rolü için coğrafi farklılıklar ileri sürülmüştür. Bizim de katıldığımız bir görüşe göre Avrupa’da kuzeyden güneye sıklığı azalacak şekilde bir gradyan mevcuttur. Örneğin, ε4 sıklığı normal popülasyonda kuzeyde Finlandiya’da %24 bulunurken, güneyde Yunanistan’da %5.6 gibi küçük bir orana kadar inmektedir.  Biz TAPS çalışmasının olgu-kontrollü kısmında ε4 sıklığını normal kontrollerde %8.2, buna karşılık AH grubunda %14.7 bulduk. ε4 OR, 2.21 gibi AlzGene’de bildirilenlerden daha düşük olmakla birlikte yine de anlamlı bulundu. ApoE alel sıklığını dünya çapında bir meta-analizde ele alan Corbo ve Scacchi (1999) bu gradyan ve ε4’ün bir AH riski oluşturmasında gözlenen etnik ve coğrafi farklılıklar için akla yakın bir açıklamada bulundular: ε3, Akdeniz Havzası gibi kadim bir tarım uygarlığına sahip insan topluluklarında en sık alel gibi durmaktadır (%84.9-%89.8). Ataların aleli denebilecek olan ε4, Pigmeler (%40.7), Bantular (%37.0), Malezya ve Avustralya aborjinleri (%24.0 ve %26.0), Papualılar (%36.8) ve Lapplar (%31.0) gibi avcı-toplayıcı ekonominin hala mevcut, besin kaynaklarının göreli olarak kısıtlı olduğu halklarda sık olsa da başta Sahra-altı halklarda olmak üzere bir AH riski değildir. Yazarlar, ε4’ün Batılı diyet, daha uzun yaşam süreleri gibi çağdaş çevresel koşullara maruziyetinin, bazı işlevsel özelliklerine dayanarak onu AH için bir yatkınlık aleli haline dönüştürmüş olabileceğini ileri sürdüler. ε4’ün hastalığın patogenezindeki rolü tam anlamıyla ortaya konamamış olsa da, gerek Aβ klirensinde ve nöronal plastisitede rejenerasyon ve onarımda rol oynayan APOE’nin, bu rolünde ε4’ün, ε2 ve ε3’e göre daha başarısız olduğuna ilişkin deliller vardır.  ApoE nakavt farelerde sinaptik yoğunlukta yaşa bağımlı bir azalma görülür.  Kafa travması, serebro-vasküler hastalık gibi beyin hasarlarından  sonra ε4 taşıyıcıları daha kötü prognoz gösterirler.   

 

Şimdiye kadar incelenen APOE-ε4 dışı hiç bir polimorfizmin etki büyüklüğü ε4 OR’lerine yaklaşamamıştır. Bertram ve arkadaşlarının AlzGene veritabanını kullanarak yaptıkları bir meta-analizde (2007) bağlantı analiziyle o zamana kadar 69 gende bildirilen 127 polimorfizm incelenerek 13 gendeki 20 polimorfizm pozitif olarak değerlendirilmiş ve ortalama risk OR’leri 1.25, ortalama koruyucu OR’leri 0.85 olarak bulunmuştur. Bu 20 polimorfizm arasından özellikle anjiyo-tensin converting enzim (ACE), GRB2 asosiye bağlayıcı protein 2 (GAB2) ve transferrin (TF) genlerindeki polimorfizmler küçük etkilerine rağmen en az 10 çalışmada doğrulanmış göreli olarak büyük örneklem sayılarıyla dikkate değer ek risk faktörleri olabilirler. Son zamanlarda üstünde durulan başka bir yatkınlık geni de sortilin ilişkili reseptör genidir (SORL1). SORL1 APP’nin hücre yüzeyinden Golgi-endoplazmik retikulum kompleksine naklinde rol oynadığı bilinmektedir. SORL1 ifadesinin azalması Aβ artışına neden olmaktadır. Lee ve arkadaşlarının gözden geçirdiği üzere büyük örneklemlerdeki alelik asosiasyon çalışmasında 1.4 ila 2.2 arasında OR’ler saptanmıştır. Genom Boyu Asosiasyon Çalışması (GWAS) bağlantı analizinden farklı olarak bir genetik lokus ile hastalığın ilişkisini önceden teorik olarak varsaymak gerekmeksizin, binlerce hastalık büyük hasta örneklemlerini  kontrollerle tüm genomun analizi aracılığıyla karşılaştırıp hastalık grubunda anlamlı olarak daha sık görülen varyasyonları ortaya koymaya dayanıyor. 2009 yılında tamamlanan 2 büyük GWAS çalışmasının ilkinde 5000’i aşkın hasta ve 10000’i aşkın kontrolün analizinde Harold ve arkadaşları clusterin (önceden APOJ olarak bilinen) geni (CLU) ve 11. kromozomda bulunan phosphatidylinositol bağlayan clathrin asamble proteini geni (PICALM) ile anlamlı ilişkiler bildirdiler. Nature Genetics’in aynı sayısında yayınlanan 2. GWAS çalışmasında 5000’den fazla hasta ve kontrol bireylerinde Lambert ve arkadaşları 8. kromozomda bulunan CLU’daki lokusu doğrularken, bu kez 1. kromozomdaki kompleman bileşeni reseptörü 1 geninde (CR1) bir lokus daha gösterdiler. Bu 3 genin kodladığı proteinlerin de Aβ klirensinde rol oynadığı düşünülmektedir. Öyle görünüyor ki, her şeye rağmen yeni yatkınlık genlerinin araştırılması ve bulunanların doğrulanmasına yönelik yoğun çabalar sürecektir. Bu bölümün bir özeti için Tablo 14’e bakınız.

 

Tablo 14. Alzheimer hastalığının genetiği

Gen ve Proteini

Kromozom

Mekanizma

Etki

Risk

APP –

Amiloid prekürsör protein

21

Mutasyon/ Duplikasyon

Aβ40 ve Aβ42 üretiminde artış

Tam penetrans

PSEN1 –

Presenilin 1

14

Mutasyon

Aβ42 üretiminde artış

Tam penetrans

PSEN2 –

Presenilin 2

1

Mutasyon

Aβ42 üretiminde artış

Tam penetrans

APOE –

Apolipoprotein E

19

Polimorfizm

ε2, ε3, ε4

Aβ klirensinde bozulma

ε4: 3.68 (3.30-4.11)

ε3: 0.62 (0.45-0.85)

ACE –

Anjiotensin I converting enzim

17

Polimorfizm

C, T

Aβ klirensinde bozulma

0.83 (0.72-0.95)

GAB2 –

GRB2 asosiye bağlayıcı protein 2

11

Polimorfizm

T, G

Aβ klirensinde bozulma

0.85 (0.76-0.94)

TF –

Transferrin

3

Polimorfizm

C2, C1

Aβ klirensinde bozulma

1.18 (1.06-1.31)

SORL1 –

Sortilin ilişkili reseptör

11

Polimorfizm

T, C

Aβ üretiminde artma

1.10 (1.03-1.17)

CLU –

Clusterin

8

Polimorfizm

T, C

Aβ klirensinde bozulma

0.86 (0.82-0.89)

PICALM –

Phosphatydinilinositol bağlayıcı klatrin asamble proteini

11

Polimorfizm

C, T

Aβ klirensinde bozulma

0.87 (0.83-0.91)

CR1 –

Kompleman bileşeni (3b/4b) reseptörü 1

1

Polimorfizm

T, C

Aβ klirensinde bozulma

1.18 (1.09-1.28)

Alzheimer hastalığının otozomal dominan geçişli formlarından sorumlu 3 gen ile yatkınlık geni APOE yanısıra 2010 Nisan ayı itibariyle AlzGene veritabanındaki (www.alzgene.org) pozitif çalışmalar arasında en az 10 çalışma ve 10000’e yaklaşan örneklem büyüklüklerine sahip olan aday yatkınlık genleri (ACE, GAB2, TF, SORL1) ile genom boyu asosiasyon çalışmalarında yakın tarihlerde ortaya konulan aday yatkınlık genleri (CLU, PICALM, CR1) gösterilmiştir. Risk, ihtimaliyet oranları (OR’ler) ve parantez içlerinde %95 güvenilirlik aralıkları ile gösterilmiştir.

 

 

NÖROPATOLOJİ

 

AH’nin klinik tanıda başvurulabilecek patognomik bir işaretleyicisi olmadığı gibi patolojik tanısı da benzer bir güçlük taşır.  Pick cisimciklerinin varlığı PiH kesin tanısı için gerekli ve yeterli koşuldur.  Oysa ki, AH kesin tanısı için patolojik olarak nörofibriler yumaklar (NFY) ve senil ya da amiloid plakların (AP) saptanması gerekli ancak yeterli değildir.  Her iki lezyon da normal yaşlanmada olduğu gibi bir dizi başka dejeneratif hastalıkda da görülebilir.  AH’nin kesin tanısı için patolog bu iki lezyonun varlığını saptamanın yanısıra  belli bir nöroanatomik dağılımda ve belli miktarlarda olduklarını da göstermelidir.

 

İlerde demansa dönüşecek olsun ya da olmasın normal insanlar 60 yaşlarından itibaren neokortikal gevşek plaklar ve bazen limbik NFY’ler geliştirmeye başlarlar.  Ancak titiz kliniko-anatomik korelasyon çalışmaları NFY’lerin neokorteks, AP’lerin ise nöritik veya sert plak biçimiyle limbik sistemde görünür olmalarının AH için %100’e yaklaşan duyarlılık ve özgüllük gösterdiğini ortaya koymaktadır.  Aşağıda daha iyi görüleceği gibi, NFY’lerin limbik sistemde birikip neokortekse geçişi ve giderek neokortekste yaygınlık göstermeye başlaması, normal yaşlanma-MCI-giderek ağırlaşan demans devamlılığının patolojik korelatı gibi durmaktadır.  Yine klinik evreyle sayısal ve bölgesel açıdan korelasyon göstermemekle birlikte gevşekten nöritike doğru biçimini değiştirip limbik sistemde görülür hale gelen AP hemen daima AH’yi MCI’dan ayıran özelliktir denebilir.

 

NFY  ve AP’lerin yanısıra gliozis-inflamasyon, nöron ve sinaps kayıpları, aksonal ve dendritik morfolojik değişiklikler, kortikal kolinerjik innervasyon ve diğer nörotransmitter sistemlerinde kayıplar AH nöropatolojisinin bileşenlerini oluştururlar (Tablo 15).

 

 

Tablo 15. AH Nöropatolojisi

 

Nörofibriler yumaklar (NFY)

Amiloid plaklar (AP)

Nöron kaybı

Dendritik ve aksonal değişiklikler

Sinaps kaybı

Gliozis - inflamasyon

Kolinerjik innervasyonun kaybı

Diğer nörotransmitter kayıpları

 

 

 

 

Nörofibriler yumaklar

 

NFY’lerin (Şekil 10) temel bileşeni hiperfosforile t (tau) proteinidir.  Tau 17. kromozom tarafından kodlanan mikrotübül asosiye proteinler (MAP) ailesinden bir proteindir. Mikrotübüller özellikle aksonlarda yerleşir. Mikrotübüllerin stabilizasyonu, sitoskeletal bütünlük ve kargo veziküllerinin aksonal nakliyesinde önemli roller oynar.  Kargo vezikülleri eskiyen yapıların replasmanı ve sinaptik aktivite için gerekli protein ve enzimleri içerir. Mikrotübüller tau-tubulin etkileşimi ile stabilize olabilen labil yapılardır. Bu etkileşim tau proteininin izoformuna ve fosforilizasyon durumuna bağlıdır. Tau proteini karboksi ucunda mikrotübüllere bağlanma bölgesi sayısına göre üçü 3 tekrar (3R), üçü ise dört tekrar (4R) taşıyan toplam 6 izoforma sahiptir. 4R tau mikrotübül stabilizasyonunda daha etkindir. İkincil mesajcıların uyarımı post-sinaptik nörondaki tüm intraselüler proteinleri olduğu gibi tauyu da protein kinazların aktivitesiyle fosforile eder. Fosforile tau mikrotübülden ayrılır. Yine bütün fosforile intraselüler proteinler gibi tau da işlev bittikten sonra fosfatazlar aracılığıyla defosforile edilmelidir ki yeniden mikrotübüle bağlanabilsin. Fosforile taunun defosforilasyonundan başlıca sorumlu fosfataz protein fosfataz 2A’dır (PP2A). AH patogenezinde hiperaktif kinazlar ve/veya hipoaktif fosfatazlar tau proteininin hiperfosforilizasyonuna yolaçarak mikrotübüllere bağlanma yeteneğini bozarlar.  Bu kinazlar arasında özellikle glikojen sentetaz kinaz 3β’nın (GSK-3β) yalnız AH’de değil, diğer taupatilerde de patolojik hiperfosforilasyondan sorumlu olan enzim olduğu üzerinde durulmaktadır. Bağlanmamış hiperfosforile tau monomerleri fiziksel konformasyonlarını değiştirerek kendi üzerlerine katlanırlar (patolojik hatalı katlanma) ve toksik oligomerlere dönüşürler. Tau oligomerleri bir sonraki aşamada yine toksik çözülemeyen çift sarmallı filamanlara (PHF) polimerize olurlar.  PHF’ler ısı şoku proteinleri ve başlıca ubikutin proteozom sistemlerinin devreye girmesiyle giderek intranöronal NFY’ler şeklinde kondanse olurlar (Şekil 11).  NFY’lerin toksik PHF’lerin etkisini sınırlamaya çalışan bir savunma mekanizması olduğu giderek geçerlilik kazanan bir görüştür. Yetersiz bir savunma olan NFY ile sonunda hücre iskeleti bütünlüğü ve aksonal nakliye bozularak hücre ölümü meydana gelir.  Hücre ölümüyle ortaya çıkan ekstraselüler NFY’ye “hayalet yumak” adı verilir. NFY’den hayalet yumağa geçişin yılları kapsayan uzun bir süreç olduğu düşünülmektedir.  

 

Şekil 10. İntraselüler Nörofibriler Yumak (Kaynak: http://www-edlib.med.utah.edu/WebPath/CNSHTML/CNS094.html)

 

 

NFY’ler beyinde rasgele değil fakat belli bir bölgesel yatkınlığı yansıtacak şekilde yerleşirler.  Normal yaşlılık sürecinde limbik (entorhinal ve hippokampal) NFY sayısıyla kronolojik yaş arasında korelasyon gösterilmiştir. Braak ve Braak’ın I ve II. evrelerine karşılık gelen bu aşamanın sağlıklı yaşlanmadan yaşla ilintili unutkanlığa (AAMI) geçişin nöral altyapısı olduğu ileri sürülebilir. En erken değişiklikler entorhinal korteksin (ECx) II. moleküler tabakasında oluşmaktadır. ECx limbik sistemin dış dünyayla arayüzü olarak değerlendirilebilir. Hatırlanmak üzere kaydedilmesi gereken her türlü yeni bilgi limbik sisteme ECx II aracılığıyla girer ve bu tabakadaki nöronların aksonları perforan yolu oluşturarak ECx’i hippokampal formasyonun giriş kapısı denilebilecek olan dentat girusunun (DG) granüler tabakasına bağlarlar. DG epizodik (otobiyografik) bellek sistemindeki bilgi işlemenin nöral altyapısı olan 2 kapalı devrenin yolaklarını taşır: lokal intrensek hippokampal devre ve geniş boyutlu Papez devresi (Şekil 12). Her iki devre de nihayetinde subikulum aracılığıyla  ECx alt tabakalarına (IV-VI) bağlanarak kapanacak ve ECx IV-VI işlenmiş limbik bilgiyi multimodal asosiasyon kortekslerine geri bildirebilecektir. İntrensek hippokampal devre içinde DG yosunsu lifler aracılığıyla Ammon boynuzunun 3. sektörünün (CA3) piramidal tabakasına bağlanır. Shaffer kollateralleri bu kez CA3’ü CA1’e bağlarlar. CA1 ise subikuluma bağlanır. Subikulum hippokampal formasyonun bu kez çıkış kapısı konumundadır ve yukarda değinildiği gibi her 2 devrenin de sonlandığı yapıdır. Papez devresi ise DG’den fimbria-fornix aracılığıyla hipotalamusun mamiller cisimciklerine (CM) olan bağlantıyla başlar. CM, mamillo-talamik traktus (MTT) aracığıyla talamusun limbik çekirdekleri de denilen anterior grup çekirdeklerine bağlanır.  Talamus anterior grubu posterior singulat girusla (pCG), pCG ise retrosplenial girusla (rSG) bağlantılıdır. rSG’den subikuluma olan bağlantılarla Papez devresi kapanır. AH’de nörodejenerasyonun ağırlığı ve süresiyle paralel biçimde NFY’nin önceden görüldüğü bir bölgedeki sayısı artarken o bölgeyle bağlantılı olan komşu bölgeye transsinaptik olarak yayılır.  Dolayısıyla, ECx II dejenerasyonuyla DG diskoneksiyonu ve bunun sonucunda meydana gelen ve sadece CA3’ün sahip olduğu ve girdilerinin %95’ini olıuşturan oto-asosiyatif liflerince sağlanan kompansatuar CA3 aşırı aktivitesinin sonucu olan değişerek reorganize olan intrensek hippokampal devre AAMI’daki bellek bozukluğunun nöral temeli olabilir. Braak ve Braak, I’den VI’ya sıraladıkları evreler boyunca NFY’lerin entorhinal kortekste görülmeye başlayıp önce hippokampus ve sonra da paralimbik alanlara, sonunda da heteromodal neokortikal alanlara yayılıp sayılarının artışını izleyen bir evreleme sistemi geliştirdiler.  Mesulam, Braak ve Braak sistemine paralel bir klinokopatolojik korelasyon evrelemesi önererek (Şekil 13) NFY yayılımını normal yaşlanmadan MCI, hafif ve ağır demans evreleri sürekliliği içinde izler. Bu evreler boyunca intrensek hippokampal devrenin ve Papez devresi yapılarının giderek daha fazla NFY ile yüklendikleri ilerleyici süreç AH’nin AAMI-MCI-demans sürekliliği boyunca merkezi ilerleyici bellek bozukluğu fenotipinin de açıklamasıdır.

 

AH’nin yerleşik tedavisi içinde yeralan ajanlardan biri olan memantinin in vitro olarak PP2A agonizması yaptığına dair deliller AH’lilerle yapılan küçük bir çalışmada çalışma sonunda BOS fosfo-tau düzeylerinde gösterilen düşme ile desteklenmiştir. GSK3β inhibitörleri (örneğin, lityum, valproat, thiadiazolidindionlar [TDZD’ler: NP-13])  ve mikrotübül stabilizatörleri (örneğin, paclitaxel, davunetide [AL-108]) erken klinik gelişim aşamasındaki anti-tau stratejiler arasındadır. Fosfo-tau immunizasyonuna ilişkin başarılı bir pre-klinik çalışma mevcuttur .

  

 

 

Şekil 11.  Mikrotübül asosiye tau proteinin NFY’ye evrimi

 

Üç veya dört tekrar bölgesinden mikrotübüle bağlı olan tau proteini hiperaktif kinazlar (özellikle GSK3β) ve/veya hipoaktif fosfatazların (özellikle PP2A) varlığında hiperfosforile olarak mikrotübüllerden serbestler. Serbest tau patolojik olarak katlanarak oligomerleşir. Oligomerler çift sarmallı filamanlara (PHF) kondanse olurlar. PHF ise ısı şoku proteinleri (özellikle HSP90) ve proteozomal ubikutinizasyon sistemi aracılığıyla NFY’lere hapsolunurlar.

Kısaltmalar: GSK3β: glikojen sentetaz kinaz 3β; HSP: ısı şoku proteini; MAP: mikrotübül asosiye protein; NFY: nörofibriler yumak; P: fosfor; PHF: çift sarmallı filaman; PP2A: protein fosfataz 2A

 

Şekil 12. İntrensek hippokampal ve Papez devreleri

Multimodal asosiasyon alanları ECx’in üst tabakaları ile ileri besleme bağlantılarına sahiptir. ECx II moleküler tabaka perforan yol aracılığıyla hippokampal formasyonun giriş kapısı DG’nin granüler tabakasına bağlanır. DG fornix aracılığıyla Papez, yosunsu lifler aracılığıyla intrensek hippokampal devreyi başlatır. Her 2 devre de hippokampal formasyonun çıkış kapısı olan subikulumun üzerine döner. Subikulum ECx alt tabakaları aracılığıyla multimodal asosiasyon kortekslerine limbik geri besleme yapar. CA3’ün %95 girdisi kendi oto-asosiyatif lifleri aracılığıyladır. Perforan yol CA3’e bir kollateral verir. ECx III’den CA1 ve subikuluma doğrudan bağlantılar mevcuttur.

Kısaltmalar: Ant. Th: talamus anterior grup çekirdekler; CA1 ve 3: cornu ammonis 1 ve 3; CM: corpus mamillare; DG: dentat girus; ECx: entorhinal       korteks; pCG: posterior singulat girus; rSG: retrosplenial girus.

 

Şekil 13.  Nörofibriler yumakların zaman ve uzamsal ilerleyişi. Kaynak 29’dan modifiye edilmiştir. + sayısı ve giderek koyulaşan renk gradyanı artan NFY yükünü temsil etmektedir. AAMI: Yaşla ilintili bellek bozukluğu; MCI: Hafif kognitif bozukluk. 

 

 

Amiloid plaklar ve Amiloid-β Fizyopatolojisi

 

AH’deki ikinci temel nöropatolojik değişiklik olan ve NFY’lerin tersine yükleri hastalık şiddetiyle korele etmeyen senil plakların (Şekil 14) amiloid maddelere yüksek afiniteli Kongo kırmızısı ile boyandığı 1927’de Divry tarafından gösterilmiş, bir dizi farklı morfolojik yapıda olsalar da ana bileşenlerinin amiloid beta peptidi (Aβ) olduğu 1984’te Glenner ve Wong tarafından bildirilmiştir (yani, senil plak = amiloid plak).  Yukarda genetik bölümünde sözedildiği gibi Aβ, 21. kromozomda kodlanan ve işlevi tam olarak anlaşılamamışsa da bir sinaptik adhezyon proteini olduğu düşünülen bir transmembran protein olan amiloid prekürsör proteininin (APP) metabolizma ürünlerindendir.  APP geninin yokedildiği transjenik farelerde (APP nakavt) nöral plastisitede rolü olabileceğini düşündüren ılımlı bulgular mevcuttur.  APP yokluğu onun gibi davranan ve “amiloid prekürsör benzeri proteinler” adı verilen APLP1 ve APLP2 tarafından kompanse ediliyor olabilir. Nitekim, APP/APLP2 çifte nakavtlar sağ kalamamaktadır.

 

Bütün transmembran proteinlerde olduğu gibi APP’nin de bir hücreiçi karboksi ucu (CT), bir membran kateden parçası, bir de hücredışı amino ucu (NT) vardır (Şekil 15).  770, 751 ve 695 rezidülük 3 alternatif bağlanmış izoformu olan APP’nin intramembranöz parçası 700-723. rezidülere rastlar. β-amiloid, 671 ila 711-713. rezidüler arasında yeralan 40 veya 42 rezidülük distal kısmı ekstraselüler, proksimal kısmı intramembranöz yerleşmiş bir parçasıdır.  APP bir dizi proteolitik enzimle  kesilerek metabolize edilir. Bu enzimlere α, β ve γ-sekretaz adları verilir.  α-sekretaz APP’yi tam da Aβ’nın ortalarına raslayan 687. ekstraselüler bölgede keser. Bu kesim sonunda distalde parenkime atılan çözülebilir APP ya da sAPPα adı verilen ekstraselüler parça oluşurken geride hala membrana bağlı 83 rezidülük C-teminal fragmanı-α (CTF-α) kalır.  sAPPα’nın hücre kültürlerinde nörotrofik etkileri bulunmuş ve APP nakavt transjeniklerdeki plastisite defisitlerini geri çevirdikleri gösterilmiştir.  Oysa ki, alternatif distal kesimi yapan β-sekretaz enzimi APP’yi Aβ’yı salim bırakacak şekilde, ekstraselüler bölgede α-sekretazın daha distalinden 671. pozisyondan keserek akson budanması ve dejenerasyonuna neden olduğu düşünülen distal parça sAPPβ’yı parenkime atar ve geride salim Aβ fragmanını da içeren 99 rezidülük membrana bağlı CTF-β’yı bırakır. Proksimal kesme ise intramembranöz bölgede ağırlıkla 711, daha az olarak 713. pozisyondan γ-sekretaz enzimi aracılığıyladır. γ-sekretaz CTF-α’yı kestiğinde bu kez parenkime Aβ’nın budanmış ve zararsız p3 adı verilen parçacığı atılırken, geride kalan CTF-γ’nın γ-sekretaz tarafından biraz daha proksimalde, ε pozisyonundan (720/721) bir kez daha kesilmesiyle nükleer sinyallemede rol oynadığı bulunan amiloid intraselüler domeni (AICD) isimli fragman sitoplazmaya salınır.  Buna karşılık, γ-sekretaz CTF-β’yı kestiğinde 711 veya 713. pozisyonlardan kesilmeye göre daha ağırlıkla Aβ40, daha az oranda da, daha toksik formu olan Aβ42 fragmanı, yani klirensi başarıyla sağlanamazsa amiloid plaklarda birikecek materyel ortaya çıkar.  Normal yaşlanmada α-sekretaz aktivitesi baskınken, AH’de denge β-sekretaz alternatifine kaymaktadır. Yine yukarda genetik bölümünde sözedildiği gibi OD-AH özellikle Aβ42 üretimini arttırırken başta APOE olmak üzere bütün yatkınlık genleri Aβ klirensini etkileyerek risk oluşturmakta veya koruyucu olmaktadırlar.  α-sekretaz aktivitesini çok sayıda transmembran proteinin proteolizinde görevli olan bir disintegrin ve metalloproteinaz (ADAM) ailesinden bir dizi metalloproteinazın yerine getirdiği bilinmektedir. Bunlar arasında en aktiflerinden biri ADAM17 olarak da bilinen tümör nekrotizan faktör-α çevirici enzim (TACE), diğeri ADAM10’dur. β-sekretazın son yıllarda 11. kromozomdaki geni de bulunarak karakterize edilmiş ve BACE (beta-site APP cleaving enzyme) adı verilmiştir.  BACE nakavt farelerde kayda değer bir değişiklik olmamakla birlikte APP/PS1 gibi son derece virulan bir AH transjeniği ile çaprazlaştırılan BACE nakavt farelerin soyunda, plak birikimi için BACE’in temel önemde olduğunu gösterecek şekilde plak birikimi olmamaktadır. Bu da β-sekretaz inhibisyonunu çekici bir tedavi hedefi kılmaktadır. γ-sekretazın ise aktif bölgesinde presenilini de içeren ayrıca nikastrin, APH-1 ve PEN-2 isimli proteinlerden oluşan bir proteaz kompleksi olduğu bilinmektedir. Daha önce de sözedildiği gibi PS1 aynı zamanda nöro-gelişimde temel olan NOTCH sinyalizasyonunda da rol oynamaktadır ve PS1 nakavt fareler ağır gelişimsel kusurlar sergileyerek sağ kalamamaktadırlar. 

 

Parenkimdeki Aβ monomerleri kendi başına zararsızdır ve mikroglia tarafından doğrudan fagositoza maruz bırakıldıkları gibi APOE alelik formları, insülin degrade edici enzim (IDE), α2-makroglobulin (α2-MG), neprilizin ve matriks metalloproteinaz (MMP) gibi proteinleri içeren bir dizi “şaperon moleküle” bağlanıp, düşük dansiteli lipoprotein reseptörü ilişkili protein (LRP-1) aracılığıyla astrosit ve nöronlara internalize edilerek otofaji ve proteozomal degradasyona maruz bırakılırlar. LRP1 farklı hücre tiplerinde Aβ’nın internalizasyonu için bir kapıcı olarak düşünülebilir ve nitekim vasküler endotelinden sirkülasyona aktarılırak temizlenmeye de aracılık eder. Degradasyon ve klirens aracılığıyla başa çıkılamayan miktarlardaki monomerler bir araya gelerek dimer ve trimerler şeklinde çözülebilir Aβ oligomerlerini oluşturacaklardır. Oligomerler parçalanarak “amiloid betadan türeyen difüze olabilen ligandlara” (ADDL’ler) değişebilirler veya toplanmayı sürdürerek bir sonraki aşamada artık çözülemeyen protofibrilleri ve giderek toksik fibrilleri oluştururlar. ADDL’ler arasında NT’de ilk 2 residüsü budanmış ve piroglutamatla değiştirilmiş Aβ [Aβ (3(pE)-42)] toksik potansiyeli ve birikime yatkınlığı en fazla biçim olarak ilgi çekmeye başlamıştır. Aβ fragmanının önce oligomerizasyonu, sonra da fibrilizasyonuna amino ucuna yakın bir konumda bulunan ağır metal bağlayıcı bölgelerinin aracılık ettiği düşünülmektedir. Buna göre, Cu++ bağlanması oligomerizasyon, Zn++ bağlanması fibrilizasyon için gereklidir. Zn++ yanısıra metal bağlayıcı bölgenin yakınlarındaki proteoglikan polisakkarid makromolekülleri bağlayan başka bir bölgenin de fibrilojenezde etkili olduğu bildirilmiştir. Fibriler Aβ plaklara “hapsedilecektir”.

 

İlk birikim NFY’lerin tersine limbik sistemde değil, neokortekste ve gevşek (difüz) plaklar şeklindedir. Bu plaklardaki amiloidin büyük çoğunlukla fibriler değil granüler Aβ oligomerlerini içerdikleri bulunmuştur. Gevşek plaklar kognitif bozukluk geliştirmeden ölmüş olan yaşlı beyinlerinde de büyük miktarlarda görülebilir. Ayrıca AH’lilerde hastalığın semptomatolojisine katkıda bulunduğu düşünülmeyen striatum, talamus ve serebellum gibi bölgelerde çevrelerinde gliozis ve nöritik sitopatolojik değişiklikler olmaksızın görülebilirler. Ayrıca, çok sayıda immunositokimyasal çalışma ile gevşek plak içeriğinin daha toksik ve birikime yatkın başlıca Aβ42 formu olduğunu görülmüştür. Dolayısıyla, plak oluşumu Aβ monomerinden birikime doğru giden bir patogenetik mekanizmanın daha olgun bir evresinden çok hastalığın demans öncesi aşamasındaki bir savunma mekanizması olarak düşünülebilir: degradasyon ve klirens mekanizmalarıyla Aβ40 ile  başa çıkılmakta bu mekanizmalar Aβ42 için yetersiz kaldığında plak formasyonu yoluna gidilmektedir. Buna karşılık diğer plak formu olan katı (kompakt) plaklar çekirdeğini beta katlanmış fibriler Aβ’nın oluşturduğu plaklardır, Bu aşamadan sonra dejenere nöritler içeren katı plaklara nöritik plaklar adı verilir.  Nöritik plaklar immun cevabı tetikleyerek mikroglia ve astrosit aktivasyonu ile TNF-α ve IL-β gibi sitokinlerin salınımı, kompleman aktivasyonu ve serbest radikal oluşumuna neden olurlar. Bu immun aktivasyon nörotoksisitenin başlıca etmenlerindendir gibi durmaktadır. Nöritik plaklar yalnızca demanslı beyinlerde görülür.  Nöritik bileşen sinaptik artık ve nörofilamanlardan oluşur ve çoğu aynı zamanda t-PHF için de pozitif immunoreaksiyon gösterir.  PHF(+) plaklarda nöritik bileşenin NFY içeren akson kalıntıları olduğu söylenebilir.  Böylelikle bölgesel olarak farklı başlangıç yatkınlıklarına sahip olan NFY ve AP’ler hastalığın seyri içinde PHF(+) plaklarla birlikte yan yana gelmiş olurlar. Nöritik plaklar tam boy Aβ40 ve Aβ42’nin her ikisini de içerdikleri gibi ADDL’leri de içerirler. Bunlar arasında yukarda en toksik olduğu söylenilen amino ucundan budanmış Aβ (3(pE)-42 formu demans şiddetine korele edecek şekilde Braak ve Braak evre IV-VI boyunca nöritik plak kompozisyonundaki oranı giderek artar. Bu bulgu da yalnızca demanslı beyinlerde görülen bu daha olgun plak formunun da bizzat kendisinin bir tetikçi olmasından çok alternatif savunma mekanizmalarının çok yetersiz kaldığı nörodejenerasyonun bu ileri aşamalarına özgü bir ek savunma girişimi olduğunu düşündürmektedir. Son zamanlarda Aβ’nın özellikle Aβ (3(pE)-42 formu ile agrezom adı verilen intranöronal birikintilerde biriktiğine dair çalışmalar artmaktadır. Bu çalışmalar sonucunda intranöronal birikimin sinaps ve nöron kaybına neden olan, ekstraselüler plak birikimini önceleyen erken bir fenomen olduğu ileri sürülmüştür. Bu yeni bulgular ışığında Aβ monomerinden nöritik plağa doğru evrim eski perspektifle olduğu gibi giderek daha zararlı bir forma doğru çizgisel bir evrilme şeklinde değil de toksik Aβ oligomeri ile farklı aşamalarda başa çıkma stratejileri olarak görülmelidir. Degrade edilemeyen toksik Aβ’nın fibrilizasyonu ve sonrasında da plaklara hapsolunması toksisitesinin giderilmesine yönelik önlemler olmakla birlikte, bu çözülemeyen birikintilerle çözünür oligomerik formlar arasında sürekli bir dinamik dengenin mevcudiyeti aslında bu formların toksik biçimler için sürekli bir rezervuar işlevi görmeleri anlamına gelmektedir. Aβ oligomerinin yolaçtığı sinaptik disfonksiyon ve giderek nöron kaybını önceleyen ve aşan sinaps kaybı mekanizmalarına aşağıda değinilecektir.

 

 

AP yükünün AH’de demans şiddetiyle korele etmediğini gösteren nöropatolojik çalışmaların ötesinde, PIB’den başlayarak PET amiloid ligandlarının geliştirilmesinden sonra AP yükünün bir kısım kognitif yakınması olmayan yaşlılar ve bir kısım MCI’lılarda AH tanısı almış demanslılar düzeyine yaklaştığı, hatta AP yükü açısından AH’ye benzeyen MCI’lıların uzunlamasına izlemlerinde demansa dönüştükleri, bir kez demans geliştikten sonra ise AP yükünün fazlaca değişmediği ortaya konmuştur. PET ile ölçülen amiloid yükü esas olarak MCI’dan da önce pre-klinik aşamada ilerleyici olarak artıyor, pre-demans MCI ve demans aşamalarında ise büyük ölçüde değişmeyecek denge durumuna ulaşıyor gibi durmaktadır.

 

Aβ monomerinin üretiminin engellenmesinden başlayarak tüm çözülebilir ve çözülemez formlarının klirensini desteklemek geleceğin temel tedavi stratejisi gibi durmaktadır. APP proteolizini non-amiloidojenik yöne kaydırmak amaçlı bir spesifik α-sekretaz aktivatörü (NP-17) ilk kez klinik çalışma evresine kadar ulaşmıştır. β-sekretaz inhibisyonu yukarda sözedilen nedenlerle daha çekici bir hedef gibi görünse de spesifik küçük moleküllü ajanların geliştirilmesi açısından geride kalmıştır. Yakın tarihlerde bir ajan (CTS-21166) ilk kez bir faz I çalışmada başarıyla sınanmış, bir diğeri için de (HPP854) faz I çalışması için başvuruda bulunulduğu bildirilmiştir. γ-sekretaz inhibisyonu hedefi, yine yukarda sıralanan nedenlerle problemli gibi görünse de sınanan böyle bir ajan (flurizan) faz III’e kadar gelip bu noktada takılmış, diğeri (semagacestat) ise halen oldukça büyük boyutlu bir faz III’te sınanmaktadır. Doğal klirens mekanizmaları yetersiz kaldığında immunizasyon aracılığıyla başa çıkma çabası çekici bir hedeftir. Nitekim, tam boy Aβ peptidine karşı geliştirilen antijenle başlatılan bir faz IIa çalışması (AN1792) hastaların bir bölümünde gelişen meningoensefalit nedeniyle durduruldu. Ölen bir olgunun otopsisinde anti-amiloid etki için tetiklenen hümoral immunite cevabı yanısıra inflamasyonun nedeninin ayrıca tetiklenen T-hücre cevabı olduğu ileri sürüldü. Hücresel immuniteyi tetiklemeden sadece hümoral immuniteyi tetikleyecek bir yöntem üzerinde çalışan araştırıcılar sonunda hücresel cevabın Aβ’nin C-terminaline karşı geliştiğini, N-terminalini içeren 5-6 rezidülük budanmış epitopların terapötik olarak yeterli hümoral cevaba neden olduğunu buldular. Sonrasında humanize monoklonal Aβ antikorlarıyla pasif immunizasyonun da başarı şansı yüksek bir müdahele biçimi olduğu ortaya kondu. Halen çok sayıda aktif (örneğin, ACC-001, CAD106, V-950) ve pasif (örneğin, bapineuzumab, LY2062430) immunizasyon ajanı klinik çalışmaların çeşitli evrelerinde sınanmaktadır. Sekretaz modülasyonu ve immunizasyonun yanısıra Aβ monomerinin toksik olgun biçimlerine dönüşmesini engelleme stratejileri de denenmektedir. Anti-oligomerizatörler arasında sınıflanan tramiprosat isimli molekül büyük umutlarla geldiği faz III’ü aşamamıştır. Diğer bir anti-oligomerizasyon/fibrillizasyon yöntemi β-katlanmanın aracılarından ağır metal bağlayıcı bölgenin inhibisyonudur. Metalloprotein zayıflatıcı ajanlar (MPAC’ler) böylesi ajanlardır. Bunlar arasında clioquinol (PBT-1) toksik metaboliti bertaraf edilemediği için gelişimi durdurulduysa da benzer bir molekül olan PBT-2’nin faz II çalışmaları sürdürülmekteydi. Exebryl ve scyllo-inositol (ELND005/AZD-103) isimli moleküller klinik çalışmalarda sınanmakta olan diğer küçük moleküllü anti-fibrillizatörler arasındadırlar.

 

Şekil 14. Amiloid Plak (Kaynak: http://www-edlib.med.utah.edu/WebPath/CNSHTML/CNS090.html)

 

Şekil 15. APP proteolizi ve Aβ birikimi

Amiloid prekürsör protein (APP) 770 aminoasidlik (aa) bir transmembran (TM) proteindir. 700 ve 723. aa’lar membranı kateden parçasına rasgelir. Aβ karboksi ucuna (CT) yakın 40-42 aa’lık bir fragmanıdır. Aβ’nın 700 ila 711-713. aa’lara karşılık gelen kısmı membran içinde (transmembran domen – TMD), 671 ila 699. aa’lar arasında kalan kısmı ise ekstraselüler (jukstamembran domen – JMD) yerleşimlidir. APP proteolizi distalde ekstraselüler parçada amiloidojenik veya non-amiloidojenik olarak yapılır. Amiloidojenik proteoliz Aβ fragmanını salim bırakacak şekilde 671. pozisyondan β-sekretaz kesimiyle başlatılır. Bu kesim amino ucunda (NT) akson budanmasında rol oynadığı bulunan sAPPβ ve CT’de membrana bağlı 99 aa’lık (C99) fragmanı oluşturur. Non-amiloidojenik proteoliz ise APP’yi Aβ-JMD içinden, 687. pozisyondan kesen α-sekretaz aracılığıyla başlar. Bu kesim de NT’de nörotrofik etkileri bilinen sAPPα ve CT’de yine membrana bağlı 83 aa’lık (C83) fragmanı oluşturur. C99 ve C83 intramembranöz parçada γ-sekretaz kompleksi (GS) ile bir dizi ardışık kesimden geçer. İlk kesim ε kesimi adı verilen 720 veya 721. pozisyonda meydana gelir. Oluşan 49-50 aa’lık APP intraselüler domeni (AICD) isimli fragmanın hücre çekirdeğine transloke olarak protein sentezini desteklediği bilinmektedir. İkinci kesim ζ kesimidir ve 717 veya 718. pozisyonda ve nihayet 3. kesim olan γ kesimi 711 veya 713. pozisyondadır. Bu son kesim non-amiloidojenik C83’te ise ortama 24-26 aa’lık inert bir budanmış Aβ parçacığı olan p3, amiloidojenik C99’da ise 40-42 aa’lık salim bir Aβ fragmanı üretir. GS APP’nin yanısıra bir dizi TM proteinin daha proteolizinden sorumlu olan bir aspartil proteaz kompleksidir. Aktif katalitik bölgesi presenilin 1 veya 2 (PSEN) olmak üzere 4 ayrı proteinin bileşimidir (Pen-2, Nicastrin, Aph1B). GS’nin diğer önemli proteolitik hedefi nöro-gelişimde önemli rol oynayan NOTCH proteinidir. GS kesimi sonrası NOTCH intraselüler domeni (NICD) adı verilen fragman, gen ifadesini ve hücresel farklılaşmayı başlatmak üzere nukleusa transloke olur. Ortama salınan Aβ monomerli mikroglial fagositozla temizlenebilecekleri gibi şaperon moleküller tarafından vasküler endotelden klirensi sağlanabilir veya yine şaperon moleküller tarafından lizozomal veya proteozomal degradasyona maruz kalacakları nöronlar ve astrositler içine sokulur. Bu yöntemlerin her hangi biriyle ortamdan uzaklaştırılamayan, özellikle de potansiyel olarak daha toksik form olan Aβ42 gevşek plaklarda birikir. Bu son savunma mekanizması da başarısız kaldığı takdirde Aβ monomeri çözülebilir oligomerler halinde bir araya gelir. Çözülebilir oligomer bir dizi sinaptik disfonksiyon mekanizmasını tetikleyerek AH’nin en erken fizyopatolojik özelliği olan LTP depresyonuna neden olur. Oligomerler daha toksik ADDL’lere budanabilecekleri gibi çözülemeyen Aβ fibrillerine doğru da evrilebilirler. Aβ fibrilleri de hücre yıkıntı ürünleri olan distrofik nöritlerle birlikte nöritik plaklarda hapsedilirler. Fibriler Aβ gibi nöritik plaklar da kararlı yapılar olmaktan çok toksik oligomerler için bir tür rezervuar işlevi görmektedirler. Nöritik plaklar çevrelerinde oksidatif gerilim yanısıra aktive mikroglia aracılığıyla inflammasyona yolaçarlar.

 

 

 

Nöron kaybı

 

AH’de nöron kaybı entorhinal korteksten başlar ve limbik sistemi terkettiğinde superior temporal sulkusta tespit edilebilir.   Nöron kaybının zaman içinde ilerleme ve anatomik yatkınlık tarzı genel anlamda NFY’nin tarzına benzese ve NFY ile nöron sayılarının arasında  anlamlı negatif korelasyonlar saptansa da, nöron ölümünden tek başına NFY’ler sorumlu tutulamaz.  Subkortikal çekirdekler gibi NFY’lerin bulunduğu bölgelerde ille de nöron kaybının olması gerekmediği gibi, NFY’lerin az sayıda olduğu ya da hiç bulunmadığı bölgelerde de ağır nöron kaybı görülebilir.  Amiloid nörotoksisitesinin neden olduğu sinaps kaybı ve transsinaptik dejenerasyon hücre ölümünde rol oynadığı düşünülen diğer etmenlerdir. 

 

Kolinerjik kayıp

 

Bütün korteksin kolinerjik innervasyonu temel limbik yapılardan biri olan bazal önbeyindeki Meynert çekirdeğinden sağlanır.  Bu innervasyon dikkat ve bellek işlevlerinin optimal sürdürülebilmesi açısından büyük önem taşır.  Tau hiperfosforilazasyonun ilk görüldüğü alanlardan biri de Meynert çekirdeğidir.  AH’de limbik alanlardaki yaygın NFY formasyonu ve nöron kaybı Meynert  çekirdeğini de etkiler.  Kolinerjik aksonların kaybı diğer patolojik özellikler gibi bir bölgesel yatkınlık gösterir.  Lokal internöronlardan sağlanan striatal kolinerjik innervasyon ve talamusun beyinsapı pedinkülopontin çekirdek kaynaklı kolinerjik innervasyonu etkilenmediği gibi, etkilenen Meynert kaynaklı kolinerjik innervasyon da aynı tarzı yansıtır: kortekste en fazla etkilenen bölgeler limbik ve asosiasyon korteksleri iken, primer sensoryal ve motor korteksler göreli olarak salim kalırlar.   

 

Kolinerjik buton da denilen pre-sinaptik kolinerjik terminalde kolin asetil transferaz enzimi (ChAT) bir yandan mitokondrilerden asetil koenzim A aracılığı ile serbestlenen kolinden, diğer yandan da yüksek afiniteli kolin geri alınım sistemi aracılığıyla alınan kolinden asetil kolin (ACh) üretir.   ACh molekülleri veziküllere paketlenip depolarizasyonu izleyerek sinaptik aralığa salgılanır.  Sinaptik aralıkta difüzyonla ilerleyen ACh post-sinaptik membranda nikotinik reseptörlere bağlanarak doğrudan, muskarinik reseptörlere bağlanarak ise G-proteini ilişkili ikincil mesajcılar üzerinden etkisini gösterir.  Nikotinik etkilerin hücrenin uyarılabilirliğini arttırarak dikkat tonusunun sağlanmasında rol oynadığı, muskarinik etkilerin ise kalıcı sinaptik değişikliklerle yeni bilginin depolanması şeklindeki nöroplastisite mekanizmalarının unsuru olduğu bilinmektedir.  Beyinde α7 nikotinik reseptörler (α7nAChR) pre-sinaptik yerleşimlidir ve uyarılmaları ACh’nin pre-sinaptik akson terminalinden salınımını arttırırken yine pre-sinaptik muskarinik 2 ACh reseptörleri (M2AChR) tam tersine ACh salınımı inhibe ederler. AH’nin erken döneminde α7nAChR’de kompansatuar bir artış söz konusuyken pre-sinaptik denge giderek nikotinik aleyhine ve muskarinik lehine dönmeye başlar. Post-sinaptik membranda bulunan ve her ikisi de AH sürecinde erken dönemde kaybolmaya başlayan M1AChR ve hem pre- hem de post-sinaptik yerleşmiş olan α4β2nAChR’lerin uyarılması yukarda değinilen hızlı (nikotinik) ve yavaş (muskarinik) kolinerjik nörotransmisyona aracılık eder. Hem nikotinik, hem de muskarinik stimülasyon kaybının gerek α-sekretaz etkinliğinin azalmasıyla Aβ oluşumunun artması ve gerekse de GSK-3β etkinliğinin artmasıyla taunun patolojik fosforilizasyonunun da artması şeklinde in vitro etkileri gösterilmiş, diğer yandan Aβ’nın α7nAChR blokajı üzerinden ACh’nın sentez, salınım ve post-sinaptik etkinliğini azaltabileceği de ortaya konmuştur. Bu durum Aβ ve kolinerjik kaybın birbirlerini pozitif geri besledikleri bir kısır döngü oluşturmaktadır. Muskarinik kolinerjik nörotransmisyonun tetiklediği fosfoinositol sistemi üzerinden anti-Alzheimer mekanizmalar Şekil 16 ve 17 de gösterilmiştir. Bu mekanizmalar α4β2 ve α7 nikotinik ile M1 muskarinik agonizmanın bir tedavi hedefi olarak önemini göstermektedir ve bunların tümüne ilişkin terapötik ajanlar, doz kısıtlayan gastro-intestinal yan etkilerinin sunduğu büyük güçlüklere rağmen klinik çalışmalarda ilerlemeye çalışmaktadırlar (örneğin, sırasıyla TC-1734, MEM 3454, AF267B). M2 antagonizmasının hayvan modellerinde M1 agonizmasına benzer anti-AH etkileri gösterilmiştir. Asetilkolinesteraz (AChE) enzimi katalitik iyonik kısmının aktivitesiyle ACh’yi asetat ve koline hidrolize ederek ACh’nin post-sinaptik aktivitesini durdurur. AChE’nin diğer yandan periferik aniyonik kısmı aracılığıyla Aβ oligomerleriyle oluşturdukları fibriler kompleksin de tek başına oligomerinkini aşan toksik etkileri gösterilmiştir. AChE inhibitörleri AH tedavisinin ilk yerleşik ajanları olarak terapötik cephanede çoktan yerlerini almışlardır. Klasik katalitik bölge inhibisyonu yanısıra periferik bölge inhibisyonu da yapabilen ajanlar (örneğin, NP-61) erken klinik gelişim aşamasındadırlar. Östrojen limbik nöronlarda sinaptogeneze katkıda bulunup nöroplastisitede rol oynarken, Meynert’te ACh üretimine de katkıda bulunur.  Post-menapozal kadınlarda östrojen replasmanının koruyucu etkisi anılan işlevleri dolayısıyla olabilir.

 

Şekil 16. Kolinerjik sinaps

Kolinerjik Sinaps.Pre-sinaptik akson terminalinde ChAT, asetil CoA aracılığıyla kolini asetilleyerek ACh oluşturur. ACh veziküller içine paketlenerek sinaps aralığına salınır. Presinaptik nikotinik α7 reseptörlerinin uyarılması ACh salınımını stimüle ederken (yeşil ok), muskarinik M2 reseptörlerinin uyarılması inhibe eder (kırmızı çubuk). Sinaptik aralığa salınan ACh post-sinaptik nikotinik α4β2 reseptörleriyle bağlandığında Na4 kanalı açılır ve içeriye Na+ girerek dikkatten sorumlu hızlı kolinerjik nörotransmisyonu başlatır. Muskarinik M1 reseptörlerine bağlanan ACh, reseptöre bağlı Gq proteinini aktive ederek PLC’yi fosforiller. Fosforile PLC bir yandan ikincil mesajcılardan membrana bağlı diasil gliserolü (DAG) aktive ederek PKC’yi doğrudan fosforillerken, diğer yandan da fosfoinositol difosfattan (PIP2) inositol trifosfat (IP3) üreterek endoplazmik retikulumdaki (ER) kendi reseptörüne bağlanacak diğer ikincil mesajcıyı hücre içine salar. IP3, ER’den Ca++  salınımını sağlar ve artan intraselüler Ca++ böylece daha fazla PKC’yi dolaylı yoldan fosforillemiş olur. Fosforile PKC, mitojen aktive protein kinaz (MAPK) aracılığıyla nükleer transkripsiyonu devreye sokar ve öğrenmenin temeli olan yeni sinaps yapımına aracılık eder. Sinaps aralığında işlevi biten ACh, AChE aracılığıyla asetat ve koline parçalanır. Kolin pre-sinaptik terminalden kolin taşıyıcısı aracığıyla geri alınır

 

Şekil 17. AH’li sinapsta Aβ’nın anti-glutamaterjik ve anti-plastisite etkiler

Şekil 17a. Glutamaterjik sinaps, GABA-erjik olanın tersine AH’de erken dönemde saldırı altındadır. APP’nin amiloidojenik proteolizi sonrası ortamdan temizlenemeyen çözünür Aβ oligomeri post-sinaptik membranda bir dizi patolojik zinciri tetikler. Bunların sonucunda, önce NMDA, sonra da AMPA olmak üzere glutamaterjik (GluR) sinapslar endositozla kaybedilir. Sonuçta glutamaterjik aktiviteye dayanan ve öğrenmenin moleküler mekanizması olan uzun süreli potansiasyon (LTP) giderek azalırken, uzun süreli depresyon (LTD) artar. Bu etkinin GluR ile doğrudan etkileşimle değil fakat başka bir transmembran protein (TMP) olan bir aracı üstünden olduğuna dair deliller mevcuttur. Bu aracılardan biri olarak normal TMP prion proteini (PrPc) gösterilmiştir. Diğeri ise yalnızca glutamaterjik  sinapslarda bulunan ve GluR stabilitesini sağlayan neuroglin 1’dir. Neuroglin 1-Aβ kompleksinin Wnt sinyalizasyonunu başlatacak ligandın reseptörüne bağlanmasını engellediği, bunun sonucunda da GSK3β-Axin-APC’den oluşan “yıkım kompleksi”nin inhibe edilemeyerek bir nükleer transkripsiyon faktörü olan β-kateninin işlevini göremeden yıkıldığı bilinmektedir. Çözünür Aβ oligomeri ileri glikasyon son ürünleri reseptörü (RAGE) ile de etkleşir. Nöronal membranda etkileşim temel inflammatuar sinyalizasyon olan NFκB sinyalizasyonunu tetikler ve böylelikle ortama inflammatuar sitokinler salınır. Aβ fagositozu için aktive olmuş mikroglia da RAGE-Aβ etkileşimi ile salınan inflammatuar sitokinlerin bir diğer kaynağıdır. Bir TMP olan RAGE, bu tür proteinlerin proteolizinden sorumlu olan bir metalloproteinaz olan ADAM10 aracılığıyla kesilerek parenkime salınan çözünür RAGE (sRAGE) oluşur. sRAGE de Aβ bağlar, ancak artık membrana bağlı olmadığından bir patolojik zinciri başlatmanın tam tersine Aβ’yı nötralize eden bir işlev görür. Aβ düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü 1 (LRP1) aracılığıyla kan-beyin bariyerinden dolaşıma verilir. Vasküler endotel membranındaki RAGE Aβ’yı yeniden beyne alırken, dolaşımdaki sRAGE Aβ bağlayarak buna karşıt çalışır. Dolayısıyla, RAGE antagonistleri ve sRAGE agonistlerinin potansiyel anti-AH farmakolojik stratejiler olduğu söylenebilir. Yerleşik tedavi stratejilerinden biri olan memantinin bilinen etki mekanizması NMDAr’da Mg++ tıkacı işlevi görerek mevcut Ca++ sızıntısı kaynaklarından birini engellemek iken hücre içinde de hiperfosforile tauyu parçalayacak fosfataz agonizması yaptığına dair de deliller vardır.

 

Şekil 17b. Kolinerjik sinaps da AH’de erken tehdit altiındadır. Çözünür Aβ oligomerleri pre-sinaptik membranda asetil kolin (ACh) salınımını inhibe eden M2 muskarinik reseptörlere değil de, tam tersine salınımı arttıran α7 ve α4β2 nikotinik reseptörlere bağlanarak kolinerjik nörotransmisyonu azaltırlar. M2 antagonizması ve/veya α7 ve α4β2 agonizması yapan ajanlar bu dengeyi tersine çevirebilirler. Post-sinaptik M1 kolinerjik aktivite gibi insulin sinyalizasyonu da protein kinaz C (PKC) fosforillenmesi üzerinden anti-AH etkiler (ADAM17 aktivasyonu, β-sekretaz ve GSK3β inhibisyonu) gösterir. Dolayısıyla, M1 agonistleri ve insulin potansiyel anti-AH etkilere sahiptirler. Asetil kolin esterazın (AChE) periferik kısmına bağlanan Aβ ile oluşturduğu kompleksin oligomerin toksisite aracılarından biri olduğu gösterilmiştir. Dolayısıyla, katalitik kısma bağlanan klasik inhibitörlerden farklı olarak ayrıca periferik kısmı da bloke edecek “dual inhibitörler” daha güçlü bir anti-AH etki gösterebilirler. DNA onarımıyla görevli sirtuin sinyalizasyonunun Aβ ile tam tersi etkilere sahip olduğu bilinmektedir. İntraselüler Aβ sirtuin sinyalizasyonunda rol oynayan başlıca moleküllerden biri olan SIRT1’i inhibe ederken, bir TMP olan fraktalcine’nin (CX3CL1), örneğin kırmızı şarapta da bulunan bir polifenol olan rosveratrol ile uyarılması CX3CL1’in, aynı zamanda APP’nin non-amiloidojenik proteolizini sağlayan ADAM17’yi aktive etmesini sağlamakta, bunun sonucunda aktive olan SIRT1 ise RAGE’i kesecek ADAM10’u aktive ederek pro-inflammatuar NFκB sinyalizasyonunu durdururken, diğer yandan da pro-plastisite nükleer transkripsiyon faktörlerini harekete geçirmektedir.

 

 

Sinaps kaybı

 

Sinaps kaybı kortikal biyopsi örneklerinde klinik demans ağırlığıyla, nöron kaybından dahi daha kuvvetli en yüksek korelasyon gösteren yapısal değişikliklerin başında gelir.  Sinaptofizin gibi sinaptik proteinlerin miktarlarının da demans ağırlığıyla korele ettiği gösterilmiştir.  Sinaps kaybı başlangıçta NFY ve nöron ölümünün anterograd Wallerian dejenerasyon sonucu sekonder etkisi ile açıklansa da, primer hasarın özellikle de intraselüler çözülebilir Aβ oligomeri aracılığıyla sinapslara olması ve bozukluğun retrograd olarak hücre gövdesine taşınarak, NFY oluşumu ve nihayetinde hücre ölümüne yolaçması artık daha muhtemel görünmektedir.

 

Çözülebilir Aβ oligomerinin toksisitesi ve neden olduğu erken sinaptik disfonksiyon üzerine odaklanan son çalışmalar çözülemez fibriler formun veya daha olgun plakların parenkimde oynadığı rol yerine toksik çözülebilir oligomerin hücre yüzeyinde uygun bir reseptör bulup bağlandıktan sonra veya membrandan intraselüler mesafeye geçtikten sonra başlattığı bir dizi zincirleme reaksiyonun doğasını aydınlatmaya başlamıştır. Bu mekanizmaların basamaklarının aynı zamanda nedene yönelik tedavi hedefleri de oluşturmaları heyecan vericidir. Bu çalışmaların ortaklaştığı bir nokta Aβ oligomerinin başlangıçta inhibitör GABA-erjik sinapsları salim bırakırken eksitatör glutamaterjik sinapslarda değişikliklere neden olması, buna bağlı olarak öğrenmenin temelini teşkil eden moleküler mekanizma olan uzun süreli potansiasyonu (LTP) baskılarken, uzun süreli depresyonu (LDP) teşvik etmesidir. Inestrosa grubu oligomerin eksitatör sinapslarda NMDA reseptörü stabilitesini sağlayan neurogilin 1 ile etkileşirken inhibitör sinapslardaki neurogilin 2 ile etkileşmediğini gösterdiler. Aynı araştırıcılar bu etkileşimin embryogenez gibi bir dizi diğer işlevleri yanısıra akson rehberliğinden sorumlu Wnt sinyalizasyonunu bozduğu ve AH’de bu sinyalizasyonun son ürünü olan nükleer transkripsiyon faktörü β-katenin miktarlarının azaldığı buldular. Bu etkileşim sonunda NMDA ve AMPA reseptörlerinin postsinaptik membrandan endositozla kaybına yolaçar. Reseptörlerin kaybıyla sinaps atrofiye uğrar. Wnt sinyalizasyonunu aktive eden ligandlar Aβ’nın tetiklediği sinaptik değişiklikleri geri çevirebilmektedir.  Wnt sinyalizasyonu sinaptik öz-savunma mekanizmalarından biridir. AH için de başlıca risk faktörü olan bu sinaptik öz-savunma mekanizmaları yaşlanmayla birlikte zayıflamaya başlarlar. Şekil 17a’dan A β’nın neden olduğu glutamaterjik sinaptik disfonksiyon ve Wnt sinyalizasyonu şematik olarak gösterilmiştir.  Bu sinyalizasyon mekanizmalarından bir diğeri de sirtuin sinyalizasyonudur. Sirtuinler proteinlerin asetil grubunu kaldırarak (deasetilaz) ve ADP-riboziltransferaz işlevleri gören bir uzun ömür faktörüdür. SIRT1 ve SIRT2 isimli sirtuinlerin DNA onarımında rol aldığı, aktivitelerinin yaşlanmayla birlikte zayıfladığı gösterilmiştir. Aβ oligomerlerinin SIRT1 aktivitesini bozarken tersine kırmızı şarapta da bulunan bir polifenol olan resveratrol gibi maddelerle SIRT1 geninin aktivasyonu mümkün olduğu gibi bir sitokin proteini olan fraktalkinin (CX3CL1) aktivitesinin arttırılması AH’de azalan SIRT1 aktivitesini arttırmakta ve böylelikle aktive olmuş NF-κB sinyalizasyonu inhibe edilerek tetiklenen inflamatuar süreç tersine çevrilebilmektedir. Bu gözlemler AH’de birer terapötik ajan olarak resveratrol ve CX3CL1 agonizmasını gündeme getirmiştir. NF-κB sinyalizasyonu üzerinden inflamatuar değişikliklere aşağıdaki ilgili bölümde daha ayrıntıyla değinilecektir. Serebral insülin sinyallemesi ve Aβ oligomerinin hücre yüzeyine bağlandıktan sonra tetiklediği mekanizmalar da birbirinin tam tersi gibi görünüyor. Serebral insülin sinyallemesi sinaptik enerji homeostazından sorumludur. Nöronlarda bir tirosin kinaz reseptörü gibi işlev gören insülin reseptörlerine (IR) bağlanan insülin  fosfadidilinositol-3-kinaz (PI3K) üzerinden nihayetinde protein kinaz C’yi aktive ederek aşağıda “kolinerjik kayıp” bölümünde daha ayrıntıyla sözedilen ve Şekil 17b’de şematik olarak gösterilen anti-AH mekanizmaları tetikler. AH hastalarının bir bölümü yüksek açlık insülin düzeylerine sahiptir (periferik direnç). FDG-PET ile de gösterilen nöronal glukoz kullanımı bozukluğu (hipometabolizma AH’de göreli erken bir özelliktir ve demans şiddetiyle korele eder. AH’li hastaların bir bölümünde nöronal IR’ler, glukoz taşıyıcı proteinler ve diğer insülin yolağı ilintili bileşenler azalır (santral direnç). Aβ dendritik IR’leri azaltırken insülin oligomerin tetiklediği LTP baskılanması ve sinaptik kaybı tersine çevirir. Bu bulgular insülin sinyallemesini etkileyen ajanları AH’nin potansiyel terapötik ajanları durumuna getirmiştir. Periferik insülin direnci düşürerek IDE’nin periferiden ziyade MSS’de bir şaperon molekül olarak kullanılmasını amaçlayan varsayımların sınanması PPAR-γ agonistlerini (rosiglitazon ve pioglitazon) klinik çalışmaların olgun evrelerine kadar getirmiştir. Son olarak, doğrudan insülinin intranazal yoldan MSS’ye verilmesi halen sürmekte olan bir faz II çalışmada (SNIFF çalışması) sınanmaktadır. Aβ’nın LTP depresyonu yapacak şekilde NMDA reseptörlerine bağlanması ve nihayet önce glutamaterjik NMDA sonra da glutamaterjik AMPA reseptörlerinin endositozla kaybolması bilinmekle birlikte bunun doğrudan Aβ’nın reseptöre bağlanmasıyla değil fakat bilinmeyen bir transmembran proteine bağlanıp bir kompleks oluşturduktan sonra gerçekleştiği ileri sürülmekteydi. Yakın tarihte bu bilinmeyen transmembran proteinin prion proteini (PrPc) olduğu ileri sürüldü. Araştırıcılar Aβ’nın 350 transmembran protein arasından baskın olarak PrPc’ye bağlandığını gösterdiler. İlk bakışta bu durum şaşırtıcı çünkü bu işlevi bilinmeyen proteinin proteolitik kesimi ve sonrasında hatalı katlanarak fiziksel konformasyonunu değiştirmesi (PrPSc) ve birikmesi bir başka nörodejeneratif hastalıklar grubuna, yani içlerinde Creutzfeldt-Jacob hastalığının da bulunduğu prion hastalıklarına yolaçmakta. PrPc’ye AH patogenezinde atfedilen bu temel rol doğrulandığı takdirde 2 büyük nörodejeneratif hastalığın aydınlatılmasında önemli bir dönüm noktası olabilir. Araştırıcıların çalışmaları oldukça ikna edici görünmektedir. PrP nakavt transjenik farelerde Aβ ile LTP supresyonu gerçekleşmiyor. Son derece virulan bir transjenik model olan APP/PSEN mutantların PrP nakavtlarla çaprazlanan soyunda sağkalım artıyor, APP/PSEN Tg’lerdeki tipik pasif kaçınma öğrenme bozuklukları görünmüyor ve mekansal öğrenmeleri doğal tip farelere benzer düzeyde normal oluyor. Buna karşılık Aβ-Prpc kompleksi NMDA reseptörlerinin tipik endositozuna yol açtıkları gibi bu farelerde dentritik diken kaybı, nöritik distrofi ve sonunda hücre kaybı gibi AH’nin diğer tipik sinaptik patolojisinin tümü görülüyor. Son olarak, intraselüler Aβ’nın mitokondriyal stabiliteyi de bozup apoptozu tetikleyecek reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumuna neden olduğu bilinmekte. AH’li beyinlerde mitokondriyal membran stabilitesinden sorumlu füzyon proteinleri dynaminlerin ve bunların arasında özellikle de DLP1’in düzeyi düşmekte, bunun sonucunda intraselüler mitokondri dağılımı bozulmakta, sayıları azalmakta ve bu durum sonunda dentritik diken sayısını azaltıp sinaps kaybına yolaçmakta. Tersine, deneysel modellerde DLP1 aşırı ifadesi ADDL ile tetiklenen mitokondriyal değişiklikleri tersine çevirmekte. Dimebon isimli eski bir anti-histaminik molekülün AH’de işlevsiz kaldığı gösterilen mitokondriyal delikleri kapatarak işlev gördüğüne dair pre-klinik deliller sonrası halen olgun klinik çalışmalarda etkinliği sınanmaktadır.

 

Gliozis ve İnflamasyon

 

Gliozis AH nöropatolojisinin bir başka özelliğidir.  Aβ’nın nöritik plaklarda birikiminin mikroglial ve astroglial hücreleri aktive ettiği AH patogenezinde göreli geç bir olay olarak öteden beri iyi bilinmektedir. Mikroglial aktivasyon sitokinlerin salgılanması, akut faz reaktanları ve komplemanın aktive edilmesiyle inflamasyonu harete geçirir.  Son zamanlarda plaklardan bağımsız olarak doğrudan Aβ oligomerinin ileri glikasyon son ürünleri reseptörü (RAGE) ile bağlanarak MSS’deki başlıca pro-inflamatuar sinyalleme sistemi olan aktive B hücrelerinin kappa hafif zincir  güçlendiricisi nükleer faktörünü (NF-κB) tetiklemesinin AH’de erken bir fenomen olarak inflamasyona yolaçmasının üzerinde durulmaktadır. NF-κB infeksiyona immun cevapta DNA transkripsiyonunu düzenleyen bir protein kompleksidir. Sinaptik plastisite ve bellek işlevlerinde de rolü gösterilmiştir. Kanser, çeşitli inflamatuar ve otoimmun hastalıklar ve AH’de NF-κB sinyallemesi yolundan sapar. RAGE immunoglobulin süper familyasına dahil bir transmembran reseptör proteindir. İleri glikasyon son ürünleri (AGE’ler) yaşlanma yanısıra diabetik hiperglisemi gibi patolojik durumlarda glikozillenme ile başlayan bir dizi kimyasal reaksiyonun nihai ürünleri olan ligandlardır. RAGE, AGE’ler yanısıra Aβ, HMGB1, s100, Mac-1 gibi bir dizi başka ligandı bağlayarak diabet komplikasyonlarıyla birlikte, AH, multipl skleroz, inme gibi nörolojik hastalıklar, romatoid artrit, ateroskleroz, koroner kalp hastalığı gibi sistemik hastalıklarda rol oynadığı bulunmuştur. Tam uzunlukta RAGE (flRAGE) bir transmembran protein iken alternatif düğümlenme ile üretilen şekli olan endojen sekretuar RAGE (esRAGE) ve RAGE’in proteoliziyle ortaya çıkan enzimatik kesilmiş RAGE (ecRAGE) RAGE’in çözünür biçimleridir (sRAGE). sRAGE de flRAGE gibi ligand bağlar, ancak hücre yüzeyine bağlı olmadığı için NF-κB gibi sinyalizasyon tetiklenmesine neden olmadığı gibi flRAGE’e bağlanarak pro-inflamatuar zinciri başlatacak olan ligandları kendine bağlayarak bir tampon işlevi görür. Yaşlanma süreci gibi AH’nin de flRAGE düzeylerinin artıp sRAGE düzeylerinin düştüğü süreçler olduğu düşünülebilir. sRAGE aynı zamanda sirkülasyonda bulunur ve artmış düzeyleri daha fazla Aβ’nın LRP1 aracılığıyla kan-beyin bariyerinden dolaşıma aktarıldığı bir küvet (sink) etkisiyle Aβ’nın klirensine karşılık gelir. Bu gözlemler bir tedavi hedefi olarak flRAGE inhibitörleri (örneğin, TTP488) ve/veya sRAGE-mimetiklerini (TTP4000) gündeme getirmiştir. NF-κB sinyalizasyonunun Aβ-RAGE etkileşimi ile tetiklenmesinin yanısıra, yukarda değinildiği gibi Aβ’nın yolaçtığı SIRT1 inaktivasyonu da devreye giren NF-κB sinyalizasyonunun üzerindeki denetimi kaldırarak bir pozitif geribildirim etkisi yapmaktadır. RAGE etkileri Şekil 17a ve 17b’de şematik olarak gösterilmiştir. İnflamasyonun, serbest radikallerin ortaya çıkışı, oksidatif gerilim, kalsiyum homeostazı ve mitokondriyal membranda bozulmalar ile birlikte gittiği düşünülmektedir.  Astrositler butiril kolin esteraz (BChE) gibi normalde aktivitesi ihmal edilecek düzeyde olan bir dizi molekülün de kaynağıdır ve dolayıyla da gliozis asetil kolinin parçalanmasında da alternatif yolu devreye sokmaktadır.

 

Diğer nörotransmitter kayıpları

 

Serotoninerjik kayıp

 

AH’de serotoninerjik (5-HT-erjik) dorsal raphe çekirdeğinde Meynert düzeyinde olmasa bile kayda değer nöron kaybı ve kalan nöronlarda NFY’ler görülür.  Kortikal 5-HT-erjik akson terminallerinde 5-HT’nin salınımı ve geri alınımı ciddi düzeyde bozulmuştur. AH’de 5-HT-erjik kayıpla depresyon ve saldırgan davranışın korelasyonu bildirilmektedir. 5-HT geri alınım blokerlerinin (SSRI) AH’deki depresyon ve agresyonun tedavisindeki rasyoneli bu gözlemlere dayanmaktadır.

 

Dorsal raphede bildirilen bu kayıp ve pre-sinaptik serotonerjik aktivitedeki bu eksikliklere rağmen AH’de serotonerjik sistemin hiperaktif olabileceğine dair görüşler mevcuttur. Bu sağduyuya karşıt gibi görünen durumun nedeni farklı post-sinaptik 5-HT reseptörlerinin işlevsel farklılıkları ve yerleşimleri ile ilintildir. Bunlar arasında 5-HT1a ve 5-HT6 reseptörler siklik AMP’nin intraselülerdüzeylerini azaltarak ve dolayısıyla plastisite karşıtı bir mekanizmayla işlev görürler. Her iki reseptör tipi de limbik sistemde zengin bulunur. 5-HT6 özellikle glutamaterjik ve kolinerjik nöronları doğrudan inhibe edecek pozisyonda bulunan GABA-erjik nöronlarda zengindir. Bu bulgulardan yola çıkarak 5-HT1A ve 5-HT6 antagonistleri AH için klinik çalışmalarda sınanmaya başlanmıştır (örn., ilki için SRA333 ve WAY100635, ikincisi için SB-742457 ve SAM-351).

 

Spesifik 5-HT antagonizması aracılığıyla cAMP intraselüler düzeylerinin azaltılmasına karşı durmanın pro-plastisie etkilerinin gösterilmesinden sonra cAMP’yı yıkan enzim olan fosfodiesterazın (PDE) inhibisyonunun terapötik poyansiyeli üzerinde durulmuştur. Pre-klinik çalışmalarda güçlü pro-kognitif ve pro-plastisite etkileri görülen PDE4 inhibitörleri erken klinik çalışmalara ulaşmış durumdadır (örn., AVE8112 ve MEM 1414).

 

Noradrenerjik kayıp

 

Beyinsapındaki noradrenerjik (NA-erjik) çekirdek olan locus ceruleus’ta (LC) da dorsal raphe benzeri bir nöronal kayıp ve NFY oluşumu gözlenir. LC’deki patoloji seçici yatkınlığa uygun biçimde LC’nin kortikal projeksiyonları olan anterior ve medyal bölümlerini etkilerken spinal ve serebellar projeksiyonları içeren kaudal ve lateral bölümleri salim kalır. NA-erjik kaybın klinik karşılığı iyi belirlenmemiştir.

  

Dopaminerjik kayıp

 

AH ileri evrelerinde parkinsonizm sıradışı bir olgu değildir. Bu olguların patolojik karşılığı büyük sıklıkla substantia nigra pars compacta (SNc) dopaminerjik (DA-erjik) nöronlarında kayıp ve Lewy cisimcikleridir (LC).  LCD kendine özgü bir antite olarak ortaya çıkmışken LCD ve AH’nin içiçe geçtiği durumlar olan hem NFY-AP hem de kortikal Lewy cisimciklerinin sonucu olan klinik durumların LCD mi yoksa AH’nin Lewy varyantı (AH-LV) olarak mı adlandırılacağı tartışmalıdır. LC’ler ve NFY-AP birlikteliği için 2 ayrı nöropatolojik örüntü sınıflandırmaya yardımcı olabilir. LC’ler gerek sporadik ve gerekse de familyal AH’de en sık amigdalada ve %60’a yaklaşan bir oranda görülürler. Diğer limbik alanlar, özellikle de periamigdaloid ve entorhinal korteks amigdaladan sonra en sık görüldükleri yerlerdir. LCD’ye özgü neokortikal ve beyinsapı yerleşimi çok daha seyrektir. Buna karşılık LCD’de yaygın neokortikal ve beyinsapı yerleşimine değişken miktarlarda AH tipi patoloji eşlik edebilir.

 

Alzheimer Hastalığının Nedenselliği Üzerine Son Değerlendirmeler

 

AH araştırmacıları plaklar ve yumaklar temelinde, hangisinin birincil rolü oynadığı üzerine nerdeyse uzlaşmaz iki kampa büyük ölçüde ayrılmış durumdadırlar.  Bu kamplaşmanın dinsel fanatizme benzerliğine ince bir eleştiriyle de, tau patolojisini (yumakları) ön plana alanlara tauistler, β-amiloid patolojisini alanlara ise baptistler dendiği olmuştur. 

 

Gerçekten de, ancak demans evresinde tanınabilen hastalığın klinik evreleri NFY yayılımıyla çok iyi korele ederken, AP ile korelasyonun olmaması tauistlerin temel tezi olurken, gösterilen bütün genetik bozuklukların Aβ üzerinden etkisini göstermesi, buna karşılık tau mutasyonlarının AH dışı dejenerasyonlara neden olması baptistlerce tezlerinin kanıtı  gibi sunulmuştur.

 

Günümüzde ilk bakışta baptizm tartışmasız bir zafer kazanmış görünmekte ve amiloidin hastalığın tetikçisi olduğu, buna karşılık tau patolojisinin bir epifenomen olduğu artık egemen görüş olarak yerleşmiş durumda. Tetikçi amiloid olduğuna göre bunun doğal sonucu olarak neredeyse tüm nedene yönelik tedavi çabaları anti-amiloid stratejilere vakfedilmiş durumda. Bu çabanın temel rasyoneli, tetikçi ortadan kaldırıldığı takdirde ona sekonder olarak gelişen fizyopatolojik değişiklikler, tau da dahil olmak üzere düzelecektir şeklinde özetlenebilir. Yeni yüzyılın ilk onyılında bu çabaların yarattığı büyük heyecan ve iyimserlik, klinik çalışmalarda nihai gelişim aşamasına kadar gelen hiç bir anti-amiloid aday molekülün ipi göğüsleyememesiyle, büyük maddi ve moral kayıplarla birlikte birbiri ardına hayal kırıklıklarına dönüşmüştür. Bunlar arasında özellikle de Aβ antijeniyle ilk aktif immunizasyon çalışması olan ve katılımcılar arasında gelişen meningoensefalit olguları nedeniyle durdurulan AN1792 çalışması temel varsayımın sınanması açısından öğretici olmuştur. Katılımcılar arasından ölen olguların otopsilerinde serebral plak yükünde (hem gevşek, hem de sert plaklar) kayda değer bir azalmaya karşın NFY yükünde bir farklılık izlenmemiştir. Dahası, bu çalışmaya katılıp da yeterli antikor geliştiren hastaların uzun süreli izlemleri de dahil olmak üzere, çok sayıda farklı anti-amiloid tedavi çalışmalarına katılan hiç bir hasta grubunda bildirilen yararlanmanın büyüklüğü amiloid hipotezinden yola çıkarak beklenileceği gibi dramatik olmamış, plaseboya karşı farklı sonlanım ölçütleri açısından ancak marjinal yararlar ifade edilmiştir. İlk onyılın sonunda bu durum en militan baptistler arasında dahi orijinal görüşe yönelik bir skeptisizmle birlikte görüşün revizyonu taleplerinin ileri sürülmesine neden olmuştur. 

 

Bu kafa karışıklığının nedeni AH’nin yukarda özetlenmeye çalışılan sürekli değişen dinamik doğasına karşın hastalığı tanıma, „tetikçilik“ kavramını anlama gibi bir dizi etmene indirgenebilir. Her şeyden önce şimdiki durumda Alzheimer hastası dendiğinde demanslı bir kişi anlaşılmakta ve bu türden çalışmalar demanslı hastalar toplanarak yapılmaktadır. Daha önce gözden geçirildiği gibi demans AH’nin oldukça ileri bir evresine karşılık gelmektedir ve bu ileri evrede amiloidle başa çıkmak yeterli olmamaktadır. Alzheimerli beyin, orduların sürekli yeniden mevzilendiği bir savaş alanı gibi düşünülebilir. Demans aşaması bu savaşın artık büyük ölçüde kaybedildiği bir evreye karşılık gelmektedir. Öyle görünüyor ki bu savaşın başlangıcında savunmanın henüz başarılı olduğu dönemde kolay degrade edilebilen Aβ40’ın güvenlik kuvvetleri olarak düşünülebilecek şaperon moleküller aracılığıyla klirensini sağlamak ve kolay başa çıkılamayan daha saldırgan Aβ42’yi gevşek plaklarda hapsetmek temel savunma stratejisidir. Böylesi bir „çatışmanın“ henüz hiç bir kognitif yakınması olmayan bir yaşlının beyninde sürmekte olduğu ileri sürülebilir (AH’nin pre-klinik evresi). İlk savunma mevzilerinin düşmeye başlamasıyla saldırganın Aβ (3(pE)-42 gibi daha elit birlikleri hücre içine girip sinapsları öldürmeye başlayacak ve bu kez savunma bunları ölü sinaps artıklarını da içeren daha maliyetli ekstraselüler nöritik plaklara ve intraselüler agrezomlara hapsetmeye çalışacaktır. Bu aşamada savunma da insülin, sirtuin, WnT, sRAGE gibi kendi elit birliklerini devreye sokarak saldırıya göğüs germeye çalışacaktır. İlk savunmanın böylesi çökmesinin karşılığı AH’nin pre-demans veya MCI aşaması olarak düşünülebilir. Bu ikinci savunma mevzisi de çökecek olursa bu kez tau da saldırganın 2. elit birliği olarak devreye girecek ve en başarılı olduğu savaş alanı olan limbik sistemden başlayarak nöronları öldürmeye başlayacaktır. Bu üçüncü aşama AH’nin demans evresidir ve tau yeni mevziler kazanıp yayıldıkça savunma da giderek şiddetlenen demans maliyetini ödemek pahasına, sonuna kadar direnebileceği en tahkim edilmiş bölgeleri olan primer sensori-motor alanlara doğru geri çekilecektir. Bu senaryoya göre bir „tetikçi“ tanımlamak gerekiyorsa bu Aβ değil fakat nöronun başlıca katili olan taudur gibi durmaktadır. Aβ’yı ise tetikçiyi tutan sponsor olarak düşünebiliriz. Bu senaryoya göre AH’den korunmanın yolu sponsorun tetikçiyi bulmasına engel olmak gibi durmaktadır. Öyleyse, hastalığı demans öncesi aşamasında, hatta pre-klinik döneminde tanımak artık bir zorunluluk olmuştur. Öyle görünüyor ki AH’nin bu demans öncesi evreleri yeterli duyarlılık ve özgüllükte belirlenip tanındıktan sonra çeşitli anti-amiloid stratejileri bu erken aşamalarda denemek, bu ilk savunma kaybedildiğinde veya zaten hastalık gecikmiş demans aşamasında tanındığında bu kez başlıca anti-tau stratejilere yönelmek gerekecektir. Önümüzdeki onyılın genetik ve çevresel olarak AH riski taşıyan normal yaşlı bireylerin ve gerçekte prodromal AH olan AAMI ve MCI’lı bireylerin biyo-işaretleyici kombinezonlarıyla hassasiyetle ayırtedilip anti-amiloid tedavi klinik çalışmalarına dahil edileceği ve AH demansı için başarılı anti-tau ajanların geliştirileceği bir dönem olacağını ileri sürmek bir kehanet olmayacaktır. 

 

Mesulam, AH’nin nedenselliği için baptizm ve tauizm dışında kalan ve hastalığın yaşlılık riskiyle nöroanatomik yatkınlık tarzını gayet iyi açıklayan “nöroplastisite yetmezliği” teorisini ileri sürmüştür (Mesulam, 2000, Mesulam, 1999). Bu hipoteze göre AH özetle, genetik ve çevresel etkilerle yaşam boyunca artarak biriken plastisite yükünün artık kaldırılamaz olması ile normal yaşlanmadan sapmanın sonuçlarıdır. 

 

Nöroplastisite, MSS’nin yeni yaşantılama ve doku hasarına karşı verdiği yapısal tepkileri içerir.  Nöronun post-mitotik bir hücre olması dolayısıyla, hücre yenilenmesi özelliği olmayan MSS’de ontogenezin intra-uterin ve doğum sonrası ergenlik boyunca da sürecek l dönemlerinde  büyük bir dinamizm görülür.  Genetik olarak belirlenen ve sınırlanan  bir çerçevede, daha intra-uterin dönemden başlayarak çevresel uyaranların modülatuar etkisi altında nöral gelişimin temel mekanizmaları olan nörogenez, nöral migrasyon, nöral eliminasyon ve stabilizasyon, sinaptogenez ve aksonal miyelinizasyon ilerleyici bir şekilde tamamlanır.  Erişkin MSS’ye ait mimari tamamlanmadan önce, nöroplastisitenin nerdeyse sınırsız potansiyeli ile, genetik olarak verilenin çerçevesi içine, o bireyin maruz kaldığı, hiç bir zaman başka bir bireyle tam anlamıyla örtüşmeyecek olan, emsalsiz yaşantı parçalarının temsili, yukarda anılan mekanizmalarla, kişiliği de oluşturmak üzere yerleşir.  Erişkin MSS’nin plastik dinamizmi gelişimsel aşamadaki düzeyini yitirir.  Gelişimsel dönemde her kritik yeni yaşantılama kişiliği oluşturacak yeni bir yapıtaşı olarak MSS’ye kaydedilirken, erişkin dönemde artık kritik yaşam deneyimleri bu denli büyük değişikliklere yolaçmaz. Gelişimsel dönemde bir hemisferektomiyi tolere edebilecek durumda olan MSS, erişkinliğe ulaştıktan sonra bir hemisferin çok daha sınırlı bir alanındaki hasar sonucu ağır düzeyde sakatlanabilir.   Yine de, nöroplastisite erişkin dönemle birlikte tümden durmaz.  Yeni öğrenme, aşınma ve hasar onarımı amaçlı olarak MSS’nin belli bölgelerinde daha belirgin olmak üzere devam eder.  Bunlar aksonal tomurcuklanma, dendritik dallanma, yeni sinaps oluşumu (sinaptogenez) ve varolan sinapsın yeniden şekillenmesi (sinaptik “remodeling”) ve uzun süreli potensiasyon (LTP) olarak sıralanabilir.  Bu mekanizmalar yeni yaşantıların temsili ihtiyacına karşı yaşantılama bağımlı plastisite ile aşınma, yıpranma ve hasara cevap olan reaktif veya kompansatuar plastisitenin temel mekanizmalarıdır.

 

Mesulam varsayımını bilinen AH ile ilintili tüm risk faktörleri ve patolojik ürünlerin nöroplastisiteye müdahale ettiğine ilişkin delillerle desteklemektedir.  Nöroplastisite potansiyeli, AH’de NFY oluşumunun yayılımı ile örtüşür biçimde en yüksek limbik sistemde iken, azalan sırayla paralimbik yapılar, asoasiasyon neokorteksi ve en az da primer sensoryel-motor korteksler şeklinde kendini gösterir.  MAP-τ üretimi ve fosforilizasyonunda artış plastik değişiklikler sürecinin temel işlemlerindendir.  Özellikle plastisite yükünün yüksek olduğu bölgelerde kinaz-fosfataz döngüsünün dengesinin bozulması plastik talep karşısında fosforillenmiş taunun görevi bittiğinde defosforilizasyonunun sağlanamayarak yukarda sözedildiği gibi patolojik katlanmasına ve birikim eğilimi gösteren oligomerlere dönüşmesine neden olmaktadır.  APP, daha önce de sözedildiği gibi, erişkin beyninde başlıca sinaptik bütünlüğün korunması olmak üzere, nöroplastisitedeki rolü deneysel olarak gösterilmiş bir membran proteinidir.  APP proteolizi sonucunda α-sekretaz ile kesilen ürün olan sAPP’nin de nörit büyümesi ve LTP’deki rolü bilinmektedir.  Buna karşılık, β sekretazla alternatif kesim sonucu oluşan Aβ fragmanı nörotoksiktir, aksonal tomurcuklanma ve LTP’yi inhibe eder.  β-sekretazın distal amino terminal ürünü olan sAPPβ’nın da akson budanması tarzı anti-plastisite etkisinden yukarda sözedilmişti. PS1’in, nörogenezde çok önemli işlevi olan Notch proteini ile etkileşerek işlev gördüğüne de değinilmişti. Bu etkileşimin erişkin beyninde plastisite yükseltici etkileri gösterilmiştir.  PS1 ve PS2 mutasyonları APP proteolizini Aβ yoluna kaydırmak yanı sıra, Notch ile anılan etkileşimi gösteremeyen bozuk ürünlere yol açarak da plastisite potansiyelini baskılıyor olabilir.  Kolesterol ve fosfolipidlerin transselüler naklinde rol oynayan ve dolayısıyla aksonal büyüme ve sinaptogeneze katkıda bulunduğu düşünülebilecek ApoE’nin plastisite ile  ilişkisine daha önce değinilmişti.  Buna göre ApoE-ε4 plastisiteyi baskılarken, ApoE-ε3 ve ε2 yükseltici etki göstermektedir.  Yine östrojenin nörotrofik etkilerine değinilmişti.  Yaş AH için temel risk faktörüdür.  Uzun ömür doğal olarak hem yaşantılama bağımlı plastisite, hem de aşınma, yıpranma ve hasarlanmanın artmasıyla kompansatuar plastisite ihtiyacını arttırmaktadır.  

 

Dolayısıyla da yaşla birlikte artan bu ihtiyacı karşılamak için gerek τ fosforilasyonunda ve gerekse de APP ekspresyonundaki adaptif artışla birlikte denge ne kadar plastisite yükseltici faktörler lehine ise o kadar AH patolojisinden korunulabilmekte, tersine durumda ise bir yandan serbest τ polimerlerinden NFY oluşumu, diğer yandan  da Aβ’nın önce gevşek plaklarda birikmesi, sonrasında da bunların katı plaklara dönüşmesi artmaktadır.

 

Çağdaş uygarlık tek bir bireyin optimal adaptasyonu için yüksek bir kognitif kapasite, özellikle de bellek kapasitesi talep etmektedir.  Çağdaş insan genetik yapısını, o dönemin doğal çevresine adaptasyon için seleksiyona uğramış 30.000 yıl önceki avcı-toplayıcı uygarlığının Homo sapiensinden miras almıştır.  Avcı-toplayıcı uygarlığına kıyasla gerek bireysel olarak uzayan ömür ve gerekse de sosyal olarak nicel ve nitel açılardan olağanüstü değişen koşullar nöroplastisite yükünü taşınılamaz hale getirerek AH’yi modern insanlık durumunun kaçınılmaz bir eşlikçisi yapmaktadır.  Bu perspektifle bakıldığında yukarda resmedilen savaş senaryosunun tarafları da pro-plastisite ve anti-plastisite güçler olmaktadır. Dolayısıyla, nöroplastisite yüküne odaklanılmayan uzun ömür veya AH kesin tedavisi düşleri de anlamsızlaşmaktadır.

 

TEDAVİ

 

AH’de mevcut ve deneysel tedavilere toplu bir bakış için Tablo 16’ ya bakınız. 

 

Tablo 16. Alzheimer hastalığının yerleşik ve potansiyel tedavi stratejileri

 

 

Kognitif Semptomatik Tedavi

 

Halen tedavinin çekirdeğini  kolinesteraz inhibitörleri (ChEİ’ler) ve memantin ile kognitif semptomatik tedavi oluşturmaktadır.  

 

Kolinesteraz İnhibitörleri

 

Takrinin (Cognex®) 1993 yılında Amerika Besin ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından Alzheimer hastalığının tedavisi için ruhsatlandırılması o zamana kadar tedavi edilemez kategoride kabul edilen bir hastalık için ilk onaylanmış tedavi olması anlamına geliyordu.  AH tedavisinde bir ilacın FDA onayı alması için yalnızca bir kısım kognitif sonlanım ölçütünde değil, klinik olarak da gözlenebilir bir etkisinin olması (GYA’lar ile davranış üzerine ve genel klinik izlenim olarak) ve bu etkisini en az 6 aylık bir süre içinde korurken güvenilir de olması gerekmektedir.  Bu ruhsat takrinin 1987’de başladığı klinik çalışmalar sınavlarından sonunda geçtiğini sembolize ediyordu aynı zamanda.  Ancak bir yandan gastro-intestinal yan etkilerinin şiddeti etkili doza çıkmayı sınırlarken, bir yandan da hepatotoksisite nedeniyle haftalık karaciğer enzimleri taraması zorunluluğu kullanımı iyiden iyiye güçleştirmekteydi.   1990’ların 2. yarısından itibaren yan etki profili açısından daha kullanışlı ChEİ’lerin birbiri ardına ruhsatlandırılması takrinin piyasa ömrünün çok kısa olmasına neden oldu.  Yine de AH tedavisinde “ilk göz ağrısı” olma onuru ebediyyen takrine ait olacaktır.

 

Donepezil (Aricept®), rivastigmin (Exelon®) ve galantamin (Remynil®) sınanan çok sayıda ChEİ’den şimdiye kadar ruhsatlananlardır.  Bunların hepsi de ülkemizde mevcuttur ve ilk ikisinin çok sayıda jenerik muadili de çıkmıştır. Şimdiye kadar piyasaya verilmiş olsun olmasın klinik çalışmalarda düzgün biçimde sınanan tüm ChEİ’ler başarılı olmuştur. Bütün CHEİ’ler için klinik çalışmalarda genel olarak söylenebilecek olan ortak etki plaseboya göre anlamlı farklılığın yanısıra, sonlanım ölçütlerinin zaman içindeki değişim eğrileri izlendiğinde 6. ayda plasebo grubu kötüleşmişken, kötüleşmeksizin hala başlangıç noktasında olma ve 1. yılda başlangıç noktasına göre kötüleşmeye karşın ChEİ öncesi dönemin uzunlamasına izlemlerdeki bozulma hızlarına referansla (”tarihsel plasebo”) daha iyi durumda olmaktır. Plasebo grubundayken 6. ayda açık etiketli uzatma evresinde aktif ilaca geçirilen hastalar başlangıçta düzelseler de sonrasında bozulmaya başlarlar ve eğrileri hiç bir zaman baştan beri aktif grupta olanların eğrisini kesmeden izlem boyunca paralel olarak bozulurlar.  Dolayısıyla, ChEİ’lerin hastaya yaklaşık 1 yıl kazandırdığı ve tanı konulduktan sonra ilaca ne kadar erken başlanırsa o kadar iyi olduğu söylenebilir. Donepezil (FDA onayı 1996) günde tek doz (prospektüs bilgisi akşamları önerirken biz birimimizde bazen uykuyu bozması ve fazik fizyolojik kolinerjik aktiviteyle uyumu nedeniyle sabahları tercih ediyoruz), 5 ila 10 mg tabletler şeklinde kullanılan selektif bir ChEİ’dir. Her 2 dozu da etkin olmakla birlikte yüksek dozun etkinliği de daha yüksektir. Başta GİS’e ait olanlar olmak üzere, yan etkileriyle baş edebilmek için 4 haftada titrasyonla yüksek doza çıkmak uygundur. Yakın tarihlerde piyasaya verilen ağızda eriyen şekli yutma güçlüğü de olan özellikle ileri evre hastalarda yararlı olmaktadır. Rivastigmin (FDA onayı 1997) 1.5, 3, 4.5 ve 6 mg’lık kapsüller şeklinde piyasadadır.  Bütiril kolin esteraz (BuChE) inhibisyonu etkisi de olan ve günde iki kez kullanılan rivastigminin en düşük etkili dozu 6 mg/gün olmak üzere, 4’er haftalık titrasyonlarla 12 mg/gün’e yükseltilmesi hedeflenmektedir. Renksiz ve kokusuz sıvı şekli ilaç kullanmayı reddeden hastalarda kullanımı kolaylaştırmıştır. AChEİ’lerin kafa kafaya karşılaştırıldığı en kaliteli çalışma olan, büyük boyutlu ve uzun süreli EXCEED isimli çalışmada ikinci yılın sonunda rivastigmin 2 ikincil sonlanım ölçütünde (demans evrelendirmesi ve GYA’lar) donepezile üstün bulunmuşsa da donepezil de ilk 4 aylık titrasyon döneminde rivastigmine kıyasla anlamlı ölçüde daha iyi tolere edilmiştir. Birincil sonlanım ölçütü (kognitif) açısından her 2 ilacı kullananların da yaklaşık %35’i 2. yılın sonunda başlangıç noktalarından daha iyi durumdaydılar. Rivastigmin yakınlarda deriden emilen bant formunun oral formuna eşdeğer etkinliği ve plaseboya yakın tolerabilitesini gösterdiği IDEAL çalışmasıyla kayda değer bir yenilik getirmiş oldu. İlki 6mg/gün, ikincisi 12mg/gün klasik dozlarına eşit 5 ve 10cm2 dozlarıyla piyasada olan bant şekli de 4 haftada titre edilmelidir.  Galantamin (FDA onayı 2001) 8, 16 ve 24 mg/gün aralığında günde iki doz şeklinde kullanılan ve pre-sinaptik allosterik nikotinik reseptör modülasyonu etkisi de olan bir ChEİ’dir.  Önce sıvı şekli, daha sonra da yavaş emilen kapsül formu piyasaya verilmiştir. Sıvı form hala günde 2 doz şeklinde 4’er haftalık titrasyonla önce etkisiz 8mg/gün ile başlanıp, 4 hafta sonra etkin olduğu ilk doz düzeyi olan 16mg/gün, son olarak da kompliyans sağlanabildiği takdirde 24mg/gün düzeyine çıkılmalıdır. Kapsül formu günde tek doz benzer titrasyon şemasıyla arttırılmalıdır. En düşük dozdan başlayıp 4 haftalık aralıklarla yükselindiğinde üçü için de ortak problem olan bulantı-kusma ile başa çıkmak daha kolay olmaktadır. ChEİ’ler hafif ve orta evre AH’de kullanım için ruhsatlanmış olsa da ağır evrede yararlarına ilişkin gerek klinik çalışma ve gerekse de kendi deneyimizden anekdotal deliller bulunmaktadır.  İlaçların etkisizlik ve kesilme kararlarına ilişkin çok aşikar göstergeler olmasa da, düzenli kullanılan ilaca karşın yıl içinde sürekli kötüleşme gözlemleri sonucunda kesme kararı verilebilir.  Yine gerek bizim deneyimimiz ve gerekse birinden diğerine geçiş verileri (”switch data”), ilaçlardan biri kesildiğinde diğerinin kullanılmaya başlanmasının hastaların %50’sinde yararlı olabildiğini göstermektedir .  

 

ChEİ’lerin non-kognitif ya da davranışsal belirtiler üzerindeki olumlu etkileri de bildirilmektedir.   Buna bir sonraki bölümde değinilecektir. ChEİ’ler büyük ölçüde hafif-orta evre hastalarda çalışılmış ve bu evrelerde kullanım için endikasyon almışlardır. Bununla birlikte, orta-ağır evre çalışmaları da genellikle pozitiftir. Günümüze kadar biriken verilerin kapsamlı bir gözden geçirmesi için Cochrane veritabanına bakınız.

 

Memantin

ChEİ’lerden sonra bu kez farklı bir etki mekanizmasına sahip olan bir ajan daha onay almış, böylece kolinerjik nörotransmisyonun yanısıra glutamaterjik nörotransmisyonun da NMDA reseptör modülasyonu aracılığıyla düzenlenmesinin AH’de bir tedavi stratejisi olabileceği kanıtlanmıştır. Memantin (FDA onayı 2003) düşük afiniteli bir NMDA reseptör antagonistidir. Memantinin bozuk Alzheimer sinapsında post-sinaptik NMDA reseptöründe magnezyum tıkacı görevi yaparak patolojik intraselüler kalsiyum birikimini engellediği bilinmektedir. Buna karşılık, NMDA antagonizmini geri dönüşümsüz değil fakat düşük afiniteyle yaptığından, NMDA reseptörleri aracılıklı normal glutamaterjik nörotransmisyon için gerekli olan depolarizan bir uyaranla magnezyumun yapacağı gibi reseptörü terketmekte ve böylelikle de LTP mekanizmasına engel olmamaktadır. LTP bozukluğunun AH fizyopatolojisinin erken ve temel özelliklerinden biri olduğuna yukarda değinilmişti. Memantinin 10mg’lık tablet şeklinde piyasaya verilmiştir ve günde 2 doz kullanılacak şekilde, haftada 5mg’lık artışlarla 4. haftada 20mg/gün dozuna ulaşılır. Sonradan bu günlük dozun gece tek doz verilmesinin de tolerabiliteyi bozmadığı, buna karşılık bir kısım hastada görülebilen gündüz sedasyonuyla başa çıkmayı kolaylaştırdığı görülmüştür. İzleyerek, memantinin de sıvı formu 10 damla = 5mg olacak şekilde geliştirilmiş ve ChEİ’lerde olduğu gibi yutma güçlüğü ve ilaç reddi olan hastalarda kullanım kolaylığı sağlamıştır. Yine de günlük toplam doza 40 damlayla ulaşılması bir güçlük nedeniyken bu sorun da yeni piyasaya verilen pompalı sıvı formuyla aşılmış gibi görünmektedir. Bu yeni formda bir bardak su içine akacak şekilde pompa düzeneğine bir kez basış 5 mg eşdeğeri memantin sağlamaktadır. ChEİ’lerin olduğu gibi memantinin de non-kognitif, davranışsal etkileri mevcuttur ve bunlara aşağıda değinilecektir. Günümüze kadar biriken verilerin son sistematik metaanalizi için Cochrane veritabanına bakınız.

 

AH’de mevcut tedaviler olan ChEİ’ler ve memantinin etkileri genel olarak mütevazi görünse de bu tedavilerin erişilebilir olmasından itibaren hasta ve yakınlarının yaşam kalitelerine katkıları olduğu kuşkusuzdur. Bu yönde özellikle de endüstri sponsorluğunda olmayan, ABD’nin 2 ayrı mükemmeliyet merkezi diyebileceğimiz Alzheimer merkezinden gelen 2 bağımsız çalışmanın verileri oldukça önemlidir. Bunların ilkinde Boston, Massachusetts General Hospital Alzheimer Merkezi’nin 1990-2005 yılları arasındaki verileri analiz edilmiş. Bu 15 yılın başları ilaçsız dönem, ortaları sadece ChEİ’lere erişilebilen dönem ve sonları ise ChEİ memantin kombinasyonunun mümkün olduğu dönemdir. Bu çalışmanın sonuçları, ortalama 30 ay izlenen 382 hastada, kognitif ve fonksiyonel sonlanım ölçütleri açısından solo ChEİ kullanan grubun ilaçsız gruptan daha iyi, ChEİ+memantin kombinasyon tedavisi kullanan grubun ise her ikisinden de daha iyi olduğu yönündedir. İkincisinde Pittsburgh Üniversitesi Alzheimer Merkezi’nin 1983-2006 arası verileri analiz edilmiştir. Bu 23 yıllık dönem de benzer şekilde ilaçsız, tek başına ChEİ’li ve kombinasyon tedavili dönemler olarak ayrılabiliyor. Bu kez bakımevine yatırılma bir sonlanım ölçütü olarak alınmış ve ortalama 60 ay izlenen hastalarda solo ChEİ’nin ilaçsız gruba göre bu süreyi geciktirdiği, kombinasyon tedavisinin ise yine her ikisine göre daha dageciktirdiği gösterilmiştir .

 

 

Non-Kognitif Semptomatik Tedavi

 

ChEİ’lerin özellikle halüsinasyon ve hezeyanlar şeklindeki psikotik belirtilere, ajitasyon ve apatiye iyi gelebildiği gösterilmiştir.  Benzer şekilde, memantinin de psikotik belirtilere ve özellikle de ajitasyona iyi geldiği gösterilmiştir, Biriken verilerin analizi memantinin mevcut ajitasyonu kontrol altına alabildiği gibi uzunlamasına izlemde ilaç kullanan hastalarda daha az ajitasyon ortaya çıktığı gözlemlenmiştir. Dolayısıyla da, bu anılan belirtilerin şiddetleri anti-psikotiklerle derhal müdahaleyi gerektirmediği durumlarda yeni başlanılan bir ChEİ’nin ve/veya memantinin onların üzerine muhtemel etkisini değerlendirmekle gereksiz ilaç kullanımının da önüne geçilmiş olur. 

 

Depresyon, mani ve anksiyete gibi duygudurum bozuklukları AH’de sıktır.  Depresyon tedavisinde öncelikle bu yaş grubunda sık kullanılan ve depresyonu bizzat ortaya çıkarabilecek veya şiddetlendirebilecek olan reserpin, α-metil-dopa, β-blokerler gibi anti-hipertansifler kesilerek kalsiyum kanal blokerleri veya ACE inhibitörleri gibi daha uygun ilaçlara geçilmelidir.  Trisiklik anti-depresanlar anti-kolinerjik yan etkileri nedeniyle seçilmemesi gereken gruptur.  SSRI grubundan ilaçlar, venlafaksin, mirtazapin, duloksetin gibi yeni kuşak hem serotonin, hem de norepinefrin gerialım blokeri olan (SNRI) anti-depresanlar güvenle kullanılabilir.  Tam bir mani oldukça seyrek olsa da emosyonel labilite, iritabilite ve öfori gibi özellikleri bazen tedavi gerektirebilir.  Bu durumda lityum, karbamazepin ve valproat gibi duygudurum stabilizatörleri kullanılabilir.  Lityum ve valproatın GSK3β inhibitörü olarak potansiyel işlevleri klinik çalışmalarda sınanmaktadır. Anksiyete tedavisinde çok gerekmedikçe kognitif depresan etkileri nedeniyle benzodiazepinlerden kaçınılmalıdır.  SSRI’lar ve trazodon bu amaçla öncelikle seçilebilir.  Etkisiz kaldığında lorazepam (Ativan®) veya alprozalam (Xanax®) gibi kısa etkili benzodiazepinler seçilebilir.

 

Hezeyan ve halüsinasyon gibi psikotik belirtilerin tedavisinde ekstrapiramidal ve anti-kolinerjik yan etkilerden arınmışlık başlıca tercih nedenidir.  Bu nedenle atipik nöroleptikler öncelikle tercih edilenlerdir.  Risperidon (Risperdal®) ve olanzapinin (Zyprexa®) ekstrapiramidal yan etki potansiyelleri onları gerçek anlamda birer atipik olarak sınıflamayı engellemektedir.  Risperidonun aktif metaboliti olan paliperidol (Invega®) yakın zamanlarda piyasaya verilmiştir ve tek doz kullanılabilen bu ajanın gerçek bir atipik olduğu, kilo aldırmadığı ve sedasyona neden olmadığı ileri sürülmektedir. Klozapin  (Leponex®) çok etkili bir atipik olsa da kemik iliği baskılama potansiyeli nedeniyle haftalık lökosit sayımlarının getirdiği güçlük kullanımını sınırlamaktadır.  Atipikler arasında ketiapin (Seroquel®) diğerleri için sıralanan kısıtlamalardan arınmış ve geniş bir güvenlik aralığında rahatlıkla kullanılabilmektedir.  Diğerleriyle kıyaslanamayacak kadar ucuz olması düşük dozlarda haloperidolü (Norodol®) tipik bir nöroleptik olsa da hala bir seçenek olarak korunmasına neden olmaktadır.  Demansta psikoz tedavisinde çok düşük dozlarda başlayıp optimal dozu olguya göre uyarlamak esastır.  Dozun tümünü ya da büyük bölümünü gündüz sedasyonundan kaçınmak amacıyla geceleri vermek uygun olur.  Ketiapin 50 ila 100 mg’lık dozlarda genellikle etkin olurken, 400 mg/gün düzeylerine çıkarmak da gerekebilir.  Risperidon 0.5 ila 1 mg, seyrek olarak da 2 mg/gün dozlarında kulanılır. Paliperidol ile demanslı popülasyonda yeterli tecrübe olmamakla birlikte en düşük dozu olan 3 mg denebilir. Olanzapin dozu 2.5-5 mg, bazen 10 mg/gün’dür; bir klinik çalışmada 15 mg/gün’den itibaren etkinliğinin paradoksal olarak düştüğü gösterilmiştir.  Klozapin 6.25 mg ila 50 mg/gün dozlarında yeterli etkinlik gösterse de bazen 200 mg/gün dozlarına kadar çıkmak gerekebilmektedir.  Haloperidol dozu 1 ila 3 mg/gün arasında değişebilir ve damla şeklinde kullanımı bir avantaj olarak düşünülebilir.

 

Ajitasyon ve saldırganlığın tedavisinde yine atipik nöroleptikler ilk seçimlerdir. Ajitasyon için bazen tek başına trazodonla başlayıp cevap alınmazsa nöroleptikleri tercih etmek bir seçenek olabilir. Karbamazepin, valproat ve lityum da tek başına ya da ilave tedavi olarak denenebilir.

 

İmpulsivite ve dürtü kontrol kusurlarının tedavisinde öncelikle SSRI’lar denenir. Hiperseksüalite için ayrıca anti-androjen ajanlar kullanılabilir.

 

Uykusuzluk tedavisinde ilaçtan önce yatmadan bir süre önce içilecek ılık süt önerilmelidir. Gerçekte bir anti-depresan olan trazodon (Desyrel®) 50-200 mg dozları arasında yatmadan 1 saat önce verildiğinde oldukça etkin bir sedatif etki gösterir.  Mirtazapin (Remeron®) yatmadan önce ½ tablet (15mg) dozunda benzer etkiye sahiptir.  

 

Non-Farmakolojik Tedavi

 

Tedaviye non-farmakolojik yaklaşım hasta ve hasta yakını ile kurulan ve hastalıkla başa çıkmaya yönelik ilaç dışı etkileşimin bütününü içermektedir. 

 

Bunlar farklı başlıklarda sıralanabileceği gibi hastalık evrelerine göre de farklılık gösterir.  Evresel perspektif şöyle özetlenebilir:

 

Erken evrede hastalık hasta ve hasta yakınına kültüre uyumlu bir şekilde anlaşılabilir bir şekilde aktarılır ve hastalığın mümkün olduğunca ayrıntılı bir şekilde kavranacağı internet, Alzheimer dernek ve vakıflarının ve benzeri kaynakların dergi, broşür, kitap gibi bilgilendirici yayınlarının okunması teşvik edilir. Hastayla vesayet meselelerini de içerecek şekilde, geleceğin gerçekçi bir biçimde tasarlanmasına yönelik tartışılmaya gayret edilir. Hobiler ve sosyal ilişkileri sürdürmenin önemi aktarılır. Araba kullanmayı sürdürmenin sakıncalarından sözedilir. Hasta yakınına destek grupları hakkında bilgi verilir ve dernek aktivitelerinde yer alması doğrultusunda cesaretlendirilir.

 

Orta evrede hasta ve hasta yakınına yalnız sokağa çıkmanın sakıncaları anlatılır.  Mali ve bunun gibi hukuksal işlerde artık vesayetin zorunluluğu aktarılır.  Ev aygıtlarını kullanmadaki güçlükler ve kaza ihtimalleri gözden geçirilir.  Giyinmek, yıkanmak ve sofra davranışı gibi güçlükler ele alınır.  Artık yalnız yaşamaması yönünde teşvik edilir ve alternatifler ele alınır.  Psikotik belirtiler mevcutsa çevresel müdahalelerle başa çıkılmasına gayret edilir.  Sfinkter kontrolünü arttırıcı yöntemler üzerinde durulur.  Bu tür kuruluşlar o çevrede mevcut olduğunda gündüz bakım evlerinin değerlendirilmesi teşvik edilir.  Hasta yakını yükü gözden geçirilir ve muhtemel bir depresyona karşı önlem alınır.

 

İleri evrede hasta yakınıyla suçluluk duyguları, hastalık yükü ve kayıp üzerine tartışılır. Evde profesyonel yardım ve bir ötesi olarak kalıcı bir bakımevine nakil üzerine tartışılır ve teşvik edilir. Yatak yaraları, kontraktürler, üriner ve solunum sistemi infeksiyonları riskleri konusunda uyarılır.  Sonda ile beslenme gerekliliği ele alınır.  Nihayet terminal bakım ve ölüm meseleleri üzerinde durulur.

 

Spesifik müdahale alanları ise aşağıdaki şekilde sıralanabilir:

 

İşlevsel performans açısından sözel ipuçlarından fiziksel olarak göstermeye kadar değişen kademeli yardımın demanslı hastanın günlük performansını arttırdığı gösterilmiştir.  Davranış modifikasyonu ile tuvaletin uyarılması veya saatlerinin önceden belirlenmesi kuru kalmayı teşvik eder.  Uğraşı rehabilitasyonu kognitif performans, psikososyal işlevsellik ve emosyonel dengeyi düzeltir.  Işığın azaltılması ve seslerin sükünet verici bir duruma getirilmesi gibi çevresel manipülasyonların yeme davranışını arttırdığı gösterilmiştir.

 

Davranışsal problemler açısından banyo ve sofra sırasında müziğin ajitasyon ve saldırganlığı azalttığı gösterilmiştir.  Mevcudiyetin simülayonu tedavisi adı verilen aile üyelerinin ses ve görüntü kayıtlarının dinletilmesi veya izletilmesinin de benzer etkisi olduğuna ilişkin bildirimler vardır.  Yürüyüş ve benzeri hafif egzersizler gezinme-adımlama davranışının önüne geçebilir.  Psikotik belirtiler saldırganlık, kaçma veya yemeyi reddetme gibi tehlikeli veya aşırı sıkıntı verici şiddette değilse yeniden yönlendirme (konuyu değiştirme) en iyi başa çıkma yoludur.  Ajitasyon ve saldırganlık için de yeniden yönlendirme, dikkatini çelme ve aktivite tedavisi etkili olabilir.  Öncelikle eğer ayırt edilebiliyorsa ajitasyonu tetikleyen olayın önüne geçilmeye çalışılmalıdır (örneğin, aynadaki “yabancı” görüntüden ürküp kavga eden hasta için aynaların kaldırılması).  Kahve, çay gibi uyarıcıların akşam içilmemesine özen gösterilmelidir, onların yerine içilecek ılık süt uykusuzluğun önüne geçebilir.

 

Hasta yakınları için hastalık hakkında kısa ve uzun süreli eğitim programlarının sıkıntıyı azaltan ve nihai evreyi geciktiren etkileri kesin bir biçimde gösterilmiştir.  Hasta yakını destek gruplarının emosyonel denge açısından büyük önemi vardır.  Bilgisayar ağları, telefon desteği eğitim için kullanılacak seçeneklerdir.  Gündüz bakım evlerinin hasta yakını yükü açısından olumlu etkisi kuşkusuzdur.

 

  

 

ALZHEIMER DIŞI DEMANSLAR

 

ALZHEIMER DIŞI DEJENERATIF DEMANSLAR

 

Lewy Cisimcikli Demans

 

Friedrich Lewy, 1923 yılında parkinsonizmi olan ve hemen nerdeyse yarısında demansın da var olduğu küçük bir hasta serisinde daha sonra kendi adıyla anılmaya başlanan sitoplazmik inklüzyonları tanımlamıştır. Sonraki 50 yıl içerisinde Lewy cisimciği-demans birlikteliği ile ilgili sadece tek tek olgu bildirimleri mevcuttur. Ancak, 1980’li yıllarda, demansı olan bir grup hastada nöropatolojik olarak kortikal Lewy cisimciklerinin gösterilmesinden sonra, dünyanın farklı merkezlerinden hasta serileri bildirilir olmuştur.

 

Lewy cisimcikli demans (LCD) tanımı ilk kez 1996 yılında şu anki LCD Birliği’nin Birinci Uluslararası Çalıştayı’nda kullanılmıştır (McKeith et al. , 1996). Bu çalıştaydan önce demanstaki Lewy cisimciklerinin varlığı, diffüz Lewy cisimcik hastalığı, Alzheimer hastalığının Lewy cisimcikli varyantı (AHLCV), Lewy cisimcik tipli senil demans ve Alzheimer hastalığına eşlik eden Lewy cisimcik hastalığı gibi farklı terimlerle ifade edilmiştir. Yukarda “Alzheimer Hastalığı” bölümünün “Dopaminerjik Kayıp” alt başlığında tartışıldığı gibi AHLCV’yi AH nöropatolojisine sınırlı limbik LC’lerin (amigdala, peri-amigdalar ve entorhinal korteksler) eşlik etmesi durumunda kullanıp, neokortikal ve beyinsapı LC’lere değişen oranlarda AH nöropatolojisinin (baskın olarak amiloid plaklar) eşlik etmesi durumunda vurgunun LCD üzerinde olması daha uygun gibi görünmektedir.

 

 

Epidemiyoloji

Bazı merkezlerin demanslar arasında sıklık açısından AH’den sonra 2. sırayı VaD veya FTD’ye vermelerine karşın LCD’nin ikinci sırayı aldığı daha yaygın bir kabül görmektedir (McKeith et al. , 2004). Populasyon temelli çalışmaların gözden geçirildiği bir meta-analizde LCD prevelansı %0.1-5.0 arasında, demanslar arasında sıklığı ise %1.7-30.5 arasında değişmektedir. Yukarda AH bölümünde sözedilen TAPS çalışmasında Kadıköy’de 70 yaş üzeri 1019 yaşlının tarandığı prevelans çalışmasında saptanan toplam 93 demans olgusunun 70’i PRAD ve PosAD tanıları alan toplam AH olguları iken LCD (toplam muhtemel ve mümkün LCD) 9 olgu ile 2. sırada yer almıştı. Otopsi serilerinde de benzer şekilde bu oran %15 ile 25 arasındadır. Insidans, Cache County çalışmasında izlenen 65 yaş üzeri 5092 birey arasında yılda 6 yeni LCD olgusu ile %0.1 olarak saptanmıştı. Cinsiyetin bir risk faktörü olarak niteliği çok aşikar olmasa da nöropatolojik olarak aynı zamanda kesin AH tanı kriterlerini dolduran beyinsapı LC’li 85 otopsi olgusunda saf AH’li 192 olgunun tam tersine erkek baskınlığı bildirilmiştir. Yukarda söz edilen meta-analizde yaşın LCD için de bir risk faktörü olduğu, buna karşılık Brezilya ve Sri Lanka kentleri ile Japonya kırsal alanından aynı prevelans rakamlarının bildirilmiş olmasına dayanılarak çevresel faktörlerin rolü olmadığı ifade edilmiştir.

 

 

Klinik Tablo:

 

LCD de Alzheimer hastalığına benzer tarzda, senil dönemde sinsi başlangıçlı, kronik progresif seyirli, genellikle belirgin görsel-mekansal ve yürütücü fonksiyonlarda bozulmanın ön planda olduğu bir demans tablosudur. LCD tanısı alan hastaların kolinesteraz inhibitörlerine yanıtının iyi olması ve nöroleptiklere aşırı hassasiyetleri nedeniyle farmakolojik yaklaşım açısından ve aynı zamanda seyrinin ve prognozunun diğer demans tiplerinden farklı olması nedeniyle LCD’nin klinik olarak doğru tanınması önemlidir.

 

Son yıllarda edinilen bilgilerden sonra, LCD’nin klinik ve patolojik tanı kriterleri için, McKeith ve arkadaşları tarafından 1996 yılında tanımlanan uzlaşı kriterlerinin kabul edilebilir bir özgüllüğünün olmasına rağmen duyarlılığının suboptimal olması ve bununla beraber temel özelliklerden olan zihinsel işlevlerde dalgalanmanın tanınmasındaki zorluklar ve temel özelliklerin (görsel halüsinasyonlar, seyirde dalgalanma ve parkinsonizm) üçünün bir arada düşük sıklıkta görülüyor olması nedeniyle tanı kriterlerinde revizyon yapılması ihtiyacı doğmuştur.

 

McKeith ve arkadaşları tarafından 2005 yılında yayınlanan yeni uzlaşı kriterleri Tablo 17’de belirtilmiştir (McKeith et al. , 2005). Revize edilmiş kriterlerde önceki merkezi, çekirdek ve destekleyici özellikler kategorilerine klinik ve inceleme bulgularından oluşan işaretleyici özellikler eklenmiştir. İşaretleyici özellikler diğer demans tiplerine göre anlamlı olarak daha sık görülürken, destekleyici özellikler ise sıklıkla görülür ancak özgüllükleri azdır.

 

LCD’de ilerleyici engelliliğin sebebi hem kognitif bozukluğa hem de nöropsikiyatrik, motor, uyku ve otonomik bozukluklara bağlı olabilmesine rağmen zihinsel bozulma tanı için gerek şarttır. LCD demansın kardinal (kognitif ve işlevsel bozukluk olarak demans ve görsel halüsinasyonlar) ve ikincil alanlarından (spontan parkinsonizm, REM-uykusu davranış bozukluğu [RUDB], inkontinans) özelliklerin daha ilk evrelerden itibaren görülebildiği demanslar arasında en zengin sunuma sahip olanıdır. Merkezi özelliğe ek olarak üç çekirdek özellikten ikisinin mevcudiyeti “muhtemel LCD”, birinin mevcudiyeti ise “mümkün LCD” tanısı için esastır (Bkz. Tablo 17). Bir veya daha fazla çekirdek özelliğin varlığına, işaretleyici özelliklerden bir veya daha fazlasının eşlik etmesi durumunda tanı “muhtemel LCD” olabilir. Buna karşın çekirdek özellliklerden hiçbirisinin olmaması durumunda, işaretleyici özelliklerden bir veya daha fazlasının olması ise “mümkün LCD” tanısı için yeterlidir. Ancak “muhtemel LCD” tanısı tek başına işaretleyici özelliklere dayanarak konmamalıdır.

 

Her üç çekirdek özellik için de yeni kriterlerde fazlaca değişiklik belirtilmemesine rağmen, tanı ve semptomların şiddetini değerlendirmek için klinik değerlendirmede daha gelişmiş metodların kullanımı önerilmiştir.

 

Merkezi Özellik

 

Hastanın sosyal ya da iş hayatındaki fonksiyonelliğini etkileyen ilerleyici bir kognitif bozulma olmalıdır. Bu kognitif kayıp erken evrede özellikle karmaşık dikkat, görsel-mekansal ve yürütücü işlevlerde bozulma ile karakterizedir. Yürütücü işlevler; planlama, soyut düşünme yeteneği, yargılama, içgörü, karar verme gibi amaca yönelik hareketler için önemli olan kognitif işlemleri içerir. Hastalığın erken evresinde göreli olarak daha az olan bellek ile ilgili yakınmalar ve muayene bulguları ancak hastalık ilerledikçe aşikar hale gelir. Episodik bellek ile ilgili testlerdeki performansları (çoktan seçmeli ile hatırlamaları serbest hatırlamadan iyidir) AH’si olan hastalara göre daha iyidir. Ayrıca sözel bellek testlerinde görsel bellek testlerine göre daha iyi performans gösterirler. Erken ve ön planda görsel-mekansal bozukluk LCD için tipiktir. MMSE’de AH’ye kıyasla göreli yüksek puan alabilen, hatta demans için kesme puanının üzerinde kalan bir hastanın kesişen beşgenlerden puan kaybetmesi özellikle ayıt ettiricidir. Görsel-mekansal bozukluğun şiddeti erken dönemde posterior kortikal atrofide izlenen şiddette bir simultanagnoziye neden olabilir.

 

Çekirdek Özellikler

 

Dalgalanma: Klinik pratikte çekirdek kriterler arasında en zor karakterize edilebileni zihinsel işlevlerdeki dalgalanmalardır.  Bu kriter için uyanıklık durumu veya kognitif ve işlevsel performansta dakikalar, saatlerden, günler, haftalara kadar değişen sürelerde, hasta yakını ve bazen de hekim için aşikar kayda değer dalgalanmalar geçerli sayılmalıdır. Bununla birlikte dalgalanma kriterinin varlığı veya yokluğunun saptanmasının sadece öyküyle değerlendirmeciler arası güvenilirliğinin çok yüksek olmadığı ve dalgalanmaya özgü geliştirilmiş ölçeklerin kullanımının önerildiği unutulmamalıdır.

 

Görsel halüsinasyonlar: Hastalığın genellikle erken evrelerinde görülen tekrarlayıcı canlı, renkli, kompleks görsel halüsinasyonlar tanı için çekirdek özelliklerden ikincisidir. Görsel halüsinasyonları olan LCD’li hastaların, halüsinasyonları olmayan grup ile karşılaştırıldığında görsel-algısal bozulmaları daha belirgindir. SPECT görüntülemelerinde oksipital kortekste tutulum azalmıştır. Görsel halüsinasyonları olan posterior kortikal atrofili (PKA) grubun, olmayan PKA’lılara göre bunların gerçekte LCD olduklarını düşündürecek şekilde daha fazla parkinsonizm ve RUDB’ye sahip oldukları gösterilmiştir. Otopsi çalışmalarında, görsel halüsinasyonları olan vakalarda, görsel kompleks imajların jeneratörü olduğu bilinen anterior ve inferior temporal lob ve amigdalada Lewy cisimciklerinin artmış olduğu bildirilmiştir. Görsel halüsinasyonları olan hastalarda kortikal asetilkolin defisitleri daha belirgindir ve bu durum belki de kolinerjik tedaviye daha iyi yanıtın nedeni olabilir.

 

Parkinsonizm:  LCD’de ekstrapiramidal motor bulguların ağırlığı genellikle demansı olsun veya olmasın benzer yaş grubundaki Parkinson hastalarındaki (PH) motor bulguların ağırlığına benzer şekilde olabileceği gibi daha geri planda ve hafif de olabilir. PH’nın ayırdedici asimetrik sunumu belirgin olmayabilir. LCD’de postüral instabilite, yürüyüş bozukluğu, bradimimi gibi aksiyal tutulum demanssız PH’lılara göre daha belirgindir. İstirahat tremoru daha az görülür. Parkinsonizmin L-Dopa cevabı çok iyi olmayabilir. Miyoklonus, tedavi gerektirmeyecek kadar hafif bir parkinsonizm, tremorun yokluğu, L-Dopa cevapsızlığı özelliklerinden birinin LCD’de PH’ya göre 10 kat daha muhtemel olduğu bildirilmiştir.

 

İşaretleyici Özellikler

 

REM uyku davranış bozukluğu:  RUDB demans ve parkinsonizmden çok önce başlamış olabilir. RUDB spesifik bir sinükleopati (PH, MSA, LCD) eşlikçisidir ve nadiren diğer dejeneratif hastalıklarda görülür. RUDB LCD’ye eşlik eden aşırı gündüz uyuklaması gibi diğer uyku bozukluklarıyla birlikte zihinsel işlevlerdeki dalgalanmalara katkıda bulunuyor olabilir. RUDB öyküsü polisomnografi ile doğrulanabilir.

 

Nöroleptik aşırı duyarlılığı: Nöroleptik duyarlılık reaksiyonlarıyla birlikte olan yüksek mortalite ve morbidite nedeniyle, D2 reseptör bloke edici ajanlar tanı veya tedavi amacıyla kullanılmamalıdır. LCD’li hastalar ve demansı olsun olmasın PH’lılar özellikle tipik nöroleptiklere karşı, demansta kullanılmaya alışılan çok düşük dozlarına dahi aşırı duyarlılık gösterirler ve ağır, akut bir akinetik-rijid tablo geliştirebilirler. Bu durum habis nöroleptik sendrom şiddetinde olabilir ve ketiapin ile dahi bildirilmiştir. Ancak LCD tanısı alan hastaların yaklaşık %50’sinde tipik veya atipik antipsikotik ajanlar almalarına rağmen belirgin yan etki bildirilmemesine dayanarak, nöroleptik duyarlılığının olmaması LCD tanısını dışlamazken varlığı ise tanıyı kuvvetle destekler.

 

Dopamin taşıyıcısı görüntülemesi: Dopamin taşıyıcısı fonksiyonel görüntülemesi, nigrostriatal dopaminerjik sistemin bütünlüğünü tanımlar. FP-CIT, beta-CIT, IPT, TRODAT gibi spesifik ligandlarla yapılan dopamin taşıyıcısı görüntülemesi, presinaptik nöronal dejenerasyon için işaretleyici olabilirler. LCD’de striatal dopamin taşıyıcısı aktivitesi düşük iken, Alzheimer hastalığında normaldir. İdiopatik PH, MSA ve PSP’de de bozuk olabileceği göz önünde tutulmalıdır.

 

Destekleyici Özellikler:

 

Destekleyici özellikler LCD’de sıklıkla görülür ancak özgüllükleri çekirdek ve işaretleyici özellikler kadar yüksek değildir. Hastalığın erken döneminde ortostatik hipotansiyon, üriner inkontinans, nörokardiyovasküler insitabilite, konstipasyon, impotans gibi otonomik semptomlar görülebilir. Otonomik disfonksiyon aynı zamanda bazı hastalarda görülebilen tekrarlayan düşmeler, senkop ve geçici bilinç kaybının gelişmesine de katkı da bulunuyor olabilir. Sistematize hezeyanlar ve depresyon hastalığın herhangi bir döneminde görülebilir.  Hezeyanlar içinde misidentifikasyon ve Capgras hezeyanı özellikle sıktır.

 

Şu anki bilgilerin ışığında, LCD tanısını desteklemek için klinik olarak uygulanabilir genotipik veya beyin omurilik sıvısı işaretleyicisi yoktur. Beyin manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’de, hippokampal ve medial temporal lob volümlerinin korunmuş olması, putamende atrofi ve MRG’de oksipital atrofi olmaksızın SPECT ve PET ile oksipital hipoperfüzyon ve hipometabolizmanın görülmesi tanı için yardımcıdır. Yukarda söz  edildiği gibi MRG’de PKA tarzı oksipito-parietal atrofi sergileyen hastalar arasında görsel halüsinasyonlar kuvvetle LCD düşündürse de rasgele seçilmiş LCD’liler yapısal MRG’de posteriyor atrofi tarzı açısından ayırt edilemeyebilirler. [I-123]-metaiodobenzyl guanidine (MIBG) ile yapılan ve postganglionik sempatik kardiak innervasyon hakkında bilgi veren sintigrafi LCD’de anormaldir ve AH’den ayırmada özgüllük ve duyarlılığı yüksektir. Başka bir çalışmada bu ayrımın özellikle de aşikar ortostatik hipotansiyonu olan hastalarda parkinsonizm olmaksızın da aşikar olduğu gösterilmiştir.

 

Sağkalım AH’ye kıyasla daha kısa gibi durmaktadır. Bu amaçla yapılmış yakın tarihli büyük bir çalışmada LCD ve PH demanslı (PHD) otopsi doğrulamalı 243 olgunun retrospektif analizinde medyan sağkalımın 5 yıl olduğu bildirilmiştir. PHD’liler LCD’lilere göre daha uzun sağkalıma sahiptiler. Başlangıçta aşikar dalgalanma kötü sonlanımı en iyi öngören özellik olarak belirlenmiştir. AH’ye göre sağkalımın kısalmasının, özellikle motor ve otonom bozukluklar olmak üzere, LCD’nin zengin klinik sunumunun engelliliği çok daha fazla arttırması nedeniyle olduğu ileri sürülebilir.

 

Nöropatoloji

 

Nöropatolojik olarak tabloya adını veren intraselüler Lewy cisimcikleri (LC) başlıca özelliktir.  LC’ler, intranöronal sitoplazmik, eozinofilik, sferik, filamantöz inklüzyon cisimcikleridir. LC’lerin temel bileşeni 4. kromozomda kodlanan ve işlevi çok iyi aydınlatılamasa da aksonal nakilde rol oynadığı düşünülen ve ağırlıkla akson sonlanmalarında lokalize olan, dolayısıyla sinaptik bütünlüğün korunması şeklinde bir plastisite rolü de olduğu düşünülen α-sinüklein isimli proteindir. LC’ler, α-sinükleinin anormal katlanması ve fosforilasyonu sonrasında oluşurlar. α-sinüklein immün boyaması geliştirildikten sonra hematoksilen-eozin ile seçilemeyen neokortikal LC’leri de ayırt etmek mümkün olmuştur.  PH’da ağırlıklı olarak subtantia nigranın DA-erjik hücre gövdelerini içeren pars compactasına sınırlı olan LC ve Lewy nöritleri, LCD’de beyin sapına ilave olarak limbik-paralimbik sistem ve neokortekste birikir. Bununla birlikte saf LCD  nöropatolojisi tüm LCD klinik fenotipinin küçük bir bölümünden sorumludur.  Klinik olarak LCD tanısı alan hastaların postmortem çalışmalarında  AH patolojisi de sıklıkla bir arada görülmekte ve hem nomenklatürü (AH’nin Lewy cisimcikli varyantı, yaygın Lewy cismciği hastalığı gibi) hem de klinik fenotipi bulanıklaştırmaktadır. Örneğin, daha belirgin olarak neokortikal Alzheimer tipi patolojisi olan LCD hastalarında, klasik LCD klinik bulguları da daha hafiftir. LCD’li hastalarda en sık görülen Alzheimer patolojisi amiloid plaklar iken NFY daha seyrektir. NFY’ler görüldüğü takdirde, AH’yle kıyasla daha düşük Braak ve Braak evrelerinde, ağırlıkla limbik ve paralimbik alanlarda, AP’ler de nöritik de olsalar, genellikle PHF (-) ve neokortekse sınırlı olma eğilimi taşımaktadırlar.  Ayrıca, LCD’deki AP’ler çevresinde mikroglial aktivasyon ve inflamasyona da AH’ye kıyasla çok daha az rastlandığı ileri sürülmektedir. Hippokampal CA2 ve CA3 bölgelerinde görülen ubikütin pozitif nöritik dejenerasyonun da AH’de görülmeyen LCD’ye özgü bir patolojik özellik olduğu ileri sürülmektedir.

 

LCD nörokimyasal olarak kortikal kolinerjik işaretleyiciler ve nigrostriatal dopamin kaybı ile karakterizedir. Raphe çekirdeği ve locus ceruleus’taki nöron kaybı ve gliozis serotonin ve norepinefrin azalmasına neden olur ve duygu durum, dikkat ve uyanıklıktaki dalgalanmaları açıklayabilir. Meynert çekirdeğindeki kolinerjik nöron kaybı da bellek, dikkat, uyanıklığın derecesi ve belki de dalgalanmaları anlamlı olarak etkileyebilir. Meynert çekirdeğindeki dejenerasyona ek olarak başlıca işlevi diurnal ritmin düzenlenmesi olan talamik kolinerjik innervasyonun kaynağı pedinculo-pontin çekirdek de AH’den farklı olarak dejenerasyona katılır. Anılan beyin sapı nörotransmitter kayıplarının LCD’ye özgü parasomni, parkinsonizm ve otonom sinir sistemi belirtilerinden sorumlu olduğu düşünülmektedir.  ChAT aktivitesi ile belirlenen neokortikal kolinerjik kayıp AH’ye göre çok daha belirgindir.  Bu kaybın genel olarak demans şiddetiyle, özel olarak temporal lober kaybın ise davranışsal belirtilerle korelasyonu bildirilmiştir. 

 

Çözünemeyip biriken fibriler α-sinükleinin, LCD’nin yanı sıra bir dizi dejeneratif hastalıkta daha temel patolojik işaretleyici olduğunun gösterilmesi sonrasında bu grup α-sinükleopatiler olarak adlandırılmaya başlanmıştır.  Bunlar arasında LCD’den ayrı bir antite olup olmadığı tartışmalı olan PH demansı öncelikle sayılabilir.  Kısa süre öncesine kadar bir PH-AH örtüşmesi olduğu düşünülen idyopatik PH’da sonradan gelişen demansın, artık beyin sapı tipi LC hastalığının zamanla kortikal tip LC’ye yaygınlaşması sonucu geliştiğine dair bir görüş birliği oluşmaktadır. α-sinüklein fibriler birikimleri MSA’da glial inklüzyonlar şeklinde görülmektedir. Glial α-sinüklein inklüzyonları LCD ve PH’da geç evrelerde görülürken, MSA’da klinik fenotipten sorumlu patolojik değişiklik gibi durmaktadır. Hallervorden-Spatz hastalığında nöronal ve glial inklüzyonların yanısıra aksonal sferoidler içinde de görülürler. Bir çalışmada otonomik ganglionlarda ilerleyici dejenerasyonla giden saf otonomik yetmezlik de bir α-sinükleopati olarak tarif edilmiştir.

 

 

Şekil 18. Lewy Cisimciği. Solda substantia nigra’da çevresinde halosuyla intranöronal eosinofilik inklüzyon izlenirken sağda ise kortekste ubikitin (+), halosu seçilmeyen intranöronal inklüzyon izlenmekte (Kaynak: http://www.path.sunysb.edu/faculty/woz/NPERESS/webclass5.htm)

 

 

 

Tablo 17. Muhtemel ve Mümkün LCD Klinik Tanısı için Gözden Geçirilmiş Yeni Uzlaşı Kriterleri (McKeith et al. , 2005)

 

1)     Merkezi özellik

(Muhtemel veya mümkün LCD tanısı için gereklidir):

Demans; Normal sosyal ya da mesleki işlevselliği etkileyecek ağırlıkta ilerleyici kognitif bozulma.  Erken evrelerde bellek bozukluğu baskın ve kalıcı düzeyde olmayabilir, fakat ilerlemeyle birlikte aşikar hale gelir.  Dikkat, frontal-subkortikal yetenekler ve vizuo-spasyal işlevleri ölçen testlerdeki bozulmalar ön planda olabilir.

 

2)     Çekirdek özellikler

(Üç temel özellikten ikisinin mevcudiyeti “muhtemel DLB”, birinin mevcudiyeti ise “mümkün DLB” tanısı için esastır):

a.   Dikkat ve uyanıklıkta ciddi değişikliklerle birlikte giden zihinsel işlevlerde dalgalanma.

b.   Tipik olarak iyi forme ve ayrıntılı, tekrarlayıcı görsel halüsinasyonlar

c.    Parkinsonizmin motor özelliklerinin kendiliğinden mevcudiyeti

 

 

3)   İşaretleyici özellikler

(Bu özelliklerden bir veya daha fazlası yine bir veya  daha fazla çekirdek özelliğin varlığında, tanı muhtemel LCD olabilir. Ancak çekirdek özelliklerden hiçbirisi yoksa, bu özelliklerden bir veya daha fazlasının olması mümkün LCD tanısı için yeterlidir. Muhtemel LCD tanısı ise tek başına işaretleyici özelliklere dayanarak konmamalıdır.)

a.   REM uyku davranış bozukluğu

b.   Ağır nöroleptik duyarlılığı

c.    SPECT veya PET görüntülemeleriyle gösterilebilen bazal gangliada düşük dopamin taşıyıcı tutulumu

 

4)     Destekleyici özellikler

(Genellikle vardır fakat tanısal özgüllüğü kanıtlanmamıştır.):

a.   Tekrarlayan düşmeler ve senkop

b.   Geçici açıklanamayan bilinç kaybı

c.   Ağır otonomik disfonksiyon (ortostatik hipotansiyon, üriner inkontinans gibi)

d.   Diğer modalitelerde halüsinasyonlar

e.   Sistematize hezeyanlar

f.    Depresyon

g.   BT/MRG’de medial temporal lob yapılarının göreli olarak korunmuş olması

h.   SPECT ve PET’de oksipital aktivitede azalma ile birlikte genel olarak düşük tutulum

i.    MIBG myokard sintigrafisinin bozuk (düşük tutulum) olması

j.    EEG’de belirgin yavaş dalga aktivitesi ile birlikte temporal loblarda geçici keskin dalgalar

 

5)            LCD tanısı ihtimali aşağıdakilerin mevcudiyeti durumunda azalır:

a.   Fokal nörolojik bulgular veya beyin görüntülemesinde serebrovasküler olaya ait bir delil varsa

b.   Klinik tabloya tamamen ya da kısmen neden olabilecek başka bir fiziksel hastalık veya beyin bozukluğunun varlığı

c.    Eğer parkinsonizm ilk kez ağır demans evresinde ortaya çıkarsa

 

6)       Semptomların zamansal sıralanımı:

LCD tanısı, demans parkinsonizmden (eğer varsa) önce veya birlikte ortaya çıkar ise düşünülmelidir. Parkinson hastalığı demansı (PHD) terimi, yerleşmiş Parkinson hastalığı bağlamında oluşan demansı tanımlamak için kullanılmalıdır. Pratik uygulamada, klinik durum için en uygun terim kullanılmalıdır ve Lewy cisimcik hastalığı gibi genelleyici terimler sıklıkla yardımcıdır. LCD ve PHD ayrımı yapılması gereken araştırma projelerinde ise demansın başlangıcı ile parkinsonizm arasındaki 1 yıl kuralı, LCD tanısı için hala önerilmeye devam edilmektedir. Klinikopatolojik ve tedavi çalışmaları gibi diğer araştırma projelerinde ise her iki klinik fenotipinin de alfa-sinükleopati veya Lewy cisimcik hastalığı gibi daha geniş kategoriler altında toplanmalrı düşünülebilir.

 

Tedavi

 

LCD tedavisi klinisyen için zor ve karmaşıktır. Non-motor semptomlar için etkili olan  tedaviler, motor fonksiyonları kötüleştirebilir veya benzer şekilde tersi de mümkündür.

 

Non-farmakolojik yaklaşım:

Non-farmakolojik yaklaşımlar, LCD’li hastaların pek çok semptomlarında ve fonksiyonel kayıplarında yararlı olabilirler, ancak henüz bu konu sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Görsel halüsinasyonlar ve kognitif kötüleşme, dikkat ve uyanıklığın az olduğu zamanlarda daha ağır olabilir. Bu nedenle sosyal ilişkilerin arttırılması gibi yaklaşımlarla uyanıklığın ve dikkatin arttırılması yararlı olabilir.

 

Farmakolojik yaklaşım:

Motor bulgular: LCD’de parkinsonizmin L-Dopa cevabının iyi olmaması ve DA-erjiklerin psikotik belirtileri arttırma riskine karşın hastanın kendisine optimize edilmiş bir anti-parkinson tedaviden yararlanıp yararlanmayacağı tetkik edilmelidir.  L-dopa düşük dozlarda başlanıp, yavaş doz artışı yapılarak psikiyatrik semptomların artmasını engellemek amacıyla gerekli olan minimum dozda kullanılmalıdır. Antikolinerjiklerden kaçınılmalıdır.

 

Nöropsikiyatrik semptomlar: Görsel halüsinasyonlar en sık görülen psikiyatrik semptomlardır. Farmakolojik yaklaşımın gerektiği durumlarda atipik antipsikotikler ve kolinesteraz inhibitörleri (ChEİ) düşünülmelidir. ChEİ’lerin davranışsal belirtiler üzerindeki olumlu etkisi ilk kez LCD’li hastalarla yapılan bir klinik çalışmada ortaya konmuştur.  Dolayısıyla, yeni bir hastada kognitif tedavi amaçlı başlanan ChEİ, nöroleptik tedaviye karşı gelişebilecek aşırı duyarlılık da göz önüne alınarak görsel halüsinasyonlar ve diğer psikotik belirtilerin tedavisi için bir süre tek başına bırakılabilir.  Cevap alınamadığı takdirde atipik nöroleptikler, onlarla dahi aşırı duyarlılığın gelişebileceğine dair anekdotal bildiriler de hesaba katılarak dikkatle kullanılabilir.  AH tedavisine benzer dozlarda kullanılmak koşuluyla ketiapin, olanzapin, klozapin sırasıyla seçilebilir. Tipik antipsikotiklerin kullanımından kaçınılmalıdır. Depresyon da sık görülen bir semptomdur ancak anti-depresan kullanımı ile ilgili sistematize bir çalışma yoktur. SSRI veya SNRI’lar kullanılabilir. Ancak antikolinerjik etkileri nedeniyle trisiklik antidepresanlardan kaçınılmalıdır.

 

Uyku bozuklukları: RUDB yatmadan önce verilen 0.25 mg klonazepam, 3 mg melatonin veya 12.5 mg ketiapin ile başlanacak dozlarla tedavi edilebilir. Doz artışı her zaman yavaş yapılmalı ve yan etkiler açısından dikkatli olunmalıdır. Aşırı gündüz uyuklaması zihinsel performansın düşmesine katkıda bulunabilir. Tedavide sabah ve öğlen dozları şeklinde, 100-400mg arası kullanılacak modafinil ile yarar sağlanır.

 

Kognitif semptomlar: LCD tedavisinde ağır kolinerjik yetmezliğin de düşündüreceği gibi, kolinerjik temelli tedavi, en azından halen elimizde bulunan ChEİ’lerle AH’ye benzer biçimde yararlı olabilir. LCD’de Cochrane Kütüphanesi tarafından değerlendirmeye alınan tek rasgele kontrollü klinik çalışma olan McKeith çalışmasında rivastigminin bazı kognitif ölçütlerdeki üstünlüğüne rağmen sonuçlar etkinlik açısından yeterince ikna edici bulunmamıştır. Buna karşılık rivastigmin EXPRESS isimli başarılı klinik çalışmasına dayanarak PHD tedavisi için, FDA onayı almıştır ve dolayısıyla da LCD için de düşünülebilir. Memantin tek bir çalışmada (Emre 2010) sadece global ölçüde plaseboya üstün bulunmuştur. Kullanımı düşünülebilir.

 

Parkinson Hastalığı Demansı

Parkinson hastalığı uzun yıllar için saf bir motor bozukluk olarak tasarlandıktan sonra zaman içinde non-motor bozukluklar ve bunlar içinde ağırlıklı bir yeri olan kognitif bozukluklar kaydedilir olmuştur. Giderek yeterince uzun sürmüş bir PH’da kognitif bozulmanın belli bir şddeti olarak demansın nerdeyse kaçınılmaz olduğu gözlenmiştir. Bu klinik gözlemler büyük ölçüde hastalığın nörobiyolojisi ve patogenezinin kavranmasındaki gelişmeler sayesinde mümkün olmuştur. Alfa-sinükleinin SNc’deki Lewy cisimcikleri (LC’ler) içinde biriken ana protein olduğunun bulunması ve alfa-sinüklein immünhistokimyasının geliştirilmesinden sonra, nigral LC’lerin çevresindeki karakteristik haloyu taşımadıkları için klasik boyamayla gösterilemeyen kortikal LC’ler de gösterilebilir hale gelmiştir. İzleyen çalışmalarda kortikal LC’lerin demans şiddetiyle korelasyon gösteren ana patolojik bulgu olduğu saptanmıştır. Braak ve arkadaşlarının anatomo-klinik korelasyon çalışmalarında (halen tartışmalı olsa da) alfa-sinüklein patolojisinin kaudo-rostral bir ilerleyişle beyinsapından limbik ve heteromodal asosiasyon kortekslerine doğru yükseldiğinin gösterilmesiyle PH’da demansın  neden geç dönemde ortaya çıktığı sorusunun cevabı da teorik bir temele kavuşmuştur.

 

Epidemiyoloji

Belirli kriterlere göre seçilmiş 12 prevelans çalışmasını sistematik olarak gözden geçiren bir meta-analizde PHD’nın kesitsel nokta prevelansının %25-30 oranında olduğu bildirilmiştir. Toplum-tabanlı prospektif bir çalışmada, Aarsland ve arkadaşları başlangıç,  4 yıl ve 8 yıl sonraki PHD kumulatif prevelansını sırasıyla %26, %51, %78 olarak bildirmişlerdir. Diğer çalışmalarda başlangıçta demansı olmayan Parkinson hastalarında 4 yıl sonunda %42, bir diğerinde ise 15 yıl içinde %48 oranında demans geliştiği bildirilmiştir. Sağkalımdan etkilenmediği için prevelans ölçümlerine göre daha sağlıklı olan insidans hesaplamalarında üç ila beş yıllık izlem süresinde PH’da insidansın kontrol grubuna göre 4-6 kat daha fazla arttığı izlenmiştir.

PHD için en önemli risk faktörleri ileri yaş, uzun hastalık süresi ve ağır motor özürlülüktür (özellikle bradikinezi-rijidite ve aksiyel semptomlar). Özellikle ileri yaş ve ağır motor bulguları olan hastalar genç yaş ve daha hafif motor bulguları olan hastalara kıyasla yaklaşık 10 kat kadar artmış bir demans riski gösterirler. Değişik çalışmalarda bildirilen, ancak her zaman doğrulanamayan diğer risk faktörleri arasında şunlar sayılabilir: PH başlangıcının ileri yaşta olması, akinetik-dominan tipte PH, konuşma bozukluğu ve postüral insitabilite gibi aksiyel tutulum bulgularının belirgin olması, levodopa ile tedavi esnasında halüsinasyonların ve psikozun erken dönemde ortaya çıkması, depresyonun varlığı, hastanın ilk muayenesindeki mini-mental durum muayenesi puanının düşük olması ve yürütücü işlevler (özellikle sözel akıcılık), görsel-mekansal işlevler ve bellek fonksiyonlarında hafif de olsa işlev bozukluklarının varlığı. İki yıllık prospektif bir çalışmada postüral insitabilite ve yürüme güçlüğü fenotipi bulunan hastalarda tremor-dominan gruba kıyasla PHD ortaya çıkma riskinin daha yüksek ve kognitif bozulma oranının daha hızlı olduğu bulunmuştur. Bir başka çalışmada başlangıçta tremor-dominan bir fenotip gösteren hastaların demans gelişmesinden önce tremor dominansını kaybedip akinetik-rijid belirtilerin ön plana çıktığı saptanmıştır.

 

Klinik Özellikler 

Genel seyri itibarıyla PHD sinsi başlangıçlı ve yavaş ilerleyici bir demans tablosu ile karakterizedir. Tipik klinik özellikler ön planda bir yürütücü işlev bozukluğuyla birlikte dikkatte ve görsel mekansal işlevlerde erken dönemlerden itibaren bozulma (sıklıkla demansın genel şiddetinden daha ağır ölçüde), genelde tanımanın korunduğu daha hafif bir episodik bellek bozukluğu, kelime akıcılığı ve kelime bulma zorluğu dışında göreli olarak korunmuş temel lingusitik işlevleri içerir. Bu kognitif profile sıklıkla apati, halüsinasyon ve hezeyanlar gibi davranışsal semptomlar eşlik eder. Başlangıçta zihinsel alandaki bozulmalar motor bulgulara odaklanan hekimin ve hasta yakınlarının dikkatini çekmeyebilir. Subjektif olarak hastalar sıklıkla dikkat ve konsantrasyon güçlüklerinden, yakın olayları iyi hatırlayamadıklarından, algılamanın ve düşüncenin yavaşlamasından, cümleyi başlatmakta ve doğru kelimeleri bulmakta güçlüklerden bahsederler. Giderek önce hesap yapma, banka ve finans işlerini yürütme, karışık ilaç şemalarını uygulama gibi daha karmaşık işlevlerde, zamanla da daha temel günlük yaşam işlevlerinde bozulma görülür. Hastalar kendilerine ya da üstlendikleri görevleri yapmak için uzun zaman harcarlar, ya da hiç yapamazlar. Karar vermede, işleri başlatmada, ailevi ve sosyal aktivitelere katılmakta zorluk çekerler, giderek artan apatiden dolayı bu tip aktivitelere ve hobilerine ilgileri ve spontaniteleri azalır. Sık bir bulgu güniçi uyuklamaların artması, gündüz-gece ritminin tersine dönmeye başlamasıdır. Demansın ileri evrelerinde bu belirtiler iyice belirginleşir, konuşma giderek kötüleşir, ileri dizartrik ve anlaşılmaz hale gelebilir; hasta konuşmayı kestiğinde ne anlattığını ve nerede kaldığını hatırlamayabilir. Son evrelerde hasta sıklıkla inkontinan, yatağa veya tekerlekli sandalyeye bağımlı haldedir. Nöropsikolojik profil açısından PHD klasik olarak yürütücü işlev bozukluğunun ön planda olduğu , “diseksekutif” tipte bir demans tablosudur. Ancak bazı hastalarda ileri, limbik tipte bellek bozukluğunun ön planda olduğu Alzheimer tipi bir demans tablosunun belirtileri tabloya katılabilir ya da ön plana geçebilir. Bu hastalar büyük olasılıkla her iki tip patolojinin değişik oranlarda bir arada olduğu karma-patolojili tabloları temsil ederler.

Nöropsikolojik muayenede kompleks, yöneltilmiş dikkatte bozulma anlamındaki yürütücü işlev bozukluğu, sözel akıcılıkta azalma ve psikomotor hızdaki yavaşlama en erken saptanan özelliklerdir. AH ile kıyaslandığında PHD’de daha fazla apati, daha belirgin kognitif yavaşlama (bradifreni), dikkatte daha ağır ve daha dalgalanan bir bozulma vardır. Yürütücü işlev bozukluğu erkenden ortaya çıkar ve hastalık ilerledikçe daha belirgin hale gelir. PHD’de belleğin tüm öğeleri (çalışma belleği, açık bellek, verbal ve görsel modalitelerde örtük hazırlama belleği, prosedürel öğrenme) bozulmuştur. Öğrenme testlerinde ve günlük hayatta spontan geri çağırma AH’ye benzer şekilde bozulmuşken seçenekler arasından tanıma veya ipuçlarından yararlanarak hatırlama daha iyidir. Erken ve belirgin görsel-mekansal işlev bozukluğu PHD’nin diğer bir önemli özelliğidir, bu bozukluk .AH’ye kıyasla daha ağırdır. Temel dil işlevleri PHD’de büyük ölçüde korunmuştur. Dil bağlamında en sık görülen sorunları spontan kelime bulma güçlüğü ve sözel akıcılıkta bozulma oluşturur. Bazı yazarlara göre yürütücü işlev disfonksiyonuna bağlı, içe dönük dikkat ve arama stratejilerinde bozulma sonucu ortaya çıkan, böylelikle de dil işlevlerinde gerçek bir bozulmayı yansıtmayan bu belirtiler AH’dekinden daha ciddi boyutta olabilirler. AH’ye bağlı demans tablosuyla PHD tablosu arasındaki bu farklılıklara karşın PHD ile Lewy Cisimcikli Demans tabloları büyük ölçüde örtüşürler. LCD’nin temel özelliklerinden biri olan mental performansta günden güne veya gün içinde ortaya çıkan dalgalanmalar PHD için de oldukça tipiktirler.

PHD’de davranışsal problemler ve kişilik değişiklikleri oldukça sıktır. NPI kullanılarak yapılan bir çalışmada PHD olan hastaların %89’unda bir veya daha fazla psikiyatrik semptom bulunduğu saptanmıştır. En sık görülen  nöropsikiyatrik semptomlar depresyon, halüsinasyonlar, apati, anksiyete ve hezeyanlardır. Depresyon ya da depresif belirtiler hastaların en az %50’sinde görülüp hastalığın seyri esnasında herhangi bir zamanda ortaya çıkarlar. Halüsinasyonlar genelde görsel nitelikte olup iyi şekillenmiş insan (sıklıkla çocuklar, bazen tanıdık bazen da tanınmayan kadın ve erkekler), hayvan veya bitki görüntülerinden oluşur ve LCD’de görülenlere benzerler. Kapı ya da zil sesi, veya ismin çağrılması şeklinde duysal halüsinasyonlar daha nadirdir; multi-modal halüsinasyonlar ise çok nadir görülürler. İçgörü sıklıkla korunurken bazen bozulur ve halüsinasyonlar korkutucu bir nitelik kazanırlar. Hezeyanlar en sık “phantom boarder” (evde bir yabancının olduğu hissi), hastanın arkasında ya da yanında birisinin durduğu hissi, bir gölgenin geçtiği düşüncesi, aldatma hezeyanları olarak ortaya çıkarlar. Hastalar bazen evlerinin kendi evleri olmadığı, ya da yakınlarının (sıklıkla eşlerin) kendi yakını olmadığı hissine kapılabilir ve “eve” gitmek isteyebilirler. Halüsinasyonlar ve hezeyanlar dopaminerjik ilaçların alımından sonra ortaya çıkabilir ya da belirginleşebilirler. Bu durum PHD olan ya da demans geliştirmekte olan hastalarda daha erken, daha kolay ve daha düşük dozlarda ortaya çıkarlar. Erken dönemlerden itibaren görülen ve PHD’nin önemli bir özelliği olan apati hastalık ilerledikçe daha da belirginleşir, ileri evrelerde hastalar spontanite ve motivasyonlarını tamamen yitirip günün büyük kısmını uyuyarak ya da bir köşede oturarak geçirirler.

PHD’de motor fenotip sıklıkla simetrik bradikinezi, rijiidite ve postüral instabilitenin ön planda olduğu akinetik-rijid formdur. Daha önce tremor-dominansı gösteren hastalarda zamanla tremor tamamen ortadan kalkabilir. PHD’de levodopa cevabının giderek azaldığı düşünülür. Ancak bu gözlem en az kısmen non-dopaminerjik bulguların giderek ön plana geçmesiyle açıklanabilir. LCD hastalarına benzer şekilde ölümle sonlanabilecek nöroleptik duyarlılığı PHD  hastalarında da bildirilmiştir. Uyku ile ilgili bozukluklardan artmış gün uykusu yanında REM uykusu davranış bozukluğu da PHD’de sık görülen özelliklerden birisidir. Bu belirti demansı olmayan hastalarda da ortaya çıkabilmekle birlikte demanslı hastalarda muhtemelen daha sıktır ve bilinen bir Parkinson hastasında yeni olarak ortaya çıkması kognitif bozulmanın ön habercisi olabilir. Kapsamlı ve karşılaştırmalı olarak araştırılmamalarına karşın ortostatik hipotansiyon, senkop, düşmeler, barsak ve mesane bozuklukları, kalp atım hızında azalma, seksüel disfonksiyon gibi otonomik bozuklukların demansı olan hastalarda daha sık görüldüğü düşünülmektedir.

Nöropatoloji ve Fizyopatoloji

PHD’de asandan modulatör sistemlerin hemen hepsinde hücre ve innervasyon kaybı bildirilmiştir. Değişik çalışmalarda kolinerjik, dopaminerjik, noradrenerjik ve serotoninerjik monoaminerjik sistemlerin etkilendiği bulunmuştur. Kolinerjik kayıplar dışındaki bulgular ve bunların demans ile bağlantısı net olarak gösterilmemiş olmakla birlikte bu kayıpların tümü de demansın değişik belirtilerinin ortaya çıkmasına katkıda bulunabilirler. Örneğin, dopaminerjik kayıp frontostriatal bağlantıların normal çalışmasını bozarak yürütücü işlevlerde ve çalışma belleğinde bozulma yapabilir. Ancak PHD’deki kognitif bozukluğun biyokimyasal kökeni olarak en sistemli şekilde gösterilebilen bulgu kolinerjik innervasyondaki azalmadır. Bu azalma anatomik, biyokimyasal ve fonksiyonel çalışmalarda gösterilmiş olup AH’de görülenden daha fazla orandadır (gözden geçirme için bkz. Emre, 2007). Yapısal olarak bazal önbeyni innerve eden Meynert’in nükleus bazalisindeki kolinerjik hücrelerin sayısının azaldığı saptanmıştır. Biyokimyasal olarak asetilkolin yapılmasını sağlayan enzim olan kolinasetiltransferaz aktivitesinin PHD olan hastaların korteksinde demansı olmayan Parkinson hastalarına göre daha fazla oranda azaldığı, bu azalmanın özellikle frontal ve temporal kortekslerde daha belirgin olduğu bulunmuştur. Kolinerjik işaretleyiciler ile yapılan fonksiyonel görüntüleme çalışmalarında benzer şekilde kolinerjik aktivitenin PHD olan hastalarda olmayanlara ve AH olanlara kıyasla daha çok azaldığı, bu azalmanın miktarının kognitif tutulumun, özellikle de yürütücü işlevlerdeki bozukluğun miktarı ile orantılı olduğu saptanmıştır. Tüm biyokimyasal bulgular birlikte ele alındığında dopaminerjik eksikliğin yürütücü işlev ve çalışma belleği bozukluğuna, kolinerjik eksikliğin bellek, dikkat ve yürütücü işlevlerde bozukluğa, noradrenerjik eksikliğin dikkat bozukluğuna, serotoninerjik eksikliğin ise affektif bozukluğa katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür.

Zamansal gelişim içinde PHD’nin nöro-patolojik karşılığı olarak üç tip patoloji sorumlu tutulmuştur. Bunlar a) subkortikal çekirdeklerin, özellikle mediyal substantia nigranın dejenerasyonu, b) AH-tipi patoloji (amiloid plaklar ve nörofibriler yumaklar) c) Lewy cisimciği (LC) patolojisidir. Her bir patoloji için demanstan sorumlu ana mekanizma olduğunu gösteren farklı çalışmalar vardır. Ancak son 10 yılda yapılan, değişik patolojilerin eş zamanlı olarak değerlendirildiği, özellikle de LC patolojisini saptamak için daha hassas bir yöntem olan alfa-sinüklein immünhistokimyası kullanılan çalışmalarda altta yatan ana patolojinin kortikal ve limbik alanlarda hücre kaybı ve LC-tipinde dejenerasyon olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmalarda LC patolojisi, kognitif bozuklukla en yakın korelasyon gösteren bulgudur; buna sıklıkla AH-tipi patoloji eşlik etmekte, ancak nadiren patolojik olarak AH tanısını koydurmaya yetecek miktarda olmaktadır.

Genetik özellikler

Ailevi PH’nın nadir nedenlerinden olan alfa-sinüklein geninde triplikasyon mutasyonu taşıyan ailelerde PH motor semptomlarının yanında, bazen erken dönemden itibaren demans görülebilirken, gen duplikasyonu olan ailelerde bu durum ya hiç olmamakta ya da nadir görülmektedir.

Tanı Kriterleri

PHD’nin klinik tanı kriterleri (bkz. Tablo 18) “Movement Disorders Society”’nin oluşturduğu bir Çalışma Grubu tarafından 2007 yılında yayınlanmıştır (Emre et al. , 2007). Bu grup tarafından tanımlanan PHD’nin klinik özellikleri, bu özelliklerin varlığı ya da yokluğuna dayandırılarak tanımlanan “muhtemel PHD” ve “mümkün PHD” tanı kriterleri Tablo 18’de gösterilmişlerdir.

PHD tanısı temel prensipleri itibarıyla herhangi bir hastada demans tanısı koymaktan farklı değildir. İlk aşamada demansı taklit edebilen diğer durumların ekarte edilmesi gerekir. Bu durumlar demans seviyesinde olmayan kognitif tutulumu, sistemik hastalıklar ya da ilaç yan etkisi olarak ortaya çıkabilen akut-uzamış konfüzyonu ve depresyonu içerir. Bu durumlar ekarte edilp demans tanısı konulduktan sonra ikinci aşama ayırıcı tanıyı oluşturur. Bu aşamada demans ve Parkinsonsizm belirtilerinin bir arada olabileceği diğer hastalıklar (progresif supranükleer felç, kortikobazal dejenerasyon, vasküler demans, normal basınçlı hidrosefali ve LCD gibi) düşünülmeli, Parkinson hastalığına eklenebilecek subdural hematom, B-12 eksiklği gibi diğer nedenler de göz ardı edilmemelidir. Tüm bu durumlar ekarte edilmesine karşın tanıda bazen güçlüklerle karşılaşılabilir. Örneğin, ileri derecede motor ve konuşma bozukluğunun kognitif yıkımla üst üste binmesi, depressif belirtielerin eşlik etmesi, olası ilaç yan etkilerinin tabloyu karıştırdığı durumlarda tanı  güçleşebilir. Ayrıntılı bir öykü, tüm kognitif alanları içeren mental muayene, diğer hastalıkları dışlayan laboratuar incelemeleri ile yukarıda sözü edilen PHD klinik tanı kriterlerinin dikkatlice uygulanması tanıyı kolaylaştırır.

PHD için özgül bir nörogörüntüleme bulgusu yoktur. BT ve MRG gibi yapısal görüntülemelerde daha ziyade beynin posterior bölgelerinde atrofi dikkat çeker; hippokampal ve medyal-temporal atrofi eşlik edebilmesine karşın AH’de görülen kadar sık ve ağır değildir. Fonksiyonel görüntülemede SPECT ve PET incelemelerinde frontal ve temporoparietal kortekste hipoperfüzyon bulunur; ancak bu bulgu AH’de de ortaya çıkabildiği için özgül değildir ve tek bir hastanın ayırıcı tanısına katkı sağlamaz. Presinaptik dopaminerjik terminallerin yoğunluğunu gösteren “dopamin taşıyıcı” (DAT)  SPECT incelemesinde PHD ve LCD hastalarında striatal DAT tutulumunda azalma görülürken AH’de bu tutulum normaldir. Böylelikle bu yöntem ekstrapiramidal bulgular geliştiren Alzheimer hastalarının (örn., nöroleptik yan etkisine bağlı) PHD ve LCD hastalarından ayırd edilmesinde yardımcı olabilir. Nihayet AH için geliştirilen PET ile amiloid görüntülemede LCD grupları AH2liler gibi amiloid pozitif bulunurken PHD grupları demanssız kontroller gibi amiloid negatif bulunmaktadır.

Tedavi

PHD düşünülen bir hastada farmakolojik tedaviye başlamadan önce zihinsel bozukluğu tetikleyebilecek diğer faktörler dışlanmalıdır. Bu bağlamda sistemik hastalıklar, özellikle yeni başlanan veya dozu arttırılan ilaçlar gözden geçirilmeli, hasta antikolinerjik, trisiklik antidepresan veya benzodiazepin grubundan bir ilaç kullanıyorsa bu ilaçlar kesilmelidir. Dopaminerjik ilaçlar halüsinasyon,  hezeyan gibi psikotik belirtileri ve konfüzyonu arttırabilecekleri için özellikle agonistlerin dozu azaltılmalı ya da bunlar kesilmeli, tedavi mümkün olduğu kadar yeterli dozda yalın levodopa preparatlarına indirgenmelidir.

PHD’de kolinerjik eksikliğin tanımlanmasından sonra mevcut tüm kolinesteraz inhibitörleri (rivastigmin, donepezil, galantamin) çoğunlukla küçük çaplı ve açık çalışmalarda olmak üzere bu grup hastalarda denenmiş, tüm çalışmalarda belirli  ölçüde olumlu etkiler tanımlanmıştır. Bu çalışmaların en büyüğü ve kapsamlısı rivastigmin ile yapılan EXPRESS çalışmasıdır ve pozitif sonuçlanmıştır (Emre et al. , 2004). Diğer asetilkolinesteraz inhibitörlerden donepezil ile de büyük çaplı bir çalışma yapılmış, belirli ölçeklerde plasebodan üstün olduğu bildirilmiş, ancak bu çalışma henüz yayınlanmamıştır. EXPRESS çalışmasının sonuçlarına dayanarak rivastigmin PHD’de ilk özgül tedavi olarak ruhsatlandırılmıştır. LCD tedavisinde anılan Emre çalışmasında memantin PHD grubunda da klinik değerlendirme ölçütünde plaseboya üstün bulunmuştur. Kullanımı düşünülebilir.

Non-kognitif belirtilerin tedavisi de LCD’ye benzerdir. 

 

Tablo 18: Parkinson hastalığı demansının özellikleri (Emre et al. 2007)

I. Temel Özellikler

1. Tanısı “Queen Square Beyin Bankası” Kriterlerine göre konulmuş Parkinson Hastalığının varlığı

2. Sinsi olarak başlayan, yavaş ilerleyen, tanısı öykü, klinik ve mental muayene bulguları ile konan, aşağıdaki şekilde tanımlanmış demans sendromunun varlığı:

 

II. Eşlik eden klinik özelikler

1. Kognitif özellikler

 

2. Davranışsal özellikler

 

III. Parkinson Hastalığı demansını dışlattırmayan, ancak tanıyı kuşkuda bırakan özellikler

 

·      Demansın sebebi oldukları düşünülmeyen, ancak kognitif bozukluğa neden olabilecek diğer anormalliklerin varlığı, örn. görüntülemede anlamlı vasküler hastalık varlığı

·      Motor ve kognitif semptomların gelişimi arasındaki zaman ilişkisinin bilinmemesi

 

IV. Mental bozukluğun nedeni olabilecek diğer hastalıkların veya bozuklukların mevcudiyeti, bunların varlığında Parkinson hastalığı demansı tanısını koymak mümkün olmaz

 

 

·           Akut konfüzyon  

·           Sistemik hastalıklar veya anormallikler

·           İlaç intoksikasyonu   

·           DSM IV’e göre majör depresyon

·      NINDS-ARIEN  kriterlerine göre “Muhtemel Vasküler Demans” ile uyumlu özellikler

Muhtemel Parkinson Hastalığı Demansı

A. Temel Özellik: Her iki temel özellik de bulunmalı

B. Eşlik eden klinik özellikler:

 

C. Grup III’de yer alan özelliklerin olmaması

D. Grup IV’de yer alan özelliklerin olmaması

Mümkün Parkinson Hastalığı Demansı

A. Temel Özellik: Her iki temel özellik de olmalı

B. Eşlik eden klinik özellikler:

 

VEYA

C. Grup III’de yer alan özelliklerden bir veya daha fazlasının varlığı

D. Grup IV’de yer alan özelliklerin olmaması

 

Frontotemporal Demans

 

Arnold Pick ilk kez 1892 yılında “Afazi ve Beynin Senil Atrofisi Arasındaki İlişki Üzerine” isimli makalesinde,  Alzheimer’in Auguste D.’sinden 14 yıl önce, nörodejeneratif hastalıkların 3. büyük grubunu oluşturan ve günümüzde son olarak (şimdilik) “frontotemporolobar deenerasyonlar” (FTLD) olarak adlandırılan ancak bu terimin patolojiye daha yakın olan çağrışımlarıyla olsa gerek klinikte çoklukla bir önceki ismi olan “frontotemporal demans” (FTD) olarak anılan fokal atrofilerin ilk olgusunu bildirdi. O sırada Prag’da üniversite Psikiyatri Bölümü’nün direktörü olan Pick başka bir August’u, August H. isimli olguyu özetle şöyle tanımlamıştı: “Öykü konuşma bozukluğunun yavaş geliştiğini düşündürüyor ...Sol hemisferin, özellikle de sol temporal lobun giruslarında ağır bir atrofi mevcuttu. Her hangi bir fokal hastalık saptanmadı…Öyle görünüyor ki, belli bir zaman parçasında gelişmiş, aşağı yukarı keskin bir biçimde sınırlanabilen bir afazi türü mevcuttur ve muhtemelen de basit nitelikte, sınırları belirlenebilir beyin değişiklikleriyle ilişkilendirilebilir…”. Bu paragraf günümüzde semantik demans olarak bilinen sol temporopolar atrofiye bağlı ilerleyici afazi alt tipinin bundan nerdeyse 120 yıl önce yapılmış mükemmel bir tanımını içermektedir. “Erişkinlerin Primer Progresif Demansı Üzerine” isimli, 1904 tarihli bir sonraki yayınında ise bu kez de davranışsal varyantı ilk kez tarif edecektir: “41 yaşında bir ev hanımı yavaş yavaş değişti. Özensiz ve sakar bir hale geldi… olağan işlerini sürdürmüyor, çocuklarının bakımını yapmıyor, giysilerini ya da yatak çarşaflarını değiştirmiyor, saçlarını taramıyordu. İşlerini bitirmeden bırakıyor ve tembel tembel oturuyordu. Her hangi bir sohbet başlatmıyor, soruları tekrarlıyor, stereotipik eğilimli cevaplar veriyor ve sıklıkla persevere ediyordu. Tek kaygısı bedeniydi, bitlenmeden ve açlıktan yakınıyor ve daima yemek talep ediyordu. Alışılmadık öfke krizleri oluyor, çocuklarına sözel olarak şiddet gösteriyor veya çocuklarına veya inekler dahil yakınında ne varsa onlara vuruyordu…”. Pick’in çalışmalarıyla ilerleyici davranışsal belirtiler ve ilerleyici afaziden oluşan bu antitenin nöropatolojisi intranöronal globüler arjirofilik inklüzyonlu cisimcikler (Pick cisimcikleri-PiC) ve balonlaşmış şiş nöronlar (Pick hücreleri-PiHc), yüzeyel kortikal spongioz, glioz, nöron kaybı olarak tanımlanmıştı. PiC terimini ilk Alzheimer 1911 yılında kullanmıştır. Bu antite 1922’de Gans tarafından “Pick atrofisi” ve nihayet 1926’da Onari ve Spatz tarafından “Pick hastalığı” olarak adlandırıldı (kapsamlı bir gözden geçirme için bkz. Binetti 2001). Gans hastalığın baskın ailevi özelliğinden de ilk kez sözediyordu. Yakın tarihlerin önmli çalışmalarından birinde 1974’te Cenevre Beyin Bankası’ndan 40 olguluk bir PiH serisi bildirildi. Klinik olarak davranışsal artı dilsel bir sendrom veya yürütücü bozukluk artı parkinsonizm olarak özetlenebilecek 2 tarzda sunulmuş olan bu seride ilk sunum temporo-orbitofrontal, ikincisi frontal konveksite atrofisi ile ilişkiliydi. İlk atrofi tarzını sergileyen 10 olguda PiC ve PiHC birlikte görülürken 8 olguda ikisinin birden olmadığı sadece gliozis mevcuttu. İkinci tarz atrofi tarzını sergileyen 10 olguda PiC olmaksızın sadece PiHC, 4 olguda ise yine sadece gliozis mevcuttu. Cummings ve Duchen 1981’de bilgisayarlı tomografinin erken dönemlerinde 5 ağır anterior temporal atrofili PiH olgusu bildirdiler. Tümünde de atrofi PiC ile ilişkiliydi ve amigdalayı içine almaktaydı. Davranışsal özellikleri “Kluver-Bucy sendromu” unsurları olarak özetlediler. Dilsel bozuklukların da ön planda olduğunu, bellek ve mekansal oryantasyonun göreli korunmuş olduğunu vurgulayarak bu klinik tablonun PiH’in bu varyantı için ayırt edici olabileceğini ileri sürdüler. İzleyen yıllarda, başlıca daha sonra yayınlanacak ilk kriterler dizisine de isimlerini verecek olan İsveç’ten Lund, İngiltere’den Manchester gruplarından araştırıcıların bir dizi çalışmasıyla, PiC ve PiHc’nin bu antitenin sık görülen bir bileşeni olmadığı gerekçesiyle, Pick’in ismi kaldırılarak atrofi tarzı (fronto-temporal) antitenin adı haline geldi. Bu çalışmalar özetle frontal lob demansının (FLD) AH’den ayırt edilebilir bir sendrom olduğunu, tüm demansların %15-20’sini kapsadığını, olguların çoğunda PiC bulunmadığını ileri sürmekteydi. Geçen yüzyılın son 10 yılına egemen olan bu 2 grup 1994’te bir araya gelerek “Manchester-Lund Fronto-temporal Demans (FTD) Kriterleri” olarak anılacak ilk tanı kriterleri dizisini yayınladılar. Bu kriterlerde davranışsal özellikler ayrıntılı bir şekilde tanımlanırken, dilsel özelliklerin oldukça yüzeysel bir tanımına rastlanır. Parkinsonizm ve ALS bulgularının görülebileceği vurgulanır. Erken inkontinans, normal EEG ve görüntülemede frontal, anterior temporal veya bunların kombinasyonunun bu tanıya özgü olduğunun altı çizilir. Erken başlangıç ve sık aile öyküsü AH’yle kontrast oluşturan öykü özellikleri olarak belirlenir. Nihayet, 1998’de Lund ve Manchester gruplarına Fransız, Kanadalı ve ABD, California’dan araştırıcıların katılımıyla isim bir kez daha değiştirilip bugünkü haline getirilir: FTLD (Neary et al. , 1998). Bu yeni kriterler dizisinde (bkz. Tablo 19), yukarda “demans sendromlarının fenomenolojik ayrırıcı tanısı” bölümünde “progresif afazi” ve “progresif yürütücü/davranışsal bozukluk” alt başlıklarında ayrıntısıyla tartışılan davranışsal varyant FTD (FTDdv), ilerleyici tutuk afazi (PNFA) ve semantik demans (SD) biçimlerinde 3 farklı sunumunun ayrıntılı tanımları sıralanmıştır. FTLD “Uzlaşım” Kriterleri’nin yazarları arasında bulunan Kertesz Pick isminin bir klinik tanı olarak ortadan kaldırılıp sadece PiC’lerin göründüğü, klinik karşığı müphem ve dolayısıyla tanısı çok güç ender bir histopatolojik tanıya indirgenmesine baştan beri itiraz etmekteydi. Kertesz, ilk kez 1994’te “primer progresif afazi (PPA), FLD, PPA-ALS ve KBD gibi fokal kortikal dejenerasyonlarla karakterize nörodejeneratif hastalıkları” Pick Kompleksi (PK) terimiyle adlandırarak Pick eponimini yeniden canlandırmayı önerdi. Bu öneri yaygın kabul görmese de Kertesz ısrarını sürdürdü. Zaman içinde Kertesz için PK dilsel ve davranışsal bileşenlerle birlikte, KBD ve PSP’yi içeren bir motor bileşen de içeren bir klinik spektrum haline geldi. Klinik sunumlar bu bileşenlerden biriyle başlayıp seyir boyunca izole kalabildikleri gibi daha sıklıkla diğer bileşenlerden özelliklerin de katıldığı karma sendromlar haline dönüşmektedir. PK spektrumunu oluşturan antitelerin öngörülebilir nöropatolojik ve genetik karşılıkları olduğunu ileri sürdü (yeni yüzyıldaki bir dizi Kertesz gözden geçirmeleri için bkz. Kertesz, 2007, Kertesz, 2003, Kertesz).

Epidemiyoloji

Çok sayıda prevelans çalışması olmasa da Cambridge, İngiltere çalışmasında FTD’nin pre-senil dönemde (45-64 yaş) AH kadar sık olabileceğini gösteren bulgular elde edilmiştir. Rochester, Minnesota, ABD’den gelen tek insidans rakamları (100,000 kişilik nüfusta yılda yeni olgu) 40-49 yaş aralığında 2.2, 50-59 aralığında 3.3 ve 60-69 aralığında 8.9 şeklindedir. Daha yaşlı aralık dahil edilmemiştir. Genellikle cinsiyetleri eşit etkilediği görüşü hakimken, Cambridge çalışmasında örneklemin %82’si erkeklerdi. Ortalama hastalık süresi AH’ye göre biraz daha kısa, 8 yıldır (aralık 2-20 yıl). ALS eşliği sağkalımı 3 yıla kadar kısaltır. Hastaların %40’ının 1. derece akrabalarında benzer hastalık öyküsü vardır ve bunların en az yarısı otozomal dominan tarzda bir geçiş sergilerler. Familyal ve sporadik olgular arasında AH için mutad olan başlangıç yaşı farkı yoktur.

 

FTLD’nin alt gruplarının prevelans ve insidansları spesifik olarak çalışılmamıştır. PNFA’nın tüm FTLD’nin %10 ila 35’ini oluşturduğu ileri sürülmüştür. Bir çalışmada başlangıç yaşının diğer FTLD alt gruplarından anlamlı olarak daha geç olduğu fakat sağkalımın farklı olmadığı bulunmuştur. SD tüm FTLD’nin %15-25’ini oluşturur ve başlangıç yaşı ve sağkalım açısından tipik FTD’den farklılık göstermez. Belirlenmiş ve yerleşmiş risk faktörleri olduğu söylenemez. Sadece MAPT geninin H1 haplotipine sahip olmak bir genetik risk olarak ileri sürülmüş ve H1/H1 homozigot genotipi PSP ve KBD için bir risk oluşturduğu doğrulanmıştır. Genetik olmayan risk faktörleri arasında da sadece kafa travması öyküsü tek bir çalışmada FTLD ile anlamlı ilişkili bulunmuştur.

 

Klinik Tablo

 

PK perspektifi ile motor vayant da dahil edildiğinde bir davranışsal varyant (FTDdv), kendi içinde PNFA ve SD olarak da ayrılan bir dilsel varyant (SD sol ve sağ temporal varyantlar olarak bir kez daha ayrılabilir) ve yine kendi içinde asimetrik parkinsonizm-progresif apraksi tarzında KBD sendromu ve vertikal bakış felci-aksiyel parkinsonizm-ağır postüral imbalans şeklinde PSP sendromu şeklinde ayrılabilecek bir motor varyant ayırt edilir. Özellikle FTDdv ve PNFA’ta ALS eşlik ettiğinde FTD-ALS’den sözedilir. Bu klinik sunumların ayrıntılı özellikleri yukarda “Progresif Afazi”, “Progresif Yürütücü/Davranışsal Bozukluk” ve “Progresif Apraksi” bölümlerinde ayrıntıyla tartışılmıştır.

 

Genetik

 

Tau geni (MAPT)

 

Familyal FTD ile MAPT geni ilişkisi ilk kez 1994’te bir ailenin kromozom 17’de MAPT genini içeren q21-22 bölgesine anlamlı bir bağlantının varlığının bulunmasıyla gösterilmiştir. Sonrasında 1996’da o zamana kadar aynı bağlantının saptandığı 13 geniş aileyi tanımlamak üzere gerçekleştirilen bir uzlaşım toplantısında “Kromozom 17’ye bağlı fronto-temporal demans ve parkinsonizm (FTDP-17)” terimi önerilmiştir. İki yıl sonra FTDP-17 ailellerinde ilk MAPT mutasyonları 3 ayrı grup tarafından bildirildi. Geçen yıllar içinde toplam 132 ailede 44 farklı mutasyon bildirilmiştir. MAPT mutasyonlu olgular tüm FTLD olgularının %5-10’unu, familyal FTD’nin ise %10-20’sini oluşturur.

 

Faklı MAPT mutasyonlu aileler PK’nın tüm varyantlarını içeren oldukça geniş bir fenotipik varyasyon sergilerler. Bu durum bazen aynı mutasyona sahip bir ailenin farklı üyelerinin fenotipik değişkenliği olarak da görülür. En sık görülen mutasyon P301L hatalı anlamlı mutasyonu sıklıkla 45-65 arasında başlar ve başlangıç yaşı hiç bir zaman 70’i aşmaz. MAPT mutasyonu PSP ve KBD fenotipi sergileyen hastalarda da bildirilmiştir.

 

MAPT mutasyonları bir dizi farklı tau patolojisine yolaçar. Bunların ilki başlıca 4R taudan oluşan, AH’ye benzemeyen nörofibriler inklüzyonlardır ve 4R tau mikrotübül bağlanmasını etkileyen veya 4R/3R oranını arttıran ekson 10 mutasyonları sonucu görülürler (en sık olan P301L ilkine neden olur). Bu birikintilerde AH NFY’lerinin PHF’lerinden morfolojik farklılıklar izlenir. Hem nöronlar hem de glia etkilenir. Buna karşılık, ekson 9, 11, 12 ve 13 mutasyonları 3R ve 4R tauyu birlikte etkiler ve ya NFY-PHF’lere ya da PiC’lere benzeyen inklüzyonlar yaratır. Glial etkilenme daha azdır.

 

Progranulin geni (PGRN)

 

Yeni yüzyıldan itibaren giderek artan gözlemler 17q21’e bağlantılandığı halde bütün çabalara rağmen MAPT mutasyonu bulunamayan ve aynı zamanda da tau patolojisi sergilemeyip sadece ubikuitin immunoreaktivitesi gösteren (Ub+T-) ailelerin sayısının FTD-17-tau ailelerini aşmaya başladığını ortaya koydu. Sonunda 2006 içinde 2 ayrı grup tarafından bu Ub+T- FTD-17 ailelerinden sorumlu genin progranulin geni (PGRN) olduğunu buldular. Bu genin kodladığı progranulin proteini bir büyüme faktörüdür ve gelişim, yara onarımı, inflammasyon ve tümör oluşumu gibi bir dizi farklı süreçle ilişkilendirilmiştir. Bildirilen mutasyonların tümü sıfır mutasyonlardır ve muhtemelen proteinin işlev yitimine neden olarak etki etmektedirler. Kısa süre önce keşfedilmesine rağmen şimdiye kadar toplam 212 ailede 68 farklı mutasyon bildirilmiştir. Tüm FTLD’lerin %5-10’unu familyal FTD’lerin ise %15-25’ini oluşturdukları tahmin edilmektedir.

 

Başlangıç yaşı aynı aile içinde dahi oldukça değişkendir (38-79 arası). Klinik olarak FTDdv yanısıra PNFA fenotipi ve KBD fenotipi bildirilmiştir. Mesulam dil bozuklukları kendi PPA tanımı ile uyumlu 2 ailede yine PGRN mutasyonu bildirmiştir.

 

PGRN mutasyonları nöropatolojik olarak yüzeyel kortikal tabakalarda spongiform değişikliklerle Ub+T- inklüzyonlara yolaçar. Bunlar genellikle nöronların sitoplazmalarında olmakla birlikte (NCI’lar), intranükleer de olabilirler (NII). Distrofik nöritler (DN) de görülür. PGRN’nin bulunmasından kısa zaman sonra bir biri ardına bildirilen otopsi serilerinde PGRN mutasyonlu bireylerin beyinlerindeki bilinmeyen ubikuitinize proteinin TDP-43 olduğu ortaya konmuştur. TDP-43 ekson atlama ve transkripsiyon düzenlemeden sorumlu bir nükleer proteindir ve 1. kromozomda kodlanır (TARDP geni). İzleyerek sporadik Ub+T- FTD’lerin de (FTLD-U) %90’dan fazlasının transaktif cevaplı-DNA’ya bağlanan protein 43 (TDP-43) immünoreaktivitesi gösterdiği bulunmuş ve TDP-43 proteinopatileri FTLD’nin de sporadik ve familyal büyük bir bölümünden sorumlu yeni bir proteinopati olarak nörodejeneratif hastalıklar sınıflamasına dahil edilmiştir. PGRN mutasyonu ilintili familyal FTD-TDP, NCI, NII ve DN inklüzyonları birlikte göstererek FTLD-U subtiplerinden Tip 3 olarak da sınıflanılır.

 

Diğer sorumlu genler

Daha 1987 gibi erken bir tarihte tanımlanmış olan ve baskın olarak davranışsal değişiklikler ve bir ölçüde dilsel özellikler ve geri planda KBD benzeri motor özellikler sergileyen geniş bir Danimarka ailesinde bağlantı analizi kromozom 3’ü işaretlemişti. Geninin bulunması için bir 10 yıl geçmesi gerekti: kromatin modifiye edici protein veya diğer ismiyle yüklü multivesiküler protein 2B geni (CHMP2B). Bu gendeki mutasyonların CHMP2B’nin hücresel lokalizasyonunu bozduğu gösterilmiştir. Anılan bu Danimarkalı aile dışında şimdiye kadar 2. bir aile bildirilmemiştir, dolayısyla FTD-3 kategorisi halen sadece bu orijinal aile ile sınırlıdır. FTD-3 nöropatolojik olarak bir  FTLD-U’dur. Ancak, TDP-43 immünoreaktivitesi göstermediği gibi bu yıl geriye kalan %10 kadar TDP-43 negatif FTLD-U’larda mevcudiyeti ortaya konan ”fused in” sarkoma proteini (FUS) immunoreaktivitesi de negatiftir. Böylelikle, artık FTLD nöropatolojisinin %1’inden azına sınırlanmış olan FTLD-U kategorisinin tek temsilcisi burdaki ubikuitinize protein de keşfedilene kadar FTD-3’tür diyebiliriz. Bu gendeki 2 yeni mutasyon daha sonradan saf ailevi ALS ile ilişkilendirmiştir.

 

Inklüzyon cisimciği myoziti (IBM) ve Paget hastalığı ile birlikte herediter FTD sergileyen aileler valosin içeren proteini (VCP) kodlayan 9. kromozomda p21.1-p12 lokusuna haritalanırlar. VCP bir AAA-ATPaz süperfamilyası üyesidir ve hücre çevrimi kontrolü, membran füzyonu ve ubikuitin-proteasom degradasyon yolağı gibi bir dizi hücresel aktiviteden sorumludur. Watts ve arkadaşları toplam 66 hastada buldukları 6 farklı mutasyonu bildirmişlerdir. Hastalık klinik olarak erişkin başlangıçlı kavşak tipi myopati, omurga ve kalça ağrılarıyla karakterize Paget hastalığı ve kırklı yaşlarda başlayan dilsel varyant ağırlıklı FTLD ile karakterizedir. Triad bütün hastaların ancak %12’sinde görülür ve en sık izole sunum %30 kadar IBM şeklindedir. Dolayısıyla bu hastalara daha sıklıkla nöromüsküler hastalıklar birimlerinde rastlanılması beklenir. Nöropatolojik olarak hippokampusun göreli kurtulduğu başlıca neokortikal NII inklüzyonları (Tip 4) şeklinde FTD-TDP birikintileri görülür.

 

Yakınlarda FTD-ALS sergileyen 6 Fransız ailesi kromozom 9p21.3-p13.3’e bağlantılandırılmıştır. 27 aday genin hiç birinde mutasyon bulunamamıştır. Hastalar %32 oranında izole FTD, %29 izole ALS (FALS) ve %39 oranında da her ikisinin bileşimi şeklinde sunulmuşlardı. TDP-43-pozitif NCI’lar (Tip 2 FTLD-U) korteks ve medulla spinaliste saptandı. Bulunamayan bu genin tüm FTD-ALS’nin %60’ından sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür.

Kromozom 1’de kodlana TDP-43 genindeki mutasyonlar FALS ile ilişkilendirilmiş ve TARDP mutasyonlu FALS olguları ALS10 olarak da sınıflanmıştı. Yakın tarihte ALS olmaksızın FTD’ye neden olan 2 ayrı TARDP mutasyonu bildirildi. Bunlardan ilki FTDdv fenotipi sergileyen bir kadındı. Diğeri ise FTDdv, PSP özellikleri ve koreye sahipti ve nöropatolojik olarak başlıca subkortikal çekirdekler ve beyinsapının TDP-43+ inklüzyonlarla tutulmuş olduğu görüldü.

Son olarak, 16. kromozomda kodlanan ve TDP-43-negatif FTLD-U olgularının büyük bölümünde ubkuitinize edilmiş protein olduğu çok yakınlarda gösterilmiş olan “fused in” sarkoma proteini (FUS) genindeki mutasyonlar da FALS olgularıyla ilişkilendirilmiş ve FUS mutasyonlu FALS olguları ALS6 olarak sınıflandırılmıştı. Yine yakın tarihlerde bir FUS mutasyonlu olgunun FTD-ALS sergilediği bildirildi.

Nöropatoloji

Nöropatolojik olarak makroskopik açıdan FTLD antitelerinin ayırıcı özelliği daha önce de değinildiği gibi lober atrofidir.  En sık olarak asimetrik fronto-temporal kombine atrofi görülürken, bunu izole frontal, anterior temporal ve parietal lob atrofileri izler.  Hastalık ilerledikçe atrofi tarzı simetrikleşme eğilimi gösterir.  AH’nin aksine, tutulum tarzının nasıl ilerleyeceği önceden kestirilemez. 

 

Mikroskopik olarak tau+ inklüzyonlar (FTLD-tau), Ub+T- inklüzyonlar (FTLD-U) olarak sınıflanırlar. FTLD-U’nun %90’ına yaklaşan bir kısmında ubikuitinize proteinin TDP-43 olduğu (FTLD-TDP) bulunmuştur (Neumann et al. , 2006). Geri kalan %10 kadar FTLD-U’nun  da çok yakında ubkuitinize proteiinlerinin FUS olduğu (FTLD-FUS) bulunmuş ve FTLD-U sınıfı henüz ubikuitinize proteini bulunamayan az sayıdaki CHMP2B mutasyonlu familyal FTLD hastasına sınırlı kalmıştır. Çok az sayıdaki hastada ise geçen yüzyılın ”ayırtettirici histopatolojisi olmayan demans-DLDH” veya non-spesifik gliozis tanımını hakedecek şekilde her hangi bir inklüzyon (FTLD-ni) görülmez. Tümünün de ortak özelliği tutulan alanlarda saptanan nöron kaybı, gliozis ve yüzeyel lineer spongiozistir.  FTLD-tauda derin kortikal tabakalarda şiş, balonlaşmış görünümlü Pick hücreleri saptanabilir.  PiH’in ayırıcı özelliği olan Pick cisimcikleri nöronların içinde görülen büyük ve yuvarlak inklüzyonlardır (bkz. Şekil 19).  Tau antikorlarıyla farklı tarzlarda boyanmaları ve nörofilamanlar, çift sarmallı filamanlar, kısa düz ve uzun kıvrımlı fibriller gibi farklı eleman içerikleriyle, oldukça homojen bir yapı olan NFY’lerden farklı olarak değişkenlik gösterirler.  Bunlar PiH’e özgü olarak Bielschowsky boyası ile boyanırken, Gallyas ile boyanmazlar.  Pick cisimciklerine tutulmamış neokortikal alanlarda rastlanılmıyor olsa da sayıları atrofiyle korele etmez ve daima atrofik loba kıyasla hippokampusta daha bol miktarda bulunurlar.  Tutularak atrofiye katılan ve Pick cisimciklerinin görülebildiği subkortikal yapılar arasında olgudan olguya değişecek şekilde neostriatum, medial talamus, daha hafif düzeyde olmak üzere de substantia nigra, hipotalamus ve locus coeruleus bulunur.  KBD’de nöronal inklüzyonlar bazen Pick cisimciklerini andırsa da daha çok halka şeklinde yumaklardır.  Pick cisimciklerinden farklı olarak Bielschowsky ile gayet zayıf boyanırlarken, bu kez Gallyas ile iyi boyanırlar.  Düz kısa fibrillerden oluşurlar.  Nöronal τ birikimleri Pick cisimciklerine benzer yapılardan çok yaygın birikimler ve yumaklar tarzındadırlar.  Yaygın subkortikal tutulum içinde substantia nigra nöronlarında kortikobasal cisimcikler de denilen globoz NFY’ler ayırt edilir.   Nöronal inklüzyonların yanı sıra yaygın astrositik τ inklüzyonları (GCI’lar) tanı koydurucudur.  Bunlara amiloid içermeyen glial plaklar adı da verilir.  Oligodendrogliada da yaygın biçimde τ ekspresyonu ve arjirofilik inklüzyonlar görülür.  FTLD-TDP inklüzyonları daha önce sözedildiği gibi NCI, NII ve DN şekillerinde olur ve bunların biri ya da bir kaçının baskınlığı ve tutulum tarzına göre 4 ayrı alt tipe sınıflandırılmıştır. FTLD-FUS atipik FTLD-U (aFTLD-U), bazofilik inklüzyon cisimciği hastalığı (BIBD) ve nöronal orta boy filaman inklüzyonu hastalığı (NIFID) alt tiplerini kapsar.  Kromozom 17 ilintili FTLD ve diğer ailevi  FTLD’ler de sporadik proteinopatilerin nöropatolojisini andırırlar.

 

 

Şekil 19.  Pick Cisimcikleri. Bielschowsky gümüş boyama ile arjantofilik intraselüler inklüzyonlar (Kaynak: http://www.binderlab.northwestern.edu/pickbodies.html)

 

 

Tedavi 

 

Nedene yönelik bir tedavinin doğal olarak FTLD mekanizmasında temel rolü oynayan tau, TDP-43 ve FUS proteinlerinin patolojik katlanmasını engellemeyi hedeflemelidir. AH’nin mekanizma temelli tedavi staratejillerinden tau hedefli stratejilerin ilerde FTLD’lerde de kullanılabileceği düşünülebilir. FTLD’de mekanizma temelli tedavilerin yerleşebilmesi için farklı proteinopatilerin de klinik olarak tanınabilmesi tabii ki bir zorunluluk olacaktır. Bazı bildirimlerde SSRI’ların yararı üzerinde durulmaktadır.  ChEI’lerin ve memantinin yararı gösterilmemiştir. Çeşitli davranışsal belirtilerin tedavisi için AH tedavisinde önerilenlere paralel bir yol izlenebilir. Parkinsonizm büyük ölçüde L-dopa’ya cevapsızsa da erken dönemde alınabilecek olan sınırlı cevaptan yararlanılabilir.

 

Tablo 19. Frontotemporal Lobar Dejenerasyon Klinik Tanı Uzlaşı Kriterleri (Neary et al. 1998)

 

Liste 1. FTD’nin klinik tanı özellikleri: Klinik profil

 

Kişilik değişikliği ve sosyal davranış bozukluğu, başlangıçta ve hastalığın seyri boyunca temel özelliklerdir. Algı, mekansal yetenekler, praksis ve belleğe ilişkin enstrümental işlevler salim ya da göreli olarak iyi korunmuştur. 

 

I. Temel tanı özellikleri

A.     Sinsi başlangıç, yavaş seyir

B.     Sosyal kişiler arası davranışın erken dönemde bozulması

C.     Kişisel davranışın düzenlenmesinin erken dönemde bozulması

D.      Erken dönemde emosyonel küntlük

E.      İç görünün erken dönemde kaybı

 

II. Destekleyici tanı özellikleri

A.     Davranışsal bozukluk

1.     Kişisel hijyen ve kendine bakımda azalma

2.     Zihinsel rijidite ve esneklik kaybı

3.     Çelinebilirlik ve sebatsızlık

4.     Hiperoralite ve beslenme tarzında değişiklikler

5.     Perseveratif ve stereotipik davranış

6.     Kullanma davranışı

B.      Konuşma ve dil

1.      Konuşma çıktısında değişiklik

a.     Kendiliğindenliğin kaybı, az konuşma

b.      Basınçlı konuşma

2.      Stereotipik konuşma

3.      Ekolali

4.      Perseverasyon

5.      Mutizm

C.      Fiziksel bulgular

1.      İlkel refleksler

2.      İnkontinans

3.      Akinezi, rijidite, tremor

4.      Düşük ya da labil kan basıncı

D.      İncelemeler

1.     Nöropsikoloji: ağır amnezi, afazi veya algısal-mekansal bozukluk olmaksızın frontal lob testlerinde anlamlı bozukluk

2.     Elektroensefalografi: klinik olarak aşikar demansa karşılık konvansiyonel EEG’nin normal olması

3.    Beyin görüntülemesi (yapısal ve/veya işlevsel): ağırlıkla frontal ve/veya anterior temporal bozukluk

 

 

Liste 2. Progresif tutuk afazinin klinik tanı özellikleri: Klinik profil

 

Ekspresif dil bozukluğu başlangıçta ve hastalığın seyri botunca temel özelliktir.  Diğer bilişsel işlevler salimdir veya göreli olarak iyi korunmuşlardır.

 

I.                    Temel tanı özellikleri

A.    Sinsi başlangıç, yavaş seyir

B.    Tutuk spontan konuşma ve şunlardan en az biri: agramatizm, fonemik parafaziler, anomi

II.                 Destekleyici tanı özellikleri

A.     Konuşma ve dil

1.      Kekeleme veya oral apraksi

2.      Tekrarlama bozukluğu

3.      Aleksi, agrafi

4.      Kelime anlamının erken dönemde korunmuş olması

5.      Geç dönemde mutizm

B.      Davranış

1.    Sosyal yeteneklerin erken dönemde korunmuş olması

2.    Geç dönemde FTD’ye benzer davranışsal değişiklikler

C.    Fiziksel bulgular: geç dönemde kontrlateral primitif refleksler, akinezi, rijidite ve tremor

D.    İncelemeler

1.    Nöropsikoloji: ağır amnezi ve algısal-mekansal bozukluk olmaksızın tutuk afazi

2.     Elektroensefalografi: normal veya hafif asimetrik yavaşlama

3.    Beyin görüntülemesi (yapısal ve/veya işlevsel): ağırlıkla dominan (genellikle sol) hemisferi tutan asimetrik bozukluk

 

Liste 3. Semantik afazi ve asosiyatif agnozinin (SD) klinik tanı özellikleri: Klinik profil

 

Semantik bozukluk (kelime anlamının ve/veya nesne kimliğinin anlaşılmasında bozulma) başlangıçta ve hastalık seyri boyunca temel özelliktir. 

Otobiyografik bellek de dahil olmak üzere diğer bilişsel işlevler salimdir veya göreli olarak iyi korunmuştur.

 

I. Tanı özellikleri

A.     Sinsi başlangıç, yavaş seyir

B.      Aşağıdakilerle karakterize dil bozukluğu:

1.    Progresif, akıcı, içeriği boş spontan konuşma

2.    Adlandırma ve anlama bozukluğu ile ortaya konan kelime anlamının kaybı

3.    Semantik parafaziler ve/veya

C.      Aşağıdakilerle karakterize algısal bozukluk:

1.    Prosopagnozi: aşina yüzlerin tanınmasında bozulma ve/veya

2.    Asosiyatif agnozi: nesne kimliğinin tanınmasının bozulması

D.    Algısal eşleme ve çizerek kopyalamanın korunmuş olması

E.    Tek kelime tekrarlamanın korunmuş olması

F.    Yüksek sesle okuma ve dikte ile ortografik olarak düzgün kelimeler yazma yeteneklerinin korunmuş olması

 

II. Destekleyici tanı özellikleri

A.     Konuşma ve dil

1.      Basınçlı konuşma

2.      İdyosenkratik kelime kullanımı

3.      Fonemik parafazilerin bulunmayışı

4.      Yüzey disleksi ve disgrafisi

5.      Hesabın korunması

B.      Davranış

1.      Sempati ve empatinin kaybı

2.      Kısıtlı takıntılı uğraşılar

3.      Hasislik

C.      Fiziksel bulgular:

1.     Primitif refleksler yoktur veya geç dönemde görülür

2.     Akinezi, rijidite ve tremor

D.      İncelemeler

1.      Nöropsikoloji:

a.   Kelime anlama ve adlandırma ve/veya yüz ve nesne tanıma bozukluğuyla ortaya konan ağır semantik kayıp

b.    Fonoloji, sentaks ve elemanter algısal süreçler, mekansal yetenekler ile gündelik belleğin korunmuş olması

2.      Elektroensefalografi: normal

3.    Beyin görüntülemesi (yapısal ve/veya işlevsel): ağırlıkla anterior temporal bozukluk (simetrik veya asimetrik)

 

 

 

CREUTZFELDT-JACOB VE DIĞER PRION HASTALIKLARI

 

Hans Gerhard Creutzfeldt ve Alfons Maria Jakob’un 1920 ve 1921’de ardarda bildirdiği olgu serilerinin Spielmeyer tarafından 1922 yılında Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJH) olarak adlandırılması sonrası bunların birbirlerine ve bugün bilinen şekliyle CJH’ye benzerlikleri çok kuşkuluysa da, artık söz konusu hastalık tartışmaya yer bırakmayacak biçimde anılan araştırmacıların isimleri ile anılmaktadır. Gajdusek 1968 yılında deneysel kuru hastalığı olan şempanze beyni ve sporadik CJH’sı olan insan beyinlerinden hazırlanmış materyelleri primatlara inoküle ederek bu hayvanlarda hastalık geliştirmeyi başarmış ve bulaştırılabilen spongiform ensefalopatiler (TSE) kavramını geliştirmiştir. Aynı yıl içinde CJH’yi subakut sklerozan panansefalit tarzı bir “yavaş virüs hastalığı” olarak tanımlamıştır. Stanley Prusiner’in 1982 yılında yavaş virüs kavramını yerle bir edip, CJH’nin nedeni olarak diğer proteinopatilerde olduğu gibi, fiziksel konformasyonunu değiştirerek patojen haline dönüşen (PrPSc) ve bu haliyle bir şablon oluşturup normal hücresel proteini (PrPc) kendine benzetmeye başlayıp, böylelikle çoğalıp biriken ve bulaşabilen bir protein olan prionu (PrP) bulması alanı kökten değiştirmişti. Bundan böyle aynı zamanda bulaşabilir bir proteinopati olarak prion hastalıklarından söz edilecektir. Oesch 1985 yılında PrPc’yi kodlayan geni (PRPN) 20. kromozomda haritalandırmıştır.

 

CJH ve yeni varyant CJH’nin de (nvCJH) aralarında bulunduğu insan prion hastalıkları (bkz. Tablo 20) %85-90 oranında sporadik ortaya çıkarlar.  Geri kalan %1-2 enfeksiyöz, yani prion hastalığı gösterilmiş bir kaynaktan bulaşıcı yolla edinilen ve %5-15’de ailevi, yani 20. kromozomda kodlanan prion proteini (PrP) geninde bir mutasyon sonucu otozomal dominan kalıtımla geçen şekillerdir.  İnsan prion hastalıklarının tümü, hasta beyninden hazırlanan ekstrenin bir primata inokülasyonuyla bu hayvana bulaştırılabilir.   

 

 

 

Sporadik Prion Hastalıkları

 

Sporadik fatal insomni son derece nadir bir hastalık olduğu için bu başlık sporadik CJH ile pratik olarak aynı anlama gelir.  Hastalık coğrafi bölge, etnik köken veya cinsiyet ayırd etmeksizin bütün dünyada görülebilmekte ve yıllık sıklığı yaklaşık 1/1,000,000 kişi olarak hesaplanmaktadır.  Bu, ülkemizde kabaca her yıl 65-70 yeni CJH vakasının ortaya çıktığı anlamına gelmektedir. Başlangıç yaşı ortalama 60’dır.  Hastalık çok hızlı seyirlidir.  Konu üzerine uzmanlaşmış büyük merkezlerde CJH hastalarından oluşan geniş vaka serilerinde ortalama hayatta kalmanın 4 ay kadar olduğu hesaplanmaktadır.  Belirtilerin başlamasından sonraki 1. yıl içinde tüm olguların %90’ının ölmüş olduğu kaydedilmiştir. 

 

Tablo 20.  Prion Hastalıkları

 

 

İnsan Hastalıkları

Sporadik

CJH

Fatal Sporadik Insomnia – FSI

İnfeksiyöz

CJH (iyatrojenik)

vCJH

Kuru

Ailevi

CJH (ailevi)

Fatal Familyal Insomnia - FFI

Gerstmann-Sträussler-Scheinker Hastalığı (GSS)

 

Hayvan Hastalıkları

Koyun

Scrapie

Sığır

Bovin Spongiform Ensefalopati (BSE)

Vizon

Bulaşabilen Vizon Ensefalopatisi (TME)

Geyik

Kronik Kas Erimesi Hastalığı (CWD)

Kedi

Felin Spongiform Ensefalopati (FSE)

 

Hastalık olguların yaklaşık %25’inde uykusuzluk, iştahsızlık, kilo kaybı, huzursuzluk, halsizlik gibi spesifik olmayan prodromal belirtilerle başlar.  Prodromal belirtiler olsun olmasın, başlangıçtaki kişilik değişikliği, zihinsel işlevlerde bozulma, ataksi, kortikal körlükten agnozilere görsel işleme problemleri şeklindeki belirti ve bulgular, aylar içinde hızla ağır bir demansa ve sonunda akinetik mutizme yolaçar.  Kişilik değişikliği, en başlarda kişinin daha kolay öfkelenir ya da daha hasis olması gibi önceden getirdiği kişilik özelliklerinin abartılması şeklindeyken, giderek FTD özellikleri çeşitli bileşimlerde sergilenmeye başlar.  Hezeyan ve halüsinasyonlar şeklinde psikotik özellikler görülebilir.  Kognitif işlevlerde yıkım kısa bir süre için progresif afazi veya kortikal körlüğe gidebilen progresif simultanagnozi benzeri izole kalabilse de zaman içinde genel bir yıkım tablosu yerleşir.  Serebellar ataksi ve ekstrapiramidal bulgular CJH’nin farklı alt biçimlerinde tabloya çeşitli dönemlerde katılırlar.  Hastalığın orta evrelerinde akustik ve hatta taktil uyaranlarla ortaya çıkarılabilen irkilme miyoklonisi tanıya güç katan klinik bulgulardandır.

 

Hastalık, yukarda anılan tipik tarzı yanı sıra farklı isimlerle anılan ve aşağıda sözedilecek prion ”suşlarının” tipi PRPN ve kodon 129 polimorfizmine göre (prion proteini geninin 129. kodonundaki metionin veya valin mevcudiyetine göre) değişen klinik tarzlarda da görülebilir (Tablo 21).  Yeni varyant CJH (vCJH), öteden beri bilinen bu tarzlara göre “yeni” olduğu için bu şekilde isimlendirilmiştir.

 

 

Tablo 21. Diğer Sporadik CJH Klinik Tarzlarının Özellikleri

 

Kısaltmalar: AV: anteroventral çekirdek; BG: basal ganglia; Cer: serebellum; Cx: korteks; M: metionin; MD: mediodorsal çekirdek; PSW: periyodik yavaş dalga; V: valin

       

 

Laboratuar incelemeleri tanıyı kesinleştirmese de, katkıda bulunur.  Elektro-ensefalografi, bir dönem için hastalığa özgü periyodik 1 Hz keskin-dalga komplekslerini gösterir (PSW; Şekil 20). PSW ve klinik özellikleri başvuru ve seyir içindeki sıklıklarını 209 hastalık bir Amerikan serisinde analiz eden bir 1993 çalışmasında miyoklonus başlangıçta %5 iken seyir sırasında %88’e, ekstrapiramidal bulgular %1’den %56’ya, serebellar bulgular %33’ten %70’e, görsel bulgular %19’dan %41’e, PSW’nin %0’dan %44’e yükseldiği bildirilmiştir. MRG’de en yüksek duyarlılıkla difüzyon ağırlıklı görüntülerde (DWI) ortaya çıkan, zaman içinde sırasıyla FLAIR ve T2 ağırlıklı görüntülerde de beliren kortikal (kortikal şeritlenme) ve başta bazal ganglia, sonra da talamus olmak üzere yüksek sinyal, hızlı seyirli bir demansta CJH için yüksek duyarlılık ve özgüllük taşıdığı çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir (Şekil 21). Bir Japon çalışmasında 36 olguda DWI-MRG duyarlılığı  %92.3, özgüllüğü %93.8, buna karşılık PSW duyarlılığı %50, BOS 14-3-3 protein düzeyi %84, BOS NSE protein düzeyi %73.3 bulunmuştur. Bir Amerikan çalışmasında ise 40 olguda DWI+FLAIR’in birlikte duyarlılıkları %91, özgüllükleri ise %95 olarak bildirilmiştir. Bu bulgunun sadece voltaj kapılı potasyum kanalopatili olgular tarafından taklit edilebileceğine dair bir bildirim mevcuttur. Manyetik rezonans ya da bilgisayarlı tomografi (BT) ile kortikal atrofi, bazen de bazal gangliada sinyal değişiklikleri görülebilir.  BOS’da nöronal yıkım ürünleri total tau ve 14-3-3 proteinin düzeylerinin belirgin yükselmesinin hastalık için yüksek duyarlılık gösterdiği ileri sürülmektedir. Ayırıcı tanıda diğer hızlı seyirli demans nedenleri göz önüne alınmalıdır. Yine de kuşkuda kalındığında beyin biyopsisine başvurulmalıdır.  CJH kuşkusuyla yapılan bir beyin biyopsisinde 2. kez kullanılmayacak cerrahi aletler seçilir.  Mikroskopik olarak spongiform değişiklikler, immunhistokimyasal boyama ile PrPSc reaktivitesi ve Western blot ile proteaza dirençli PrPSc’nin gösterilmesi tanı koydurucu olur.  Tablo 22’de gösterilen tanı kriterleri Dünya Sağlık Örgütü tarafından 1998’de yayınlanmıştır ve MRG ve başta total tau düzeyi olmak üzere BOS biyoişaretleyicilerini içermediğinden demode olmuş gibi görünmektedir.

 

Şekil 20.  Tipik CJH EEG’si: Periyodik keskin dalga (PSW) aktivitesi

 

Şekil 21. Sporadik CJH’da MRG.

İki ayrı sporadik CJH hastası. a. Subkortikal baskın tarz: T2 ağırlıklı aksiyel kesitte (sol üst) daha belirsiz olan kaudat ve putaminal hiperintensiteleri, FLAIR koronal kesitte (üst orta) biraz daha belirginleşiyor ve DWI aksiyel kesitte (üst sağ) en belirgin hale geliyor.  b. Kortikal şeritlenme ve subkortikal yüksek sinyal ile birlikte olan tarz: FLAIR aksiyel kesitte (alt sağ) basal ganglia ve silik talamik hiperintensite DWI aksiyel kesitlerde (alt orta ve alt sağ) 2 yanlı medyal frontal kortikal şeritlenme. (İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı, Davranış Nörolojisi ve Hareket Bozuklukları Birimi arşivinden ).

 

Tablo 22. Creutzfeldt-Jacob hastalığı için Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Klinik Tanı Kriterleri

 

Muhtemel CJH

1.         İlerleyici demans

2.         Tipik EEG

3.         Aşağıdakilerden en az ikisi:

·           Miyoklonus

·           Görsel bozukluk

·           Serebellar bulgular

·           Piramidal veya ekstrapiramidal bulgular

·           Akinetik mutizm

Mümkün CJH

1.       İlerleyici demans

2.       Atipik EEG veya EEG bilgisi mevcut değil

3.       Aşağıdakilerden en az ikisi:

·           Miyoklonus

·           Görsel bozukluk

·           Serebellar bulgular

·           Piramidal veya ekstrapiramidal bulgular

·           Akinetik mutizm

4.       Demans süresi iki yıldan daha az

Kesin CJH

1.      Karakteristik nöropatoloji

2.      Beyin dokusunda Western blot analizi ile proteaza dirençli prion proteininin saptanması

3.       Nöropatolojik incelemede scrapie ile ilintili fibrillerin saptanması

4.       Hastalıklı beyin dokusu inokülatı ile deneysel bulaşmanın gösterilmesi

 

 

İnfeksiyöz  Prion Hastalıkları

 

İyatrojenik CJH, kornea nakli yapılan, prion bulaşmış cerrahi aletlerle nöroşirürjikal operasyon geçiren,  infekte derin elektrodların kullanıldığı, insan hipofiz bezi ekstreleri alan veya dura mater greftlemesi yapılan kişilerde gösterilmiştir.  Klinik tablo sporadik hastalığa çok benzer.  Bulaşma ile hastalığın ortaya çıkması arasında geçen süre (inkübasyon periyodu), bulaşmanın doğrudan beyne (örneğin cerrahi gereçler, dural greftler), ya da sistemik olarak (örneğin hipofiz ekstresi) olmasına bağlı olarak, 2 ila 40 yıl arasında değişir.  Kan ve kan ürünleri ile hastalığın bulaşması riski bir endişe kaynağı olsa da, tam doğrulanmamıştır. Hasta kanının şempanzelere nakli bu hayvanlarda hastalığa yol açmazken, farelerde doğrudan beyne zerkedilmesiyle hastalık ortaya çıkmıştır. Sonradan vCJH geliştiren hastalardan yapılmış kan transfüzyonu öyküleri olan 2 ayrı vCJH olgusu bildirilmiştir. Bir çalışmada, nöroşirürjikal olsun veya olmasın, ameliyat sayısı arttıkça hastalık riskinin de arttığı gösterilmiştir. Brown ve arkadaşları 1974-2000 arası bildirilmiş olan 267 iyatrojenik CJH olgusunun analizini bildirdiler. İnkübasyon sürelerinin 30 yıla kadar çıkabildiği bu olguların 139’u kadavra kökenli büyüme hormonu (74 Fransız, %0.3-4.4) kullanmış, 114’üne ise dura mater grefti (67 Japon, %0.02-0.05) yapılmıştı. Dura mater olguları kodon PRNP129MM sık, inkübasyon süresi kısa ve klinik olarak hızlı seyirli demansa sahiplerdi. Buna karşılık büyüme hormonu olgularında PRNPkodon129VV sık, inkübasyon süresi uzun ve klinik olarak progresif ataksi sergilenmişti.

 

Kuru, Yeni Gine’de Fore yerlileri arasında tarif edilmiş ve hastalığa neden olduğu kanıtlanan bölgeye özgü dinsel ritüelin terkedilmesiyle de artık görülmez olmuştur.  Foreliler’in geleneklerine göre, aile büyüğünün ölümünden sonra, onun bilgeliğini yeni kuşaklara geçirebilmek için beyni o ailenin kadınları ve her iki cinsiyetten çocukları tarafından yenir, ayrıca beden ve yüze sürülür.  Etkenin konjonktivalar, deri ve sindirim sisteminden alınmasını izleyen inkübasyon periyodu sonrasında, hastalık süresi ve klinik özellikler açılarından sporadik CJH’yi andıran bir tablo ortaya çıkar.  Hastalık deneysel olarak şempanzelere de geçirilebilmiş ve izleyerek onların da kendi aralarında taşınabilmiştir.

 

vCJH, Britanya, Fransa ve İrlanda’da yaklaşık 50 genç hastada 1990’ların ortalarından itibaren bildirilmeye başlanmıştır.  Henüz ABD’den ve ülkemizden bildirilen olgu yoktur. Birleşik Krallık’ta bildirilen 35 olgunun ortalama başlangıç yaşı 29’dur (aralık: 18-53). Aynı seride ölüme kadar geçen süre ortalaması 16 aydır.  Hastalık duysal ve psikiyatrik belirti ve bulgularla başlar.  Altı ay kadar süren bu başlangıç evresinden sonra önce ataksi, sonrasında da demans, istemsiz hareketler ve inkontinans gibi özellikler tabloya katılırlar.  Laboratuarda, sporadik CJH’nin tipik EEG bulguları görülmez.  BOS’ta 14-3-3 proteini olguların %50’sinde pozitiftir. MRG’de tipik pulvinar bulgusu %70 sıklığında görülmüştür. PRPN analizinde tüm olguların kodon 129 metionin homozigot oldukları görülmüştür. Kodon 129’da valin sahibi olmak inkübasyon süresini uzattığından bu durum hastalık etmenine aynı zaman çerçevesinde maruz kalan valin sahiplerinin henüz klinik belirti geliştirmemiş olabilecekleri endişesini doğurmuştur. Diğer insan prion hastalıkları ve bu arada sporadik CJH’nin tersine, tonsiller biyopsi ile hastalık yapan prion proteinin (PrPSc) gösterilmesi vCJH için tanı koydurucudur.  vCJH, beyin dokusunda da, sporadik CJH’den farklı olarak spongiform değişikliklerden çok prion plaklarına neden olur. 

 

Avrupa’da vCJH olguları, ilk deli dana olgusunun (Bovine Spongiform Encephalopathy – BSE) bildiriminden 10 yıl sonra görülmeye başlandı.  İzleyerek, vCJH’nin BSE etkeni ile kontamine dana eti yenmesi sonucu gelişebileceğini gösteren çok sayıda delil bulundu.  BSE primatlara doğrudan beyne inokülasyon yoluyla bulaştırılabildi ve beyin dokusundaki patolojik değişikliklerin, vCJH’de görülenin benzerleri olduğu izlendi.  Sonrasında, BSE ağız yoluyla da maymunlara bulaştırılabildi.  Sığır PrP’si eksprese eden transjenik farelerde hem BSE, hem de vCJH beyin ekstreleri ile inokülasyon sonucu ortaya çıkan hastalıkların inkübasyon zamanları, nöropatolojik değişiklikler ve  PrP’nin glikoform profilleri açılarından birbirinin tıpkısı olduğu saptandı. 

 

Ailevi prion hastalıkları

 

Ailevi prion hastalıkları (Tablo 23), otozomal dominant bir tarzda, 20. kromozomda kodlanan PrP geninde (PRPN) oluşan çok sayıda mutasyon sonucu kalıtılır. Bildirilen 50’den fazla mutasyonun %95’i 4 nokta mutasyonu (kodon 102, 178, 200 ve 210) ve 2 oktapeptid (5 ve 6) insersiyonu şeklindedir. Biz de PRPN kodon 178 Asp-Asn mutasyonu taşıyan aileden 10 yıl içinde 2 olgu izledik. Ortaya çıkan hastalık klinik ve laboratuar bulguları açılarından sporadik CJH’ye çok benzer (ailevi CJH - fCJH) veya daha nadiren klinik fenotip çok farklı olabilir (GSS ve FFI).  Birbirinin tıpkısı mutasyonlar bile aynı genin farklı bir bölgesindeki (kodon 129) nükleik asid yapı taşının biri ya da diğeri olmasına göre farklı klinik tiplere yolaçabilirler (kodon 178 nokta mutasyonunda, kodon 129’da metionin homozigotluğu FFI’ye, valin homozigotluğu CJH’ye neden olur).  Farklı klinik fenotiplerin özellikleri için Tablo 23’e bakınız.

 

Tablo 23. Ailevi Prion Hastalıklarının Klinik Özellikleri

 

fCJH

Sporadik CJH’ye göre daha erken başlayıp (geç 40 – erken 50’ler), daha uzun sürebilir (22-24 ay).

GSS

40’lı yaşların ortalarında başlar ve 5 yıl kadar sürer.  Serebellar ataksi ve spastik paraparezi erken dönemde görülürken, demans ileri evrede katılır.

FFI

İlerleyici uykusuzluk, disotonomi, dizartri, ataksi, miyoklonus, piramidal bulgular erken bulgulardır.  Demans ileri evrede görülür. 

 

Nöropatoloji

 

TSE’lerin temel nöropatolojik özellikleri nöron kaybı, gliozis ve status spongiozistir.  Spongiozis, parenkim hücreleri ve nöronal proçeslerin vakuolizasyonuna karşılık gelir.  TSE lezyonları inflamatuar değildir.  Lezyonların dağılımı spesifik prion hastalığının anatomik yatkınlığı ve klinik fenotipini de yansıtır.  Kuru’da serebellar gri maddeye sınırlıdır.  CJH’de o olgudaki semptomatolojiyi yansıtır tarzda beyinde gri ve beyaz maddede değişkenlik gösterir.  Ultrastrüktürel olarak, prion çomakları da denilen fibriller mevcuttur.  En fazla Kuru, GSS ve vCJH’de, en seyrek olarak da sporadik CJH’de olmak üzere amiloid boyaları ile boyanan plaklar görülür.  Ancak, bu plakların cevherleri AH’de olduğu gibi Aβ değil PrPSc ile immun reaksiyon verir.  vCJH’de görülen eozinofilik merkez ve soluk kenarlı plaklar süslü (“florid”) adını alır.  Farklı prion hastalıklarının patolojik özellikleri için Tablo 24’ e bakınız.

 

 

Tablo 24           İnsan Prion Hastalıklarının Nöropatolojisi

 

Hastalık

Nöropatoloji

Kuru

Kuru plakları, spongiozis

CJH

Nöron kaybı, spongiozis, gliozis

fCJH

Nöron kaybı, spongiozis, gliozis

nvCJH

Süslü plaklar ve yaygın spongiozis

FFI

Talamik gliozis ve nöron kaybı

GSS

Plaklar, gliozis, +/- spongiozis

 

 

Şekil 22. Prion nöropatolojisinde mikroskopi. solda spongiozis izlenirken sağda PrP (+) amiloid plaklar izlenmekte. (Kaynak: http://www.path.sunysb.edu/faculty/woz/NPERESS/webclass2p2.htm)

 

           

Prion Kavramı

 

Prionlar genetik materyel taşımayan infeksiyöz patojenlerdir.  CJH’nin SSPE gibi bir “yavaş virüs infeksiyonu” olduğu düşünülen bundan 20 yıl kadar önce yukardaki cümleyi söylediğinde alaya alınan Stanley Prusiner’in, çoğalma için genetik kodun şart olduğunu düşünen genel geçer biyoloji paradigmasına bu gerçekten de taban tabana zıt gibi görünen iddiası, artık tartışma götürmez bir kesinlik kazanmış, hatta kendisi de bu nedenle 1997’de Nobel Tıp Ödülü ile ödüllendirilmiştir. PrP, daha önce sözü edildiği gibi 20. kromozom tarafından kodlanan, normal işlevi aydınlatılamamış olan bir hücresel proteindir (PrPc).  PrPc, infeksiyöz PrP’ye (PrPSc) α-sarmallı fiziksel konformasyonel yapısını kaybedip β tabakalarına katlanarak yeni bir konformasyonel yapı kazanarak dönüşür.  Yani, PrPSc, normal proteinle tamamen aynı kimyasal yapıya, amino asid dizisine sahipken, infeksiyöz özellik bu yeni fiziksel yapıdan kaynaklanmaktadır.  Suşa spesifik özelliklerini genlerde kodlayan nükleik asid genomlu patojenlerin tersine, prionlar suşa spesifik özelliklerini tamamen PrPSc’nin tersiyer yapısında kodlamaktadırlar.  PrPSc proteaza dirençli, çözünemeyen ve ekstraselüler olarak biriken bir özellik gösterir.  PrPSc birikimi çevre dokuda nöron kaybı, astrositik gliozis ve vakuolizasyona neden olur.  Bu vakuoller giderek birleşerek süngersi (spongiform) bir görünüm alırlar.   Transgenetik çalışmalarla da kanıtlandığı gibi, PrPSc PrPC için bir şablon oluşturmakta ve PrPC molekülü yeni bir PrPSc oluşturacak şekilde katlanmaktadır.  Başka bir deyişle, tek bir PrpSc molekülü dahi PrP geni tarafından normal olarak üretilmekte olan PrPC’den zaman içinde (inkübasyon süresi) hastalık belirtilerini göstermeye yetecek miktarda birikmiş PrPSc üretebilmektedir.  Dolayısıyla da, PrPSc üretimi, ister ailevi olgularda olduğu gibi PrP  genindeki farklı mutasyonlarla, ister infeksiyöz olgularda olduğu gibi infeksiyöz materyelin ortama sunulmasıyla tetiklensin, çoğalma mekanizmasının yukarda tanımlanan şekilde olduğu anlaşılmaktadır.  Bu durum da bir kalıtsal hastalığın nasıl aynı zamanda infektif olabileceğini açıklamaktadır.  Sporadik olgulardaki etyoloji henüz açığa çıkarılamamıştır.  Ancak, bunun bir somatik mutasyon sonucu veya PrPC’nin PrPSc’ye kendiliğinden dönüşümü sonucu olduğu ileri sürülmektedir.  Birbirinden bu kadar farklı anatomik yatkınlık tarzları ve klinik fenotipik özellikler gösteren prion hastalıklarının altında farklı konformasyonel yapılara sahip, farklı PrPSc suşlarının yattığı düşünülmektedir.

 

Tedavi

 

Prion hastalıklarının henüz bir tedavisi yoktur.  Ancak, PrPC’nin PrPSc’ye dönüşümünü engellemek gelecekteki tedavi stratejilerinin temel hedefi gibi durmaktadır.   PrPC’ye bağlanarak stabilizasyonunu sağlamak bir yol olabilir.  Diğer bir yol da PrPSc’yi destabilize edecek ajanların geliştirilmesi ile olabilir.  PrP geni taşımayan (PrP0/0) nakavt transjenik farelerin doğal hayvanlara göre ayırdedilebilir bir farklılık göstermemeleri insanda da PrP genini hedefleyecek tedavileri çekici kılmaktadır.               

 

HAREKET BOZUKLUĞU VE DEMANS

 

Huntington hastalığı, PSP, multi sistem atrofi (MSA) gibi bir grup hastalıkta  hiperkinetik, akinetik-rijid, serebellar ya da bunların içiçe geçmesinden oluşan motor bulgular, klinik tabloda zamansal ve ağırlık olarak “subkortikal” tarzda bir zihinsel bozukluğun önünde olurlar.  Bu antiteler ve tedavileri “Hareket Bozuklukları” bölümünde daha ayrıntılı biçimde tartışılmıştır.

 

Huntington hastalığı (HH), otozomal dominant bir nörodejenerasyondur.  Koreye zaman içinde demans eşlik etmeye başlar.  PSP ile birlikte “subkortikal” demansların prototipi sayılan bu tabloda bradifreni, zihinsel esneklikte kayıp, soyutlama, planlama bozuklukları şeklinde bir frontal yürütücü bozukluğa, tanımanın korunduğu sekonder yakın bellek bozukluğu eşlik eder; diğer kognitif işlevler göreli korunmuştur.  Patolojik olarak Huntingtin genindeki artan trinükleotid (C-A-G) tekrarları sonucu oluşan eksitotoksik hasarın, tipik klinik sendroma yol açan anatomik yatkınlığına bağlıdır.  Mikroskopisinde başlıca neostriatumda nükleer huntingtin birikimleri görülür.

 

Progresif supranükleer paralizi (PSP)’de  aksiyel baskın bir akinetik-rijid bozukluk ve özellikle aşağıya bakış felci şeklinde bir vertikal bakış paralizisi mevcuttur.  Diğer oküler hareket bozuklukları da bulunur.  Özellikle elektro-okülogram (EOG) ile de saptanabilen sakkadik hareketlerde yavaşlama hemen bütün olgularda mevcut olan tipik özelliktir.  Provoke olmayan sık düşmeler öykünün başlıca özelliklerindendir.  Demans HH’dekine benzer. Göz bulguları yanı sıra otonom tutulumun beklenmemesi MSA, LCD ve idyopatik Parkinson hastalığı gibi α-sinükleopatili diğer parkinsonizm sendromlarından ayırmaya yardım eder.  MRG’de alışık bir göz özellikle sagital T1 kesitlerde mezensefalon atrofisini ayırt edebilir. Volümetrik olarak saptanan globus pallidus atrofisinin normal kontrollerin yanı sıra PH’lılar ve LCD’lilerden de ayırabildiğine ilişkin bir bildirim bulunmaktadır.  SPECT ve PET gibi fonksiyonel görüntüleme araçları ile genellikle simetrik frontal hipoperfüzyon/metabolizma saptanır.  Patolojik olarak bir taupati olarak sınıflanabilecek bir nörodejenerasyondur.  Taupati kendini intranöronal globoz NFY’ler, nöropil iğcikler şeklinde ortaya koyar.  Nöron kaybı ve gliozis eşlik eder.  Bu patoloji, beyinsapında superior colliculi dahil peri-akuaduktal gri madde, pre-tektal alan yanı sıra, substantia nigra pars reticulata, subtalamik çekirdek ve globus pallidusta saptanır.  Kortikal tutulum daha seyrek ve hafiftir.  Başlıca τ birikimleri ve daha da seyrek olarak nöron kaybı, gliozis ve mikrovakuolizasyon görülür. KBD ve PSP’nin tipik klinik sunumları dahil birbirlerini taklit edebildikleri yapılan otopsi doğrulamalı çalışmalardan bilinmektedir.

 

KBD’ye yukarda “Progresi Apraksi” ve “Fronto-temporal Demans” bölümleri içinde değinilmişti.

 

Multi-sistem Atrofi (MSA) tabloları, içiçe geçmiş, ancak birinin ön planda olduğu “Striato-nigral Dejenerasyon” (SND), “Olivo-ponto-serebellar Atrofi” (OPCA) ve “Shy-Drager Sendromu” (SDS) tablolarından oluşur.  SND’de simetrik ve tremorsuz bir akinetik-rijid sendrom, OPCA’da ataksi, SDS’de otonom disfonksiyon temel özelliktir.  Yeni nomenklatürde SDS’nin bağımsız bir antite olarak varlığına son verilmiş ve OPCA şekli için MSA-C (serebellar MSA), SND şekli için MSA-P (parkinsonyen MSA) kullanılmaktadır.  Disotonomi her iki bozukluğa da olgudan olguya değişen zamanlama ve şiddetlerle katılmaktadır.  Hafif düzeyde ve demans şiddetine genellikle ulaşmayan bir yürütücü bozukluk şeklinde kognitif disfonksiyon eşlik eder.   Patolojik olarak bir α-sinükleopatidir. Dolayısıyla, diğer α-sinükleopatilerde olduğu gibi MSA’larda da REM-uykusu davranış bozukluğu sıktır. Glial fibriler α-sinüklein inklüzyonları MSA’ların ayırıcı patolojik özelliğidir.

 

Wilson hastalığı, Hallervorden-Spatz hastalığı, Kufs hastalığı metabolik bozukluklara bağlı yirmili yaşların demans hastalıkları arasındadır. Genç başlangıçlı demansların ayırıcı tanısına girerler. İlk iki hastalık tipik olarak hareket bozuklukları ön planda olan sendromlara sahiptir.  Genç erişkin demansları arasında olduğu için burada anılan Kufs’a demansın yanısıra epilepsi eşlik eder.  Whipple hastalığı da, bazen PSP’yi taklit eden diğer nadir hareket bozukluğu – demans sendromları arasındadır. 

 

SEKONDER DEMANSLAR

 

 Vasküler Demans

 

Bundan 30 yıl önce “serebroskleroz” adıyla en sık, 20 yıl önce “Multi-infarkt demans” (MID) adıyla AH’den sonra 2. sıklıktaki demans olduğu düşünülen VaD, son yıllardaki kliniko-patolojik korelasyon çalışmalarıyla sıralamadaki yerini iyiden iyiye kaybetmiş durumdadır.  Bu çalışmalarda klinik olarak VaD tanısı almış olguların büyük bölümünün nekropsilerinde gerçekte AH oldukları veya hem vasküler, hem de AH patolojilerini birlikte gösteren “karma (mixed) demans” (MIX) oldukları görülmüştür.  İnme için risk faktörlerinin büyük bölümünün AH için de risk faktörleri olduğu gösterilmiştir. 

 

VaD için çok sayıda yayınlanmış tanı kriterleri mevcuttur.  Bunlar arasında duyarlılık ve özgüllük açılarından tek başına optimuma yaklaşan olmadığı gibi, içerme ve dışlama kriterleri nedeniyle birbirleri arasında da ciddi uzlaşmazlıklar bulunmaktadır.  Tablo 25’de sunulan NINDS-AIREN kriterleri, “Muhtemel Vasküler Demans” (VaD) tanısı içindir. İçleme ve dışlama kriterleri açısından oldukça katı, bu nedenle duyarlılığı düşük, ancak özgüllüğü oldukça yüksek bir kriterler dizisidir.  “Hachinski İskemik Skoruı” (HIS), VaD’ı DAT’dan ve MIX’den ayırmak amaçlı olarak BT öncesi dönemde geliştirilmiş, BT sonrasında bir dizi  modifikasyonları önerilmiş, klinik uygulamada hala bir ölçüde yerini koruyan bir ölçektir (Tablo 26).   Duyarlılık ve özgüllük çalışmaları, 18 puanlık versiyonda VaD için 7 ve üstü, DAT için 4 ve altı puanları kabul edilebilir bulmuştur.

 

 

Tablo 25. Muhtemel Vasküler Demans Tanısı İçin NINDS-AIREN Kriterleri

 

1.      Aşağıdaki dışlama kriterleri bulunmaksızın demansın mevcudiyeti:

Bilinç bozukluğu, delirium, psikoz, nöropsikolojik muayeneyi engelleyecek nitelikte ağır afazi veya sensoryal-motor değişiklikler, kognitif değişiklikleri açıklayabilecek nitelikte sistemik veya beyin (Alzheimer hastalığı gibi) hastalıkları.

 

2.      Serebrovasküler Hastalık.

 

3.      1 ve 2 arasında aşağıdaki tarzda bir ilişki:

a)     Saptanabilen bir inmeyi izleyen 3 ay içinde başlayan demans

b)     Kognitif işlevlerin ani bozulması veya kognitif bozuklukların dalgalanan tarzda basamaksı ilerleyişi.

 

Muhtemel vasküler demans tanısıyla uyumlu olacak klinik özellikler şunlardır:

1.      Erken dönemde yürüyüş bozukluğu.

2.      Dengesizlik veya kendiliğinden düşmeler öyküsü.

3.      Erken dönemde, ürolojik nedenlerle açıklanamayan idrara sık çıkma, acele etme veya diğer üriner belirtiler.

4.      Psödobulber paralizi.

5.      Kişilik veya duygudurum değişiklikleri, abuli, depresyon, emosyonel inkontinans veya psikomotor retardasyon ya da yürütücü işlevlerde bozuklukları da içerecek şekilde diğer subkortikal bozukluklar.

Vasküler demans tanısı ihtimalini azaltan özellikler şunlardır:

1.      Beyin görüntülemesinde karşılık gelecek lezyonlar olmaksızın, bellek bozukluğu ve kognitif işlevlerde ilerleyici bozulmanın erken dönemde mevcudiyeti.

2.      Kognitif bozukluk dışında diğer fokal nörolojik bulguların bulunmaması.

3.      BT veya MRG’de serebrovasküler lezyonların bulunmaması.

 

Tablo 26. Hachinski İskemik Skoru (Orijinal versiyon ve bir modifikasyonu)

 

Klinik Özellik

Hachinski

(1975)

Loeb-Gandolfo

(1983)

Ani başlangıç

2

2

Basamaksı kötüleşme

1

 

Dalgalanan seyir

2

 

Noktürnal konfüzyon

1

 

Kişiliğin göreli korunması

1

 

Depresyon

1

 

Somatik yakınmalar

1

 

Emosyonal inkontinans

1

 

Hipertansiyon öyküsü

1

 

İnme öyküsü

2

1

Jeneralize ateroskleroz

1

 

Fokal nörolojik belirtiler

2

2

Fokal nörolojik bulgular

2

2

Bilgisayarlı Tomografi

 

 

Hipodens alan – izole

 

2

Hipodens alan – multipl

 

3

Maksimum skor

 

 

18

 

10

Vasküler sınır

7-18

5-10

Karma sınır

5-6

3-4

Dejeneratif sınır

0-4

0-2

 

MID tanımı kardiyo-embolik veya atero-trombotik inmelerin aynı hastada tekrarlaması sonucu bu tür bir inmeye eşlik etmesi beklenen sekelin yanı sıra, tabloya demans şiddetinde bir zihinsel bozukluğun da katılmasını öngörür.   Oysa ki çeşitli VaD serilerinde bu tür tablolar bütün VaD’lıların düşük bir oranını oluşturmaktadır.  Bu düşük temsile kardiyo/serebrovasküler hastalığa ilişkin sorunların ağırlığının (hemipleji, yatağa bağımlılık, vb.) bu tür hastaları demansla uğraşan uzmanların önüne daha az getirmesi yanısıra, afazi gibi optimal mental durum değerlendirmesini engelleyecek sorunlar nedeniyle bu tür hastalarda demans tanısının daha az konuyor olması olabilir.  Sıklıkla hipertansiyona bağlı, daha seyrek olarak amiloid anjiyopati ve genetik nedenler de dahil diğer küçük damar hastalığı seyrinde görülen VaD serilerin yarıdan çoğunu oluşturmaktadır.  Bu VaD tabloları akut iskemiye bağlı olarak derin gri madde yapıları ve frontal lobların beyaz maddesinde multipl laküner infarktlar (laküner durum) veya stratejik lokalizasyonlu tek bir derin infarkt sonucu olabileceği gibi, Binswanger hastalığının mekanizmasında ileri sürüldüğü gibi peri ve paraventriküler beyaz maddenin kronik hipoperfüzyonu sonucu yaygın beyaz madde gliozisi ile de ortaya çıkabilir.

 

Tipik bir VaD için, inme gibi bir vasküler olay çevresinde akut başlangıç, yine ayırdedilebilir bir vasküler olaya kadar bir ölçüde düzelmeyle birlikte durağan bir plato dönemi ve yeni olay sonrasında basamaksı kötüleşme ile seyreden kognitif yıkım öyküsü esastır.  Klinik tablo VaD alt tiplerine özgü değişiklikler gösterir.  MID, serebral hemisferleri besleyen ana arterlerin proksimal ve/veya distal tıkanmalarına bağlı olarak, bu alanlarda oluşan infarktüslerin devreden çıkardığı işlevleri yansıtır.  Bu durumda beklenen tablo, sol hemisfer inmelerinin afazik bozukluklarıyla, sağ hemisfer inmelerinin ihmal sendromu ve vizyo-spasyal bozukluklarının karışımı şeklindedir.  Yakın bellek de nadiren primer bir bozukluk söz konusudur.  Demansa hemi- veya tetraparezi, yüzeyel duyu bozuklukları ve görme alanı kusurları sıklıkla eşlik etmektedir.

 

Laküner durum, “subkortikal demans” olarak tanımlanan tablonun protipidir.  Seyir yukarda tanımlanan şekilde akut başlangıç ve basamaksı ilerleme tarzındadır.  Demans profili bellekte tanımanın korunduğu sekonder bozukluk, frontal yürütücü bozukluk şeklindedir.  Davranışsal özellikler arasında bradifreniden apatiye giden psikomotor yavaşlama ve emosyonel labilite ön plandadır.  Somatik nörolojik bulgular ağırlıkla hemiparezi sekelleri, piramidal bulgular, alt beden yarısı (veya vasküler) parkinsonizm şeklinde yürüyüş bozuklukları psödobulber paralizi-dizartri tarzındadır.  Üriner inkontinans erken dönemde tablonun esaslı parçalarından birini oluşturmaktadır.  Afazi ve hemianopsi gibi “kortikal” kognitif ve algısal bulguların görülmesi beklenmez. Beyin görüntülemesinde tabloyla ilişkilendirilebilecek derin gri madde yapıları ve frontal beyaz madde içindeki laküner lezyonların varlığı tanı koydurucu olacaktır.  Ancak tablo her zaman bu kadar tipik olamayabilir.  Binswanger hastalığı (BH) seyrinde peri-ventriküler beyaz maddenin kronik hipoperfüzyona bağlı ilerleyici gliozisinde doku kaybı sıklıkla sessiz infarktlar şeklinde olabilir.  Bu nedenle öykü içinde akut başlangıç veya basamaksı ilerleme bazen hiç ayırt edilemeyebilir veya birkaç gün sürüp düzelen hafif bir konuşma/yutma bozukluğu, taraf zaafı şeklinde bir minör inmeyle tablonun biraz daha bozulduğu kaydedilir.  Klinik tablo laküner duruma çok benzer.  Subkortikal beyaz maddede anılan bozukluk kendisini BT’de beyaz madde yoğunluğunda yaygın azalma (lökoareozis), MRG’de T2 ve proton ağırlıklı incelemede peri ve paraventriküler bölgelerde birleşme eğilimi (konfluans) gösteren yüksek sinyal odakları şeklinde ortaya koyar (Şekil 23). 

 

Medyal talamus, kaudat çekirdek başı, kapsula interna genusunun ventral bölümünü içeren stratejik lokalizasyonlu infarktlar bazen tek başlarına demans tablosunu ortaya çıkarabilirler.  Demans profili tutulan stratejik alana göre değişir.  Örneğin, medyal talamusta dorsomedyal çekirdekle birlikte mamillo-talamik traktusun infarktı frontal yürütücü ve amnestik bozuklukların bir karmasını oluştururken, kaudat çekirdek başı infarktlarında saf bir frontal yürütücü bozukluk görülür. Bu durumda, yeni bir vasküler olay olmazsa akut demans tablosu zaman içinde kendiliğinden düzelebileceği gibi, nörolojik defisiter bulgular da mevcut olmayabilir (Tablo 27). 

 

Notch proteini genindeki mutasyonlar klinik tablo ve görüntüleme açılarından BH’ya çok benzeyen “Cerebral Autosomal Dominant Arteriyopati Subkortikal İnfarktlar Lökoensefalopati” (CADASIL) isimli ailevi hastalığa neden olur.  Bu ailelerde migren öyküsü ile birlikte BH benzeri demans, otozomal dominant kalıtım tarzıyla birlikte bulunur. 

 

VaD tanısı pratik olarak iskemik vasküler lezyonlara bağlı demanslara karşılık olarak kullanılsa da, büyük bir hemorajik inmeyi izleyerek (intraserebral kanama, subaraknoid kanama) hasta sağ kalırsa, sekel tablo demans ile uyumlu statik bir ensefalopati olabilir. 

 

VaD tedavisi serebrovasküler hastalık tedavisi ilkelerini izler.  Başta hipertansiyon ve diabet olmak üzere vasküler risk faktörlerinin kontrolü, asetil salisilik asit ve benzeri anti-agregan uygulama, kardiyak veya arterden artere emboli riskinde anti-koagülasyon, kritik ekstra-kranyal karotis interna daralmalarında uygun olgularda karotis endarterektomisi VaD’ın önlenmesi ve denetiminde de etkili olacaktır.  Bir NMDA reseptör antagonisti memantin ve AH’de kullanılan kolinesteraz inhibitörleri VaD’da da etkin olduklarına dair çok güçlü olmasa da deliller mevcuttur.  Depresyon ve diğer duygudurum bozukluklarının uygun tedavisine çalışılmalıdır.  Vasküler parkinsonizm ve yürüyüş bozuklukları L-dopaya sıklıkla cevapsızdır, ancak bu ajanlar uygun dozlara çıkılıp belli bir cevap alındığı takdirde kullanılabilir. 

 

 

Şekil 23.  BT ve MRG’de İskemik Beyaz Madde Hasarının Görünüşü.

BT’de lökoareozis; lateral ventriküller düzeyinden geçen kesitte paraventriküler beyaz madde

dansitesi azalmış. B. MRG’de aynı olgu; T2 ağırlıklı kesitte beyaz maddede yüksek sinyal.

           

 

Tablo 27. Vasküler demans alt tipleri

 

Multi-infarkt Demans

Laküner Durum

Stratejik İnfarkt

Binswanger Sendromu

Etyoloji

Kardiyo-emboli, karotis hastalığı, intra-kranyal in-situ tromboz

Arteriolo-skleroz,

amiloid anjiyopati, diğer küçük damar hastalığı

Arteriolo-skleroz,

amiloid anjiyopati, diğer küçük damar hastalığı, intra-kranyal in-situ tromboz

Arteriolo-skleroz,

amiloid anjiyopati, diğer küçük damar hastalığı, CADASIL

Damar alanı

Tek arter

Tek arter, küçük arteriyol

Tek arter

Sınır sulama alanı, küçük arteriyoller

Beyin hasarı mekanizması

Akut iskemi

Akut iskemi

Akut iskemi

Kronik hipoperfüzyon

Patoloji

Birden fazla bölgesel infarkt

Multipl lakünler

Stratejik lokalizasyonlu tek infarkt

Demyelinizasyon ve aksonal kayıp

Görüntüleme

Kortiko-subkortikal infarkt alanları

Derin gri madde ve frontal beyaz maddede laküner infarktlar

Medyal talamus, kaudat çekirdek, kapsula interna genusunda laküner infarkt

Peri, paraventriküler beyaz maddede lökoareozis / hiperintensite

Lokalizasyon

Geniş boyutlu nöro-kognitif şebekeler

Kortiko-striato-talamo-kortikal devreler

Kortiko-striato-talamo-kortikal devreler

Kortiko-kortikal bağlantılar

Klinik

Afazi, vizyo-spasyal bozukluk, hemiparezi, hemianopsi

Yürütücü bozukluk, psödobulber paralizi, vasküler parkinsonizm, üriner inkontinans

Yürütücü bozukluk, amnezi

Yürütücü bozukluk, yürüme bozukluğu, üriner inkontinans, sıklıkla yavaş seyir

Chui’den modifiye edilmiştir.

           

 

Normal Basınçlı Hidrosefali

 

Normal basınçlı hidrosefali (NPH), BH’ya benzer bir triada sahiptir.  İlk kez Adams ve Hakim tarafından tanımlanmıştır ve dolayısıyla Adams-Hakim sendromu olarak da anılır.  Demans genellikle hafif şiddettedir ve zamanlama olarak yürüyüş bozukluğundan sonra başlar.  Yürüyüş bozukluğu genellikle ilk, bazen de tek başvuru yakınmasıdır.  Triadın diğer özellikleri ancak sorgulamayla (daha sık idrara çıkma, idrar için acele etme, GYA’ları etkilemeyen unutkanlık) ve ayrıntılı bir mental durum muayenesi ile ortaya konur.  Yürüyüş bozukluğu başlangıçta hafif bir serebellar ataksiyi andırırken giderek parkinsonyen özellikler kazanır.  Yürüyüşü başlatmak güçtür, yürüyüş kısa adımlarladır ve adımlama sırasında ayakları yerden kaldırmak güç gibidir (manyetik yürüyüş).  Postüral dengesizlik, düşmeler ve donma fenomeni görülebilir.  İleri evrelerde giderek ayakta durma, hatta oturma güçleşir.  Sfinkter kusuru başlangıçta idrar için acele etme (“urgency”) tarzındayken ileri evrelerde tam bir inkontinans yerleşir.  Kognitif bozukluk aslında sıklıkla demans şiddetine ulaşmaz.  Bazen depresyonla karıştırılabilecek bir apati eğilimi eşlik eder.  Nöropsikolojik muayenede, limbik tarzda olmayan tanımanın korunduğu bir bellek bozukluğu ve yürütücü bozuklukla giden bir demans profiliyle birlikte, görüntülemede kortikal atrofi ya da subkortikal iskemik değişiklikler olmaksızın ventriküler dilatasyon NPH özellikleridir.  Fizyopatolojisinde BOS akışkanlığında bir bozulmanın yarattığı BOS basınç artışının ventrikül sistemini genişletmesinden sonra konveksite ve ventriküler basınçlar arasındaki dengesizliğin zaman içinde kaybolması ileri sürülmektedir.  BOS dolaşım bozukluğunu tetikleyen olay bir subaraknoid kanama gibi öyküde ayırt edilebilen bir olay olabileceği gibi (sekonder NPH) böyle bir öykü mevcut olmayabilir (idyopatik NPH).  BOS boşaltıcı LP’ler ile klinik düzelme (yaklaşık 20-50 cc ile özellikle yürüyüşte düzelme) tanı koydurucudur.  Bu düzelme sıklıkla geçici ama bazen uzun süreli de olabilir.  Ancak negatif bir LP testi NPH’yı dışlamaz.  Sürekli basınç monitorizasyonu ve bazı hidrodinamik testlerin de tanı koydurucu olduğu ileri sürülmektedir.  Tedavi ventrikülo-peritoneal “shunt” şeklindedir.  Cerrahi sonrası iyi prognoz öngörücüleri olarak yürüyüş bozukluğunun zamanlamada ilk belirti olması, kognitif bozukluğun görece kısa süreli olması, NPH’nın sekonder olması ve LP testiyle pozitif sonuç, kötü prognoz öngörücüleri olarak da zamanlama ve şiddet açısından ön planda kognitif bozukluk, MRG’de aşikar kortikal atrofi ve yaygın beyaz madde bozukluğunun varlığı ileri sürülmüştür.

 

 

Diğer Sekonder Demanslar

 

Hızlı seyirli demansların ayırıcı tanısına “paraneoplastik limbik ensefalit” de katılır.  Sistemik kanserler içinde en sıklıkla akciğer kanseri ile ilintilidir.  Sistemik kanserin saptanmasından bir kaç yıl önce ortaya çıkabilir.  Depresyon ve letarji gibi prodromal belirtilerle başlangıç sıktır.  Araya giren nöbetler tabloyu alevlendirebilir.  Tablo yerleştiğinde kognitif olarak bir izole amnestik durumdur.  Buna diurnal ritim bozuklukları, disinhibisyon gibi kişilik değişiklikleri eşlik eder.  Görüntüleme tümüyle normal olabileceği gibi, Herpes simpleks ensefaliti tutulum tarzına benzer bir şekilde başlıca mezyal temporal alanlarda yüksek sinyal saptanabilir.   BOS’ta sıklıkla protein artışı ve lenforaji görülür.  Yine, BOS’ta anti-Hu antikoru pozitifliği tanıya yardım eder. Son zamanlarda başta NMDA ve AMPA reseptörleri ve voltaj kapılı potasyum kanalı (VGKC) olmak üzere tedaviye göreli olarak iyi cevaplı kanalopatilerle limbik ensefalit olguları bildirileri artmaktadır.

 

İnfeksiyöz (tuberküloz, nörosifilis, kriptokok, Lyme, HIV) inflamatuar (sarkoidoz, özellikle Hashimoto tiroiditi olmak üzere vaskülitik ve non-vaskülitik otoimmun meningo-ensefalitler) ve neoplastik subakut-kronik menengo-ensefalitler hızlı seyirli demanslar ayırıcı tanısında değerlendirilmesi gereken durumlardır.   Özellikle inorganik cıva olmak üzere toksinler de hızlı seyirli demansları taklit edebilir.  MRG (kontrast madde ile leptomeningeal boyanma, granülomatöz parenkim lezyonları), BOS incelemeleri (spesifik patojenin üretilmesi, spesifik seroloji, sitoloji, hücre ve protein artışı), serebral anjiyografi ve toksik tarama anılan farklı durumların ayırıcı tanısında kullanılan laboratuar yöntemleridir.

 

 

Wernicke-Korsakoff Hastalığı, gerçekte bir izole amnestik durum olsa da, eşlik eden psikotik bozukluklar ve kişilik değişikliğiyle hastanın bağımsızlığını bozarak sıklıkla bir demans gibi davranır.  B1 vitamini (thiamin) eksikliğine bağlı olarak limbik (corpus mamillare, dorsomedyal ve pulvinar talamik çekirdekler) ve beyinsapı (peri-akuaduktal gri madde) yapılarının hasarlanması sonucu gelişir.  Konfüzyon, oftalmoparezi, ataksi ve nistagmustan oluşan ve haftalar süren bir akut dönem sonrası, bu bulgular çeşitli derecelerde düzelirken kronik tablo yerleşir.  En sıklıkla, kronik alkolizm zemininde ortaya çıksa da, ülkemizde açlık grevleri de belli başlı nedenleri arasındadır.  Bu durumda, tabloyu ortaya çıkaran etkenin açlığın kendisi değil de, genellikle B1 içermeyen şekerli parenteral sıvılarla sonlandırılmasına bağlı iyatrojenik bir etken olduğu görülmüştür.

 

Nöro-Behçet ve multipl skleroz hastalıklarının kronik evrelerinde kognitif bozukluk şiddeti demans düzeyine ulaşabilir.

 

 

 

 

KAYNAKLAR ve OKUMA ÖNERILERI

 

  1. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP ve ark. Arch Neurol. 2003 Mar;60(3):387-92. Parkinson hastalığı demansının prevalans ve özellikleri: 8 yıllık bir ileriye dönük çalışma.

 

  1. Aarsland D, Bronnick K, Ehrt U, ve ark. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 Jan;78(1):36-42. Parkinson hastalığı ve demans hastalarında nöropsikiyatrik semptolar: frekans, profil ve ilişkli bakıcı stresi.

 

  1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd Edition.  Washington, DC: American Psychiatric Association, 1980 DSM-III demans kriterleri.

 

  1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition.  Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.DSM-IV Alzheimer tipi demans (DAT) kriterleri.

 

  1. Bertram L & Tanzi RE. Nature Reviews Neuroscience 9, 768-778 (2008). Alzheimer hastalığı genetiğinde 30. yıl. Sistemik metaanalizlerin etkisi.  
  2. Binetti G, Pasquier F, Cappa S. In: Handbook Clinical Neuropsychology, vol. 6, Ch. 14 (eds. F. Boller and S. Cappa). Elsevier Non-Alzheimer dejeneratif demanslar.

 

  1. Brown P, Preece M, Brandel JP ve ark. Neurology. 2000 Oct 24;55(8):1075-81. Iyatrogenic Creutzfeldt-Jakob hastalığı.

 

  1. Chui HC, Victoroff JI, Margolin D ve ark.  Neurology 1992; 42: 473-480.Muhtemel ve mümkün iskemik vasküler demans (IVD) ADDTC kriterleri.

 

  1. Collinge J. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Jul;76(7):906-19. Prion hastalıklarının moleküler nörolojisi.

 

  1. Dickson DW.  α-Synuclein and Lewy body disorders.  Current Opinion in Neurology 2001, 14: 423-432. α-sinükleopatiler üzerine güncel bir derleme.

 

  1. Emre M, Wentzel-Larsen T, Aarsland D. Mov Disord. 2006 Aug;21(8):1123-30. Parkinson hastalığında motor alttiplerdeki değişiklik ve demans riski.

 

  1. Emre M. Handb Clin Neurol. 2007;83:401-19. Parkinson hastalığı ile ilişkili demansın klinik özellileri, patofizyolojisi ve tedavisi.

 

  1. Erkinjuntti T and Gauthier S (eds.) Vascular Cognitive Impairment.  London, Martin Dunitz LTD, 2002. Vasküler kognitif bozukluk kavramının tüm yönleriyle tartışıldığı güncel bir kitap.

 

  1. Gambetti P, Kong Q, Zou W ve ark. Br Med Bull. 2003;66:213-39. Sporadik ve ailesel CJD: sınıflama ve özellikler

 

  1. Gurvit H, Emre M, Tinaz S ve ark. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2008 Feb-Mar;23(1):67-76. Kentli bir Türk toplumunda demans prevalansı.

 

  1. Gürvit H, Emre M. Parkinson hastalığının kognitif ve davranışsal belirtileri. Emre M (editör), Parkinson Hastalığı’nın içinde (s. 157-182). Ankara: Güneş Tıp Kitapevi, 2009.
  2. Hardy J. J Neurochem. 2009 Aug;110(4):1129-34. Alzheimer hastalığında amiloid hipotezi.

 

  1. Jack CR, Knopman DS, Jagust WJ etal. Hypothetical model of the Alzheimer’s pathological cascade. Lancet Neurol 2010;9:118-28.

 

  1. Kertesz A, Munoz DG.  Pick’s Disease: Frontotemporal Dementia. In: Terry R.D., Katzman R., Bick K.L., Sisodia S.S. (eds): Alzheimer Disease, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999 (2nd edition), pp. 133-146. Pick kompleksi kavramının kapsamlı bir tartışması ile ilgili antitelere ayrıntılı bir bakış.

 

  1. Kertesz A, Munoz DG.  (eds). Pick’s Disease and Pick’s Complex. Wiley-Liss, New York 1998. Pick kompleksi kavramının isim babası Kertesz’in editörlüğünü yaptığı, ilgili antiteleri bütün özellikleriyle ele alan kitap.

 

  1. Kertesz A. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2007 Oct-Dec;21(4):S5-7. Pick kompleksi-tarihi bakış.

 

  1. Lang AE, Riley DE, Bergeron C.  Cortical-Basal Ganglionic Degeneration.  In: Calne DB (ed): Neurodegenerative Diseases. Philadelphia, W. B. Saunders Company, 1993, pp. 877-894. KBD için yayınlanmış bir çok kriter dizisinden biri.

 

  1. Litvan I, Agid Y, Jankovic J ve ark.  Accuracy of clinical criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome).  Neurology 1996; 46: 922-930. PSP kriterleri.

 

  1. Litvan I, Goetz CG, Lang AE. (eds): Corticobasal Degeneration and Related Disorders. Advances in Neurology, vol. 82, Philadelphia, 2000, Lippincott Williams and Wilkins. KBD’nin klinik, patolojik ve biyokimyasal özellikleri üzerine mevcut muhtemelen en kapsamlı kitap.

 

  1. Mc Khann G, Drachmann D, Folstein M ve ark.  Neurology 1984; 34: 939-944. Muhtemel ve mümkün AH (PRAD ve PosAD) kriterleri.

 

  1. McKeith I, Galasko D, Kosaka K ve ark.  Neurology 1996; 47: 1113-1124. Lewy Cisimciği ile ilintili demans (LCD) uzlaşım kriterleri.

 

  1. McKeith I, Mintzer J, Aarsland D ve ark. Lancet Neurol. 2004 Jan;3(1):19-28. Lewy cisimcikli demans

 

  1. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J ve ark. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium .Neurology. 2005 Dec 27;65(12):1863-72. Lewy cisimcikli demansın tanı ve tedavisi

 

  1. Mesulam M-M.  Aging, Alzheimer’s Disease and Dementia: Clinical and Neurobiological Perspectives.  In: M.-Marsel Mesulam (ed): Principles of Behavioral  and Cognitive Neurology, New York, Oxford University Press, 2000 (2nd edition), pp. 439-522. Alzheimer hastalığı üzerine, nöroplastisite yükü hipotezinin de tartışıldığı kapsamlı ve yüksek nitelikli bir kitap bölümü.

 

  1. Mesulam MM. Ann N Y Acad Sci. 2000;924:42-52. Alzheimer hastalığının patogenezinde plastisite temelli bir teori.

 

  1. Mesulam MM. Neuron. 1999 Nov;24(3):521-9. Alzheimer hastalığında nöroplastisite bozukluğu: plaklar ve yumaklar arasındaki uçuruma bir köprü.

 

  1. Morris RC. Clinical dementia rating: a reliable and valid diagnostic and staging measure for dementia of the Alzheimer type. Int. Psychogeriatr 1997; 9 Suppl 1:173-76

 

  1. Mıhçı E, Gürvit H. Lewy cisimcikli demans. Işık AT, Tanrıdağ O (editörler), Geriatri Pratiğinde Demans Sendromu’nun içinde (s. 137-157). İstanbul: SomKitap, 2009.
  2. Reisberg b, Ferris SH,  de Leon MJ, Crook T. Global Deteriotation Scale. Psychopharmacol Bull 1988;24:661-3.
  3. Neary D, Snowden JS, Gustafson ve ark.  Frontotemporal lobar degeneration: A consensus on clinical diagnostic criteria.  Neurology 1998; 51:1546-1554. FTLD uzlaşım kriterleri.

 

  1. Petersen RC, Thomas RG, Grundman M ve ark, Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med. 2005 Jun 9;352(23):2379-88. MCI tedavisinde E vitamini ve donepezil

 

  1. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ev ark.  Vascular dementia; Diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop.  Neurology 1993; 43: 250-260. NINDS-AIREN muhtemel ve mümkün vasküler demans (VaD) kriterleri.

 

  1. Terry R.D., Katzman R., Bick K.L., Sisodia S.S. (eds): Alzheimer Disease. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999 (2nd edition). Alzheimer hastalığı ve benzeri demans bozukluklarının klinik, patolojik, biyokimyasal ve genetik özellikleri üzerine güncel en kapsamlı kitaplardan biri.  Bu cilt 2001 yılında Yelkovan Yayıncılık tarafından İ.H. Gürvit editörlüğünde bir ekibin çevirisiyle Türkçe olarak da yayınlandı.

 

  1. The Lund  and Manchester Groups.  Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 416-418. Manchester-Lund Fronto-temporal demans (FTD) kriterleri.

 

  1. Vanneste JAL. Diagnosis and Management of Normal Pressure Hydrocephalüs.  J Neurol 2000; 247: 5-14. Normal basınçlı hidrosefali üzerine güncel bir derleme.

 

  1. Weintraub S, Mesulam M-M.  Four neuropsychological profiles in dementia.  In: Boller F, Grafman J (eds): Handbook of Neuropsychology, vol.8, New York, Elsevier, 1993, pp. 253-282. İzole ilerleyici kognitif bozuklukların karakterizasyonu.