MERKEZİ SİNİR SİSTEMİNİN HEREDİTER MİYELİN HASTALIKLARI/LÖKODİSTROFİLER

Yazanlar: Pınar Topaloğlu, Zuhal Yapıcı, Mefkûre Eraksoy

LÖKODİSTROFİ SINIFLAMASI

Ak madde hastalıkları, genç erişkinlerde multipl skleroz ve yaşlılarda vasküler hasarı akla getirse de, çocukluk çağında çok sayıda mendelien kalıtımlı genetik hastalığa işaret eder. Lökodistrofiler, merkezi sinir sisteminin (MSS) başlıca ak maddesini etkileyen, çoğunlukla monogenik ve nadir görülen nörolojik hastalıkların grubunu simgeleyen bir terimdir. Yenidoğan ve erken çocukluk döneminden, ergen ve erişkin döneme kadar her yaşta görülebilir. Kalıtsal ak madde hastalıkları, lökodistrofi adını alana kadar uzun bir dönem geçmiştir. Bu dönemin tarihsel gelişimi ve sınıflamaya gidilen yol sırasında birçok hastalığın patofizyolojisi anlaşılmış ve yeni hastalıklar tanımlanmıştır.

Bilimsel veriler arttıkça multipl skleroz gibi primer olarak miyelini etkileyen hastalıklarla, primer olarak nöronun veya aksonun etkilendiği dejeneratif hastalıklar arasındaki sınır belirsizleşmeye başlamıştır. Primer miyelin hastalığı olarak bilinen multipl sklerozda bile erken ve önemli miktarda aksonal hasar oluştuğu, herediter ak madde hastalıklarının bir kısmında belirgin akson kaybı geliştiği, infantil başlangıçlı olanların bir kısmında da kaybolan ak maddenin daha sonra düzeldiği gözlenmiştir. Primer nöronal/aksonal hastalıklarla, primer miyelin hastalıklarının ayrımındaki zorluktan dolayı, miyelinin ön planda etkilendiği bütün ak madde hastalıkları ‘lökoensefalopati’ terimi altında toplandı. ‘Ak madde hastalıkları’ veya ‘Lökodistrofi’ terimi ise doğrudan veya oligodendrositler aracılığıyla dolaylı olarak gelişen, başlıca miyelinin etkilendiği, genetik hasarla oluşan ve klinik olarak ilerleyici olan herediter hastalık grubunu şemsiyesi altında toplar. İlk olarak 1928’de metakromatik lökodistrofi ile kullanılmaya başlanan bu terim Grekçe kökenlidir (leuko: beyaz; dys: kayıp; trophy: büyüme).

Doku ayrımının sınırlı olmasına rağmen, bilgisayarlı tomografinin (BT) tanıda kullanılmaya başlamasıyla tüm lökoensefalopatilerin neden olduğu MSS hasarı in vivo olarak görülmeye başlanmıştır. Fakat mevcut hastalıkların yaptığı hasarın değerlendirilmesinde ve zamanla birçok yeni lökodistrofinin tanımlanmasında asıl çığır açan gelişme manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’nin kullanılmaya başlaması olmuştur. Öncesinde vücut sıvılarını ve enzim analizlerini temel alan tanı algoritmaları tamamen değişmiş ve lökoensefalopatilerin tanımlanmasında van der Knaap ve arkadaşlarının liderliğinde ‘MRG patern tanıma’ sistemi gündeme gelmiştir. Tüm beyin parankiminin ayrıntılı anatomik gruplara ayrılarak tek tek incelendiği bu sistem birçok yeni lökodistrofinin daha iyi anlaşılmasını ve megalensefalik kistik lökoensefalopati (megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts - MLC) ve yüksek laktatlı ve beyinsapı ve omurilik tutulumlu lökoensefalopati (leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation - LBSL) gibi yeni hastalıkların tanımlanmasını sağlamıştır.

Lökodistrofi şemsiyesi altındaki hastalıklarda miyelinin etkilenme şekilleri farklıdır ve bu tanımlamalar sınıflandırmanın patofizyolojik temellerini anlamaya yardımcı olarak düşünülmektedir. Genel olarak kullanılan tanımlamalar aşağıdaki gibidir:

- Demiyelinizasyon: Miyelinin, normal olarak oluşumundan sonra primer ve selektif olarak oligodendroglia ve miyelin membranlarının tutulumu sebebiyle kaybıdır.

- Hipomiyelinizasyon: Miyelin deposundaki belirgin ve kalıcı kayıptır.

- Dismiyelinizasyon: Miyelinizasyon işleminin hasara uğraması ve kayıptan çok düzensiz, anormal görünümlü ve yamasal tarzda bozuk bir miyelin oluşumunun gerçekleşmesidir.

- Gecikmiş miyelinizasyon: Miyelin depolanması gecikmiştir fakat bu progresif değildir. Buna en iyi örneklerden biri malnütrisyondur.

- Miyelin hastalıkları: Yukarda tanımlanan terimlerin tümünü içerir.

Bu kitapta tüm klinik ve laboratuvar çalışmalarının ışığı altında en güncel ve aydınlatıcı olan iki tip sınıflamadan bahsedilecektir. Birincisi klinik bir sınıflama, diğeri ise van der Knaap’ın 2017’de önerdiği patoloji temelli sınıflamadır. İki sınıflama da Tablo 1 ve Tablo 2’de orijinal listelerinden Türkçe’ye çevrilerek gösterilmiştir.

Tablo 1. Lökodistrofilerin Klinik Sınıflaması (van der Knaap M, 2017’den izinle uyarlanmıştır)

Lizozomal depo hastalıkları a. Metakromatik lökodistrofi b. Multipl sülfataz eksikliği c. Globoid hücre lökodistrofisi (Krabbe hastalığı) d. GM1 gangliosidoz e. GM2 gangliosidoz f. Fabry hastalığı g. Fukosidozis h. Mukopolisakkaridoz i. Sialik asit depo hastalıkları j. Nöronal seroid lipofuksinozis Peroksizomal hastalıklar a. Peroksizom biyogenez defektleri b. Bifonksiyonel protein eksiklikleri c. Asil-CoA redüktaz eksiklikleri d. X’e bağlı adrenolökodistrofi ve adrenomiyelonöropati e. Refsum hastalığı Mitokondriyal disfonksiyon a. Mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz ve inme benzeri epizodlar (MELAS) b. Leber’in herediter optik nöropatisi c. Kearns-Sayre sendromu d. Mitokondriyal nörogastrointestinal ensefalomiyopati (MNGIE) e. Leigh sendromu ve mitokondriyal lökoensefalopatiler f. Piruvat karboksilaz eksikliği g. Multipl karboksilaz eksikliği h. Serebrotendinöz ksantomatozis Nükleer DNA tamir defektleri a. Cockayne sendromu b. Fotosensitiviteli lökodistrofi Miyelin proteinlerini kodlayan gen defektleri a. Pelizeus-Merzbacher hastalığı b. 18q^-sendromu Amino asit ve organik asit metabolizma bozuklukları a. Fenilketonüri b. Glutarik asidüri tip 1 c. Propiyonik asidemi d. Non-ketotik hiperglisinemi e. Akçaağaç şurubu hastalığı f. 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA liyaz eksikliği g. Canavan hastalığı h. L-2-hidroksiglutarik asidüri i. D-2-hidroksiglutarik asidüri j. Hiperhomosisteinemi k. Üre siklus defektleri l. Serin sentez defektleri

Bilinmeyen a. Sülfit oksidaz eksikliği ve molibdenum kofaktör eksikliği b. Galaktozemi c. Sjögren-Larsson sendromu d. Lowe sendromu e. Wilson hastalığı f. Menkes hastalığı g. Premutasyon frajil X h. Ito’nun hipomelanozisi i. Inkontinentia pigmenti j. Alexander hastalığı k. Dev aksonal nöropati l. Megalensefalik kistik lökodistrofi m. Konjenital musküler distrofiler n. Miyotonik distrofi tip 1 o. Proksimal miyotonik distrofi p. X’e bağlı Charcot-Marie-Tooth hastalığı q. Okülodijitodental displazi r. Kaybolan ak madde hastalığı s. Aicardi-Goutieres sendromu ve varyantları t. Kalsifikasyonlu kistik lökodistrofi u. Beyinsapı ve omurilik tutulumlu lökodistrofi ve yüksek laktat v. Bazal ganglia ve serebellum atrofisiyle hipomiyelinizasyon w. Nöroaksonal sferoidli herediter diffüz lökoensefalopati x. Dentatorubropallidolusyan atrofi y. Amiloid anjiopati z. Subkortikal infarktlı serebral otozomal dominant arteriopati ve lökoensefalopati (CADASIL) aa. Subkortikal infarktlı serebral otozomal resesif arteriopati ve lökoensefalopati (CARASIL) bb. Nasu-Hakola hastalığı cc. Pigmenter ortokromatik lökodistrofi dd. Erişkin otozomal dominant lökodistrofiler

Tablo 2. Lökodistrofilerde van der Knaap’ın patoloji temelli sınıflaması (van der Knaap M, 2017’den izinle uyarlanmıştır).

Miyelin hastalıkları Hipomiyelinizasyon a. Pelizeus Merzbacher hastalığı b. Periferik nöropati, santral hipomiyelinizasyon, Waardenburg- Hirschsprung c. Erken miyelinize alanların hipomiyelinizasyonu Demiyelinizasyon a. Metakromatik lökodistrofi b. Multipl sülfataz eksikliği c. Globoid hücre lökodistrofisi d. X’e bağlı adrenolökodistrofi, serebral formu Miyelin vakuolizasyonu a. Lökoensefalopati ile giden mitokondriyal hastalıklar b. Fenilketonüri c. Canavan hastalığı d. Amino asit metabolizma hastalıklarının bir kısmı e. Cx32 ilişkili (X’e bağlı) Charcot Marie Tooth hastalığı Astrositopatiler a. Alexander hastalığı b. Megalensefalik kistik lökodistrofi c. CIC-2 ilişkili hastalık d. Kaybolan ak madde hastalığı e. Aicardi-Goutieres sendromu ve varyantları f. Okulodentodijital displazi g. Dev aksonal nöropati

Löko-aksonopatiler Bazal ganglia ve serebellum atrofisiyle hipomiyelinizasyon Konjenital kataraktla hipomiyelinizasyon Erken başlangıçlı nöro-dejeneratif hastalıklar 1. GM1 ve GM2 gangliosidozlar 2. İnfantil nöronal seroid lipofuksinozis 3. AGC1 ile ilişkili hastalık 4. AIMP1 ile ilişkili hastalık 5. HSPD1 ile ilişkili hastalık Pol III ile ilişkili lökodistrofiler Beyinsapı ve omurilik tutulumlu lökoensefalopati ve yüksek laktat Beyinsapı ve omurilik tutulumlu hipomiyelinizasyon ve bacak spastisitesi Dev aksonal nöropati Mikrogliopatiler CSF1R ile ilişkili hastalıklar 1. Sferoidli herediter diffüz lökoensefalopati 2. Pigmenter ortokromatik lökodistrofi Nasu-Hakola hastalığı Löko-vaskülopatiler Serebral OD arteriopati, subkortikal infarktlar ve lökoensefalopati Serebral OR arteriopati, subkortikal infarktlar ve lökoensefalopati İnme ve lökoensefalopati ile birlikte Katepsin A ile ilişkili arteriopati Serebral amiloid anjiopati Kalsifikasyonlu kistik lökoensefalopati

Çok çeşitli hastalık gruplarını içeren ve uzun bir liste oluşturan tüm herediter miyelin hastalıklarından görece sık görülenler, patolojik sınıflamayı temel alan bir düzende aşağıda özetlenmiştir:

HİPOMİYELİNİZAN LÖKODİSTROFİLER

Hipomiyelinizan ak madde hastalıkları, tüm lökodistrofilerin yaklaşık %20’sini oluşturan ve kalıcı miyelin kaybının olduğu geniş bir gruptur. Altta yatan genetik etyolojiye bağlı olarak miyelin kılıfları düzgün oluşmamaktadır ve bu da miyelin fizyolojisini değiştirir. Hipomiyelinizan lökodistrofilerde genel olarak motor fonksiyonları ön planda tutan global bir gelişim geriliği, hipotoni, spastisite, ataksi ve distoniyi içeren nörolojik semptomlar ve T2 ağırlıklı MRG kesitlerinde ak maddede hiperintensite görülür. Altta yatan genetik defisit, oligodendrositlerin miyelinizasyonunun yapısal, fonksiyonel ve gelişimsel olarak etkilenmesine yol açar.

Pelizeus-Merzbacher Hastalığı

Pelizeus-Merzbacher Hastalığı (PMH), 100,000 canlı erkek doğumda 1,45-1,9 oranında görülür. Xq22 kromozom üzerindeki proteolipid 1 (PLP1) genindeki mutasyon sonucu oluşan, X’e bağlı resesif geçiş gösteren bir lökodistrofidir. PLP1 miyelin yapısını oluşturan proteinin yaklaşık yarısını oluşturur. Gen duplikasyonu en sık görülen mutasyondur (% 60-70), ancak missens mutasyon (%10-15), insersiyon ve delesyon da görülebilmektedir. PMH, görece daha selim seyirli bir hastalık olan ve yine PLP1 mutasyonu sonucu X’e bağlı spastik parapleji tip 2 (SPG2) ile alellik olan bir hastalıktır.

Son yıllarda PMH kliniği taşıyan fakat X geçişli karakter göstermeyen olgular da tanımlanmıştır. Otozomal resesif geçişli (OR) bu formda “gap junction” protein mutasyonu (GJA12, 1q41-42 kromozomu) sorumlu tutulmuştur. Bu hastalık ‘Pelizeus-Merzbacher benzeri hastalık’ olarak isimlendirilmiştir. GJC2, oligodendrositlerin sahip olduğu iki konneksinden biri olan konneksin 47’nin (Cx47) fonksiyonunu bozar ve hücreler arası bağlantı (gap-junction) kaybolur.

Klinik olarak PMH, klasik ve konnatal olmak üzere iki tabloya ayrılır. Gen duplikasyonu sonucu görülen klasik formda, etkilenen erkek çocuklarda yenidoğan döneminde pandüler nistagmus görülür ve bunu psikomotor gerilik takip eder. Baş tutmanın gecikmesinin ön planda olduğu aksiyal hipotoni, baş titubasyonu, çok canlı derin tendon refleksleri, ataksi, dizartri, ekstrapiramidal bulgular ve optik atrofi görülür. Nistagmus zamanla kaybolabilir. Klasik PMH hastaları desteksiz oturamaz ve yürüyemezler, kognitif yıkım görülse de genellikle motor gerilik kadar belirgin değildir. Klasik PMH olan erkek çocukların annelerinde bazen mesane disfonksiyonu, kişilik değişikliği, polinöropati, spastisite ve demans gibi bulgular görülebilir.

Konnatal PMH’da (Seitelberger tipi olarak da adlandırılır) semptomlar doğumdan hemen sonra başlar, mikrosefali, ağır hipotoni, beslenme güçlüğü ve solunum sıkıntısı ile seyreder. Motor ve mental gelişim basamakları klasik formdan çok daha geridir. Transizyonel PMH ise bu iki form arasında bir klinikle giden ve daha nadir görülen üçüncü bir tablodur. Bu tabloda PMH’da çok nadir görülen dirençli nöbetler görece sıktır.

Klasik form başta olmak üzere ergen dönemlere kadar hastalık yavaş seyreder, gelişimin bazı basamaklarında ilerleme bile kaydedebilir. Ergenlik döneminden sonra progresyon hızlanır ve kognitif gerilik belirginleşmeye başlar. Klasik formda hastalar ikinci ve üçüncü onyıla kadar sağ kalırken, konnatal formda genellikle birinci onyılda kaybedilirler.

SPG2’nin saf formunda bacakların kollardan daha ön planda tutulduğu spastisite görülür. İntansiyonel bir tremor buna eşlik edebilir fakat başka bir nörolojik sorun ve kognitif problem yoktur. Hastalık çok yavaş seyirlidir ve yaşam süresi normaldir. SPG2 ve PMH ailelerinin klinik bulgularında örtüşme çok fazladır. Bu durumdan da PLP mutasyonlarının konnatal formdan başlayarak, klasik PMH’ya ve oradan saf SPG2’ye kadar giden bir spektruma neden olduğu anlaşılmaktadır. PLP1 mutasyon tipleriyle oluşan genotip-fenotip korelasyonu Şekil 1’de özetlenmiştir. Nörolojik bulgulara göre en ağırı 0 ve en hafifi 4 olan konnatal, klasik ve SPG2 tablolarının spektrumunu ve ilişkili mutasyon tiplerini kısaca özetlemektedir.

Şekil 1. PLP1 mutasyon tipleri ve genotip-fenotip korelasyonunun şematik özeti (Inoue K, 2019’dan uyarlanmıştır).

Görüntüleme: Kranial BT, PMH tanısını koymakta sadece ileri dönemdeki atrofiyi gösterebileceği için yetersizdir. T2 ağırlıklı incelemeler miyelin kaybının olduğu tüm ak madde alanında yüksek sinyal intensitesi gösterirken, T1 ağırlıklı incelemelerde düşük sinyal intensitesi görülür. Miyelin miktarı ile klinik arasında ters orantı vardır. Konnatal formda zaman zaman hiç miyelin görülmez. Miyelin yapımı durmuştur ve tekrarlayan MRG’lerde bunun kalıcı olduğu görülür (Şekil 2). Buna benzer ağır miyelin kaybı bazı DNA tamir defektlerinde ve sialik asit depo hastalıklarında da görülebilir, fakat klinik bulgular ve biyokimyasal analizler ile bu tanıları dışlamak genellikle zor değildir. Ek olarak, Cockayne sendromunda PMH’dan farklı ve tipik olarak bazal ganglia kalsifikasyonu görülür. Gen delesyonu ya da “null” mutasyon gibi nedenlere bağlı hafif formlarda ise daha çok subkortikal alanlarda yamasal miyelin bölgeleri görülebilir. Daha çok damar çevrelerindeki küçük miyelinize alanlar alacalı bir ak madde görünümüne yol açarak ‘tigroid patern’ gösterir. Korpus kallozum miyelinli aksonların miyelin kaybına bağlı olarak incedir. Beyinsapında ve zaman zaman da serebellumda miyelinizasyon vardır. Hastalanan çocuklar büyüdükçe genel bir atrofi görülür. SPG2 hastalarında daha hafif ve yaygın hipomiyelinizasyon görülür ve bir kısım hastada sadece hafif periventriküler tutulum vardır. X’e bağlı resesif geçişli ve OR resesif geçişli hastalar arasında MRG bulgularındaki ak madde tutulumu çok benzerdir. Difüzyon tensör görüntüleme (DTI), ak madde içeriğini göstermede ve konvansiyonel T1 ve T2’de görülmeyen erken dönem beyin anomalilerini belirlemede önemli bir yere sahiptir. Kliniğimizde yapılan bir çalışmada, 6 OR, 13 X’e bağlı resesif geçişli PMH tanısı alan hastanın DTI-lif traktografi değerleri de korele bulunmuştur (Şekil 3).

Serebral ak maddenin proton MRG spektroskopisi genellikle normaldir. Bazı hastalarda miyelin kaybına ve ilişkili daha yoğun aksonal paketlenmeye bağlı olarak N-asetilaspartat konsantrasyonları artmıştır. Hastaların bir kısmında da oligodendrosit kaybına bağlı azalan membran döngüsündeki azalmayla ilişkili olarak düşük kolin miktarı görülür.

Tanı: Rutin laboratuvar ve metabolik testler ile BOS bulguları PMH’da normaldir. Düzensiz nistagmoid göz hareketleri ve motor retardasyon başta olmak üzere klinik bulgular, hipomiyelinizasyonun radyolojik bulgularının varlığı, PLP1 mutasyonlarının varlığı ile tanı kesinleşir.

Tedavi: Günümüzde etkili bir tedavisi olmadığı bilinen PMH’da, intratekal umbilikal kordon kaynaklı kök hücre tedavisi çalışmaları ve tartışmaları devam etmektedir. İki PMH hastasında umbilikal kordon kaynaklı kök hücre uygulamasıyla nörokognitif düzelme, klinik olarak stabilleşme ve miyelinizasyonda görece düzelme olduğu yayınlanmış olsa da etki mekanizması halen tartışmalıdır.

PMH hastalarına önerilen diğer bir tedavi seçeneği kolesterolden zengin diyettir. Bu diyetin klinik fenotipi düzelttiği ve progresyonu önlediği fare modellerinde gösterilmiştir. Fakat tek bir hasta örneğinde aynı tedavinin bir etkisi olmamıştır.

Şekil 2. Pelizeus-Merzbacher hastalığı tanılı hastada yaygın ve az miktarda da tigroid patern gösteren ak madde hiperintensitesinin olduğu aksiyel T2 ağırlıklı kesit (solda) ve belirli bölgelerin görece hipointens olduğu aksiyel T1 ağırlıklı kesit (sağda).

Şekil 3. Pelizeus-Merzbacher hastalığı olan bir olgu (solda) ve sağlıklı bir kontrolün (sağda) DTI-lif traktografi görüntülerinde normale göre azalmış ak madde içeriği (korpus kallozumda anlamlı düşük fraksiyonel anizotropi değeri ile doğrulanmıştır).

4H Sendromu

Hipomiyelinizasyon, hipodonti ve hipogonadotropik hipogonadizmin klinik bulgularını taşıdığı için bu isim verilmiştir. OR kalıtım gösterir. Hipodonti gibi bir sistemik muayene bulgusu, lökodistrofilerde diğer herediter nörolojik sendromlarda olduğu gibi nörolojik muayene ile birlikte sistemik muayenenin unutulmaması gerektiğini desteklemektedir. Bu sendrom, Pol III ilişkili lökodistrofiler grubuna aittir ve motor disfonksiyon, anormal diş gelişimi ve hipogonadotropik hipogonadizm bulguları ile çeşitli klinik fenotiplere yol açar. RNA polimeraz III’ün (Pol III) iki büyük subünitesini kodlayan POLR3A ve POLR3B’nin beyinde anormal tRNA düzeyine yol açan mutasyonları nedeniyle oluşur. 4H sendromu dışındaki diğer Pol III ilişkili lökodistrofiler; ataksi, gecikmiş diş oluşumu ve hipomiyelinizasyon (ataxia, delayed dentation and hypomyelination-ADDH), santral hipomiyelinizasyonlu tremor-ataksi (tremor-ataxia with central hypomyelination-TACH), oligodontili lökodistrofi ve serebellar atrofili ve korpus kallozum hipoplazili hipomiyelinizasyon (leukodystrophy with oligodontia (LO) and hypomyelination with cerebellar atrophy and hypoplasia of the corpus callosum – HCAHC)’dur.

4H’de başlangıçta motor gelişim normaldir ve çocuklar sıklıkla 18 aydan önce yürümeyi başarırlar. Fakat 3 yaşında sarsaklık ve düşmeler başlar. Nörolojik muayenede ataksi, dizartri, dismetri ve nistagmus görülür. Onlu yaşlarda piramidal bulgular da tabloya eklenir ve kognitif fonksiyonlar görece korunurken yürüyemez hale gelirler.

Kranial MRG’de supratentoriyal ak maddede internal kapsülün arka bacağının ve optik radyasyonun korunduğu yaygın bir T2 sinyal artışı vardır. Depolanan miyelin miktarına bağlı olarak T1 sinyali hipointensten hiperintense kadar değişir. Vermisin ön planda etkilendiği serebellar atrofi görülse de T2’deki miyelinizasyonu normale yakındır.

DEMİYELİNİZAN LÖKODİSTROFİLER

Metakromatik Lökodistrofi

İnsidansı 1/40,000 olan metakromatik lökodistrofi (MLD), OR geçişli bir hastalıktır. MLD, aril sülfataz A enziminin eksikliğine bağlı bir lizozomal depo hastalığıdır. Aril sülfataz A, kromozom 22q13.3-gter’de bulunan ARSA geni tarafından kodlanır ve mutasyon sonucunda santral ve periferik sinir sisteminde, böbreklerde, testislerde ve safra kesesi gibi iç organlarda sülfatid birikir. MLD de adını ak madde patolojisinde metakromatik boyanan sülfatid birikiminden alır. ‘Metakromazi’ terimi bazı katyonik boyaların mavi olan renklerinin pembe veya kahverengiye dönmesi için kullanılan bir terimdir.

Aril sülfataz A’nın parsiyel kaybı (R veya A alelleri) jüvenil ve/veya erişkin başlangıçlı MLD’ye yol açarken, tamamen kaybı (I veya O alelleri) erken infantil MLD ile ilişkilidir. I ve A alelleriyle olan birleşik heterozigotluk genellikle jüvenil başlangıçlı MLD’ye yol açar. ARSA’da sık polimorfizm görüldüğünden, düşük aril sülfataz aktivitesiyle oluşan sülfatid birikimi olmadan MLD tanısı koyulamaz.

MLD’nin başlangıç yaşına bağlı ayrılan üç ana klinik alt tipi vardır. Geç infantil formu tüm MLD grubunun % 50-60’ını oluşturur ve 30. aydan önce başlar. Erken dönemde motor ve mental gelişim basamakları normaldir ve daha sonra yürüyüş başta olmak üzere kaba motor becerilerde kayıp oluşur. Bunu konuşma bozukluğu izler. Başlangıçtaki kas zaafı ve hipotoniyi spastisite izler, ardından da tonik spazmlar ve deserebre postür gelişir. Periferik sinir sistemi tutulumu merkezi sinir sisteminden önce olabileceğinden bazı hastaların tanısı Guillain-Barré sendromu veya spastik dipleji ile karışabilir. Erken dönemde normal bir motor mental gelişim gösterip ardından motor becerilerini kaybeden her çocukta lökosit ve idrar sülfatidleri taranarak MLD dışlanmalıdır.

Jüvenil MLD 30 ay ile puberte dönemi arasında başlayan ve tüm olguların % 2-30’nu oluşturan alt tiptir. Bu hastalarda da erken dönemde motor ve mental gelişim basamakları normaldir. Psikomotor retardasyonun ön planda olduğu mental ve davranış değişiklikleri görülür. Okul başarısızlığı, kişilik değişikliği ve yürüme bozukluğu MLD’yi akla getiren önemli bulgulardır.

Erişkin yaşta görülen MLD genellikle 12-14 yaşlarından sonra başlar ve tüm MLD hastalarının %15-20’sini oluşturur. Davranış değişikliği, emosyonel labilite, madde kullanımı gibi psikiyatrik bulgular hastaların bipolar hastalık, erken başlangıçlı demans gibi yanlış tanılar almasına yol açabilir. Motor ve kognitif semptomlar ve buna eşlik edebilen periferik nöropati MLD tanısını akla getirmelidir.

Safra kesesi tutulumu tüm lökodistrofiler içinde MLD’ye özgüdür ve sülfatid birikimi ve epitel iritasyonuna bağlıdır. Hastalar zaman zaman karın ağrısı, kusma ve biliyer kolik yaşayabilirler ve ultrasonografide polip saptanabilir.

Görüntüleme: MLD hastalarının BT bulgularında simetrik, yaygın ak madde hipodansitesi görülür ve atrofi hastalığın geç dönemlerine kadar görülmez. Serebellar ak madde genellikle korunmuştur ve kontrast tutulumu yoktur.

Muhtemelen kranial MRG’de ilk tutulan bölge korpus kallozumdur. Daha sonra tutulum periventriküler ak maddeye yayılır. Genellikle simetrik bir tutulum vardır. Lezyonlar birleşme eğilimindedir. Geç başlangıçlı olgularda frontal bölge ön planda tutulurken, erken başlangıçlı olgularda oksipital bölgenin hakimiyeti vardır. Fakat tüm olgularda serebral ak madde yaygın olarak etkilenmiştir (Şekil 4). Arkuat lifler görece korunmuştur ve geç dönemde tutulurlar. Korpus kallozum hemen hemen tüm hastalarda etkilenmiştir. Tutulan ak madde içinde, normale yakın bir sinyal intensitesinde izlenen ışınsal çizgiler görülür. Perivasküler makrofajların miyelin yıkımı ve bazı sağlam kalan miyelin kılıflarının bir arada olması nedeniyle bu ışınsal görünüm oluşur. Tigroid patern olarak da tarif edilen bu bulgu MLD’ye özgü değildir ve Krabbe gibi diğer lökodistrofilerde de görülebilir. Bu görünüm ileri evre hastalarda genellikle saptanmaz. İleri evrede, internal kapsülün arka bacağı ile beyinsapında piramidal traktus bölgesi etkilenen diğer bölgelerdir.

Şekil 4. Metakromatik lökodistrofili bir hastada proton ağırlıklı aksiyel MRG kesitlerde ak maddede görülen bilateral, simetrik, U liflerini etkilememiş yaygın sinyal artışı.

Tanı: Kandaki lökositlerde ve fibroblast kültüründe düşük aril sülfataz A düzeyi saptandığında tanıyı destekler. Fakat %5-20 arasında polimorfizmlerden kaynaklanan psödo-eksiklik unutulmamalıdır ve idrarda sülfatid ve ARSA mutasyonu kesin tanı için mutlaka bakılmalıdır.

Tedavi: Kemik iliği, umbilikal kordon veya her ikisinden elde edilebilen hematopoetik kök hücre transplantasyonu asemptomatik çocuklarda etkilidir. Bu hastalar genellikle semptomatik bir kardeş olduğu zaman saptanırlar ve tedaviden fayda görebilirler. Hastalıkta stabil bir seyir kazanılmakla birlikte, transplant sonrası kötüleşen olgular da bildirilmiştir.

Süregelen ilaç çalışmaları içinde enzim replasman tedavisi de bulunmaktadır (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01510028, ve ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01887938). Diğer çalışmalar umbilikal kordon kanı ve hematopoetik kök hücre gen tedavisidir (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01560182 ve ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03392987). Lentivirüslerle modifiye edilmiş kök hücrelerle yapılan gen tedavisi çalışmaları umut vericidir.

X’e Bağlı Adrenolökodistrofi

X’e bağlı adrenolökodistrofi (X-ALD) Xq28 üzerinde bulunan ABCD₁ genindeki mutasyondan dolayı oluşan peroksizomal bir hastalıktır. ABCD₁ doymuş ve dallanmamış çok uzun zincirli yağ asitlerinin (ÇUZYA) β-oksidasyonu için gerekli olan peroksizomal membran proteinini kodlar (ATP-binding cassette, subunit D). Mutasyon sonucunda beyin, adrenal bezler ve testislerde çok uzun zincirli yağ asitleri birikir.

ALD’nin klinik olarak ağır serebral formdan asemptomatik olgulara kadar değişken fenotipleri vardır. En sık görülen iki fenotip çocukluk çağı başlangıçlı serebral form ve erişkin başlangıçlı adrenomiyelonöropatidir. En erken bulgu etkilenen erkek çocukta görülen adrenal yetmezliktir. Bu bulgu olguların %10’unda izole olabilir ve Addison tablosu olarak kalır. Çocukluk çağı serebral form olguların %30-35’ini oluşturur ve etkilenen erkek çocuklarda 4-8 yaşlarında başlayan bilişsel etkilenme, davranış problemleri ve dikkat eksikliği bulgularıyla başlar ve bunları konuşma bozukluğu, okul başarısızlığı takip eder. Bu bulgulara 6 ay-2 yıl içinde motor, konuşma, görme ve işitme problemleri eklenir. Hasta grubunun %40-45’inde daha sonra distal aksonopati bulgularıyla beliren adrenomiyelonöropati gelişir. ALD’deki fenotip çeşitleri, bulguları ve görülme sıklıkları Tablo 3’te gösterilmiştir.

Tablo 3. X-ALD’de görülen fenotiplerin klinik bulguları ve görülme sıklıkları (Waltmann 2018’den uyarlanmıştır).

Fenotip	Özellikleri	Görülme sıklığı
Erkeklerde X’e bağlı adrenolökodistrofi fenotipleri
Çocukluk çağı, serebral	3-10 yaş, ilerleyici bilişsel ve davranış değişikliği ve nörolojik defisit, 3 yaşında total kısıtlılık	% 30-35
Ergenlik, serebral	11-21 yaş, çocukluk çağı serebral gibi, daha yavaş progresyon	% 4-7
Adrenomiyelonöropati	28±9 yaş, yavaş seyirli, distal aksonopati, yaklaşık %40 serebral tutulum	% 40-45
Erişkin, serebral	Demans, davranış değişikliği, fokal defisitler, progresyon çocukluk çağı serebral form gibi	% 2-5
Olivopontoserebellar	Ergenlik ve erişkin dönemde görülen başlıca serebellum ve beyinsapı tutulumu bulguları	% 1-2
Addison	7,5 ve öncesi yaş, belirgin nörolojik tutulum olmadan primer adrenal yetmezlik, çoğunda sonradan adrenomiyelonöropati gelişebilir	Yaşla değişken, çocukluk çağında %50
Asemptomatik	Adrenal ve nörolojik defisit olmadan biyokimyasal ve genetik anormallik, bulgu vermeyen adrenal hipofonksiyon ve sinsi adrenomiyelonöropati bulguları olabilir	Yaşla azalır, <4 yaş sık, >40 yaş çok nadir
Kadınlarda X’e bağlı adrenolökodistrofi fenotipleri
Asemptomatik	Adrenal veya nörolojik tutulum kanıtı yok	Yaşla azalır, <30 yaş kadınların çoğu
Hafif miyelopati	Artmış DTR, alt ekstremitelerde distal duysal değişiklikler, motor defisit yok ya da çok hafif	Yaşla artar, >40 yaş %50
Orta-ağır miyelonöropati	Semptomlar ve patoloji adrenomiyelonöropati gibi fakat hafif ve geç başlangıçlı	Yaşla artar, >40 yaş %15
Serebral tutulum	Çocukluk çağında çok nadir, orta yaş ve sonrasında hafif artış	Yaklaşık % 2
Adrenal yetmezlik kliniği	Tüm yaşlarda çok nadir	Yaklaşık % 1

DTR: derin tendon refleksleri

Görüntüleme: Kranial MRG’nin korpus kallozum ve frontal varyantları olmakla beraber daha çok oksipital bölgelerde T2’de hiperintens ve T1’de hipointens, BT’de hipodens görülür. Karakteristik olarak bu lezyonlarda çevresel ince bir kontrastlanma vardır. Bu bulgu, Alexander hastalığı gibi kontrast tutan birkaç lökodistrofi hariç tanı koymada çok yardımcıdır (Şekil 5 a,b,c).

Şekil 5a. Adrenolökodistrofili bir çocukta kontrastlı BT’de ak maddenin hipodens görünümü ve oksipital simetrik çizgisel kontrast tutulumu.

Şekil 5b. Şekil 7a’daki olgunun T2 ağırlıklı MRG aksiyel kesitinde simetrik hiperintens alanlar.

Şekil 5c. Adrenolökodistrofi olgusunun kontrastlı T1 ağırlıklı MRG aksiyel kesitinde simetrik çizgisel kontrast tutulumu.

Tanı: X’e bağlı ALD’den şüphelenildiğinde karakteristik MRG bulguları dışında tanıya yardımcı olan diğer bir bulgu plazmada açlık sırasında bakılan doymuş ÇUZYA artışıdır. Özellikle C26:0, C24:0/C22:0 ve C26:0/C22:0 oranlarına dikkat etmek gereklidir. ABCD₁ ‘deki mutasyonu göstermek de moleküler olarak tanıyı kesinleştirir. ABCD₁ dizi analizi ile tüm hastalara tanı konamamaktadır. Delesyon ve yapısal kromozomal değişimler nedeniyle yaklaşık %7 hastada diğer ileri genetik incelemelere ihtiyaç duyulmaktadır.

Tedavi: Oleik ve erüsik asitten zengin diyet, Lorenzo’nun yağı ve ÇUZYA kısıtlaması en yaygın kullanılmakta olan yaklaşımlardır. Lorenzo’nun yağı heksakosanoik asit (C26:0) seviyelerini düşürmeye yardımcı olur. Serebral tutulumu durdurma ve geriye döndürme gibi bir etkisi olmasa da asemptomatik hastalarda uzun dönem stabilizasyon sağladığı ile ilgili çalışmalar vardır.

Serebral tutulumu MRG ile görülen erken dönem hastalarda kemik iliği transplantasyonu endikasyonu vardır. Bu tedavi seçeneğinin etkili olduğu dönemi geçirmemek amacıyla X-ALD bulunan bir ailenin tüm bireylerinde ÇUZYA bakılmalıdır.

Serebral X-ALD’de serebral demiyelinizasyonun bulgularının erken döneminde allojenik hematopoetik kök hücre tedavisine (HKHT) iyi yanıt alınır. Hastalığın ilerleyen dönemlerinde HKHT başarısı çok sınırlıdır. En iyi sonuçlar etkilenmemiş ve HLA uyumlu akraba donörlerden alınan hücrelerle elde edilir. Bu tedaviye alternatif olan lentivirüslerle değiştirilmiş ve sağlam ABCD₁ içeren otolog hematopoetik kök hücre çalışmaları da yürütülmektedir (Clinical Trials.gov: NCT01896102).

Klinik bulguların sık takibi, fizik tedavi ve rehabilitasyon gibi destekleyici tedaviler ve adrenal yetmezliğe yönelik yaklaşımlar da tedavi planı içinde yer almalıdır.

Krabbe Hastalığı

Globoid hücre lökodistrofisi veya Krabbe hastalığı OR geçişli bir lizozomal depo hastalığıdır. 14q31’de bulunan ve miyelin döngüsündeki lipid yıkımında gerekli bir enzim olan galaktozilseramidazı kodlayan GALC mutasyonlarından dolayı bu hastalık gelişir. Glial hücrelerin apoptozuna neden olan galaktozilseramid birikimi gerçekleşir.

En sık görülen (%85-90) erken başlangıçlı infantil fenotip olmak üzere dört klasik fenotipi vardır. Erken başlangıçlı infantil fenotip 6 aydan önce başlar. İlk bulguları huzursuzluk, gelişme geriliği ve emme güçlüğüdür. Daha büyük bebeklerde kliniğe görme bulanıklığı, ataksi, spastisite ve paraparezi eklenir. MLD gibi diğer lökodistrofilerden ayıran başka bir bulgusu zaman zaman DTR azalmasını ilk bulgu yapabilecek olan demiyelinizan periferik nöropatidir. Genotip-fenotip korelasyonu net olmamakla beraber, GALC’nin 30-kb delesyonu erken başlangıçlı infantil forma neden olur. Krabbe’de görülen fenotipler Tablo 4’te özetlenmiştir.

Tablo 4. Krabbe hastalığında görülen fenotiplerin klinik özellikleri ve görülme sıklıkları (Waltman AT, 2018’ den uyarlanmıştır).

.

Fenotip	Klinik Özellikler	Görülme sıklığı
Erken başlangıçlı infantil Geç başlangıçlı infantil Jüvenil başlangıçlı Erişkin başlangıçlı	Başlangıç 6 aydan önce, birkaç ayda hızlı ilerleme Evre 1: Huzursuzluk, emme güçlüğü, gelişim geriliği (baş kontrolü ve gülmede), işitsel, görsel ve duysal hipersensitivite, ekstremitelerde sertlik, steril hiperpreksi epizodları, nöbetler Evre 2: Hızlı nörolojik regresyon, dekortike postür, makaslama, opistotonus, nöbetler, DTR artışı, optik atrofi ve anormal pupil cevabı Evre 3: Deserebre postür gelişimi, körlük, sağırlık, kuadripleji 6 ay- 3 yaş arası başlangıç, erken gelişim basamaklarını tamamladıktan sonra gelişen psikomotor regresyon, kaba motor gerilik, görme bozukluğu. Erken formdan daha yavaş progresyon 3-8 yaş başlangıçlı, ilk bulgu görme bozukluğu, daha sonra gelişen hemiparezi ve ataksi. İlk semptomlar hızlı ilerler. Daha sonra plato dönemine girer. Diğer formlara göre daha iyi seyir Çocukluk çağında asemptomatik olup, ileri dönemde spastik paraparezi gibi nörolojik semptomlar geliştirenlerle, çocukluk çağında hastalığın fark edilmediği hafif semptomatik erişkin (genellikle >20 yaş) olguları içeren heterojen bir grup	% 85-90 % 10-15 Bilinmiyor Bilinmiyor

Kranial BT’de talamus, kaudat nukleus, korona radiatada hiperdensite görülür. Kranial MRG, BT’den daha az patognomonik bulgular verir. Periventriküler ve parieto-oksipital bölgelerde hakim T2 hiperintensitesi görülür. Bu tutulum merkezden perifere ışınsal bir şekilde görülebilir. U lifleri korunmuştur. Beyinsapı ve özellikle dentat nukleus hilusunu içeren serebellum tutulumu Krabbe tanısını akla getirmelidir. Korpus kallozum da tutulabilir. T1’de tutulan bölgeler hipointenstir fakat yenidoğan MRG’sini değerlendirirken miyelinizasyonu tamamlanmamış yaşta bir MRG’nin değerlendirildiği unutulmamalı ve her zaman hastanın yaşıtları ile uyumlu kıyaslama yapılmalıdır. Geç başlangıçlı fenotiplerde de benzer MRG bulguları olmakla beraber zaman zaman daha hafiftir ve sadece kortikospinal traktus, kranial sinir veya spinal köklerin tutulumu görülebilir.

Krabbe hastalığı tanısı için lökosit veya fibroblast kültüründe GALC enzim aktivitesi ölçülebilir. Hasta bireylerde bu değer genellikle %5’in altındadır. Amerika Birleşik Devletleri gibi bazı ülkelerde yenidoğan taraması içinde enzim aktivitesi bakılmaktadır. Anormal enzim aktivitesi saptanan bireylerde hedef gene yönelik moleküler inceleme ve gerekirse sekanslama ve delesyon (ve duplikasyon) çalışması gibi ileri genetik incelemeler yapılabilir.

Galaktoserebrozidazın normal aktivitesinin % 10’u nörolojik semptomların durdurulması için yeterlidir. Hematopoetik kök hücre tedavisi erken başlangıçlı infantil formda progresyonu azaltabilir. Yenidoğan taraması ile özellikle asemptomatik olgularda uygulanan umbilikal kordon kan transplantasyonuyla klinik ve MRG bulgularının bir kısmının normale yaklaştığı ve semptomatik dönemde uygulanan olgulardan çok daha iyi motor-mental değerlendirme skorları gösterdikleri bildirilmiştir. Bununla beraber, olguların büyük çoğunluğunda ilerleyen dönemlerde spastisite, yürüme güçlüğü gibi bulgular ortaya çıkmıştır.

MİYELİN VAKÜOLİZASYONUYLA GİDEN LÖKODİSTROFİLER

Löko-Ensefalopati ile Giden Mitokondriyal Hastalıklar

Mitokondriyal DNA (mtDNA) ya da mitokondri bütünlüğünü sağlayan proteinleri kodlayan nükleer genlerin mutasyonları sonucu oluşan ve lökoensefalopati yapan tüm hastalıklar geniş bir grup oluşturur. Leigh sendromu hem mtDNA ve hem nükleer DNA mutasyonlarına bağlı olarak gelişir ve görece sıktır. MtDNA mutasyonlarına bağlı gelişen lökoensefalopatilerden en sık görülenler laktik asidoz ve inme-benzeri epizodlar ile giden ensefalomiyopati (Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes–MELAS), mitokondriyal ensefalopati – çatlak kırmızı lifler ‘rugged red fibers’ (MERRF), Leber’in herediter optik nöropatisi ve Kearns-Sayre sendromudur. Nükleer DNA mutasyonlarına bağlı gelişenler ise piruvat dehidrogenaz kompleksi, solunum zinciri kompleksi alt gruplarını ve bu grupların bütünlüğünü kodlayan gen defektlerine bağlı gelişir (MELAS ve MERFF için bakınız: Gençlerde İnme ve Epilepsi).

Leber’in herediter optik nöropatisi (LHON)

İkinci ya da üçüncü onyılda akut-subakut optik nöropati kliniği ile başlayan bir sendromdur. Solunum zinciri kompleksi I’in missens mutasyonlarından dolayı gelişir. Optik nöropatiye nadiren diğer nörolojik semptomlar eklense de görüntülemede periventriküler ak madde tutulumuna sık rastlanır.

Leigh Sendromu

Leigh sendromu, enerji metabolizmasının beş solunum zinciri kompleksinden herhangi birinin, mtDNA ya da nükleer DNA mutasyonlarına bağlı olarak bozulduğu heterojen nedenlerle oluşan nekrotizan bir ensefalomiyelopatidir. En sık solunum zinciri komplekleri I ve IV’ün nükleer gen defektlerine bağlı gelişir. Hastaların viral ve bakteriyel enfeksiyonlar sırasında olduğu gibi dekompanse dönemler yaşadığı, motor ve mental gelişim geriliği, hipotoni, spastisite, hareket bozukluğu ve ataksi gibi nörolojik muayene bulgularının görüldüğü multisistem bir nörodejeneratif hastalıktır. Nörolojik tutuluma ek olarak, kardiyomiyopati gelişebilir. Kranial MRG’de, T2 ağırlıklı incelemelerde hiperintens olan, özellikle putamenin etkilendiği simetrik bazal ganglia lezyonları görülür. Beyin sapı, serebellum, talamus ve spinal kord da tutulabilir. MR spektroskopide laktat piki görülür (Şekil 6).

Şekil 6. Normal motor ve mental gelişim gösterirken ateşli enfeksiyon sonrası yürüme bozukluğu şikayeti ile başvuran, nörolojik muayenesinde piramidal bulguları olan, mitokondriyal genom sekanslama ile MT-ND6 mutasyonuna bağlı Leigh Sendromu tanısı alan 3 yaşında kız çocuğu. Aksiyel T2 ve FLAIR koronal kesitlerde korpus striatumu tutan hiperintensiteler görülüyor.

Kearns-Sayre sendromu

Üçüncü onyıldan önce gelişen nörodejeneratif bulgular, görme kaybına neden olabilen pigmenter retinopati, ptozun eşlik edebildiği oftalmopleji triadının görüldüğü multisistem bir mitokondriyopatidir. Bu triada kardiak iletim defekti, serebellar fonksiyon bozukluğu, BOS protein artışı (>100 mg/dl) eşlik edebilir. Subkortikal ak madde, globus pallidus, talamus, serebellum ve beyinsapında, miyelin lamellerinin ayrılması nedeniyle süngersi dejenerasyon gelişir ve MRG’de T2 ve FLAIR hiperintens lezyonlar görülür.

Canavan Hastalığı

İlk defa 1950’lerde tanımlanan ve Van Bogaert-Bertrand hastalığı olarak da bilinen Canavan hastalığı, en fazla Ashkenazi Yahudilerini etkilemekle beraber (1/37-1/57 taşıyıcılık oranı) normal popülasyonda 100.000’de bir görülür. Oligodendroglial N-asetil aspartatı (NAA) parçalayan bir enzim olan ve ASPA tarafından kodlanan aspartoasilazın eksikliği nedeniyle oluşur. NAA beyinde birikir ve idrarla atılır. Bu birikimle beraber miyelin vaküolizasyonu ve astrogliozis oluşarak nörotransmisyon, ozmotik denge ve miyelin lipidlerinin sentezi bozulur. Süt çocukluğu döneminde başlayan, progresif, fatal bir nörodejeneratif hastalıktır ve OR kalıtılır. Tüm olguların yaklaşık %50’sinde p.Ala305Glu mutasyonu saptanır.

Hastalar doğumdan sonraki ilk birkaç ayda normaldir. 3-6 ay arasında motor gerileme başlar ve hipotoni, iritabilite, baş çevresinde büyüklük ve başı dik tutamama göze çarpar. Hipotoninin yerini zamanla spastisite alır, nöbetler, otonomik bozukluklar, ekstrapiramidal bulgular ve nöbetler tabloya eklenir. Çok nadir olarak doğumu takip eden ilk birkaç günde beslenememe, hipotoni, hızlı kötüleşme ve ölümle sonuçlanan konjenital varyanta rastlanabilir.

En fazla subkortikal bölge etkilenir ve MRG’ye de yansıyan süngersi bir görünüm oluşur. Talamus ve globus pallidus tutulsa da putamen ve kaudat başı genellikle korunmuştur. (Şekil 7-8).

Tanı idrar, plazma ve BOS’ta NAA yüksekliğinin ve fibroblast kültüründe düşük aspartoasilaz aktivitesinin gösterilmesi ile koyulur. Günümüzde tanıda hedef genin mutasyon analizi ilk başvurulan metoddur. Tüm ekzom sekanslama, delesyon ve duplikasyon analizleri de mutasyon saptanmayan hastalarda tanıda kullanılabilir.

Lityum sitrat, gen terapisi, gliseril triasetat şimdiye kadar en sık kullanılan tedavi yöntemleri olmakla beraber, erken dönemde başvurulan gen terapisi ve enzim replasman tedavisi hastalığın progresyonunun geciktirilmesi ve stabilizasyonunda etkili olmuştur. Gen tedavisi ve sirtuin 1 (SIRT) aktivitörü küçük bir molekül olan resveratrolün aspartoasilaz aktivitesinin düzenlenmesinde etkili olduğu ile ilgili umut veren yeni çalışmalar sürmektedir.

Şekil 7. Canavan hastası 2,5 yaşında bir kız çocuğunun MRG bulguları. T2 ağırlıklı kesitlerde yaygın ak madde tutulumu. Globus pallidus, putamen ve kaudat nukleus bölgeleri korunmuştur.

Şekil 8. Şekil 10’daki hastanın koronal T1 ve aksiyel T2 kesitlerde yaygın bilateral ak madde tutulumu ve sentrum semiovaleye süngersi görünüm veren küçük kistik oluşumları gösteren MRG kesitleri.

Cx32-ilişkili (X’e bağlı) Charcot-Marie-Tooth Hastalığı

Charcot-Marie-Tooth Hastalığı (CMT) Bakınız: Periferik sinirlerin yaygın ve çok odaklı hastalıkları ) periferik duysal ve motor liflerin etkilendiği herediter nöropatiler grubundan oluşur. X’e bağlı dominant kalıtımlı CMTX1 tüm CMT grubunun %7-10’unu oluşturur ve connexin32 proteinini (Cx32) kodlayan gap junction beta 1 (GJB1) mutasyonundan dolayı oluşur. CMTX1’de yavaş progresyon, distal kas zaafı ve atrofisi, duysal kayıp, ayak deformiteleri ve arefleksiye ek olarak ak madde lezyonları, işitme kaybı, ellerde titreme, tekrarlayıcı SSS bulguları ve geri dönüşümlü ak madde tutulumu da görülebilir. Genellikle geç çocukluk ve erken erişkin dönemlerde ortaya çıkar ve erkeklerde daha erken ve daha ağır seyreder. SSS tutulumu, akut, subakut başlangıçlıdır, epizodiktir ve hastalar normale dönebilir. SSS tutulumu olduğunda iskemik inme ile tanı karışabilir. Ateş, egzersiz, yüksek irtifaya çıkma hikayesi, duysal stresi takiben hiperventilasyon, enfeksiyonlar bu atakları tetikleyebilir.

MRG’de kontrast tutmayan, simetrik, özellikle splenium olmak üzere korpus kallozum, periventriküler ak madde, kapsüla interna ve serebellar pedunkülü tutan lezyonlar görülür. Daha çok serebrum arka kısmı tutulur ve U lifleri korunur. Belirgin difüzyon kısıtlaması geçici miyelin vaküolizasyonuyla ilişkilidir. SSS tutulumunun bir tedavisi yoktur ve bulgular kendiliğinden geçer (Şekil 9).

Şekil 9. CMTX1 tanılı 15 yaşında bir erkek çocukta, akut sağ hemiparezi şeklinde gelişen inme benzeri atak sırasında MRG FLAIR sekanslarda görülen bilateral periventriküler, simetrik ve sınırları net olmayan, daha çok hemisfer arka yarılarını tutan, U liflerinin korunduğu hiperintens lezyonlar.

ASTROSİTOPATİLER

Alexander Hastalığı

Glial fibriler asidik proteini (GFAP) kodlayan gendeki mutasyonlardan kaynaklanan Alexander hastalığı’nda (AH) olguların hemen tümü sporadiktir. Nadiren otozomal dominant kalıtımlı ailesel olgular da bildirilmiştir. İnfantil, jüvenil ve erişkin olmak üzere üç alt gruba ayrılmıştır. Ailesel olgular genellikle aynı alt gruba özgü yaşlarda başlar. Erken başlangıç ve kötü prognozla ilişkili en sık görülen mutasyonlar R79 ve R239 haricinde, belirgin bir genotip-fenotip korelasyonu yoktur.

İnfantil formda ortalama başlangıç yaşı 6 aydır. Giderek ilerleyen makrosefali, beslenme ve yutma güçlüğü, aspirasyon, kusma, motor ve mental gelişim basamaklarında yavaşlama ve edinilmiş olanların kaybı, spastik kuadriparezi, ekstrapiramidal bulgular, koreatetoz, nistagmus, göz hareketi anormallikleri ve nöbetler görülebilir. İntrakranial basınç artışı olabilir. Göz dibi genellikle normaldir. Kafa içi basınç artışı sendromu gelişen bazı olgularda ventriküler drenaj klinik fayda sağlayabilir. Yaşam süresi değişken olmakla beraber yoğun destek tedaviyle klinik olarak stabil dönemler sağlanabilir. Hastalığın ortalama süresi 2-3 yıldır.

Jüvenil form ortalama 9 yaşında (4-14 yaş) başlar fakat hafif gelişim geriliği ve nöbetler gibi semptomlar daha erken yaşlarda görülebilir. İnfantil form kadar sabit bir bulgu olmamakla beraber makrosefali sıktır. İnce motor hareketlerde gerilik, yürüme güçlüğü, disfoni ve disfajiye rastlanır. Özellikle palatal miyoklonus gibi progresif bulbar ve psödobulber semptomlar, disotonomi ve apne atakları görülür. Çoğu hastada sabah saatlerinde daha yoğun olmak üzere gelişen kusmaya bağlı kilo kaybı belirginleşebilir ve tüple beslenmeyle sonuçlanabilir. Spastisite, serebellar ataksi, nöbetler, davranış değişikliği, kognitif problemlerin eklenmesiyle giden hastalık süreci ortalama 8 yıldır.

Erişkin AH’de semptomlar ikinci ve yedinci onyıl arasında herhangi bir dönemde başlayabilir (>12 yaş). Makrosefali diğer formlarda olduğu gibi hastalığın net bir bulgusu değildir. Bazı olgular aileseldir. Klinik, olguların bir kısmında multipl sklerozda olduğu gibi epizodik ve progresiftir. Bulber ve psödobulber semptomlar, spastisite, serebellar ataksi ve demansın eşlik ettiği kronik progresif seyir de bildirilmiştir. Bazen hastalık asemptomatiktir ve beyin biyopsisinde Rosenthal lifler (RL) görülür.

Kromozom 17q21’de yer alan GFAP’ın mutasyonu daha çok astrositlerde bulunan glial fibriler asidik proteinin çözünürlüğünün kaybına yol açar ve vimentin, αβ-kristalin, ısı şok proteini (heat shock protein) 27 ile beraber toplanarak RL birikimine yol açar. Bu şekilde normal glial hücre fonksiyonları azalır ve miyelin hasarı oluşur. RL’nin ventriküler toplama sisteminde birikmesi hidrosefaliye yol açar.

Destekleyici tedavi dışında henüz mutasyona yönelik farmakolojik bir ajanın olmadığı AH‘nin karakteristik MRG bulguları ak madde tutulumunda frontal belirginlik, bazal ganglia, talamus ve beyinsapı tutulumu, periventriküler rim ve kontrast tutulumudur. Bu beş önemli görüntüleme bulgusundan dördünün olması ağırlıklı olarak AH’yi akla getirmelidir. Bazı olgularda MRG bulguları spesifik olmayabilir ve özellikle arka fossa tutulumu, beyinsapında multifokal tümör benzeri lezyonlar, beyinsapı atrofisi görülebilir. Bu bulgular beyinsapı tümörleri ve diğer bazı lökodistrofileri de akla getireceğinden ayırıcı tanıda dikkatli olmak gerekir. Etkilenen bölgelerde MR-spektroskopide laktat piki görülür.

Megalensefalik Kistik Lökoensefalopati

Megalensefalik kistik lökoensefalopati (Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts – MLC), süt çocukluğu döneminde başlayan ve serebral ak madde ödeminin hakim olduğu, %85’i MLC1 proteinini kodlayan gendeki mutasyondan dolayı oluşan bir lökodistrofidir. Vaküolizan lökodistrofi ya da hastalığı tanımlayan kişinin adı olan ‘van der Knaap hastalığı’ olarak da bilinir.

İki ayrı MLC fenotipi vardır: Progresif seyirli, klasik fenotip ve iyileşme gösteren fenotip. Klasik MLC çoğunlukla MLC1’i kodlayan OR mutasyonlardan dolayı oluşur. Bu fenotipe aynı zamanda MLC1 varyantı adı verilir. Resesif GLIALCAM mutasyonları nedeniyle (aynı zamanda HEPACAM olarak da bilinir) oluşan fenotipe MLC2A adı verilir. Kliniği düzelen MLC veya diğer adıyla MLC2B ise dominant GLIALCAM mutasyonlarından dolayı oluşur.

Klasik formda post-natal makrosefali en belirgin bulgudur. Bu bulgu süt çocukluğu döneminde fark edilir ve birkaç yıl sonra motor ve mental gelişim basamaklarında gecikme, nöbetler, ilerleyen dönemde spastisite, ataksi ve dizartrinin hakim olduğu serebellar bulgular tabloya eklenir. Kognitif yıkım genellikle hafiftir. Nöbetler genellikle dirençli değildir. MLC2B klasik forma benzer fakat motor ve mental gelişme gecikmesi görülebilse de nörolojik progresyon olmaz ve MRG bulguları zamanla normale döner. Baş büyümesi genellikle bir yaştan sonra stabilize olur ve baş çevresi normalin 4-6 standart deviasyon üzerinde kalır.

MLC1 daha çok damar çevresindeki astrositlerde ve serebellumdaki Bergman gliada bulunurken, GLIALCAM daha çok astrosit ve oligodendrositlerde bulunur ve yokluklarında beyin iyon (özellikle klor), su homeostazında ve hücre volümü regülasyonunda defekt oluşur.

MLC’nin tipik MRG bulguları, internal kapsül, beyinsapı ve özellikle bazal ganglia gibi santral bölgelerin göreceli olarak korunduğu, subkortikal ak maddede T2 ve FLAIR’de hiperintensite şeklinde görülen sinyal anormalliği ve anterior temporal bölgede belirgin subortikal kistik oluşumlardır. Ödemin hakim olduğu bu tablo zamanla yerini serebral atrofiye bırakır (Şekil 10). Kistik lezyonların eşlik ettiği lökodistrofilerin ayırıcı tanısına giren hastalıklar Tablo 5’te gösterilmiştir.

MLC’nin hastalığa yönelik henüz onaylanmış bir tedavisi olmamakla beraber son çalışmalar hayli umut vericidir. Fare modeli üzerinde, insan MLC1’i içeren adeno-assosiye virüsün glial fibriler asidik proteinin promotör olarak kullanılarak serebellar subaranoid aralığa verilmesi sonucunda, miyelin vaküolizasyonunun belirgin ölçüde azaldığı gözlenmiştir. Bu etki tüm yaştaki deneklerde benzer ölçüde kaydedilmiştir.

Şekil 10. Her ikisi de 9 yaşındaki iki megalensefalik kistik lökoensefalopati hastasında a) (FLAIR): temporal subkortikal kist oluşumunu b) (T2): bazal ganglia ile görece internal ve eksternal kapsülün korunduğu yaygın ak madde tutulumu c) (T2): 2,5 yaşında bir diğer hastada dentat nukleusun belirgin olarak etkilendiği serebellar tutulum ile temporal subkortikal kist birlikteliğini gösteren tipik MRG bulguları.

Tablo 5. Kistik lezyonların görülebildiği lökodistrofiler.

1. Canavan hastalığı

2. Megalensefalik kistik lökoensefalopati

3. Kaybolan ak madde hastalığı

4. Alexander hastalığı

5. Akçaağaç şurubu hastalığı

6. Konjenital musküler distrofi

7. COX eksikliğine bağlı kavitasyonlu lökodistrofi

COX: sitokrom –c- oksidaz

Kaybolan Ak Madde Hastalığı

Kaybolan ak madde (KAM) hastalığı “Vanishing white matter (VWM) disease” ak maddenin progresif kaybı ve kistik dejenerasyonu ile karakterize, genetik zemini belirlenmiş bir lökoensefalopati tablosudur. Temel sorun ökaryotik translasyon başlangıç faktörü eIF2B’nin beş alt biriminden birindedir. eIF2B, ribozomların mRNA’ya monte olduğu inisiyasyon fazında görev alır ve tüm proteinlerin sentezi için gereklidir. Ateş, enfeksiyon, travma gibi stres durumlarında gerçekleşen akut kötüleşmenin nedeni de protein sentezi regülasyonun bu durumlarda bozulmasıdır. eIF2B tüm hücrelerde bulunmasına rağmen MSS’nin öncelikli etkilenmesinin nedeni belirlenememiştir.

Hastalar normal doğum ve gelişim gösterirler. Genellikle ilk onyılda kafa travması, ateşli hastalık ve ani korku ile kötüleşen spastisite ve ataksinin eşlik ettiği kronik, progresif motor fonksiyon bozuklukları gösterirler. Olgularda ilk dönemde kranial MRG’de T2 ve FLAIR ağırlıklı kesitlerde yüksek sinyal intensitesi saptanan yaygın bir ak madde tutulumu vardır. Ak maddede ödem belirgindir ve daha sonra kistik dejenerasyon gelişir. Serebral ve serebellar korteks sağlamdır ve çoğunlukla bazal ganglia ve talamus korunmuştur. MRS bulguları kalan sağlam hücre miktarına göre değişkenlik gösterebilir (Şekil 11).

Şekil 11. 2,5 yaşında ateşle tetiklenen bir akut ensefalopati tablosu öyküsü olan, 6 yaşında yürüme güçlüğü fark edilen, nörolojik muayenesinde hafif piramidal ve serebellar bulguları olan 9 yaşında Kaybolan ak madde hastalığı olan bir kız çocuğuna ait kranial MRG. FLAIR ve T2 ağırlıklı kesitlerde, bilateral periventriküler serebral ak maddede U liflerinin ve korpus kallozumun kısmen korunduğu, kontrast tutmayan, bazal ganglia ve beyin sapının korunduğu anormal sinyal artışı ve kistik formasyonlar (a, b). Sol parietal ak maddeden elde edilen kısa ve uzun TE “single” voksel proton spektroskopisinde (SVS), NAA/Cr oranında hafif azalma, Cho/Cr ve mI/Cr oranında artış (c). Difüzyon tensör görüntüleme supratentorial ak maddede U liflerinin göreceli olarak korunduğu yaygın tutulum (d).

Tedavi geliştirmeye ve eIF5B’nin astrositlerde regülasyonunu sağlamaya yönelik hayvan modeli çalışmaları devam etmektedir.

Aicardi-Goutieres Sendromu

Yenidoğan veya süt çocukluğunun ilk yarısında başlayan Aicardi-Goutieres sendromu (AGS), nükleik asit metabolizmasında yer alan proteinleri kodlayan genlerin mutasyonuyla ilişkilidir. Bu mutasyonlarla ilişkili genler TREX1 (AGS1), RNASEH2A (AGS4), RNASEH2B (AGS2), and RNASEH2C (AGS3), SAMHD1 (AGS5), ADAR1 (AGS6) ve IFIH1 (AGS7) anti-viral sitokin tip I interferonun uyarılmasına yol açar ve inflamatuar bir süreç oluşur.

Hastalık farklı fenotiplerde görülse de en sık görülen klinik bulgu erken başlangıçlı progresif ensefalopatidir. Kliniğe altta yatan mutasyona göre donma yanığı benzeri cilt lezyonları, hipotiroidi, lupus benzeri klinik ve glokom eklenebilir.

BOS’ta lenfositoz ve kranial MRG’de hipomiyelinizasyon, demiyelinizasyon, gliozis ve mikroinfarkt birlikteliği gösteren ak madde tutulumu vardır. Bazal ganglia ve periventriküler ak maddede hastalık için tipik olan, birleşme eğiliminde ve geniş kalsifikasyonlar görülür. Bu tip kalsifikasyonlar konjenital sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu, Cockayne sendromu, toksoplazmozis ve kalsifikasyon ve kistlerle giden lökoensefalopatide de görülebileceğinden ayırıcı tanıda dikkatli olunmalıdır.

Tedavide kısa zamanda nükleik asit sinyal yollarını ve tip I interferon reseptörünü hedefleyen moleküller umut vermektedir.

LÖKO-AKSONOPATİLER

Beyinsapı ve Medulla Spinalis Tutulumu ve Yüksek Laktatlı Lökodistrofi

Beyinsapı ve medulla spinalis tutulumu ve yüksek laktatlı lökodistrofi (LBSL) mitokondriyal aspartil-tRNA sentetazı kodlayan gen olan DARS2’nin OR geçişli mutasyonları ile meydana gelir. Çocukluk çağı veya erişkin dönemde piramidal, serebellar bulgulara eşlik eden arka kordon bulguları başlar ve yavaş progresyon gösterir. Alt ekstremitede spastisite belirgindir.

Kranial MRG’de derin ve periventriküler ak maddede homojen olmayan, U liflerinin korunduğu, kontrast tutmayan bir görünüm vardır. Beyinsapında ise superior inferior serebral pedinkül, piramidal traktus, trigeminal sinirin intraparenkimal parçası ve medial leminiskus seçici olarak tutulmuştur (Şekil 12 a,b,c). Omurilikte arka kordon ve bilateral kortikospinal traktuslar etkilenmiştir. MRS’te laktat piki belirgindir.

Şekil 12. a: Beyinsapı ve medulla spinalis tutulumu ve yüksek laktatlı lökodistrofi (LBLS) olgusunda T2 ağırlıklı aksiyel MRG’de bilateral, homojen olmayan, U liflerini tutmayan hiperintens ak madde. b: LBLS olgusunda T2 aksiyel kesitte tipik beyinsapı tutulumu (kırmızı ok: trigeminal sinir intraparenkimal parçası, yeşil ok: serebellar pedunkül)

Şekil 12 c. LBSL olgusunda medulla spinalis dorsal kolon ve kortikospinal traktus tutulumu.

KAYNAKLAR:

1. Aktan Z, Akçakaya NH, Tekturk P, Deniz E, Koyuncu B, Yapıcı Z. A case with CMTX1 disease showing transient ischemic-attack-like episodes. Neurologia Neurochirurgia Polska. 2018; 52(2): 285-288.

2. M. S. Van der Knaap ve J. Walk. Magnetic Resonance of Myelination and Myelin Disorders. 3.baskı. Berlin Heidelberg New York, Springer; 2005: 416-435.

3. Ashrafi MR, Amanat M, Garshasbi M, Kameli R, Nilipour Y, Heidari M, ve ark. An update on clinical, pathological, diagnostic, and therapeutic perspectives of childhood leukodystrophies. Expert Review of Neurotherapeutics. 2019; DOI: 10.1080/14737175.2020.1699060.

4. Bilir B, Yapici Z, Yalcinkaya C, Baris I, Carvalho CM, Bartnik M, ve ark. High frequency of GJA12/GJC2 mutations in Turkish patients with Pelizaeus-Merzbacher disease. Clin Genet. 2013; 83(1): 66-72.

5. Crow YC, Shetty J,  Livingston JH. Treatments in Aicardi-Goutières syndrome. Dev Med Child Neurol. 2020; Jan;62(1):42-47. doi: 10.1111/dmcn.14268.

6. Hamilton E, Tekturk P, Cialdella F, van Rappard DF, Wolf NI, Yalcinkaya C, ve ark. Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts Characterization of disease variants. Neurology. 2018; 90:e1395-e1403. doi:10.1212/WNL.0000000000005334.

7. Erdoğan HA, Pelizeus-Merzbacher hastalarında beyin difüzyon tensör görüntüleme ve fiber traktografi incelemesi. (Uzmanlık Tezi). İstanbul, 2008.

8. Gokcal E, Bilir B, Battaloğlu E, Aydın R, Yapici Z. Genotype-phenotype correlation in Pelizaeus Merzbacher Disease and Pelizaeus Merzbacher-like Disease. Bezmialem Science. 2019, 3;7: 215-220.
9. Hamilton EMC, van der Lei HDW, Vermeulen G, Gerver JAM, Lourenço CM, Naidu S, Mierzewska H, ve ark. Natural history of vanishing white matter. Ann Neurol. 2018; 84(2):274-288. doi: 10.1002/ana.25287. 

10. Inoue K. Pelizaeus-Merzbacher Disease: Molecular and Cellular Pathologies and Associated Phenotypes. İçinde: Sango K., Yamauchi J., Ogata T., Susuki K. (ed) Myelin. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2019; vol 1190. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-32-9636-7_13.

11. Gencdal IY, Dincer A, Obuz O, Yapici Z. Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation (LBSL). A case with long-term follow-up. The Neurologist. 2020; 25: 144-147.

12. Kevelam S, Steenweg ME, Srivastava S, Helman G, Naidu S, Schiffmann R, ve ark. Update on leukodystrophies: A historical perspective and adapted definition. Neuropediatrics 2016;47:349-354.

13. Parikh S, Bernard G, Leventerc RJ, van der Knaap MS, van Hovee J, Pizzinof A, ve ark. A clinical approach to the diagnosis of patients with leukodystrophies and genetic leukoencephelopathies. Mol Genet Metab. 2015; ;114(4): 501-51. Doi: doi:10.1016/j.ymgme.2014.12.434.

14. Potic A, Brais B, MPhil, Choquet K, Schiffmann R, Bernard G. 4H syndrome with late-onset growth hormone deficiency caused by POLR3A mutations. Arch Neurol. 2012;69(7):920-923. doi:10.1001/archneurol.2011.1963.

15. Sanchez A, Garcia-Lareu B, Puig M, Prat E, Ruberte J, Chillon M, ve ark. Cerebellar astrocyte transduction as gene therapy for megalencephalic leukoencephalopathy. Neurotherapeutics. 2020; doi: 10.1007/s13311-020-00865-y.

16. Tewari, VV, Mehta R, Sreedhar CM, Tewari K, Mohammad A, Gupta N, ve ark. A novel homozygous mutation in POLR3A gene causing 4H syndrome: a case report. BMC Pediatr. 2018; 18, 126. https://doi.org/10.1186/s12887-018-1108-9.

17. van Berge L, Hamilton EM, Linnankivi T, Uziel G, Steenweg ME, Isohanni P, ve ark. Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation: clinical and genetic characterization and target for therapy. Brain. 2014; 137(Pt 4):1019-29.

18. van der Knaap m, Bugiani m. Leukodystrophies: a proposed classification system based on pathological changes and pathogenetic mechanisms. Acta Neuropathol. 2017; 134:351-382. DOI 10.1007/s00401-017-1739-1.

19. Waltman AT, Leukodystrophies, Continuum (MINNEAP MINN) 2018; 24 (1, Child Neurology):130-149. doi: 10.1212/CON.0000000000000560.

20. Yu M, Zhang Z, Wang QQ, Liu J, Zuo Y-H, Xiao J-X, ve ark. Clinical and brain magnetic resonance imaging features in a cohort of Chinese Patients with Kearns –Sayre Syndrome. Chin Med J (Engl). 2016; Jun, 20;129 (12):1419-24.