UYANDIRILMIŞ POTANSİYELLER

Yazanlar: A. Emre ÖGE, Zeliha MATUR

Son Güncelleştirme Tarihi: 26.03.2019

Uyandırılmış potansiyel (UP, evoked potential=EP), bir dış uyarana karşı merkez sinir sisteminin (MSS) elektriksel aktivitesinde ortaya çıkan değişim olarak tanımlanabilir. Dışarıdan verilen uyaranlarla zamansal ilişki içinde olan bu aktivite değişimlerinin kaydedilmesi MSS duyu yollarındaki iletim hakkında bilgi sağlar. Ancak, söz konusu biyoelektrik potansiyeller çok küçük voltaj değerlerine sahiptirler ve elektroensefalografi (EEG) dalgaları şeklinde kaydedilen sürekli beyin aktivitesinin ya da kendilerinden çok daha kuvvetli biyolojik ve çevresel (elektromanyetik) parazitlerin arasında kaybolurlar. Bu nedenle UP incelemesinde uygulanan uyaranı izleyen belirli bir zaman periyoduna ait sinirsel sinyaller kafa ve omurga üzerine konan (EEG kaydında kullanılanlara benzer) elektrodlar ve amplifikatör sistemiyle kaydedilir ve bu şekilde yapılan çok sayıda kayıtlamanın elektronik olarak ortalamaları alınır (averajlanır). Böylece dışarıdan uygulanan sinyale göre zamansal açıdan rasgele nitelik taşıyan EEG dalgaları silinirken, uyaranla zamansal ilişki içinde olan uyandırılmış potansiyeller kayıt trasesi üzerinde belirginleşir. Birbirini izleyen en az iki averajlama yapılarak elde edilen potansiyellerin uyarana yanıt olarak kaydedilmiş gerçek biyoelektriksel potansiyeller olduğundan ve herhangi bir artefakt kaynağından doğmadığından emin olunmaya çalışılır (Şekil 1). Elde edilen potansiyellerin uyarana olan zamansal uzaklığı (latans, gecikme), sinir sisteminin farklı yapılarından kaynaklanan potansiyeller arasındaki latans farkları ve söz konusu potansiyellerin genlik değerleri ölçülebilir. Bu değerlerin normal birey gruplarından elde edilenlere oranla belirgin farklılık göstermesi ya da aynı hastanın sağ ve sol tarafları arasında anlamlı derecede farklı oluşu MSS’de söz konusu uyaranı taşıyan yollarda iletimin aksadığını gösterebilir.

Şekil 1. Median somatosensoriyel uyandırılmış potansiyel (SEP) incelemesinde kalın traselerde A’dan C’ye doğru giderek artan sayıda averajlama yapıldığında, uyarana yanıt olarak kaydedilen potansiyellerin belirginleştiği görülmektedir. Zemindeki üst üste getirilmiş ikişer ince trase, yeterli sayıda averajlama yapıldığında, uyandırılmış potansiyel yanıtlarının tekrarlanabilir şekilde kaydedildiğini göstermektedir. Kaydedilen potansiyellerin hangileri olduğu ileride Şekil 11’de açıklanmıştır.

Manyetik rezonans (MR) görüntüleme gibi gelişmiş nörolojik görüntüleme yöntemlerinin ortaya çıkışı ile UP’lerin klinikte kullanıldığı alanlar kısıtlanmıştır. Ancak, görüntüleme yöntemleri sinir sistemini tutan lezyonlar hakkında daha çok anatomik bilgiler sağlarken, UP’ler yardımı ile sinir sistemi içindeki iletimin fizyolojik özellikleri hakkında veri elde edilebilir. UP’ler bu özellikleri ile görüntüleme yöntemlerinin MSS’yi tutan lezyonlar hakkında sunduklarına ek bilgiler sağlayabilir ya da mevcut yöntemlerle görüntülenemeyen lezyonların yol açtığı MSS hasarları hakkında bilgi verebilir. Bununla birlikte, UP yöntemlerinin ortaya koyduğu anormalliklerin bir hastalık için özgün olmaktan çok, belirli bir MSS traktusunun genişçe bir bölümündeki iletim kusurunu yansıttığını, birçok hastalık durumu için UP’lerin düşük duyarlıklı ve lezyonları iyi lokalize etmekte yetersiz olabildiklerini hatırlamak gerekir.

Teorik olarak herhangi bir duyu modalitesinin oluşturduğu UP’ler kayıtlanabilir. Ancak bunların klinik pratikte en çok kullanılanları görsel uyandırılmış potansiyeller (visual evoked potentials=VEP), kısa latanslı somatosensoriyel uyandırılmış potansiyeller (somatosensory evoked potentials=SEP) ve kısa latanslı beyinsapı işitsel uyandırılmış potansiyelleridir (brainstem auditory evoked potentials=BAEP). Aşağıda bu uyandırılmış potansiyel modalitelerinden ve MSS’nin inen motor yollarını inceleyen motor uyandırılmış potansiyellerden (MEP) söz edilecektir. Geç latanslı uyandırılmış potansiyeller daha yüksek kortikal süreçlerin değerlendirilmesinde daha çok araştırma amacıyla kullanılan elektrofizyolojik yöntemlerdir. Bu bölümde anlatılmayacak olan hareket ve olayla ilişkili potansiyeller bu amaçla en çok çalışılan yöntemlerdir.

UP incelemelerinin nöroloji pratiğinde belki de en çok kullanıldığı alan, multipl skleroz (MS) varlığı düşünülen bir hastanın klinik planda belirti ve bulgu vermeyen lezyonlarının oluşturduğu elektrofizyolojik iletim kusurlarının ortaya konmasıdır (Bakınız: Merkezi Sinir Sisteminin Miyelin Hastalıkları). Ayrıca intraoperatif girişimlerden doğan nörolojik bozuklukları en aza indirmek amacıyla, günümüzde giderek yaygınlaşan intraoperatif nöromonitörizasyonda çok sık kullanılırlar. UP’lerin klinik tanıya sağlayabildiği diğer katkılar aşağıda ilgili bölümlerde özetlenecektir. 

UP incelemelerinde uyarana karşı oluşan sinir sistemi sinyalleri yakın alan ve uzak alan potansiyelleri şeklinde kaydedilir. Yakın alan potansiyelleri, kayıt elektrodu sinyal jeneratörüne yakın olarak yerleştirildiğinde elde edilirler. Durağan (stationary) ya da sinir dokusu üzerinde hareket eden potansiyeller yakın alan potansiyeli olarak kayıtlanabilir. Bunlardan ikincisine, sinir iletim incelemeleri yapılırken uyarılmakta olan bir periferik sinire yakın şekilde deri üzerine yerleştirilen bir elektrod çiftinin yaklaşan, altından geçmekte olan ve uzaklaşan aksiyon potansiyelini birbirini izleyen polarite değişimleri şeklinde kaydedişi örnek gösterilebilir. Uzak alan potansiyelleri kayıt ve referans elektrodlarının ikisinin birden elektriksel potansiyel kaynağından uzak olarak yerleştirilmesi halinde kaydedilir. Uzak alan potansiyelleri daima durağan niteliktedir ve uzak sinaptik potansiyellerden ya da hacim iletkeninin konfigürasyon değiştirdiği bir alandan geçmekte olan aksiyon potansiyellerinden kaynaklanırlar. Bu şekilde sinir sisteminin farklı düzeylerinden kaynaklanan potansiyeller tek bir elektrod çifti ile elde edilen aynı kayıt montajında birbirinden ayrı defleksiyonlar olarak gözlenebilir (Şekil 11A). Farklı kayıtlama montajlarında bu potansiyellerin konfigürasyon ve polariteleri değişim gösterebilmekle birlikte latansları değişmez. UP incelemelerinde kaydedilen dalgalar genellikle, elde edilen potansiyelin defleksiyon yönünü gösteren bir harfin (pozitif=P ve negatif=N) yanına, o dalganın ortaya çıkış sırasını veya normal kişilerdeki ortalama latansını gösteren bir sayının eklenmesi ile isimlendirilir (N1, P1, N2 veya N75, P100 gibi).

GÖRSEL UYANDIRILMIŞ POTANSİYELLER (Visual Evoked Potentials=VEP)

Bu inceleme retinadan oksipital kortekse kadar görme yollarının fonksiyonunu yansıtmakla birlikte, özellikle ön (prekiazmatik) görme yollarındaki iletim bozukluğunu göstermede duyarlıdır. Görsel uyaran kaynağı olarak aralıklı parlayan ışık (flaş) ya da patern uyarıcılar kullanılır. “Patern reversal” uyarımın tekrarlanabilirliği ve lezyonları göstermedeki duyarlılığı en yüksektir. Bu yöntemde patern uyarıcı, bir video monitör tarafından hastaya gösterilen siyah beyaz renkte bir dama tahtası şeklinde olup saniyede 1-2 kez bu şeklin siyah kareleri beyaza, beyazları siyaha döner (patern reversal) ve bu değişimlerle aynı anda hastanın başına yerleştirilen elektrodlardan kaydedilip averajlanmaya gönderilen traselerin başlangıcı tetiklenir. Hasta, varsa refraksiyon kusurları düzeltilmiş olarak, loş ortamda, monitörün karşısına 1 m kadar uzağa oturtulur, sıra ile bir gözü örtülüp diğer gözü ile monitörün ortasındaki bir fiksasyon noktasına bakması istenir. Kayıtlamalar genellikle oksipital orta hat (Oz) ve paramedian (O1 ve O2) bölgeden yüzeyel elektrodlarla yapılır. Retrokiazmatik iletim kusurlarının gösterilebilmesi için bazen daha lateral yerleşimli (T5 ve T6) kayıt elektrodları gerekebilir (Şekil 2). Genellikle 100-300 kaydın averajlanması ve bu işlemin en az 2 kez tekrar edilmesi gerekir. Elde edilen kortikal yanıt sıklıkla bir ilk negatif pik (N75), onu izleyen büyük bir pozitif dalga (P100) ve daha sonra negatif bir pikten (N145) oluşur. VEP latansı P100 dalgasının tepe latansı olarak okunur ve bu değer 60 yaşın altındaki normallerde 115ms’nin altındadır. Ancak her laboratuvarın, kullandığı monitörün tipi ve büyüklüğüne, karelerinin büyüklüğüne göre kendi normal değerlerini belirlemesi gerekir. Anormal VEP, kortikal yanıtın tamamen kaybı, P100 latansının anormal derecede uzun olması veya gözler arasındaki latans farkının normal değerlerin üzerine çıkması şeklinde belirir.

VEP’ler ön görme yolarındaki lezyonları göstermekte son derece duyarlıdır. Akut optik nöritte bozuk bulunabildikleri gibi (Şekil 3), daha önce geçirilmiş ancak hasta tarafından fark edilmemiş bir optik nöriti ortaya koymakta da başarılı olurlar. Bu nedenle VEP’lerin optik sinir lezyonlarını göstermekte MR görüntüleme yöntemine oranla daha duyarlı ve daha ucuz olduğunu, normal bir VEP incelemesinin hastada bir optik sinir-kiazma lezyonu olasılığını hemen hemen ekarte ettirebildiğini söyleyebiliriz. Pratik nöroloji uygulamasında VEP’lere en çok MS tanısında, özellikle optik sinir tutulmasına ait klinik belirti ve bulguları olmayan hastalarda böyle bir lezyonun var olup olmadığını göstermek amacıyla başvurulur. Ancak VEP bozukluklarının optik nörite özgün olmadığını hatırlamak gerekir. VEP anormalliğine yol açan nedenler arasında optik sinire bası yapan tümörler (Şekil 4), iskemik optik nöropati (Şekil 5), glokom, Friedreich ataksisi ve diğer herediter ataksiler, Charcot-Marie-Tooth hastalığı, nörosifiliz, Leber’in herediter optik atrofisi, lökodistrofiler, pernisiyöz anemi, endokrin orbitopatiler, diyabet, alkolizm, fenilketonüri ve post-konküzyon sendromları sayılabilir. Retrokiazmatik lezyonların VEP ile tanınması oldukça güçtür. Bu lezyonlara ilişkin VEP anomalisi özelliklerinin iyi bilinmesi ve yarım alan patern uyarımların kullanılması bazen yardımcı olmakla birlikte, söz konusu lezyonların VEP’le lokalize edilmesi görüntüleme yöntemleri ile sağlanan bilgilere önemli bir katkı sağlamaz.

“Patern reversal” uyarım, gözü monitör üzerindeki odak noktasına sabitleyerek bakmayı gerektirdiği için bebekler, küçük çocuklar veya bu uygulamayı yerine getiremeyecek erişkinlerde (nistagmus, çok düşük görme keskinliği, kooperasyon kaybı gibi) flaş uyarım veya “patern onset” uyarım yapmak uygundur. Flaş uyarım stroboskop veya “Ganzfeld” gözlükleri ile yapılır. Flaş VEP’in değişkenliği “patern onset VEP” e göre çok daha fazladır. Görme alanının 60 farklı bölgesinden uyarımla kayıt yapılan yeni bir teknik olan multifokal VEP’in optik nörit ve MS’te, özellikle küçük, periferik lezyonları tanımada klasik tam alan uyarımına göre daha duyarlı olduğu bildirilmektedir.

Kiazmatik veya retrokiazmatik lezyonlar, paramedian ve daha lateral yerleşimli elektrodları da ekleyerek çok kanaldan kayıt yapıldığında, bazen tanınabilir. Kiazmatik lezyonlara bağlı bitemporal hemianopside, her iki gözde, uyarım yapılan gözle aynı taraftaki paramedian-lateral bağlantılarda kortikal potansiyeller daha geç latansla kaydedilir (Çaprazlaşmış asimetri, Şekil 6). Retrokiazmatik lezyonlara bağlı homonim hemianopsilerde ise her iki gözde de homonim hemianopsinin tarafıyla aynı yöndeki paramedian-lateral bağlantılarda (çaprazlaşmamış asimetri) kortikal potansiyellerin latansları geçtir (Şekil 7).

Şekil 2. Görme yollarının basit şeması (A), patern VEP incelemesi esnasında çekilen bir görüntü (B) ve bu incelemede elde edilen traseler (C). Her biri 100 uyarımın averajlanması ile kaydedilen iki trase üst üste getirilmiştir. Orta hattaki Oz-Cz bağlantısında kortikal P100 dalgaları en yüksek amplitüdlüdür.

Şekil 3. Sol optik nörit nedeniyle incelenmekte olan 32 yaşındaki kadın hastada patern VEP incelemesi. Sağlam (sağ) göz uyarımı ile elde edilen yanıtlar kesik çizgiyle, sol göz uyarımı ile kaydedilenler düz çizgi ile verilmiştir. Kortikal yanıtlar, solda belirgin derecede uzun latanslı (oklar) ve düşük amplitüdlüdür.

Şekil 4. Altı yıl önce sol sfenoid kanat meningiomu nedeniyle ameliyat edilen (parsiyel rezeksiyon) 64 yaşında kadın hasta. Sol gözünde vizyon azalmasının belirginleşmesi ve solda papilödem nedeniyle incelenmiştir. Şekil B’de kontrastlı T1 transversal MR kesitinde tümör kalıntısı (ok), Şekil A’da ise oksipital orta hat (Oz), sol (O1) ve sağ (O2) paramedian yerleşimli elektrodlardan verteks (Cz) referansı ile kaydedilen patern VEP yanıtları görülmektedir. Sağlam (sağ) göz uyarımı ile kaydedilen yanıtlar kesikli, sol göz uyarımı ile kaydedilenler düz çizgi ile verilmiştir. Sol taraf uyarımı ile elde edilen yanıtların latansları belirgin uzundur.

Şekil 5. Koroner arter by-pass ameliyatının 3. gününde ani gelişen sol gözde görme kaybı olan 52 yaşındaki erkek hastanın patern-VEP incelemesi. Kortikal potansiyeller, sağ göz uyarımıyla normal olarak kaydedilirken, solda elde edilememiştir.

Şekil 6. Altı yıl önce trafik kazası sonucu sağ orbita tavanında fraktür ve kiazma optikuma bası nedeniyle opere olan 20 yaşındaki erkek hastanın koronal (A) ve aksiyal (B, C) planda T2 MR kesitleri ve patern VEP incelemesi (D, E). Sağ göz uyarımıyla sağ (O2-Cz), sol göz uyarımıyla sol (O1-Cz) oksipital bağlantılarından kaydedilen P100 latansının uzun olduğu görülmektedir (çaprazlaşmış asimetri, kiazmatik lezyon).

Şekil 7. Dengesizlik ve ellerde titreme yakınması olan 22 yaşındaki multipl skleroz tanılı kadın hastanın patern VEP incelemesi (A, B) ve aksiyal planda FLAIR (C) ve T2 (D) MR kesitleri. Sol oksipital bölgede, lateral ventrikül arka boynuzuna komşu, subkortikal hiperintens lezyon görülmektedir. Patern VEP incelemesinde, hem sağ hem sol göz uyarımıyla orta hat ve sol oksipital bağlantılarda (Oz-Cz ve O1-Cz), P100 latansları normalken, sağ oksipital bağlantılarda (O2-Cz) P100 latansları uzundur (çaprazlaşmamış asimetri, retrokiazmatik lezyon).

BEYİNSAPI İŞİTSEL UYANDIRILMIŞ POTANSİYELLERİ (Brainstem Auditory Evoked Potentials=BAEP)

BAEP işitme sinirinin ve beyinsapındaki işitme yollarının fonksiyonunu yansıtır. Uyaran, sıra ile kulaklardan her birine bir kulaklık (ya da gereğinde dış kulak yoluna yerleştirilen bir prob) aracılığıyla uygulanan, işitme eşiğinin 60-70 dB üzerindeki bir şiddette ve akustik özellikleri belirlenmiş yaklaşık 10 Hz frekansta bir “klik” sesidir. En sık kullanılan “rarefaksiyon” kliği kulak zarının dışa doğru hareketine neden olur. Bu sırada karşı tarafa, diğer kulağa verilen uyaranın kemik yoluyla iletilen etkisini maskelemek amacıyla bir “beyaz gürültü” verilir. BAEP’i oluşturan potansiyeller, işitsel uyaranı izleyerek beyinsapı işitsel yollarının ardışık aktivasyonu ile ortaya çıkan bir dalgalar serisidir. Kayıtlama sağ ve sol kulak memesi (veya mastoid çıkıntı üzerindeki deri) ile verteks üzerine yerleştirilen elektrodlar aracılığı ile yapılır. Böylece sağ kulak-verteks ve sol kulak-verteks bağlantıları kayıt cihazının birer kanalı ile ilişkilendirilerek iki kanallı kayıtlama yapılır. Elde edilen dalgalar yaklaşık 0,1-0,5 mV amplitüdde, yani EEG aktivitesinin 1/100’ü kadar olan potansiyellerdir. Bu nedenle her seferinde 1500-2000’in üzerinde kaydın averajlanması ve tüm UP’lerde olduğu gibi averajlamanın en az iki kez yinelenmesi gerekir. Klinik lokalizasyonda en fazla kullanılan ilk beş BAEP dalgasının kaynaklandığı düşünülen anatomik bölgeler şöyledir (Şekil 8):

I. dalga: VIII sinir aksiyon potansiyeli

II. dalga: Koklear nukleus (ve VIII. sinir)

III. dalga: İpsilateral superior oliver nukleus

IV. dalga: Lateral lemniskus nukleus veya aksonları

V. dalga: İnferior kollikulus.

Beyinsapı işitsel yollarını etkileyen bir patolojik sürecin varlığında lezyonun etkilediği düzeyden sonraki potansiyellerin latansının uzaması veya bu potansiyellerin kaybolması beklenir (Şekil 9 ve 10). Böyle bir anormalliği en çok yansıtan parametre dalgalar (pikler) arası latanslardır. I-III interpik latansının uzaması VIII. sinir ve alt ponsa ilişkin patolojik durumları gösterirken (akustik nörinom gibi), III-V interpik latansındaki uzama daha çok orta pons ve alt mezensefalonun uyarılan kulakla aynı tarafta olan lezyonuna işaret eder. I-V interpik latansı, beyinsapı işitme yollarındaki iletimin total süresini yansıtır ve bu yolların herhangi bir düzeyindeki lezyondan etkilenerek uzayabilir.

Şekil 8. İşitme yollarının basit şeması (A), BAEP incelemesi yapılırken çekilen bir görüntü (B) ve kaydedilen kısa latanslı potansiyeller (C). Sol kulak uyarımı ile sol (L/L) ve sağ (L/R), sağ kulak uyarımı ile sol (R/L) ve sağ (R/R) verteks-mastoid bağlantılarından kaydedilen traseler alt alta gösterilmiş, en az 1500 averajlama ile kaydedilen ikişer trase üst üste yazdırılmıştır. Her trasede ilk beş BAEP dalgası işaretlenmiştir. KN=Koklear nukleus, SO=Superior oliver nukleus, LN= Lateral lemniskus nukleus veya aksonları, IF=İnferior kollikulus, TAL=Talamusun medial genikülat cismi, KORT=İşitme korteksi.

Şekil 9. Multipl sklerozu olan 37 yaşındaki kadın hastanın BAEP incelemesi. Sağ kulak uyarımıyla sağda I’den V’e kadar dalgalar normal latansla kaydedilirken, sol kulak uyarımıyla solda II. dalgadan sonraki dalgalar elde edilememiştir.

Şekil 10. Geçirilmiş sol pontin köşe tümörü nedeniyle solda kulakta işitme kaybı, periferik fasial paralizisi olan 65 yaşındaki kadın hastanın BAEP incelemesi. Sağ kulak uyarımıyla sağda I’den V’e kadar, solda II’den V’e kadar dalgalar normal olarak kaydedilirken, sol kulak uyarımıyla yanıt elde edilememiştir (sol 8. kranyal sinir tutulumu).

BAEP’in nörolojide en çok kullanıldığı alanlardan biri MS varlığı düşünülen hastalarda klinik olarak belirti vermeyen ya da şüpheli belirti ve bulguları olan beyinsapı lezyonlarının ortaya konmasıdır. BAEP, MS lezyonlarının belirlenmesinde VEP ve SEP’e oranla daha az duyarlı olmakla birlikte, bir iletim aksamasını ortaya koyması halinde tanıya önemli bir katkı sağlar. Beyinsapını etkileyen santral pontin miyelinoliz, metakromatik lökodistrofi ve adrenolökodistrofi gibi diğer demiyelinizan süreçlerde de BAEP anormallikleri görülür. BAEP’in tanısında kullanılabildiği diğer bir hastalık grubu arka çukur tümörleridir. Akustik nörinomlarda BAEP anormalliği erken ortaya çıkar ve tanıya oldukça yardımcı olur. Her ne kadar çağdaş MR cihazlarının duyarlığına ve sağladıkları anatomik bilginin yüksek değerine ulaşamasa da ucuz bir inceleme oluşu, kardiyak “pacemaker” gibi implantları taşıyan hastalarda kullanılabilmesi gibi nedenler bu alanda BAEP’e bir kullanım yeri kazandırabilir. Arka kafa çukurunun diğer yer kaplayıcı lezyonları, ancak beyinsapının içinden kaynaklandıkları ya da belirgin beyinsapı basısı oluşturdukları zaman BAEP anormalliğine neden olurlar. Bu nedenle söz konusu lezyonların tanısında BAEP önemli bir rol oynamaz. Arka çukur tümörlerinin cerrahisinde BAEP’in intraoperatif kullanımı VIII. sinirin cerrahi travmadan korunmasına yardımcı olabilir.

BAEP genellikle anestetik ve sedatif maddelerden, komaya neden olan metabolik bozukluklardan ve beyinsapı işitsel yollarını etkilemeyen fakat komaya yol açan yapısal lezyonlardan etkilenmez. Bu nedenle komalı hastalarda prognozu belirleme ya da beyin ölümü tanısı amacıyla kullanılabilir. Beyin ölümü için tipik olan BAEP bozukluğu, I. dalga elde edilebilirken diğer dalgaların kaydedilemiyor olmasıdır. Tüm dalgaların kaybolması hali başka nedenlere de bağlı olabileceğinden (koklear lezyon, eski bir sağırlık nedeni gibi) bu durumda BAEP’in beyin ölümü tanısına yardımcı olma değeri azalır.

SOMATOSENSORİYEL UYANDIRILMIŞ POTANSİYELLER (Somatosensory Evoked Potentials=SEP)

SEP incelemesi aferent periferik sinir liflerinin uyarılmasının ardından periferik ve MSS kaynaklı bir dizi potansiyelin kaydedilmesinden ibarettir. Bu incelemede kaydedilen potansiyellerden sorumlu olan yapılar, periferik sinir sisteminde kalın miyelinli lifler, MSS’de ise arka kordon-medial lemniskus sistemidir. Periferik sinirleri uyarabilecek herhangi bir stimulus türü verilebilirse de, uygulama kolaylığı ve ölçülebilir özelikleri nedeniyle EMG incelemesinde kullanılan türden elektriksel uyaranlar tercih edilir. Kaydedilmesi ve yorumlanması daha kolay olduğundan karma sinirlerin uyarılması ile gerçekleştirilen SEP incelemeleri standart hale gelmiştir. Bunların en çok uygulananları median ve ulnar sinirlerin bilekten, tibial sinirin ayak bileği, peroneal sinirin diz düzeyinden uyarılması ile yapılan SEP incelemeleridir. Bu karma sinirlerin uyarımında hafif bir parmak hareketi oluşturmaya yetecek kadar uyaran şiddeti yeterli olur ve hasta tarafından oldukça iyi tolere edilir. Kayıt elektrodları periferik nöral yapıların (median ve ulnar SEP için Erb noktası, tibial SEP için dizardı), omurganın (median ve ulnar SEP’te servikal, tibial SEP’te lomber düzeyde orta hatta), ve kafatasının üzerine (karşı parietal bölge veya verteks) yerleştirilerek kayıt cihazının farklı kanallarına bağlanır. Referans elektrodları ise kafatası üzerinde ve/veya dışındaki noktalara yapıştırılır.

SEP incelemelerinde kaydedilen başlıca potansiyellerin kaynakları şöyle özetlenebilir (Şekil 11):

Median ve ulnar SEP: N9: Brakial pleksus, N11: Spinal köklerin medulla spinalise giriş bölgesi, N13: Arka boynuz postsinaptik potansiyeli, N14/P14: Medial lemniskus, N20/P25: Primer somatosensoriyel korteks.

Tibial SEP: N18: Sinir kökleri, kauda ekuina, N22: Arka boynuzda postsinaptik potansiyeller, P37: Primer sensoriyel korteks.

Şekil 11. Normal median (A) ve tibial (B) SEP.

A. N. medianusun bilekten submaksimal uyarılması ile

1. trasede Erb-Fz bağlantısından kaydedilen periferik yanıt (Erb potansiyeli, N9),

2. ve 3. trasde servikal 7. ve 2. vertebra spinoz çıkıntıları hizasına konan elektrodlarla (Cv7-Fz ve Cv2-Fz) kaydedilen servikal potansiyeller (N11 ve N13),

4. trasede uyarımın karşı tarafındaki parietal bağlantıdan (Cc-Fz) kaydedilen kortikal potansiyel (N20) işaretlenmiştir.

B. N. tibialisin iç malleol düzeyinden submaksimal uyarılması ile

1. trasede dizardına konan elektrod çifti ile kaydedilen periferik yanıt (DA),

2. trasede üst lomber bölgede orta hatta konan elektrod çifti ile kaydedilen lomber potansiyel (LUMB),

3. trasede verteks ve uyarımın karşı tarafındaki parietal bölgeye konan elektrod çiftinden (Cz-Cc) kaydedilen kortikal potansiyeller (P37-N45) işaretlenmiştir.

SEP incelemesinde bir anomaliyi en net gösteren bulgu, lezyon düzeyinden ve bunun rostralinden kaynaklanan potansiyellerin kaybolması veya latanslarının uzamasıdır. SEP dalgalarının latansları vücut boyu, ekstremite sıcaklığı, sinir iletim hızları ve hasta yaşı gibi faktörlerden etkilendiğinden, incelemede anormal sonuçlar elde edildiğine karar vermeden önce bulguların bu faktörlere göre düzeltilmesi gerekir. Sağ ve sol taraf uyarımı ile elde edilen dalgalar arasında anlamlı latans farkı bulunması tek taraflı lezyonlar için değerli bir SEP bulgusudur.

SEP incelemesinde periferik ve MSS’yi tutan patolojik süreçlere ilişkin bilgiler elde edilebilir. Periferik sinirlerin proksimal kesimlerini tutan lezyonlarda SEP, elektromiyografi incelemesinin sağladığı bilgilere katkı sağlayabilir. Bu patolojik durumlara örnek olarak çeşitli nedenlere bağlı pleksopatileri ve bazı radikülopatileri sayabiliriz. MSS lezyonları içinde en çok SEP anormalliğine neden olan patolojik süreçler omuriliği tutanlardır. Sessiz bir MS lezyonunu ortaya koymada SEP, yaklaşık VEP kadar duyarlılığa sahiptir (Şekil 12 ve 13). MS olgularında median ve ulnar SEP incelemeleri seyrek olarak anormal bulgu verirken alt ekstremite uyarımı ile yapılan SEP’ler sıklıkla patolojik bulunur. Bu durum, alt taraflardan yükselen somatosensoriyel yolların omurilikte daha uzun bir mesafe kat etmelerinden ve bu nedenle demiyelinizan plaklar tarafından yakalanma olasılıklarının daha yüksek olmasından kaynaklanır.

Şekil 12. Multipl skleroz tanısıyla izlenen 27 yaşındaki kadın hastanın tibial SEP incelemesi. N. tibialis, iç malleol yanından submaksimal şiddette elektrikle uyarılmıştır. Sol taraf uyarımı ile elde edilen traseler kesikli gri, sağ taraf uyarımı ile elde edilen traseler ise düz siyah çizgilerle verilmiştir. Kortikal p37 dalgalarının latansları normal sınırlar içinde olmakla birlikte sağ taraf uyarımı ile elde edilenlerin latansı sola göre 4 ms uzun olup bu fark anlamlıdır. Bu bulgu lomber bölgenin üstünde, sağda, arka kordon iletiminde aksama olduğunu düşündürür.

Şekil 13. Multipl skleroz tanılı kırk bir yaşındaki erkek hastanın sagital (A) ve transversal (B) planda T2 MR kesitlerinde servikal omuriliğin sol posterior parasantral kesimini tutan, demiyelinizan bir lezyon görülmektedir (oklar). Sağ n. medianusun bilekten uyarılmasıyla normal latans ve amplitüdlü periferik (1. trase), spinal (2. ve 3. trase) ve kortikal (4. trase) yanıtlar kaydedilmiştir (C) Sol taraf uyarımı ile periferik ve kortikal potansiyeller normal olarak kaydedilirken servikal potansiyeller elde edilememiştir (D). Bu hastanın tibial SEP incelemesinde iki yanlı normal ve simetrik periferik, spinal ve kortikal yanıtlar kaydedilmiştir.

Servikal spondilotik miyelopati ve diğer nedenlere bağlı omurilik basıları ile sirengomiyeli gibi lezyonların oluşturduğu iletim kusurlarının gösterilmesi ve takibinde; travmatik miyelopatilerde arka kordon iletiminin bir derece süregeldiğinin ortaya konmasında SEP’ten yararlanılabilir (Şekil 14, 15, 16, 17).

MSS’nin daha üst düzeylerini tutan fokal ve yaygın süreçlerde de SEP’ten yararlanılabilir. Örneğin kortikal ve subkortikal kökenli miyoklonilerin ayırt edilmesinde, ilkinde yüksek amplitüdlü (dev) kortikal potansiyeller görülmesi nedeniyle SEP incelemesi faydalı olabilir (Şekil 18). Kortikal geri averajlama yöntemi ile miyoklonilere öncülük eden kortikal boşalımların gösterilmesi, kortikal miyokloni tanısını destekler (Şekil 19).

Şekil 14. Altmış dokuz yaşında, eski trafik kazası öyküsü olan, 2 yıldır yavaşça ilerleyen kollarda uyuşma ve yürüme güçlüğü yakınmaları nedeniyle incelenen erkek hastanın aksiyal (A) ve sagital (B) planda T2 MR kesitlerinde orta-alt servikal omurilikte, belirgin atrofiyle seyreden miyelomalazik lezyonu görülmektedir. Sağ (C) ve sol (D) tibial SEP incelemesinde lomber ve kortikal potansiyeller elde edilememiştir. Sağ (E) ve sol (F) median SEP incelemesinde üst servikal bağlantılardan servikal N13 potansiyelleri elde edilememiş, sağda kortikal N20 potansiyelleri hafif derecede uzun latansla kaydedilmiştir.

Şekil 15. Sol elde uyuşma yakınması olan, üst servikal bölgede omurilikte sirengomiyeli bulunan 30 yaşındaki kadın hastanın sagital planda T2 (A) ve T1 (B) MR kesitleri ile median (C, D) ve tibial (E, F) SEP incelemeleri. Sol n. medianusun bilek seviyesinde uyarımıyla servikal ve kortikal potansiyeller elde edilememiştir.

Şekil 16. Altı buçuk yaşındaki spina bifidali kız çocuğunun sagital ve aksiyal plandaT2 MR kesitleri (A, B) ve tibial SEP incelemesi (C). D10 seviyesi ve distalinde tam diastometamiyeli (B), D7 seviyesinde sringohidromiyeli, filar lipom ve gergin kord (A) mevcuttur. Tibial SEP incelemesinde kortikal yanıt potansiyelleri solda (düz siyah), sağa göre (gri noktalı) 5ms daha uzun latansla kaydedilmiştir ve merkezi iletim süresi solda sağa göre 5,5ms uzundur.

Şekil 17. Kranyovertebral bileşke anomalisi olan 36 yaşındaki kadın hastanın MR kesitleri (A, B, C), pre- (D, E) ve post-op (F, G) median SEP incelemeleri ile pre- (H, I) ve post-op (J, K) tibial SEP incelemeleri. Pre-op incelemelerde sağ ve solda hem median hem de tibial kortikal potansiyellerin kayıp olduğu görülmektedir. Post-op erken dönemde düşük amplitüdlü de olsa tüm kortikal potansiyeller elde edilmiştir. *Ameliyat kesisi nedeniyle C2 elektrodu yerleştirilememiştir (Hasta Prof. Dr. Faruk Ünal tarafından ameliyat edilmiştir).

Şekil 18. Yeni başlangıçlı progresif miyoklonik epilepsili 61 yaşındaki kadın hastanın sağ median SEP incelemesi. İlk 3 trase kortikal, sonuncu trase tenar kas kaydını göstermektedir. Kortikal C3-Cz bağlantısında 70µV’u bulan dev kortikal potansiyel kaydedilmiştir. Özellikle N35 bileşeninin arttığı görülmektedir. Tenar kayıtlarda, normalde istirahatte olmaması gereken orta latanslı, yüksek amplitüdlü kortikal refleks (C refleksi) yanıtı izlenmektedir.

Şekil 19. Progresif miyoklonik epilepsili bir hastanın geri averajlama incelemesi. Önkoldan kaydedilen miyoklonik boşalımlar (siyah traseler) ile tetiklenerek 100ms’lik traseler averajlanmıştır. Kortikal bağlantılardan yapılan kayıtlarda (yeşil ve petrol mavisi traseler), miyoklonilerin 22ms öncesinde kortikal deşarjlar izlenmektedir.

SEP, travmatik veya post-anoksik komalarda prognoz belirlenmesinde değerli bir yere sahiptir. Bu durumdaki hastalarda üst ekstremite uyarımı ile elde edilen kortikal SEP yanıtlarının korunması iyi, bilateral kaybı ise kötü prognozu (kalıcı vejetatif durum gibi) işaret eder. İntraoperatif SEP kayıtlamaları bu incelemenin oldukça sık faydalanılan başka bir kullanım alanını oluşturmaktadır. Skolyoz cerrahisi gibi omuriliğe kalıcı hasar oluşturma riskinin bulunduğu operasyonlar sırasında, bu konuda eğitimli bir ekip devamlı SEP kaydı yapar ve iletim kusurunun elektrofizyolojik belirtileri görüldüğünde cerrahı uyarır. Böylece kalıcı hasara neden olacak girişim sona erdirilebilir. Beyin ameliyatları sırasında primer motor korteksin yerinin belirlenmesinde, doğrudan korteks üzerinden kayıtlama ile yapılan SEP’lerden yararlanılabilmektedir.

Dermatomal uyarım veya kutanöz sinir uyarımı ile yapılan SEP’ler genellikle monoradiküler lezyonların araştırılmasında kullanılır. Bunların çoğu kez elektromiyografi incelemesi ile elde edilenlere eklenebilecek bir elektrofizyolojik veri sağlamadığı düşünülür. Yine de bazı nadir lezyonların gösterilmesi ve lokalize edilmesinde yararlı bilgiler sağlayabilirler (Şekil 20).

Şekil 20. Sağda L3 vertebra korpusu düzeyinde intraspinal kistik lezyonu olan hastanın MR (A, B, C) tibial (D, E) ve dermatomal (F, G) SEP incelemeleri. Tibial SEP incelemelerinde iki yanlı simetrik ve normal periferik, spinal ve kortikal potansiyeller kayıtlanırken (D, E), L3 dermatomu üzerinden duyu eşiğinin 3 katı şiddetinde verilen elektriksel uyaranla elde edilen kortikal yanıtların latansı, sağ taraf uyarımı ile sola oranla belirgin olarak uzun bulunmuştur (F ve G, vertikal çizgi karşılaştırmayı kolaylaştırmak amacıyla konmuştur).

MOTOR UYANDIRILMIŞ POTANSİYELLER (Motor Evoked Potentials=MEP)

Buraya kadar incelediğimiz uyandırılmış potansiyellerde MSS’ye ulaşan duyu yollarına ilişkin veriler elde edilmektedir. MEP incelemelerinde ise MSS’den çevreye giden (eferent) motor yolların incelenmesi amaçlanır (Şekil 21). Bu amaçla motor korteks özel elektriksel ya da manyetik uyarıcılarla uyarılır. Manyetik uyarıcılar özellikle ağrısız olmaları nedeni ile daha kullanılışlıdır ve elektrofizyoloji araştırma laboratuvarlarında oldukça yaygın şekilde kullanılır hale gelmişlerdir. Bir manyetik uyarıcı yüksek kapasiteli bir seri kondansatör ve bir bakır sarımdan (coil) oluşur. Kondansatörün boşalması ile sarım çevresinde ani ve yüksek güçte (1-3 T) bir manyetik alan değişimi oluşur. Bunun etkisi ile sarımın üzerine yerleştirildiği bölgeye komşu nöral dokular içerisinde iyon akımları ortaya çıkar ve bunlar sinir dokusunu uyarır. Manyetik uyarım deri ve kemik gibi araya giren dokular tarafından engellenmeden sinir dokusuna ulaşır, söz konusu çevre dokuları uyarmadığı için de belirgin bir ağrı oluşturmaz.

İnen motor yolları tutan lezyonların varlığında kortikal yanıtların latansı ve MİS uzar veya kortikal yanıtlar kaybolabilir. MEP incelemelerinde korteksin uyarılabilirlik durumu gibi motor yanıtların ortaya çıkması ile ilintili başka parametreler de incelenebilir. İncelemede kullanılacak manyetik sarımlar uyarılmak istenen doku ve araştırılan parametrelere göre seçilir. Geniş çaplı ve yuvarlak sarımlar güçlü bir manyetik alan yaratarak geniş bir alanı ve oldukça derin yapıları uyarabilir, buna karşılık odaksal uyarım yapamaz. Küçük çaplı ve özellikle 8 rakamı şeklindeki sarımlar ise daha odaksal uyarım sağlayabilir.

Şekil 21. Hipotenar kastan yüzeyel elektrodlarla kayıtlanarak yapılan MEP incelemesi. Kayıt traseleri üzerindeki harfler, şekil üzerindeki uyarım yerlerine karşılık gelmektedir.

a, b ve c: N. ulnarisin bilek, dirsek ve aksilladan elektriksel supramaksimal uyarımı ile elde edilen bileşik kas aksiyon potansiyelleri.

d: Manyetik sarım, merkezi posterior servikal orta hatta olacak şekilde yerleştirilerek sinir kökü uyarımı ile elde edilen motor yanıtlar.

e: Kortikal manyetik uyarımla elde edilen MEP yanıtları (3 yanıt üst üste kaydedilmiştir).

Trase e ve d’deki motor yanıtlar arasındaki latans farkı merkezi iletim süresini verir.

TMU, günümüzde motor işlev bozukluğu ile seyreden birçok hastalıkta kortikomotor yolların işlevini test etmede kullanılmaktadır. Sessiz kalmış MS lezyonlarını göstermede SEP’ten daha duyarlı olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. İnme olgularının erken evreden itibaren prognozlarının belirlenmesinde MEP incelemesinin rolü konusunda oldukça geniş çalışmalar yapılmıştır. Motor nöron hastalıklarında da genellikle anormal MEP bulguları saptanır. Özellikle primer lateral sklerozda kortikal uyarımla motor yanıtların elde edilememesi ya da çok düşük amplitüdlü ve geç latanslı bulunması tanıya yardımcı olabilir (Şekil 22). Servikal spondilotik miyelopatide inen motor yollardaki iletimin aksamasını göstermede MEP’in, MR ve SEP’ten daha duyarlı olduğu bildirilmiştir (Şekil 23). Üstelik MEP, basıya bağlı miyelopatiyi amiyotrofik lateral sklerozdan (ALS) ayırt etmeye de yardımcı olur. Periferik sinirlerin rutin sinir iletim incelemeleri ile doğrudan araştırılamayan proksimal segmentlerindeki lezyonların (pleksopati, radikülopati gibi) elektrofizyolojik olarak lokalize edilmesinde de MEP’ler kullanılabilir (Şekil 24). Ancak bu alandaki teknik problemler yeterince çözülememiştir. MEP, intraoperatif monitörizasyonda, özellikle omurilik cerrahisinde kullanılır.

MEP’ler periferik sinir uyarımıyla elde edilen bileşik kas aksiyon potansiyellerine göre genellikle daha düşük amplitüdlü olup, genlik, süre ve alanları bir uyarımdan diğerine değişir. Bir kollisyon yöntemi olan üçlü uyarım tekniği (triple stimulation technique=TST), TMU’ya cevaben oluşan motor nöron deşarjlarının senkron halini simüle eder. Bu sayede kortikospinal iletim bozuklukları, standart TMU yöntemlerine göre daha hassas olarak saptanır ve ölçülür.

Şekil 22. Primer lateral skleroz tanısıyla izlenen 60 yaşındaki erkek hastanın sağ ve sol abduktor digiti minimi kaslarından kaydedilen MEP incelemesi. Sağda, kortikal uyarımla elde edilen yanıtların çok düşük amplitüdlü ve geç latanslı, merkezi iletim süresinin uzun olduğu görülüyor.

Şekil 23. İlerleyici yürüme güçlüğünden yakınan ve muayenesinde piramidal kuadriparezi bulguları saptanan hastada, MR görüntüleme incelemelerinde (A, B) C4-C5 düzeyinde omurilik içerisinde sinyal artışına neden olan lezyonun (servikal spondilotik miyelopati?) hastanın yakınmalarından sorumlu olup olmadığı araştırılıyor. İki yanlı mm. trapezius (C ve D) ve abduktor digiti minimiden (E ve F) kayıtlama ile yapılan MEP incelemesinde elektriksel periferik sinir uyarımını izleyerek (C ve D’de üstteki traseler, E ve F’de üst traselerdeki ilk 4 potansiyel) manyetik sinir kökü uyarımı (C ve D’de ortadaki traseler, E ve F’de üst traselerde son potansiyeller) ve kortikal uyarım (en alttaki traseler) yapılmış, ↔ merkezi iletim sürelerini gösteriyor. Merkezi iletim süreleri C ve D’de simetrik ve normal bulunurken, E ve F’de sağda baskın (E) olmak üzere belirgin derecede uzamış. Bu durum, iki yanlı inen motor yolları etkileyen orta servikal bölge yerleşimli bir lezyonu düşündürüyor ve görüntüleme incelemesinde saptanan hiperintens lezyonun klinik tablodan sorumlu olduğunu telkin ediyor.

Şekil 24. Radyasyon pleksopatisi olgusunda (Bakınız: Spinal Sinirlerin Hastalıkları) A’da radyasyona bağlı deri değişikliği görülmekte (ok). B’de sol (üstteki traseler) ve sağ (alttaki traseler) m. abduktor digiti minimiden kayıtlama yapılırken n. ulnarisin bilek, dirsek altı, dirsek üstü ve aksilladan elektriksel uyarımı ve servikal manyetik sinir kökü uyarımı ile elde edilen yanıtlar üst üste konarak verilmiş. Düşey oklar servikal uyarımla kaydedilen yanıtların başlangıçlarını gösteriyor. Elektriksel uyarımla elde edilen yanıtlar iki taraf arasında belirgin farklılık göstermezken, sağda sinir kökü uyarımı ile elde edilen yanıt belirgin derecede daha geç latanslı ve düşük amplitüdlü bulunmuş. Bu, radyasyona bağlı pleksus lezyonunun ön planda segmental demiyelinizasyonla seyreden doğasına işaret ediyor. C’de hastanın bir sağ üst ekstremite kasının iğne elektromiyografisinde kaydedilen ve radyasyon nöropatileri için oldukça tanı koydurucu olan miyokimik boşalım görülüyor (başlangıç ve bitişi * ile işaretlenmiş).

MEP’lerin diğer bir kullanım alanı, çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerin etkisiyle kortikal eksitabilitede ortaya çıkan değişimlerin araştırılmasıdır. Bu amaçla en çok kortikal uyarılabilirlik eşiği ve kortikal sessiz süre değerlendirilir veya farklı yöntemlerle ikili kortikal uyarım çalışmaları yapılır (Şekil 25). Manyetik kortikal uyarımlar, belirli fonksiyonların korteks üzerinde lokalize edilmesinde de kullanılabilir. Bu amaçla odaksal uyarım veren sarımlar kullanılarak, uyarılması, belirli kayıt kaslarında en yüksek yanıtları oluşturan, belirli duyumları ortaya çıkaran, belirli görev ve fonksiyonların icra edilmesini kolaylaştıran ya da baskılayan bölgeler haritalanır ya da söz konusu bölgeler ve  fonksiyonlar arasındaki ilişkiler yüksek bir zamansal duyarlılıkla araştırılabilir. Bu bulguların çeşitli fizyolojik ve fizyopatolojik şartlar altındaki değişimi beynin fonksiyonları ve plastik özellikleri konusundaki anlayışımızın gelişmesine önemli katkılar sağlamıştır.

Belirli frekanslarda tekrarlanan (repetitif) transkranyal manyetik uyarımların (rTMU), MSS’de uyarımın kesilmesinden sonra da devam eden ve uzun süreli olabilen etkiler yarattığı gösterilmiştir. Bundan dolayı, rTMU ve transkranyal elektriksel uyarımın, bazı nörolojik ve psikiyatrik hastalık durumlarının tedavisi ya da rehabilitasyonunda invazif olmayan umut verici bir tedavi yöntemi olabileceği düşünülmektedir. rTMU, antidepresan ilaçlara dirençli majör depresyon tedavisinde ve migren atak tedavisinde (tek uyarım TMS) Amerika Bileşik Devletleri’nde “Food and Drug Administration” onayı almıştır. Ağrı, hareket bozuklukları, inme rehabilitasyonu, MS, ALS,  Alzheimer hastalığı, epilepsi, depresyon, anksiyete bozuklukları, obsesif-kompülsif bozukluk, madde bağımlılığı, şizofreni ve tinnitus gibi birçok alanda farklı protokollerle tedavi çalışmaları devam etmekte, daha az zaman alacak ve daha uzun etkili olacak yeni tedavi protokolleri geliştirilmeye çalışılmaktadır.

Şekil 25. A) Manyetik uyarımla oluşturulan sessiz süre. Kayıt kası istemli kası yaparken uygulanan transkranyal manyetik uyarım, çift başlı okla işaretlenen süre içinde istemli motor aktiviteyi baskılar. Daha sonra motor aktivite yeniden başlar. B) Normal denekte manyetik çift uyarımla kortikal uyarılabilirlik (eksitabilite) çalışması. İlk uyarım trase başlangıcında eşik altı şiddette verilir. İkinci uyarım (* ile işaretli) her keresinde aynı eşik üstü şiddette fakat ilk uyarımın ardından gittikçe uzayan aralıklarla (uyarımlar arası aralık=interstimulus interval) verilir. Uyarımlar arası aralıklar değiştikçe ikinci uyarımın oluşturduğu motor yanıtın genliği değişir ve böylece ilk uyarımın ikincisi üzerine olan etkisi araştırılır.

KAYNAKLAR

1. Chawla J. Motor Evoked Potentials. https://emedicine.medscape.com/article/1139085-overview

2. Chawla J, Burneo JG. Clinical Applications of Somatosensory Evoked Potentials. https://emedicine.medscape.com/article/1139393-overview

3. Chiappa KH. Evoked Potentials in Clinical Medicine. 3^rd  Ed. New York: Raven Press, 1997.

4. Chokroverty S. Magnetic Stimulation in Clinical Neurophysiology. Boston: Butterworths, 1990.

5. Evans AB, Boggs JG. Clinical Utility of Evoked Potentials. https://emedicine.medscape.com/article/1137451-overview

6. Groppa S, Oliviero A, Eisen A, Quartarone A, Cohen LG, Mall V, Kaelin-Lang A, Mima T, Rossi S, Thickbroom GW, Rossini PM, Ziemann U, Valls-Solé J, Siebner HR. A practical guide to diagnostic transcranial magnetic stimulation: report of an IFCN committee. Clin Neurophysiol. 2012;123(5):858-882.

7. Lefaucheur JP, André-Obadia N, Antal A, Ayache SS, Baeken C, Benninger DH, Cantello RM, Cincotta M, de Carvalho M, De Ridder D, Devanne H, Di Lazzaro V, Filipović SR, Hummel FC, Jääskeläinen SK, Kimiskidis VK, Koch G, Langguth B, Nyffeler T, Oliviero A, Padberg F, Poulet E, Rossi S, Rossini PM, Rothwell JC, Schönfeldt-Lecuona C, Siebner HR, Slotema CW, Stagg CJ, Valls-Sole J, Ziemann U, Paulus W, Garcia-Larrea L. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Clin Neurophysiol. 2014;125(11):2150-2206.

8. Pascual-Leone A, Davey NJ, Rothwell J, Wassermann EM, Puri BK (Eds). Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. London: Arnold, 2002.

9. Pihl-Jensen G, Schmidt MF, Frederiksen JL. Multifocal visual evoked potentials in optic neuritis and multiple sclerosis: A review. Clin Neurophysiol. 2017;128(7):1234-1245.