OTONOM SİNİR SİSTEMİ VE HASTALIKLARI

Ebru Altındağ, Mustafa Ertaş

Son Güncelleştirme Tarihi: 21.3.2009

 

 

Otonom sinir sistemi (OSS) kalp kası, düz kaslar ve salgı bezleri dahil neredeyse vücutta her organı innerve eden, aferent ve eferent kısımları olan bir sistemdir. Bilinç dışı çalışan OSS’nin eferent kısmı, etkileri çoğu kez birbirine zıt iki sistem olan sempatik ve parasempatik sinir sisteminden oluşur. Sempatik ve parasempatik sinir sistemleri birbirlerini tamamlayacak şekilde bir denge içinde çalışarak organizmanın iç ve dış ortamdaki değişikliklere adapte olmasını sağlayan viseral fonksiyonları yerine getirirler.

Bu bölümde OSS’nin anatomik ve fizyolojik özelliklerinden bahsedildikten sonra nörojenik ortostatik hipotansiyon ve otonomik yetmezlik, akut otonomik nöropatiler ve ailesel disotonomi tabloları üzerinde durulacaktır.

Anatomi ve Fizyoloji

OSS’nin somatik sinir sisteminden (SSS) en önemli farkı, SSS’nin başlattığı hareketlerin genellikle istemli olması, buna karşılık OSS’nin istem dışı çalışmasıdır. Diğer bir fark da iki sistemin anatomik lokalizasyon ve hedef organa ulaşma şeklinin birbirinden farklı olmasıdır. Somatik motor nöronlar merkezi sinir sistemi içerisinde medulla spinalisin ön boynuzlarında veya kranyal sinirlerin motor çekirdeklerinde bulunur ve bu nöronlara ait aksonlar doğrudan ilgili kasları innerve ederken; OSS’de beyinsapında ve medulla spinalisin T1-L3 (L2) segmentleri ile S2-S4 segmentlerinde presinaptik nöronlar yer alır. Presinaptik nöronların aksonları hedef organa ulaşmadan önce santral sinir sisteminin dışında bulunan prevertebral ganglionlar, paravertebral ganglionlar, organ duvarındaki terminal ganglionlar ve kranyal ganglionlar gibi otonomik ganglionlardaki postsinaptik nöronlar ile sinaps yapar ve postsinaptik nöronların aksonları hedef organı innerve eder.

SSS ve OSS’nin işlevleri duyu sistemi ile yakın ilişkide olmaları açısından ise benzerlik gösterir. Genel olarak motor fonksiyonlar SSS’de somatik aferent impulslara, OSS’de viseral aferent impulslara cevap olarak ortaya çıkar. Ancak SSS’de bazı viseral aferent impulslar da karın ağrısı olan bir hastanın dizlerini karnına doğru çekmesi gibi somatik motor cevapların ortaya çıkmasına sebep olabilir. Derinin ağrılı bir impulsla uyarılmasına bağlı olarak pupillaların dilate olmasında olduğu gibi, somatik aferent impulslar da bazı otonom cevapların ortaya çıkmasına neden olabilir.

Sempatik ve parasempatik sinir sistemleri anatomik ve fonksiyonel açıdan farklılıklar gösterir. Parasempatik liflerin presinaptik nöronları 3, 7, 9 ve 10. kranyal sinirlerde ve 2-3-4. sakral segmentlerdeki nuclei parasympathici sacralesde bulunurlar. Kranyal sinirlerden çıkan lifler gözde iris ve silier kaslara, gözyaşı ve tükürük bezlerine, farinks, özofagus, gastrointestinal traktusun düz kaslarına ve bezlerine, kalbe, karaciğere ve safra kesesine giderler. Sakral liflerse kolonun distal kısmını, rektumu, mesaneyi ve cinsel organları innerve eder. Sempatik sinir sisteminin presinaptik nöronları ise, medulla spinalisin birinci torakal ve ikinci lomber segmentleri arasındaki nucleus intermediolateralisde bulunur. Bu nöronlardan başlayan aksonlar salgı bezlerine, damarların ve barsakların düz kaslarına, ekstremitelere, kalbe, bronşlara, mesaneye, göze giderler. Her iki sistemde de bir presinaptik lif birden fazla postsinaptik nöronla sinaps yaparken, sempatik sinir sisteminde bu sayı çok daha fazladır; bu da sempatik sistemin aktivasyonu ile vücutta çok daha yaygın bir cevabın oluşmasına yol açar.

Otonom aktivitenin santral kontrolünde yer alan yapılar frontal premotor ve diğer kortikal alanlar,  limbik sistem (hipokampus, amigdala ve olfaktor korteks), hipotalamus, serebellum, beyinsapı ve medulla spinalisdir. Hipotalamus merkezlerden gelen uyarıları değerlendirerek beyinsapı ve medulla spinalisde bulunan presinaptik otonomik nöronlara impulslar gönderir. Hipotalamus ile beyinsapı ve medulla spinalis arasındaki yolların anatomik lokalizasyon ve seyirleri tam olarak bilinmemekle birlikte hipotalamustan beyinsapındaki presinaptik parasempatik nöronlara giden impulsların fasciculus longitudinalis dorsalis, medulla spinalisdeki presinaptik sempatik ve parasempatik nöronlara giden impulsların ise tractus hypothalamospinalis içerisinde seyrettiği düşünülmektedir. Nuclei tractus solitarii gibi beyin sapında bulunan bazı merkezler de presinaptik otonomik nöronların fonksiyonlarını hipotalamusdan bağımsız olarak düzenler.

Parasempatik sistemde; hem presinaptik nöron ile postsinaptik nöron arasındaki sinapsda hem de postsinaptik nöronla hedef organ arasındaki sinapsda açığa çıkan nörotransmitter madde asetilkolindir. Sempatik sinir sisteminde de presinaptik nöron ile postsinaptik nöron arasındaki sinapsda açığa çıkan nörotransmitter madde asetilkolindir; ancak postsinaptik nöron ile hedef organ arasında açığa çıkan nörotransmitter madde noradrenalindir. Ter bezlerinde farklı olarak sempatik sistem tarafından innerve olmasına karşın postsinaptik nöron ile hedef organ arasında açığa çıkan nörotransmitter madde asetilkolindir. OSS’de primer nörotransmitterler asetilkolin ve noradrenalin olmakla birlikte başka nörotransmitterlerin sinaptik iletimde rol oynadığı bilinmektedir.

Fonksiyonel açıdan sempatik ve parasempatik sistemlerin organlar üzerindeki etkileri birbirlerine terstir. Parasempatik sistem vücutta enerji üretilmesi ve bu enerjinin depolanmasını sağlayan anabolik aktivitelerin harekete geçmesini sağlarken diğer organların bazal bir aktivitede çalışmasını sağlar. Sempatik sistem ise savunma ve hücum gibi yoğun kas hareketlerine ihtiyaç duyulan durumlarda sindirim sistemi dışındaki organların yüksek aktivitede çalışmalarını sağlar. Sonuç olarak;  parasempatik sistem gastrointestinal sistemin çalışmasını hızlandırır, kalp atım hızını ve solunum sayısını yavaşlatır, periferik damarlarda vazodilatasyona yol açarken,  sempatik sinir sistemi ise bunun tersine gastrointestinal sistemin çalışmasını yavaşlatır, kalp atım hızını ve solunum sayısını hızlandırır, periferik damarlarda vazokonstriksiyona sebep olur (Tablo 1).


 

Tablo 1: Parasempatik ve sempatik sinir sisteminin işlevleri


ORGAN

PARASEMPATİK

SEMPATİK

Göz

Pupilla

Akomodasyon

Pupilla konstriksiyonu

 

Pupilla dilatasyonu

Tükürük bezi

Sekresyon

 

Kalp

Kontraktilite azalması

Atım yavaşlaması

Koroner akımda azalma

Kontraktilite artışı

Atım hızlanması

Koroner akımda artma

Mide, barsak, kolon, rektum

Artmış peristaltizm

Sekresyon

Anal tonusta inhibisyon

Defekasyon

Azalmış peristaltizm

Sekresyon azalması

Vazokonstriksiyon

Sfinkter kontraksiyonu

Mesane

Mesane kontraksiyonu

İnternal sfinkter inhibisyonu

İşeme

Mesane tonusunda inhibisyon

Sfinkter kontraksiyonu

 

Genital organlar

Kadın

Erkek

 

Vazodilatasyon

Vazodilatasyon ve ereksiyon

 

Uterus kontraksiyonu Ejekülasyon

 

Ekstremiteler

 

Vazokonstriksiyon

Piloereksiyon

Terleme

Akciğerler

 

Bronş dilatasyonu

Adrenal bez

 

Sekresyon

Safra kesesi

Eksitasyon

İnhibisyon

 


Otonom Bozukluklar

Otonom bozukluklar merkezi ya da periferik sinir sisteminin tek ya da birden fazla alanının tutulumundan kaynaklanabilir. Primer otonom yetmezlikte olduğu gibi izole OSS tutulumu ile karakterize olabileceği gibi multisistem atrofi (MSA) ya da Shy-Drager sendromunda olduğu gibi diğer nörolojik sistemlerin de tutulduğu bazı nörolojik hastalıkların seyrinde ortaya çıkabilir. Otonom tutulumlar diabetes mellitus veya sistemik amiloidoz gibi multiorgan tutulumu yapan sistemik hastalıkların nörolojik komplikasyonu olarak da görülebilir. Sempatik postsinaptik liflerin tutulumu sonucu ortaya çıkan miyoz, ptoz, enoftalmi, yüzde anhidrozis ve kızarma ile karakterize tabloya Horner sendromu denilir. Klinik bulgular Horner sendromundaki kadar minimal olabileceği gibi karotis sinüs hastalığında olduğu gibi yaşamı tehdit edici düzeyde de olabilir. Bazen de gustatuvar terlemede olduğu gibi sosyal açıdan yaşamı güçleştiren özellikte olabilir. Çoğunlukla yetmezlik şeklinde görüdüğümüz OSS tutulumu daha az sıklıkta Guillain-Barré sendromu ve tetanozda artmış aktivite şeklinde de karşımıza çıkabilir. OSS tutulumu yapan nörolojik ve nörolojik olmayan hastalıklar Tablo 2’de özetlenmiştir.

I. Nörojenik Ortostatik Hipotansiyon ve Otonom Yetmezlik

Postüral ya da ortostatik hipotansiyon nörolojik olan ya da olmayan çeşitli durumlarda görülen klinik bir bulgudur. Ortostatik hipotansiyon, ayakta durma ya da 60° dik durma sırasında 3 dakika içinde sistolik kan basıncında (SKB) 20 mmHg ya da diastolik kan basıncında (DKB) 10 mmHg azalma olarak tanımlanmıştır. Bazıları 30 mmHg’lık düşüşü gerekli görmektedir.

Sıcak banyo, uzun süre hareketsiz ayakta durma,  ağır öğünler, sabahın erken saatleri, volüm kaybı, alkol ve bazı ilaçlar ortostatik hipotansiyonu ağırlaştırırken, çömelme, bacak bacak üstüne atma, karın ya da bacak kompresyonu, gece yarısı hafif dik yatma, izotonik egzersiz yararlı manevralardır.

Ortostatik hipotansiyonun en sık görüldüğü Parkinsonyen sendromlar, saf otonom yetmezlik (SOY) ve kronik otonom nöropatiler üzerinde daha ayrıntılı olarak durulacaktır.

Parkinsonyen Sendromlar

Ortostatik hipotansiyonun da görüldüğü ciddi otonom yetmezlik eskiden Shy-Drager sendromu olarak bilinen MSA hastalarında sık görülür. İmpotans, ejekülatuvar fonksiyon bozukluğu, terleme azlığı, üriner ya da daha nadir olarak fekal inkontinans gibi diğer otonom belirtiler ortostatik hipotansiyondan önce ortaya çıkabilir. Tüm MSA hastalarında ilk bulgu olmasa bile otonom bozukluğun görülmesi tipiktir. Asimetrik tremorun görülmemesi, L-Dopa’ya cevapsızlık MSA’yi idyopatik Parkinson hastalığından (İPH) ayırt ettiren en önemli klinik bulgulardır.

İPH’de en sık kabızlık olmak üzere otonom şikâyetler görülebilir, ancak ortostatik hipotansiyon çoğunlukla asemptomatiktir ve L-Dopa kullanımı ile ortostatik hipotansiyon ağırlaşabilir. Tüm özellikleri ile tipik bir Parkinson hastasında otonomik bulgular çok ağır olabilir ve bu hastalar otonomik yetmezlikli Parkinson hastalığı grubunu oluştururlar.

Saf Otonom Yetmezlik

Ayrı bir bozukluk olarak bilinen saf otonom yetmezlik (SOY) ya da idyopatik ortostatik hipotansiyon yavaş ilerleyen ortostatik hipotansiyonun görüldüğü, 50 yaşından sonra başlayan bir hastalıktır. Tanımı gereği başka nörolojik hastalık görülmemesi kuraldır. Bu nedenle MSA veya parkinsonizm gelişmediğini göstermek için tanı 3-5 yıl sonra konulabilir. Otopsi çalışmalarında otonomik yetmezlikli Parkinson hastalarına benzer şekilde SOY’li hastalarda periferik otonomik ve enterik ganglionlarda klasik Lewy cisimcikli patern gösterilmiştir. İPH ve SOY arasındaki ilişki açık değildir ancak bazı ortak nörodejeneratif mekanizmalar ileri sürülmektedir. 

Kronik Otonomi Nöropatiler

Periferik sinirlerin ince liflerini tutan nöropatilerde otonom bulgular görülür. Diyabet, amiloidoz, paraneoplastik, bazı herediter ve toksik nöropatiler en sık otonom tutulum yapan periferik sinir sistemi hastalıklarıdır.

Diabetik otonom nöropati (DON) en sık, en önemli ve en çok araştırılan otonom nöropati nedenidir. Somatik nöropati bulguları da büyük oranda eşlik eder. Ortostatik hipotansiyonun yanı sıra DON’de üst gastrointestinal sistem motilite bozuklukları, mesane yakınmaları, kabızlık, impotans, epizodik ishal ve gustatuvar terleme sık görülür ve tedavi gerektirir.

Amiloidozun hem herediter hem de edinsel formlarında otonom yetmezlik görülebilir. Transtretin mutasyonlarında daha şiddetli otonom nöropati izlenir. Hepatik ve kemik iliği transplantasyonları gerekebilir.

İmmun aracılı ve paraneoplastik formlar potansiyel olarak tedavi edilebilir ve sıklıkla subakut başlayan nöropatilerdir. Paraneoplastik otonom tutulumların maliniteden önce ortaya çıkabileceği unutulmamalıdır. Kronik otonom nöroptiler Sjögren hastalığı gibi diğer otoimmun bozukluklarla ilişkili olarak da görülebilir. İdyopatik ince lif nöropatisi sıklıkla otonom fonksiyonu etkiler ancak semptomatik ortostatik hipotansiyona nadiren neden olur.

 

Ortostatik Hipotansiyon Tanısı

En sık adrenal yetmezlik ve feokromasitoma olmak üzere otonom olmayan durumlarda da ortostatik hipotansiyon görülebilir. Asemptomatik ortostatik hipotansiyon yaşlılarda sıktır ve nedeni multifaktöryeldir.

Otonom bozuklukların tanısında kısmen invazif olmayan laboratuvar incelemeleri artık daha çok kullanılmaktadır. Kardiyovagal (parasempatik) kalp hızının test edilmesi için sık nefes alma, Valsalva manevrası ve ayakta durmaya kalp hızı yanıtının değişkenliği analiz edilir. Kalp atım hızı normalde istirahatte bile değişkenlik gösterir. Derin solunumla bu değişkenlik artar. Otonom bozukluklarda bu değişkenlik bozulur. Bu değerlendirmede istirahatteki kalp atım hızı ile derin solunum sırasındaki kalp atım hızı karşılaştırılır, derin solunumdaki artış 10 ve altındaysa otonomik tutulum lehine değerlendirilir.

Postural testte oturur veya yatarken kalp atım hızı ve kan basıncı ölçülür. Ardından kalktıktan sonra yeniden ölçülür. Kalktıktan sonraki 15-16. atımlar arası süre ile 30-31. atımlar arası süre hesaplanıp 30/15 oranına bakılır. Bu oranın normalde 1.04’den büyük olması gerekir. 

Adrenerjik sistem (sempatik) değerlendirmesi için Valsalva manevrası, ortostatik stres (baş yukarda tilt ve ayakta durma) sırasında kan basıncı değişkenliği analizi yapılır. Postural kan basıncı değişkenliğinin değerlendirilmesi için yatar durumdan ayağa kalktıktan 2-3 dakika sonra kan basıncında sistolik 30 mmHg’dan fazla ve diastolik 15 mmHg’dan fazla düşme saptanması patolojiktir.

Ayrıca kantitatif sudomotor akson refleks testi, termoregülatuvar ter testi, polimerik silikonlu ter baskı testi  ve sempatik deri yanıtları otonomik yetmezliğin tanısı için yapılan diğer incelemelerdir. Sempatik deri yanıtı için bir deri bölgesinin elektriksel yükünde (örneğin el ayası ve el sırtı arasındaki elektriksel potansiyel fark) ani sesli uyaran veya ağrılı elektrik uyaran (örneğin karşı kolda duyusal sinire uygulanan elektrik uyarım) verildikten belli bir süre sonra (sıklıkla 2.5 saniyeden daha kısa bir sürede) elektromiyografi cihazıyla kaydedilen elektriksiyel potansiyele bakılır. Bu yanıt sudomotor aktiviteyi yansıtır. Alınamaması sempatik disfonksiyon lehinedir. 

Ortostatik hipotansiyon tedavisi

Tedavi ortostatik hipotansiyon için semptomatik rahatlama ve yaşam kalitesini düzeltmeye yöneliktir. Ayakta dururken görülen asemptomatik hipotansiyon genellikle tedavi gerektirmez, kolaylaştırıcı faktörlerden kaçınılması yeterlidir. Ancak postural “elbise askısı” paterni, omuz yorgunluğu ve baş ağrısı, vertigo, postprandiyal yorgunluk ve kognitif yavaşlama da hipoperfüzyonun minimal bulguları olarak kabul edilmelidir. Destek su ve tuz alımının (0.5-2 g/gün) yararlı olduğu, ilaç ihtiyacını azalttığı bildirilmiştir. Yatak başını yükseltmek de baroreseptörleri stimüle eder ve nokturnal diürezi azaltır. Yaşlılarda aşırı sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği ortostatik hipotansiyonu ağırlaştırır. Yine eşlik eden aneminin düzeltilmesi ortostatik hipotansiyonun tedavisini kolaylaştırır.

Ortostatik hipotansiyonun tedavisinde kullanılan ilaçlar ne yazık ki ülkemizde ruhsatlı olarak bulunmamaktadır. Bunların ilki fludrokortizondur (0.1 mg/gün başlayarak). Diğeri ise α-adrenerjik agonist olan midodrindir. Midodrin kısa etkili bir ilaç olup özellikle sabah saatleri verilmesi önemlidir.

II. Akut Otonom Nöropati

Akut ya da subakut otonom nöropati (AON) ya da akut pandisotonomi  sık görülmeyen ve primer olarak periferik otonomik sinirleri etkileyen ayrı bir antitedir. Yaklaşık olarak olguların yarısında Guillain-Barré sendromunda olduğu gibi viral prodromu takiben ortostatik hipotansiyon, anhidrozis, parasempatik yetmezlik ve gastrointestinal fonksiyon bozukluğundan oluşan jeneralize otonomik yetmezlik görülür. Olguların %25’i kuru göz ve ağız, ileus ve diğer gastrointestinal motilite bozukluğu durumları, mesane fonksiyon bozukluğu, hipohidrozis, reaktif olmayan pupiller, sabit kalp hızı ve cinsel fonksiyon bozukluğu ile karakterize, semptomatik ortostatik hipotansiyonun geri planda olduğu kolinerjik form ile sınırlıdır. Monofazik olan bu hastalıkta genellikle iyileşme görülür ancak yavaştır ve tam değildir. Hastaların üçte biri fonksiyonel olarak iyi iyileşme gösterir, üçte biri semptomatik ortostatik hipotansiyon gibi ciddi kayıplarla birlikte kısmen düzelir, üçte birindeyse düzelme olmaz. Önceden geçirilmiş viral hastalıklar arasında herpes simpleks, mononükleozis, rubella sayılabilir.

Etkilenen sistemlerdeki anormallikler otonomik testlerle saptanabilir. Sinir iletim çalışmaları tipik olarak normaldir ancak hafif duysal bozukluklar görülebilir. Sural sinir biyopsilerinde eşlik eden küçük miyelinli ve miyelinsiz liflerdeki azalmayla birlikte mononükleer hücre infiltratları görülmüştür. Nikotinik ganglionik AchRα-3 altbirimlerine karşı antikorın gösterilmesi immun aracılı mekanizmaları düşündürmektedir.

Ortostatik hipotansiyonda destekleyici bakım ve yaklaşım tedavinin ana hatlarını oluşturur. Literatürde olgu bildirisi şeklinde yer alan IVIg tedavisine iyi yanıtlı olgular, bu tedavinin günümüzdeki en makul tedavi olduğunu düşündürmektedir.

III. Ailesel Disotonomi

İlk olarak 1949 yılında tanımlanan, nadir görülen bu hastalık otozomal resesif geçişlidir. Otonomik semptomların yanı sıra diğer sinir sistemi yapılarının tutulum bulguları da görülür. IKBKAP (I kapa B kinaz kompleks-ilişkili protein) geninde, 9q31-q33 kromozomunda 2 mutasyon sonucu oluşan konjenital duyusal ve otonomik nöropati ile karakterizedir. Tanı prenatal olarak konulabilir, yaş arttıkça klinik tablo ağırlaşır. Laboratuvar incelemelerinde noradrenalin sentezinde azalma gösterilebilir. Tanı, klinik semptomlar ve genetik altyapının birlikteliği ile konulur. Uzun dönemli sağkalım bildirilmiştir. Bebek ve çocuk ölümleri aspirasyon pnömonisi, mide kanaması ya da dehidratasyona bağlı olabilir. Ölüm ikinci olarak 14-24 yaşları arasında akciğer komplikasyonları, uykuda ölümler ve kardiyopulmoner arrest nedeniyle pik yapar. Bildirilen en yaşlı hastalar 5. dekaddadır. Periferik α-adrenerjik agonist olan ve ülkemizde bulunmayan midodrin 0.25 mg/kg/gün dozunda ortostatik hipotansiyona yaklaşımda kullanılabilir. Disotonomik krizlerde paranteral sıvı, diazepam, sedasyon, antiemetik tedaviler uygulanabilir. Spesifik gen defektinin belirlenmesi ile ileride kesin tedavi beklenebilir. 


 

Tablo 2: Otonom fonksiyon bozukluğu yapan hastalıklar   

Primer

Akut ve subakut disotonomileràsaf kolinerjik, saf pandisotonomi, diğer nörolojik   tutulumların olduğu pandisotonomi

Kronik otonomik yetmezlikàSaf otonom yetmezlik, multsistem atrofi, saf otonom yetmezlikli Parkinson hastalığı

Sekonder

         Konjenital

         Herediter

                   Otozomal dominantàAilesel amiloid nöropati, porfiri

                   Otozomal resesifà Ailesel disotonomi

                   X’e bağlı resesif geçişliàFabry hastalığı

Metabolik hastalıklaràDiabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, kronik karaciğer yetmezliği, Vitamin B12 eksikliği, alkol

         İnflamatuvar hastalıklarà Guillain-Barré sendromu, transvers miyelit

         İnfeksiyonlarà Tetanoz, HIV, Chagas hastalığı, fatal ailesel insomnia

Tümörlerà Beyin tümörleri, akciğer, pankreas kanseri seyrinde paraneoplastik tablolar, Lambert-Eaton sendromu

         Konnektif doku hastalıklarıàRomatoid artrit, SLE, mikst konnektif doku hastalığı

         Diğer nedenler

                  Cerrahià Vagotomi, bölgesel sempatektomi

                   TravmaàMedulla spinalis kesisi

        


 

KAYNAKLAR

1.     Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden C: Neurology in Clinical Practice. Butterworth-Heinemann, 3rd edition, 2000.

2.     Ropper AH, Victor M:  Adams &Victor’s Principles of Neurology. McGraw-Hill Professional, 8th edition, 2005.

3.     Taner D: Fonksiyonel Nöroanatomi. Metu Press, 1998.

4.     Rowland LP: Merritt’s Neurology. Lippincott Williams & Wilkins, 10th edition, 2000.