VASKÜLER DEMANS – VASKÜLER KOGNİTİF BOZUKLUK

Yazanlar: İ. Hakan Gürvit, Bedia Samancı

Son güncelleme tarihi: 14.10.2020

Giriş ve Tarihçe

Vasküler demansın (VaD) tarihçesi Alzheimer hastalığı (AH) ile kronolojik dönüm noktaları başta olmak üzere şaşırtıcı benzerlikler taşır. Bu dönüm noktalarında yapılan terminolojik seçimler her iki hastalığın da kavranışını hemen hemen eş zamanlı olarak değiştirecektir.

Her iki hastalık da demansın yaşlılığın kaçınılmaz sonucu olduğu düşüncesinin hakim paradigma olduğu, farklı alt tiplerinin henüz ayırt edilemediği, Antik Çağ’dan başlayıp 20. yüzyılın başına kadar uzayan ortak bir pre-historyaya sahiptirler. Bu dönemden, İbn-i Sina’nın AH tarihindeki çarpıcı rolüne benzer bir figür olarak Thomas Willis’i saymak gerekir. Beyin tabanında anterior karotis ve posterior vertebral arteryel sistemlerin intrakranial sirkülasyonu sağlamak üzere yaptıkları anastomoz sistemine adını veren (Willis poligonu) İngiliz hekimi Willis 1664’teki Cerebri Anatome isimli kitabında “nöroloji” terimini de ilk kullanan kişidir. Roman’ın aktardığına göre Willis, bu kez 1672’deki De Anima Brutorum isimli kitabında ilk VaD olgularını post-apopleksi adıyla bildirecektir. Aynı kitapta demansın mental retardasyondan farklılığını belirtecek ve kafa travması, alkolizm, opiat kullanımı, “epilepsi” gibi diğer demans nedenlerini sıralayacaktır.

Anılan pre-historya döneminin AH’nin miladı sayılan aynı kitapta (Kraepelin 1910) VaD’nin ayrı bir antite olarak tanınmasıyla bittiğini söyleyebiliriz. Kraepelin VaD’yi ayrı bir antite olarak tanırken başlıca Alzheimer ve Binswanger’in çalışmalarına refere edecektir. Otto Binswanger 1852-1929 tarihleri arasında yaşamış, eğitimini ve kariyerini büyük ölçüde Almanya’da sürdürmüş İsviçreli bir nöropsikiyatr ve patologdur. VaD Alzheimer’in Frankfurt döneminde başlıca ilgi alanlarındandır. Binswanger ise aynı dönemde Jena Üniversitesi’ndedir. Roman’a göre Alzheimer ve Binswanger’in 1890’lar boyunca paralel çalışmaları birlikte öncelikle VaD’yi dönemin hakim demans nedeni olan nörosifilizden ayırt eder ve alt gruplarını tanımlar. Engelhardt ve Grinberg’in aktardıklarına göre Alzheimer 1894’teki makalesinde (Arteriosklerotische Atrophie des Gehirns) ilk kez arteriosklerotik beyin atrofisinin klinik ve patolojik özelliklerinden söz eder. Aynı yıl Binswanger ise kronik progresif subkortikal ensefalit adını verdiği alt tipi tanımlar (Die Abgrenzung der allgemeinen Paralyse). Binswanger’in tanımladığı antite 1898 yılında ilk kez Alzheimer tarafından Binswanger hastalığı olarak adlandırılır (Neuere Arbeiten über die Dementia senilis und die auf atheromatöser Gefaesserkrankung basierenden Gehirnkrankheiten). Förstl ve Howard’ın aktardığına göre Alzheimer aynı makalede diğer alt tipleri “dementia apoplectica” adını verdiği, özellikle hemorajik inmeler ve aynı zamanda majör damarların tıkanması ile iskemik inmeler sonrası gelişen alt tip, sonradan laküner durum (“état lacunaires”, “status lacunosus”) olarak anılacak “beynin arteriosklerotik atrofisi” ve çoğul kortikal embolilerle ilintili “perivasküler gliozis” (veya granüler atrofi) olarak sınıfladı. Bu bölümün “Alzheimer Hastalığı” kısmının girişinde de söz edildiği gibi Alzheimer’in hocası ve çalışma arkadaşı, Emil Kraepelin, Psychiatrie: Ein Lehrbuch für Studierende und Aerzte adlı döneminin ünlü psikiyatri ders kitabının 1910’daki 8. baskısında Alzheimer’in adını anarak ilk kez “Alzheimer hastalığı” terimini kullanırken Binswanger’in de adını anarak “Binswanger hastalığı” terimini de bir kez daha kullanarak bir nevi tescil etmiş olacaktır. Kraepelin tarafından anılmanın bu iki araştırmacıya bir yandan büyük itibar sağlamış olduğu doğrudur. Ancak izleyen 70 yıl içinde AH’nin başına gelenlerin çok benzeri VaD için de söz konusu olmuştur. Kraepelin’in “Senil ve Pre-Senil Demanslar” bölümünün altında anılmak AH’nin bir pre-senil demans olarak nasıl son derece nadir bir hastalıkmış gibi kavranmasına yol açmışsa, VaD’nin de senil demansla bir ve aynı şeymiş gibi anlaşılmasıyla sonuçlanmıştır.

Başlayan yeni dönem AH tarihine çok benzer yanlış kavrayışlar ve dogmaların hakimiyeti nedeniyle modern sıfatını hak etmediğinden daha çok pre-modern olarak adlandırılabilecek benzer şekilde 70 yıla yakın sürmüş bir dönemdir. Newcastle ekibinin (Tomlinson, Blessed ve Roth) çalışmalarından özellikle de 1968 ve 1970 yılına ait olanları nasıl AH için Katzman tarafından 1976 yılında bir dönemi kapatacak temel çalışmalar olduysa, VaD için de benzeri olmuştur. Bu üç makalede başlıca senil demansın arteriosklerotik demansla değil “Alzheimer değişiklikleriyle” ilintili olduğunu söylemişlerdir. Bununla birlikte yine AH için atmadıkları nihai adımı (“senil demans ile AH aynı şeydir!” demeyip bunu Katzman’a bırakmak), VaD için de yapmamışlar ve zengin nöropatolojik gözlemlerine rağmen aşikar kavrayış hatalarına neden olan “arteriosklerotik demans” veya onunla eş değer kullanılan “serebral aterosklerozis” terimini değiştirmeyi önermemişlerdir. Bunu yapmak da 1974’te VaD tarihinin önemli isimlerinden Kanadalı Vladimir Hachinski’ye kalacaktır. Hachinski, Danimarka’dan Lassen ve İngiltere’den Marshall ile birlikte yazdıkları tartışmasına, “serebral aterosklerozis” teriminin beyni kronik iskemiye maruz kalarak yavaş progresif bir zihinsel bozulmaya neden olduğunu ima ettiğini ve bu kavrayışın bir terapötik nihilizme veya vazoaktif ilaçlarla sonuçsuz tedavi girişimlerine yol açtığını ifade ederek başlar. Zihinsel bozukluğun doğrudan ateroskleroza değil, fakat ona sekonder multipl serebral enfarktlara bağlı olduğunu söyler. Üstelik bu enfarktların doğrudan serebral damarların değil büyük çoğunlukla kalp kaynaklı embolizmle veya ekstrakranial damarların aterosklerozu ile ilintili olduğunu ekler. Nihayet, geçen yüzyılın sonlarına kadar VaD ile eşdeğer olarak kullanılacak yeni terimi önerir: demans tablosu “...multipl küçük veya büyük serebral enfarktlara bağlı olduğuna göre” bu antitenin adı “multi-enfarkt demans – MID” olmalıdır. Hachinski 1 yıl sonra kendi adıyla anılan ve uzun süre VaD’yi AH’den ayırmak üzere kullanılacak olan “Hachinski İskemi Skalası”nı (HIS) yayınlayacaktır.

MID terimi VaD’nin belli bir alt tipini gerek patofizyolojik mekanizması açısından (çoğul serebral enfarktların zihinsel işlevler üzerindeki kümülatif etkisi olarak demans) ve gerekse de başlangıç ve seyir açısından (akut başlangıç ve basamaksı seyir) doğru olarak tanımlamış gibi görünse de, belki de yine kastını aşan bir eşleme yaparak tüm vasküler kökenli demansları kapsar gibi görünmekteydi. Böylelikle, temsil ettiği ilerlemeye rağmen Alzheimer’in tanımladığı hemorajik inmeler sonrası demans (apopleptik demans) ve Binswanger hastalığını dışta bırakarak aynı zamanda bir gerilemeyi de temsil etmekteydi. MID terimi DSM-III (1980) ve DSM-III-R’de (1987) de kullanıldı. Nihayet başlıca Amerikan “National Institute of Neurological Disorders and Stroke” (NINDS) ve Dünya Sağlık Örgütü’nün “Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences” (AIREN) ekiplerinden oluşan bir uluslararası çalışma grubu 1991 yılında toplanarak VaD’nin MID’den daha geniş bir sınıflama olduğunu kabul etti ve 1993’te yayınlanan NINDS-AIREN kriterleri ile VaD terimi kabullenilmiş oldu. DSM-IV’te de bu terim kullanıldı. Bu adımla VaD terimi içine çoğul kortikal ve subkortikal enfarktlar, yanı sıra tek stratejik enfarktlar, beyaz madde lezyonları (white matter lesions – WML), hemorajik inmeler ve hipoperfüzyon da dahil edilecek şekilde genişletilmiş oldu. Kısa zamanda vasküler nedensellikli kognitif bozukluğun derhal demans şiddetinde ortaya çıkmayabileceği, AH’de olduğu gibi VaD’nin de bir demans öncesi evresi olarak MCI aşamasından geçebileceği, risk faktörleri kontrol edilebildiği takdirde demansın önlenebileceği kavrandı. Vasküler kökenli hem MCI hem de demans evrelerini kapsayacak biçimde “vasküler kognitif bozukluk” (vascular cognitive impairment – VCI) terimi önerildi (Bowler & Hachinski, 1995). Dolayısıyla, 1995 tarihini bu antite için modern çağın başlangıcı sayabiliriz.

Klinik Tablo

Terminoloji

Vasküler kognitif bozukluk (VKB) herhangi bir serebrovasküler hastalıkla ilintili kognitif değişikliği tanımlayan terimdir. VKB demans ağırlığında (GYA’ları bozacak şiddette çoğul kognitif bozukluklar) olduğunda VaD söz konusudur. VaD birden fazla büyük arter sulama alanlarındaki enfarktlara bağlı olduğunda MID terimi kullanılır. Karma demans (“mixed dementia” – MIX) ise demans nedeni olarak vasküler nedenlerin yanı sıra en az bir diğer demans yapıcı hastalık var olduğunda kullanılır. MIX çok büyük sıklıkla VKB + AH şeklindedir. Stratejik enfarkt terimi, geniş boyutlu nörokognitif ağların kritik konumlarını hasarlayan, demans şiddetinde olabilecek, kayda değer ağırlıkta bir kognitif bozukluğa neden olan tek bir damar tıkanıklığı sonucu olan enfarktlar için kullanılır. Subkortikal iskemik vasküler hastalık (SIVH) veya serebral küçük damar hastalığı (cerebral small vessel disease-cSVD) Binswanger hastalığı (BH) ile laküner durumu birlikte içeren bir terimdir. BH’nin nedeni kronik hipertansiyona sekonder arteriolosklerozun neden olduğu yaygın iskemik beyaz madde hiperintensiteleri (WMH) veya lökoareozisdir. SIVH nedenli VaD subkortikal iskemik vasküler demans (SIVaD) adını alır. Vasküler kognitif bozukluk (vascular cognitive impairment-VCI) terimi yukarda söz edildiği gibi orijinal olarak demans aşaması da dahil vasküler mekanizmalarla ilintili tüm kognitif değişiklikleri (SCI ve MCI) kapsayacak şekilde önerilmiştir. Ancak yaygın kullanımda Hafif Kognitif Bozukluk (MCI)-AH demansı sürekliliği gibi VaD’nin demans öncesi aşaması, yani vasküler MCI (VaMCI) gibi kullanılmaktadır. DSM-V demans ve MCI terimleri yerine majör ve hafif nörokognitif bozukluk terimlerini (MNKB ve HNKB) kullanmayı tercih eder. İngilizcede “impairment” genel olarak bir kognitif alandaki bozulmayı veya belli bir normatif ortalamanın altına düşmeyi ifade eder. “Disorder” ise fizyopatolojik bozukluk, genel olarak hastalık anlamındadır. Aşağıda “Tanı Kriterleri” başlığında ayrıntılandırılacağı gibi VASCOG çalışmacıları bu gerekçelerle VCI yerine “vascular cognitive disorder” (VCD) terimini önermişlerdir. Türkçede ise muhtemelen MCI teriminin “hafif kognitif bozulma” olarak karşılanması gerekirken “hafif kognitif bozukluk” olarak kullanımının çok yerleşmiş olması nedeniyle bu nüans kaybolmakta ve hem VCI hem de VCD VKB olarak karşılanmaktadır.

Tanı Kriterleri

Erken dönemde VaD terimini kullanan başlıca tanı kriterleri California’dan “Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers” (ADDTC) iskemik vasküler demans (IVD) kriterleri (1992), NINDS-AIREN (bkz. Tablo 1) muhtemel ve mümkün VaD kriterleri (1993) ve DSM-IV muhtemel ve mümkün VaD kriterleri (1994) olarak sıralanabilir. ICD-10 (2003) da sonradan VaD terimini benimseyecektir.

Tablo 1. Vasküler Demans Tanısı İçin NINDS-AIREN Kriterleri

I. Muhtemel vasküler demans klinik tanı kriterleri aşağıdakilerin tümünü içerir:

1. Aşağıdaki şekilde tanımlanan demansın mevcudiyeti:

Bellek dahil en az iki kognitif alanda (oryantasyon, dikkat, dil, görsel-mekansal işlevler, yürütücü işlevler, motor kontrol ve praksis) bozulma (tercihen klinik muayene ile saptanmış ve nöropsikolojik muayene ile dokümante edilmiş) ve bu bozulmanın sadece inmenin fiziksel etkileriyle ilintili olmaksızın, günlük yaşam aktivitelerini bozacak şiddette olması şeklinde tanımlanan demans.

Dışlama kriterleri:

Bilinç bozukluğu, delirium, psikoz, nöropsikolojik muayeneyi engelleyecek nitelikte ağır afazi veya sensoryel-motor değişiklikler, kognitif değişiklikleri açıklayabilecek nitelikte sistemik hastalık veya beyin (Alzheimer hastalığı gibi) hastalıkları.

2. Aşağıdakilerin mevcudiyetiyle gösterilen serebrovasküler hastalık (SVH):

İnme öyküsü olsun veya olmasın nörolojik muayenede hemiparezi, alt yüz yarısı zaafı, Babinski bulgusu, hemisensoryel defisit, hemianopsi ve dizartri gibi inmeyle ilintili fokal bulgular ve beyin görüntülemesinde (BT veya MRG), çoğul büyük damar enfarktları veya stratejik yerleşimli (angular girus, talamus, basal önbeyin, PCA veya ACA sulama alanları) tek bir enfarkt veya çoğul bazal ganglia ve beyaz madde lakünleri veya yaygın periventriküler beyaz madde lezyonları veya bunların bileşimlerini içeren ilintili SVH delilleri.

3. 1 ve 2 arasında aşağıdakilerden en az birinin mevcudiyeti tarzında bir ilişki:

a) Saptanabilen bir inmeyi izleyen 3 ay içinde başlayan demans

b) Kognitif işlevlerin ani bozulması veya kognitif bozuklukların dalgalanan tarzda, basamaksı ilerleyişi.

II. Muhtemel vasküler demans tanısıyla uyumlu olacak klinik özellikler şunlardır:

a) Erken dönemde yürüyüş bozukluğu (küçük adımlı yürüyüş, veya “marche a petit pas” veya manyetik, apraksik-ataksik veya parkinsonyen yürüyüş).

b) Dengesizlik veya sık, non-provoke düşmeler öyküsü.

c) Erken dönemde, ürolojik nedenlerle açıklanamayan idrara sık çıkma, acele etme veya diğer üriner belirtiler.

d) Psödobulber paralizi.

e) Kişilik veya duygudurum değişiklikleri, abuli, depresyon, emosyonel inkontinans veya psikomotor retardasyon ya da yürütücü işlevlerde bozuklukları da içerecek şekilde diğer subkortikal bozukluklar.

III. Vasküler demans tanısı ihtimalini azaltan özellikler şunlardır:

1. Beyin görüntülemesinde karşılık gelecek fokal lezyonlar olmaksızın bellek bozukluğunun erken başlangıcı ve bellek ve dil (transkortikal sensoryel afazi), motor yetenekler (apraksi) ve algı (agnozi) gibi kognitif işlevlerde ilerleyici bozulmanın mevcudiyeti.

2. Kognitif bozukluk dışında diğer fokal nörolojik bulguların bulunmaması.

3. BT veya MRG’de serebrovasküler lezyonların bulunmaması.

IV. Mümkün vasküler demans tanısı aşağıdakilerden birinin mevcudiyeti durumunda yapılır:

1. Demansı ve fokal nörolojik bulguları olan hastada kesin SVH’yı doğrulayacak beyin görüntüleme çalışmalarının olmaması.

2. Demans ve inme arasında net bir zamansal ilişkinin olmaması.

3. SVH delilleri olan hastada kognitif defisitlerin sinsi başlangıcı veya değişken seyri (plato veya düzelme).

V. Kesin vasküler demans kriterleri şunlardır:

1. Muhtemel vasküler demans kriterlerinin mevcudiyeti.

2. Biyopsi veya otopsi ile histopatolojik SVH delilleri.

3. Yaştan beklenebilecek olanı aşan miktarda nörofibriler yumaklar ve nöritik plakların bulunmaması.

4. Demansa neden olabilecek diğer klinik veya patolojik bozuklukların bulunmaması.

VI. Vasküler demans, klinik, radyolojik ve nöropatolojik özelliklere dayanarak alt kategorilere veya kortikal vasküler demans, subkortikal vasküler demans, Binswanger hastalığı ve talamik demans gibi tanımlanmış durumlara araştırma amaçlı olarak sınıflandırılabilir.

“SVH ile birlikte AH” terimi mümkün AH klinik kriterlerini dolduran ve aynı zamanda SVH için klinik veya radyolojik deliller taşıyan hastaları sınıflandırmaya ayrılmalıdır. Bugüne kadar kullanılmış olan “karma demans” teriminden kaçınılmalıdır.

HIS (1975), VaD’yi, AH demansı (DAT) ve MIX’ten ayırmak amaçlı olarak BT öncesi dönemde geliştirilmiş, BT sonrasında bir dizi modifikasyonları önerilmiş, klinik uygulamada hala bir ölçüde yerini koruyan, tanı kriterleri gibi kullanılan bir ölçektir (bkz. Tablo 2). Duyarlılık ve özgüllük çalışmaları, 18 puanlık ilk versiyonda VaD için 7 ve üstü, DAT için 4 ve altı puanları kabul edilebilir bulmuştur. On puanlık ikinci versiyonda ise 5 ve üzeri VaD, 2 ve altı DAT olarak değerlendirilmektedir.

Tablo 2. Hachinski İskemik Skoru (Orijinal versiyon ve bir modifikasyonu)

Klinik Özellik	Hachinski (1975)	Loeb-Gandolfo (1983)
Ani başlangıç	2	2
Basamaksı kötüleşme	1
Dalgalanan seyir	2
Noktürnal konfüzyon	1
Kişiliğin göreli korunması	1
Depresyon	1
Somatik yakınmalar	1
Emosyonel inkontinans	1
Hipertansiyon öyküsü	1
İnme öyküsü	2	1
Jeneralize ateroskleroz	1
Fokal nörolojik belirtiler	2	2
Fokal nörolojik bulgular	2	2
Bilgisayarlı Tomografi
Hipodens alan – izole		2
Hipodens alan – multipl		3
Maksimum skor	18	10
Vasküler sınır	7-18	5-10
Karma sınır	5-6	3-4
Dejeneratif sınır	0-4	0-2

VaD kriterlerinin ortak özellikleri aşağıdaki gibi özetlenebilir:

1. Demans sendromunun varlığı,

2. SVH’nın varlığı,

3. 1 ve 2 arasında nedensel ilişki delilleri.

Demans, DSM-III’ün erken dönemdeki baskın etkisiyle tüm bu kriterler dizisinde bellek dahil en az iki kognitif alanda GYA’ları da bozacak şiddette bozulma olarak tanımlanmıştı. Tipik AH demansı sendromuna ait bu tanımı VaD için kullanmak doğal olarak erken tanı kriterlerindeki duyarlılık probleminin başlıca nedenlerindendir.

SVH’nın varlığı klinik ve/veya radyolojik olarak gösterilebilir. “Ve/veya” NINDS-AIREN’de olduğu gibi “ve” ise içleme katılaşır ve duyarlılık düşerken, özgüllük artar. Buna karşılık DSM-IV’te olduğu gibi “veya” ise içleme liberalleşir ve tam tersine duyarlılık artarken, özgüllük düşer. Klinik deliller nörolojik muayene bulgularıdır. Taraf bulguları, dizartri, yürüyüş bozuklukları olarak özetlenebilir. SVH’nın radyolojik delilleri ise çoğul büyük damar sulama alanı enfarktları veya stratejik lokalizasyonlu tek bir enfarkt, bazal ganglia, talamus ve beyaz maddede çoğul lakünler ve WML olarak sıralanabilir.

Demans ve SVH arasındaki nedensel ilişki, kognitif bozukluğun inmeden en fazla üç ay sonra ortaya çıkması veya akut başlaması ve inmeler arasında platolar ve yeni bir inmeyle daha fazla bozulma şeklinde basamaksı seyretmesidir.

Ancak VaD’nin çok daha sıklıkla MID değil SIVaD olarak ortaya çıkması, SIVaD’ın bellek bozukluğu olmaksızın sunulabilmesi ve sinsi başlayıp yavaş progresif seyirli olabilmesi, fokal nörolojik bulguların seyrek olmayarak saptanamayabilmesi, Erkinjuntti ve arkadaşlarını 2000 yılında SIVaD için ayrı bir kriterler dizisi geliştirmeye teşvik etmiştir. Bu kriterler demans ve SVH delillerinin birlikte saptanabilmesini talep etmekteydi. Demans klasik olarak günlük işlevselliği bozan şiddette birden fazla kognitif alanda bozulma olarak tanımlanmıştı. Ancak bu kez kognitif alanlar yürütücü bozukluk ve bellek bozukluğu olarak spesifiye edilmişti. Yürütücü bozukluk (diseksekütif sendrom) çekirdek bozukluk gibi belirtilmişti ve hedef formülasyonu, başlatma, planlama, organize etme, dizileme, yürütme, set değiştirme/koruma ve soyutlamada bozukluk olarak tanımlanmıştı. Bellek bozukluğu da demansın zorunlu ikinci kriteri olarak belirtilmişti. Ancak bu kez Alzheimer tipi bellek bozukluğuyla kontrast oluşturacak tarzda tanımlanmıştı: ipuçlarından yararlanan, tanımanın korunduğu serbest hatırlama bozukluğu. SVH hem görüntüleme hem de klinik delilleri gerektirmekteydi. Görüntüleme delilleri MRG’de BH baskın tip ve laküner durum baskın tip olarak ikiye ayrılmıştı. Peri ve paraventriküler yaygın WMH ve/veya derin gri madde ve beyaz maddede beşten fazla lakün olarak tanımlanmıştı. Klinik deliller taraf bulguları ve ekstrapiramidal bulguların mevcudiyeti veya öyküsü olarak sıralanmıştı. NINDS-AIREN’in demans ile SVH arasında zamansal ilişki, akut başlangıç, basamaksı seyir talepleri SIVaD için kaldırılmıştı. cSVD ve onun klinik karşılığı olan SIVaD’ın VKB’ler arasında hem en sık görülen hem de göreli olarak homojen bir klinik tabloya sahip olması bu alt tipi klinik çalışmalara da uygun duruma getirmektedir. Bu özellikler yakın tarihlerde de bir dizi harmonizasyon girişimini teşvik etmiştir. Nörogörüntülemede Vasküler Değişiklikleri Bildirmenin Standartları (STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging - STRIVE) içinde Hachinski’nin de bulunduğu bir uluslararası çalışmacılar grubunun cSVD nörogörüntüleme bulguları için bir standardizasyon girişimidir (2012). Hachinski’nin liderlik ettiği uluslararası bir grup Rosenberg’in birinci isim olduğu bir makalede 2016 yılında bu kez BH’ye odaklanarak VKB’de ilk kez biyoişaretleyicileri de içeren bir tanı ölçeği önerisi yayınladılar (bkz. Tablo 3).

Tablo 3. Biyoişaretleyici Destekli Binswanger Hastalığı Tanısı Ölçeği

I. Klinik Özellikler (4 puan)

1. Hipertansiyon (HTN)

2. Diabetes mellitus (DM)

3. Hiperrefleksi (REF)

4. Dengesizlik (GAIT)

II. Nöropsikolojik test (1 puan)

5. Yürütücü işlevler < 45 (Exec T skor)

III. Beyaz Madde Metabolitleri (1H-MRS) ve DTI ile FA DTI (1 puan)

6. MRS N-asetilasparatat (NAA)<12 veya DTI FA azalması

IV. Enflamasyon ve KBB (3 puan)

7. Albumin oranı (albumin CSF [mg/L]/albumin blood [g/L] > 6,0)

8. DCEMRI KBB permeabilitesi (Ki>0,0018)

9. MMP-2 indeksi < 0,01

V. Alzheimer hastalığını dışla (1 puan)

10. Aβ₄₂/pTau181

Aβ, amiloid beta; KBB, kan–beyin bariyeri; BH, Binswanger hastalığı; Bİ, biyoişaretleyici; DCEMRI, dinamik kontrastlı manyetik rezonans görüntüleme; DTI,

difüzyon tensor görüntüleme MMP, matrix metalloproteinaz; WM, beyaz madde.

VCI terimi 1995 gibi erken bir tarihte önerilmesine rağmen formel tanı kriterleri 2010’lu yılları bekledi. Amerikan Kalp Derneği ve Amerikan İnme Derneği (AHA/ASA) VaMCI ve VaD kriterleri 2011 yılında yayınlandı. DSM-5 (2013) VCI tanımını majör ve hafif nörokognitif bozukluğa (majör NKB-hafif NKB) neden olabilen vasküler nörokognitif bozukluk (VNKB) olarak tanımladı. Bir yıl sonra Hollanda’dan Scheltens öncülüğündeki bir uluslararası konsorsiyum olan “International Society for Vascular Behavioral and Cognitive Disorders (VASCOG)” kriterleri (2014) ile minör ve majör VCD tanılarını belirledi. Nihayet 2016 ve 2017’de 27 ülkeden ağırlıkla akademisyenlerden oluşan ve aralarında ülkemizden çalışma arkadaşımız Prof. Bilgiç’in de bulunduğu, toplam 153 katılımcının olduğu Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study (VICCCS) minör ve majör VCI üzerinde uzlaşım kriterlerini yayınladı.

Önceki kriterler dizilerinin ortak özellikleri olarak özetlenen üç madde yeni kriter dizilerinde de korunmakta, ancak bu kez demans öncesi evre olarak MCI’yı da içermektedir. Dolayısıyla 1. madde bu kez demans yerine “kognitif bozukluğun varlığı” şeklinde değiştirilip, SVH’nın varlığı ve kognitif bozukluk ile SVH arasında nedensel ilişki maddeleri aynen korunabilir.

Kognitif bozukluk AHA/ASA’da (bkz. Tablo 4) MCI ve demans olarak adlandırılan ve birbirlerinden günlük işlevselliğin korunması veya bozulması kriteriyle ayrılan geleneksel terminoloji ile sınıflandırılmaktadır. Yine demansın geleneksel tanımına dahil olan “birden fazla kognitif alan bozukluğu korunmuş, fakat bu alanlardan birinin mutlaka bellek olması zorunluluğu kaldırılmıştır. Yukarda söz edildiği gibi DSM-V’te temel bir terminoloji değişikliği yapılarak demans yerine majör NKB, MCI yerine hafif NKB terimleri kullanılmıştır. Bu değişikliğin benimsendiği ve sonraki VASCOG ve VICCCS içinde de demans ve MCI yerine hafif ve majör terimlerinin kullanıldığı görülmektedir. DSM-V’teki diğer bir önemli değişiklik majör NKB için birden fazla kognitif bozukluk zorunluluğunun da kaldırılmış olmasıdır. Günlük işlevselliği bozacak şiddette tek bir kognitif alan bozukluğu da majör NKB tanısı için yeterlidir. Ayrıca vasküler NKB’nin çekirdek kognitif alanı olarak işlemleme hızı dahil karmaşık dikkat ve frontal yürütücü işlevlerin altı çizilmektedir. VASCOG’da da DSM-V’in kognitif bozukluk tanımı aynen korunmakta, ancak yukarda sıralanan nedenlerle “impairment” (bozulma) yerine “disorder” (bozukluk) terimi kullanılmaktadır. Bir uzlaşım kriterleri olan VICCCS’te ise VCD terimi desteklenmedi ve yine VCI tercih edildi.

AHA/ASA SVH’nın varlığının görüntüleme delillerini şart koşmaktadır. DSM-V “SVH’nın öykü, fizik muayene ve/veya nörogörüntüleme delilleri” diyerek daha liberal bir tutum almaktadır. VASCOG ise maddeler halinde ayrıntılandırdığı klinik ve nörogörüntüleme delillerini birlikte talep etmektedir (bkz. Tablo 5).

Kognitif bozuklukla SVH arasındaki nedensel ilişki delilleri AHA/ASA’da inme ile kognitif bozukluğun başlangıcı arasında net bir zamansal ilişki olması veya kognitif bozukluğun şiddeti ve tarzı ile yaygın subkortikal SVH patolojisi arasında net bir ilişki olması şeklinde tanımlanmıştır. DSM-V’te ise zamansal ilişki veya frontal yürütücü bozukluğun varlığı şeklinde ifade edilmiştir. VASCOG DSM-V’e benzer bir tavır almış, sadece zamansal ilişki saptanamadığında frontal yürütücü bozukluğun yanı sıra parkinsonyen yürüyüş bozukluğu, üriner inkontinans veya kişilik, duygudurum değişikliklerinden birinin daha saptanıyor olmasını talep etmiştir.

Tablo 4. VCI İçin AHA/ASA Kriterleri

1. VCI terimi VaD’den MCI’ya vasküler kökenli tüm defisitleri karakterize eder.

2. Bu kriterler aktif madde veya alkol istismarı/bağımlılığı tanısı almış kişilerde kullanılamaz. Kişiler herhangi bir maddeden en az üç aydır uzak olmalıdırlar.

3. Bu kriterler deliryumlu kişilerde kullanılamaz.

Demans

1. Demans tanısı en az iki kognitif alanda GYA’ları bozacak şiddette bozukluklara dayandırılmalıdır.

2. Demans tanısı kognitif muayeneye dayandırılmalı ve en az dört alan muayene edilmelidir: yürütücü/dikkat, bellek, dil ve görsel-mekansal işlevler.

3. GYA’lardaki bozulma vasküler olayın motor/sensoryel sekellerinden bağımsızdır.

Muhtemel VaD

2. Demans ve SVH’nın görüntüleme delilleri vardır ve:

a. Bir vasküler olay (örn., klinik inme) ile kognitif defisitlerin başlangıcı arasında net bir ilişki vardır veya

b. Kognitif bozukluğun şiddeti ve tarzı ile yaygın subkortikal SVH patolojisi (örn., CADASIL’de olduğu gibi) mevcudiyeti arasında net bir ilişki vardır.

3. Vasküler olmayan bir nörodejeneratif hastalığın varlığını telkin edecek şekilde inmeden önce veya sonra yavaş progresif kognitif defisit öyküsü yoktur.

Mümkün VaD

Demans ve SVH’nın görüntüleme delilleri vardır, fakat:

1. Vasküler hastalık (örn., sessiz enfarktlar, subkortikal küçük damar hastalığı) ile demans arasında net bir ilişki (zamansal, şiddet veya kognitif profil) yoktur.

2. VaD tanısı için bilgiler yetersizdir (örn., klinik semptomlar vasküler hastalığı telkin etmektedir, fakat BT veya MRG incelemesi yapılmamıştır).

3. Afazinin şiddeti tam bir kognitif değerlendirmeyi engellemektedir. Ancak afaziye neden olan vasküler olaydan önce dokümante edilmiş normal kognitif işlevselliği olan hastalar (örn., yıllık kognitif değerlendirmeler ile) muhtemel VaD olarak sınıflandırılabilirler.

4. SVH’ya ek olarak kognisyonu etkileyebilecek başka bir nörodejeneratif hastalığın mevcudiyetine dair deliller:

a. Diğer nörodejeneratif hastalık öyküsü (örn., Parkinson hastalığı, progresif supranükleer paralizi, Lewy cisimcikli demans);

b. Biyoişaretleyiciler (örn., PET, BOS, amiloid ligandları) veya genetik çalışmalarla (örn., PS1 mutasyonu) doğrulanmış Alzheimer hastalığı biyolojisinin mevcudiyeti; veya

c. Kognitif işlevselliği etkileyebilecek aktif kanser veya psikiyatrik veya metabolik bozukluklar öyküsü.

VaMCI

1. VaMCI MCI için önerilmiş olan dört alt tipi içerir: amnestik, amnestik artı diğer alanlar, nonamnestik tek alan ve nonamnestik çoğul alan.

2. MCI tanısı kognitif muayeneye dayandırılmalı ve en az dört alan muayene edilmelidir: yürütücü/dikkat, bellek, dil ve görsel-mekansal işlevler.

3. Enstrümental GYA’lar normal olmalı veya motor/sensoryel belirtilerden bağımsız, ancak hafifçe etkilenmiş olmalıdır

Muhtemel VaMCI

1. Kognitif bozukluk ve SVH’nın görüntüleme delilleri vardır ve:

Bir vasküler olay (örn., klinik inme) ile kognitif defisitlerin başlangıcı arasında net bir ilişki vardır, veya,
Kognitif bozukluğun şiddeti ve tarzı ile yaygın subkortikal SVH patolojisi (örn., CADASIL’de olduğu gibi) mevcudiyeti arasında net bir ilişki vardır.

Vasküler olmayan bir nörodejeneratif hastalığın varlığını telkin edecek şekilde inmeden önce veya sonra yavaş progresif kognitif defisitler öyküsü yoktur.

Mümkün VaMCI

Demans ve SVH’nın görüntüleme delilleri vardır, fakat:

Vasküler hastalık (örn., sessiz enfarktlar, subkortikal küçük damar hastalığı) ile demans arasında net bir ilişki (zamansal, şiddet veya kognitif profil) yoktur.
VaD tanısı için bilgiler yetersizdir (örn., klinik semptomlar vasküler hastalığı telkin etmektedir, fakat BT veya MRG incelemesi yapılmamıştır).
Afazinin şiddeti tam bir kognitif değerlendirmeyi engellemektedir. Ancak afaziye neden olan vasküler olaydan önce dokümante edilmiş normal kognitif işlevselliği olan hastalar (örn., yıllık kognitif değerlendirmeler ile) muhtemel VaD olarak sınıflandırılabilirler.
SVH’ya ek olarak kognisyonu etkileyebilecek başka bir nörodejeneratif hastalığın mevcudiyetine dair deliller:

Diğer nörodejeneratif hastalık öyküsü (örn., Parkinson hastalığı, progresif supranükleer paralizi, Lewy cisimcikli demans);
Biyoişaretleyiciler (örn., PET, BOS, amiloid ligandları) veya genetik çalışmalarla (örn., PS1 mutasyonu) doğrulanmış Alzheimer hastalığı biyolojisinin mevcudiyeti; veya
Kognitif işlevselliği etkileyebilecek aktif kanser veya psikiyatrik veya metabolik bozukluklar öyküsü.

Kalıcı Olmayan VaMCI

Muhtemel veya mümkün VaMCI tanısı alıp semptomları normale dönen hastalar “kalıcı olmayan VaMCI” olarak sınıflandırılmalıdırlar.

Tablo 5. VASCOG’da Kognitif Bozukluğun Vasküler Etyolojik Delilleri

SVH’nın anlamlı nörogörüntüleme (MRG veya BT) delillerinin mevcudiyeti (aşağıdakilerden biri)

1. Hafif VCD için yeterli tek bir büyük damar enfarktı ve majör VCD için genellikle gereken en az iki büyük damar enfarktının mevcudiyeti.

2. Çok geniş veya tipik olarak bazal ganglia veya talamusta stratejik konumlu tek bir enfarkt majör VCD için yeterli olabilir.

3. Beyinsapının dışında çoğul (>2) laküner enfarktlar; stratejik konumdaysa veya yaygın WMH ile birlikteyse 1-2 lakün yeterli olabilir.

4. Yaygın ve konfluan WMH.

5. Stratejik konumlu intraserebral kanama veya en az iki intraserebral kanama.

6. Yukardakilerin bileşimi.

Etyoloji – Patobiyoloji

Serebrovasküler hastalıklar (SVH) öncelikle büyük damar hastalıkları ve cSVD olarak ayrılır. Büyük damar hastalıkları başlıca ekstrakranial ve intrakranial büyük ve orta boy damarların arteriosklerozu şeklindedir. Arterioskleroz arterin intima tabakasının hücresel atık materyel biriktirerek elastikiyetini yitirmesi ve sonuç olarak hipoperfüzyona neden olacak şekilde lümeni daraltmasıdır. Ateroskleroz, arteriosklerozun başlıca kolesterol, kalsiyum ve fibrin birikintilerinden oluşan aterom plaklarının lümen daralmasına neden olduğu alt tipidir. Büyük damarların in situ trombozları teritoryel enfarktlara, ekstrakranial arterlerin kritik stenozları ise sınır sulama alanı (“watershed”) enfarktlarına neden olurlar. Kardiyoembolizm ve arterden artere embolizm teritoryel enfarktların diğer nedenidir. cSVD başlıca arterioloskleroz ve serebral amiloid anjiopati (CAA) şeklinde görülür. Arterioloskleroz, intrakranial küçük damarların ve arteriollerin sklerotik tutulumudur. Yaşlanma, diyabet ve hipertansiyon nedenli olarak arteriolar duvarın rutin boyamayla homojen pembe olarak görülen hiyalin materyelin birikimiyle kalınlaşmasına bağlıdır (arteriolar hyalinozis veya lipohyalinozis). Büyük intraserebral hemorajilerin yanı sıra laküner enfarktlar, miyelin kaybı ve WMH, perivasküler alan (Virchow-Robin boşluğu) dilatasyonu, fibrinoid nekroz ve mikroanevrizmalara neden olur. İntraserebral hemorajilerin dışında kalan patolojik değişiklikler temel olarak “nörovasküler ünite” (NVU) bütünlüğünün bozulması olarak özetlenebilir. NVU, kan tarafında endotelyal hücreler ve onların KBB’yi oluşturan sıkı bağlantıları (“tight junctions”), perisitler ve düz kas hücrelerinden oluşan bir bazal lamina ve beyin tarafında nöronlar, astrositler ve bir ekstraselüler matriksten oluşan, böylelikle iki tarafın dinamik bir etkileşiminin gerçekleştiği bir fonksiyonel ve anatomik yapı olarak tanımlanabilir. NVU bölgesel kan akımının (rCBF) otoregülasyonundan sorumludur. CAA sıklıkla sporadik (sCAA) olarak, daha seyrek olarak da amiloid prekürsör proteinindeki (APP) mutasyonlar sonucu genetik (gCAA) olarak arteriolar duvarda Aβ₄₂birikintileriyle karakterizedir. gCAA’nın non-Aβ₄₂biçimleri de vardır (örn., prion proteini genindeki anlamsız mutasyonlar sonucu olan PrP-CAA). Sıklıkla, tekrarlayan lober hematomlar, mikrohemorajiler ve mikroenfarktlara neden olur. Diğer bir CAA gösterisi ise kortikal yüzeyel siderozistir (cortical superficial siderozis-cSS). cSS subaraknoid aralık, leptomeninksler ve yüzeyel kortikal tabakalarda KBB yıkım ürünlerinin lineer birikintilerine verilen isimdir. CADASIL WMH’ye neden olan diğer bir genetik hastalıktır. Farklı serebral parenkimal lezyon tipleri ve bunlara neden olan SVH tipleri Tablo 6’da gösterilmiştir.

Tablo 6. VKB’nin Fizyopatolojik Mekanizmaları*

Vasküler Etyolojiye Bağlı Parenkimal Lezyon Tipleri

(1) Büyük damar hastalığı

(a) Multipl enfarktlar (teritoryel ve/veya watershed)

(b) Tek büyük teritoryel enfarkt

(2) Küçük damar hastalığı

(a) Multipl laküner enfarktlar

(b) İskemik beyaz madde değişiklikleri

(d) Lober hematom

(e) Kortikal mikroenfarktlar ve mikrohemorajiler

(3) Hemoraji

(a) İntraserebral hemoraji

(b) Subaraknoid hemoraji

(4) Hipoperfüzyon

(a) Hippokampal skleroz

(b) Laminar kortikal skleroz

Serebrovasküler Hastalık Tipleri

1. Ateroskleroz

2. Kardiyak, aterosklerotik, ve sistemik emboli

3. Arteriolosklerosis - Lipohyalinosis

4. Amiloid anjiyopati (sporadik ve herediter)

5. Vaskülit (enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz)

6. Venöz kollajenoz

7. Arteriovenöz fistul (dural veya parenkimal)l

8. Herediter anjiyopatiler (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL; cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical autosomal recessive leukoencephalopathy, CARASIL, etc.)

9. Dev hücreli arterit

10. Berry anevrizmalar

11. Çeşitli vaskülopatiler (fibromüsküler displazi, Moya-Moya)

12. Vasküler enflamatuar hücre infiltratları olmaksızın sistemik mikroanjiyopatiler

13. Serebral venöz thromboz

*VASCOG’dan modifiye edilmiştir.

VICCCS Grubu makalelerinde de birinci isim olan Olivia A. Skrobot yedi Birleşik Krallık merkezinden bir araya gelen nöropatologlar ile 2016 yılında VCI Nöropatoloji Yönergesi’ni (Vascular cognitive impairment neuropathology guidelines-VCING) yayınladı. Ölümden önce en fazla 12 ay içinde kognitif değerlendirilmesi yapılmış ve kayda değer nörodejeneratif değişiklikler taşımadığı gösterilmiş olan 113 bireyin beyinlerinin post-mortem incelemesinde VICCCS’e benzer Delphi uzlaşımıyla kavramlar üzerinde uzlaşılmış ve kognitif bozulmanın öngörücüleri belirlenmiştir. Sonuçta yedi patolojik değişiklik -leptomeningeal CAA, büyük enfarktlar, laküner enfarktlar, mikroenfarktlar, arteriolosklerosis, perivasküler alan dilatasyonu ve miyelin kaybı- kognitif bozulmayı öngörmekteydi. Yazarlar kendi örneklemlerinde seyrek görülmüş olan büyük hemorajiler, mikrohemorajiler, fibrinoid nekroz ve mikroanevrizmaları da muhtemel öngörücüler olarak sıraladılar. Yukarda anılan tüm öngörücüler büyük enfarktlar haricinde cSVD ilintili patolojik değişikliklerdir.

Enfarktlar tıkanan damarın sulama alanında doğrudan iskemik doku hasarlarıdır. Hemorajilerden özellikle derin gri madde yapılarının hipertansif kanamalarında hematomun büyümesi sırasında çevre dokuya yaptığı mekanik bası, yeterince büyüdüğü takdirde kitle etkisiyle neden olduğu intrakranial basınç artışı (ICP) ve bunun sonucunda ödem ve beyin kan akımının azalması primer hasar mekanizmalarıdır. Lober hematomlar ICP artışına neden olmayabilirler. Sekonder hasar mekanizmaları olarak da izleyen faktörler sıralanabilir. Hematomun sınırlandırılması amacıyla organizmanın savunma mekanizması olarak devreye giren pıhtılaşma faktörleri ve bu arada trombin, belli bir sınırın üzerinde ödemi arttırıp enflamasyonu tetikleyerek hücre hasarına yol açar. Hematomun lizisi ile açığa çıkan eritrosit parçalanma ürünleri, bu arada demir de hücre hasarını arttıran başka bir faktördür.

cSVD’de arterioloskleroz hipoksi ve iskemiye yol açarak bir moleküler hasar kaskadını tetikler. Bu mekanizma “hipoksiyle tetiklenen faktör-1α”nın (HIF-1 α) aktive olması ile başlar. Aktive HIF-1 α hem bir onarım hem de bir hasar zincirini başlatır. Hasar tarafında Fur geninin “pro-membran tip metalloproteinaz-1” (MT-MMP) aktivatörü Furini eksprese etmesine yol açar. MT-MMP ise pro-MMP2 aracılığıyla son adımda MMP-2’yi aktive eder. MMP-2 aktivasyonu ise topluca MRG’de WMH olarak görünecek olan beyaz madde hasarına yol açacak NVU bütünlüğünün bozulması, KBB yıkımı ile ödeme ve demiyelinizasyona ve endotelin-1 üzerinden vazokonstriksiyona neden olur. Onarım zinciri ise HIF-1 α’nın VEGF ve TGF-β’yı birlikte aktive etmesiyle başlar. Sonraki adımlarda önce Ang2 sonra da MMP2/MMP9 aktive olarak anjiyogenez ve nörogenezi tetikler. CADASIL’de 19. kromozomda kodlanan NOTCH3 geninde otozomal dominant kalıtılan mutasyonlar vasküler düz kas hücrelerinin membranlarında Notch3 proteininin birikimine neden olur. Bu birikintiler elektron mikroskopisinde granüler osmiofilik depozitler şeklinde görülür. CARASIL’den 10. kromozomda kodlanan HTRA1 genindeki resesif kalıtılan mutasyonlar HTRA1 proteininin anjiogenezden sorumlu TGF-β üzerindeki regülatör etkisini kaybetmesine yol açar. Kontrolsüz TGF-β aktivitesi arteriol duvarının bütünlüğünün bozulmasına neden olur.

CAA kortikal ve leptomeningeal damarlarda amiloid birikimi ile karakterizedir. Biri dışında tümü genetik nedensellikli bir dizi serebrovasküler amiloid proteini bulunmuştur. Bunlar amiloid β (Aβ), cystatin C (ACys), prion proteini (AScr), transthyretin (ATTR), gelsolin (AGel) ve ABri (veya AWD) olarak sıralanbilir. Tek sporadik form olan Aβ-CAA AH’li hastalarda sıktır. Aβ-CAA APP genindeki mutasyonlar sonucu genetik nedensellikli olarak da görülür.

Gerek hemorajilerin sekonder mekanizmalarındaki gerekse de cSVD’deki adımlar tedavi hedefleri olabilirler.

Laboratuvar

Son 45 yıldır VKB’de laboratuvar nörogörüntülemeye indirgenebilir hale gelmiştir. 1972’de keşfedilen bilgisayarlı tomografi (BT), 1980’den itibaren artık rutin kullanıma girmişti.

BT’nin keşfi genel olarak klinik nörobilimlerde ve özellikle de inme alanında bir ihtilale karşılık gelmiştir. İlk kuşak BT’lerin son derece düşük rezolüsyonlarına rağmen beyin dokusunun ve ventriküllerin görüntülenebilmesi o dönemin nörologları için düşsel bir gelişmeydi. Hemorajik inmenin iskemik inmeden acil ünitesinde ayırt edilebilmesi çok önemli bir ileri adımdı. Nitekim BT’nin kaşifleri İngiliz elektrik mühendisi Sir Godfrey Newbold Hounsfield ile Güney Afrikalı-Amerikalı fizikçi Allen McLeod Cormack 1979 Tıp ve Fizyoloji Nobel’ini kazandılar. Hounsfield’in ismi kranyumdaki farklı madde ve dokuları ayırt etmek için kullanılan bir nicel radyodansite ölçümüne verildi: Hounsfield Skalası (HS). HS -1000 (hava) ile başlayıp 0 HU’dan (su) geçip +1000 HU’ya kadar çıkan bir ölçümdür (metal yabancı cisimler 1000 HU’yu da aşabilirler). Hiperdens görüntüleriyle çıplak gözle ayırt edilemeyebilecek intrakranial hematom (>100 HU) ile kalsifikasyon (<150 HU) böylelikle kolaylıkla ayırt edilmiş olur. MRG öncesi dönemde cSVD’nin BT karşılığı lökoareozis terimiyle karşılanmıştır. Lökoareozis paraventriküler hipodens görünüme verilen isimdir.

1990’larda MRG’nin keşfnini rezolüsyonu çok arttırmasına rağmen katkısı bir ihtilalden çok reform gibi görülmelidir. VICCCS’in de belirttiği gibi MRG VKB tanısında bir altın standarttır. MRG ile hipointens lakünleri hiperintens WML’den berrak bir şekilde ayırt etmek mümkün olmuştur. Dahası gradyan-eko (GRE) gibi özel tekniklerle mikrohemorajiler görüntülenebilir olmuştur. GRE’nin geliştirilmiş bir tekniği olan “susceptibility-weighted imaging” (SWI) GRE’de gözden kaçanları da görüntüleyebilmektedir.

Difüzyon ağırlıklı görüntülemede (DWI) saptanabilen nispeten iri (>1mm) mikroenfarktlar bir yana bırakılırsa tipik mikroenfarktlar (0,2-1mm) konvansiyonel MRG ile (1,5-3T) görüntülenemezken, yüksek alan MRG (≧7T) ile ancak mikroskop altında görüntülenebilen kortikal mikroenfarktlar saptanabilir olmuştur. Difüzyon tensör görüntüleme (DTI) iskemik WML’leri iskemik olmayanlardan ayırt etmede FLAIR ve T2’ye göre daha yüksek özgüllük gösterir. Ayrıca özellikle hipertansif yaşlılarda “normal görünümlü beyaz maddede” (normal appearing white matter-NAWM) mikrostrüktürel değişiklikleri gösterebildiğinden daha duyarlıdır. Difüzyon tensor traktografi (DTT) ile beyaz madde yolakları açıkça görüntülenebilir. Manyetik rezonans spektroskopi (¹H-MRS) özellikle iskemik WML’lerde fraksiyon anizotropide (FA) azalma ve ortalama difüzivitede (MD) artış gibi iskemik hasara spesifik bulgularıyla DTI’ya alternatif veya tamamlayıcı kabul edilebilir. Son gelişmelerden dinamik kontrastlı manyetik rezonans görüntüleme (DCEMRI) beyin perfüzyonunun görüntülenmesini sağlamasının yanı sıra cSVD’de KBB permeabilite artışını da saptayabilmektedir. Arteryel spin etiketleme MRG (ASL), beyindeki perfüzyon değişikliklerini perfüzyonun standart görüntüleme yöntemi sayılan SPECT hassasiyetinde görüntüleyebildiği gösterilmiş bir MRG yöntemidir. Radyoaktif madde ihtiyacının bertaraf edilmesi ile SPECT’e üstünlük sağlamış olmaktadır. Nihayet, “Magnetization Prepared-Rapid Gradient Echo” (MP-RAGE) gibi teknikler üç boyutlu T1-ağırlıklı isotropik voksellerin görüntülenmesini sağlayarak hippokampus dahil kortikal yapılardaki atrofiyi görsel olarak değerlendirilmesine olanak verir. Alzheimer hastalığı sürekliliğinde hippokampusun progresif atrofisini nicelleştirmeye yarayan “medial temporal lob skalası” dahil farklı görsel değerlendirme ölçekleri bu tekniğe dayanmaktadır. Farklı serebrovasküler lezyonların MRG karşılıkları Tablo 7’de özetlenmiştir.

Tablo 7. SVH’larda MRG

Serebrovasküler lezyon	MRG Bulgusu
Akut enfarkt	DWI hiperintens lezyon (bir kaç hafta kalabilir)
Kronik enfarkt	T1 hipointens, T2 hiperintens
Laküner enfarkt	T2 hiperintens (özellikle derin gri madde) FLAIR hipointens merkez, hiperintens sınır (3-15mm)
Beyaz madde lezyonu	FLAIR ve T2 hiperintens DTI FA azalması ve MD artması daha sensitif ve spesifik DTT gerçek beyaz madde yolakları ¹H-MRS NAA azalması MTR miyelin ve akson kaybı
Hemoraji	T2 hiperintens
Mikrohemoraji	GRE ve SWI hipointens
Mikroenfarkt	DWI (>1mm), 7T MRG (0.2-1mm)
Perivasküler alan dilatasyonu	FLAIR izointens (<3mm), ovoid veya lineer, sınır görünümü yok İzotropik volümetrik T2-ağırlıklı hiperintens
KBB permeabilite görüntülemesi	DCEMRI lakünler çevresi ve WML’de permeabilite artışı
Hipoperfüzyon	ASL ve DCEMRI
Atrofi	MP-RAGE Izotropik volumetrik 3D T1-ağırlıklı

ASL: Arteriyel spin etiketleme; DCEMRI: Dinamik kontrastlı manyetik rezonans görüntüleme; DTI: Difüzyon tensor görüntüleme; DTT: Difüzyon tensor traktografi; DWI: Difüzyon ağırlıklı görüntüleme; FA: Fraksiyonel anizotropi; FLAIR: Fluid-attenuated inversion recovery; GRE: Gradient recalled echo; ¹H-MRS: Proton manyetik rezonans spektroskopi; KBB : Kan-beyin bariyeri ; MD: Mean diffusivity; MP-RAGE: Magnetization Prepared - RApid Gradient Echo; MTR: Manyetizasyon tranfer oranı; NAA: N-asetil aspartat; SWI: Susceptibility-weighted imaging

Kognitif bozukluklar ve demansta MRG ile görsel değerlendirme ölçekleri ile atrofinin başlıca ayırıcı tanı amaçlı nicelleştirilmesi giderek yaygınlaşmaktadır. Aslında bir görsel değerlendirme ölçeği ilk kez WMH’yi nicelleştirme amacıyla 1987 gibi erken bir tarihte kullanılmış ve sonrasında ilk yazarın adıyla “Fazekas Ölçeği” olarak anılmıştır. 0 ila 3 arasında puanlanan bu ölçekte 0 hiç WML bulunmamasına karşılık gelir. Beyaz maddede birkaç tane dağınık noktasal yüksek sinyal 1 olarak puanlanır. Peri-ventriküler keplerde konfluans başlangıcı 2, Peri ve para-ventriküler yaygın WML 3 skoru alır. BH 2 ve 3’e karşılık gelir. Fazekas’ın da aralarında bulunduğu Avrupa’dan bir grup BT ve MRG’de “yaşla ilintili beyaz madde değişiklikleri” (age-related white matter changes – ARWMC) için 2001 yılında yeni bir ölçek önermişlerdir. ARWMC Ölçeği WMH için Fazekas ölçeğini aynen almış, ayrıca lakünler için de benzer şekilde 0-3 arasında değişen bir alt ölçek eklemiştir (bkz. Tablo 8).

Tablo 8. ARWMC cSVD Değerlendirme Ölçeği

WML Değerlendirme Ölçeği (Fazekas Ölçeği)

0 Lezyon yok

1 Fokal lezyonlar

2 Lezyonlarda konfluans başlangıcı

3 Tüm beyaz maddenin yaygın tutulumu

Bazal Ganglia Lezyonları Değerlendirme Ölçeği

0 Lezyon yok

1 Bir fokal lezyon (15 mm)

2 Birden fazla fokal lezyon

3 Konfluen lezyonlar

ARWMC: Age-Related White Matter Changes

VKB’de MRG laboratuvarın altın standartı olsa da biyokimya da yavaş yavaş önemini arttırmaktadır. Yeni gelişmeler 2016 yılında Rosenberg ve arkadaşları tarafından cSVD uzlaşım makalesinde ayrıntısıyla tartışılmıştır. KBB permeabilitesi artışı BOS albümin (mg/L) / Kan albümin (g/L) oranındaki artışla yansır. Karma demans kuşkusunda bu oranın normal düzeylerde olması (<6,0) nörodejenerasyon, üzerine çıkışı vasküler lehinde yorumlanır. Matriks metalloproteinazlar (MMPler) vasküler hasar sırasında nöroenflamatuar cevaba katılan enzimlerdir. NVU’nun bazal lamina proteinlerine saldırır ve sıkı bağlantı proteinlerini yıkarlar. Enflamasyon sırasında yapıtaşı MMPlerden tetiklenen MMPlere doğru bir kayma olur. Bunun sonucunda BOS’ta yapıtaşı MMP-2 düzeyleri azalırken, tetiklenebilir MMP-3 ve MMP-9 düzeyleri artar. Kan MMPleri bozulmuş KBB’den BOS’a geçerler. Bu özellik nedeniyle intratekal MMP sentezini belirlemek üzere bir MMP-2 endeksi hesaplanabilir ([(MMP/albumin) BOS] / [(MMP/albumin) kan]). MMP-2 endeksinde düşme (<0,01) ile MMP-3 aktivitesinde artma Binswanger hastalarını normal kontrollerden ayırmıştır. Diğer BOS biyoişaretleyicileri arasında nörofilaman hafif zincir (NF-L), miyelin bazik potein (MBP) ve kalp yağ asidi bağlayan protein (H-FABP) sayılabilir. Karma demans durumlarında BOS’ta p-tau artışı ve Aβ₄₂ azalması Alzheimer nörodejenerasyonu, NF-L, MBP ve MMPler vasküler hasar lehine yorumlanır. Enflamatuar işaretleyiciler arasında interlökin-6’nın (IL-6) sessiz enfarktlarla ilişkili bulunmuştur.

Nöropsikolojik muayene de elbette tüm kognitif bozukluklarda olduğu gibi VKB’de de temel önemde bir laboratuvar yöntemidir. SIVaD’da yürütücü bozukluğun çekirdek bozukluk olarak kabullenilmesi, nöropsikolojik muayenede yürütücü bozukluğun gösterilmesini özellikle önemli kılmıştır. Tablo 4’de sıralan BH tanı kriterlerinde T skorun 45 altına düşmesi yürütücü bozukluk olarak değerlendirilmektedir. Bu bir veya bir dizi yürütücü işlevler testinde normatif ortalamanın 0,5 standart sapma altında performans olarak yorumlanabilir. Yürütücü işlevler klasik olarak altı başlığa ayrılır: 1. Çalışma belleği, 2. İnhibitör kontrol (enterferans direnci), 3. Kognitif esneklik, 4. Planlama, 5. Akıl yürütme, 6. Problem çözme (muhakeme). Tablo 9’da yürütücü işlevler kognitif alanını test etmek için optimal bir batarya önerisi verilmiştir. Karma demans durumlarında yürütücü işlevlerin ön planda bozulduğu, belleğin göreli korunduğu veya serbest hatırlama bozukluğu olsa bile, Alzheimer tipi primer veya limbik tipte bellek bozukluğunun tersine, hastanın ipuçlarını kullanabildiği ve tanıma performansının korunduğu sekonder veya frontal tipte bellek bozukluğu ağırlıklı olarak SIVaD’ı düşündürür.

Tablo 9. Yürütücü İşlevler ve Nöropsikolojik Testler

1. Çalışma belleği

· Sayı menzili (geriye)

· Wisconsin Kart Eşleme Testi kurulumu sürdürmede başarısızlık skoru

2. İnhibitör kontrol (enterferans direnci)

· Stroop Test enterferans süresi

3. Kognitif esneklik

· İz Çizme Testi (Trails) B süresi

· Wisconsin Kart Eşleme Testi perseveratif cevap yüzdesi

4. Planlama

· Saat çizme skoru

· Londra Kulesi Testi toplam deneme sayısı

5. Akıl yürütme (soyutlama)

· İkili benzerlikler

· Raven’in Progresif Matrisleri toplam skor

6. Problem çözme

· Wisconsin Kart Eşleme Testi tamamlanan kategori sayısı

Epidemiyoloji

Epidemiyolojik veriler büyük ölçüde VaD ile sınırlıdır. Genel olarak VKB için yerleşmiş verilerin olmadığı söylenebilir.

VaD’nin AH’den sonra ikinci sıklıktaki demans nedeni olduğu yaygın kabul görmüş bir bilgidir. Bununla birlikte karma demans 75 yaşın üzerinde en sık görülen demans nedeni olabilir. AH için kadın, VaD için erkek cinsiyetin bir risk faktörü olduğu yerleşik bir epidemiyolojik bilgidir. Son yıllarda erkeklerde kadınlara göre demans insidans ve prevalansının belirgin bir şekilde düşmesi, vasküler risk faktörlerinin giderek daha iyi kontrol edilmesi sonucu demansa vasküler katkının azalması şeklinde yorumlanmıştır.

Demans ve inme birbirlerinin risk faktörleridir. Genel olarak inme hastalarının %10’unda demans öyküsü varken, ağır inme hastalarında bu oran iki mislidir. Benzer şekilde genel olarak bir inmeyi izleyen 1 yıl içinde hastaların %10’u demans geliştirirlerken, ağır inme sonrası bu oran %33’tür. Beklenileceği üzere inme ve geçici iskemik ataklar MCI için de risk faktörleridir. Demans ve inmenin tek tek risk faktörleri de büyük ölçüde örtüşürler. Yaş ortak bir risk faktörü iken eğitim ortak bir koruyucu faktördür. Benzer şekilde sosyal bağlar, kognitif ve fiziksel aktivite ortak koruyucu faktörlerdir. Hipertansiyon, diyabet, yüksek kolesterol düzeyleri, obesite, sigara, yaşlılık depresyonu diğer ortak risk faktörleridir. İnme sonrası demans (PSD) riski, yaş ve inmenin ağırlığı, lokalizasyonu (sol hemisfer), tekrarlıyor olması gibi faktörlerle beyin rezervi işaretleyicileri (eğitim, inme öncesi bağımlılık durumu, WML ağırlığı), inme öncesi kognitif performans ve diyabet gibi faktörlerin etkileşiminin sonucudur. Aynı inme ağırlığına sahip hemorajik ve iskemik inmeler karşılaştırıldığında hemorajik inmenin PSD riski biraz daha fazladır. CAA’ya bağlı lober hematomlarla hipertansif derin hematomlar karşılaştırıldığında ise CAA’da demans riski daha yüksektir.

VKB Alt tipleri

VICCCS’te majör VKB (VaD) dört alt tipe ayrılmış, hafif VKB kategorize edilmemiştir:

1. İnme sonrası demans (Post-stroke dementia - PSD)

2. Multi-enfarkt demans (MID)

3. Subkortikal iskemik vasküler demans (SIVaD)

4. Karma demans (MIX)

Alt tipleme sırasında ayrıca “LEDS kriterleri” olarak kısaltılan Lokasyon, Etyoloji, Domenler (etkilenen), Şiddet belirleniminin yapılmasında da uzlaşıldı.

1. İnme Sonrası Demans (PSD)

Klinik olarak aşikar bir inmeden sonra derhal veya izleyen altı ay içinde ortaya çıkan ve kalıcı olan demans tablosuna karşılık gelir. VICCCS tanımında hasta inme öncesinde kognitif olarak normal olabilir veya MCI tanısı almış olabilir. PSD’ye neden olan inmenin herhangi bir vasküler nedeni olabilir. Tek veya çoğul teritoryel enfarktlar, cSVD zemininde yeni bir laküner enfarkt, hemoraji, Alzheimer hastalığı dahil herhangi bir nörodejeneratif hastalık zemininde bir inme altı aylık bir zaman penceresinde demansa yol açtığı takdirde bu terim kullanılır. Stratejik lokalizasyondaki bir enfarkt kognitif olarak sağlam bir kişide demans tablosunu derhal yaratabilir. Demans ile inme arasındaki bu zamansal ilişki PSD’yi diğer majör VCI (VaD) alt tiplerinden ayırır.

Çeşitli VaD serilerinde büyük teritoryel enfarktlar veya hemorajiler sonrası PSD bütün VaD’lilerin düşük bir oranını oluşturmaktadır. Bu düşük temsile kardiyo/serebrovasküler hastalığa ilişkin sorunların ağırlığının (hemipleji, yatağa bağımlılık, vb.) bu tür hastaları demansla uğraşan uzmanların önüne daha az getirmesnini yanı sıra, afazi gibi optimal mental durum değerlendirmesini engelleyecek sorunlar nedeniyle bu tür hastalarda demans tanısının daha az konuyor olması neden olabilir. Büyük bir hemorajik inmeyi izleyerek (intraserebral hipertansif kanama, subaraknoid kanama) hasta sağ kalırsa, sekel tablo demans ile uyumlu statik bir ensefalopati olabilir. CAA ile ilişkili tekrarlayan lober hemorajik inmeler de demansa yol açabilir.

PSD içinde stratejik enfarkt demansı subkortikal veya kortikal enfarktlar sonrası akut olarak gelişen demans tablosudur. Medial talamus, kaudat çekirdek başı, kapsula interna genusunun ventral bölümünü içeren nispeten küçük boyutlu fakat nörokognitif nöral ağlarda kritik bileşenleri haraplayan enfarktlar bazen tek başlarına demans tablosunu ortaya çıkarabilirler. Demans profili tutulan stratejik alana göre değişir. Örneğin, medial talamusta dorsomedial çekirdekle birlikte mamillo-talamik traktusun enfarktı frontal yürütücü ve amnestik bozuklukların bir karmasını oluştururken, kaudat çekirdek başı enfarktlarında saf bir frontal yürütücü bozukluk görülür. Bu durumda, yeni bir vasküler olay olmazsa akut demans tablosu zaman içinde kendiliğinden düzelebileceği gibi, nörolojik defisiter bulgular da mevcut olmayabilir. Medial talamik enfarktlar sıklıkla iki yanlı olabilir. Bu durumda haftalar sürebilen bir uyanıklık kusuru sonrası hasta uyandığında apati ön planda bir demans sergileyebilir. Anterior talamik enfarktlar Papez devresinin talamik bileşenini haraplayarak saf amnestik bir tabloyla ortaya çıkabilirler. Stratejik enfarkt demansının kortikal bileşenleri arasında geleneksel olarak sol anguler girus, inferomesial temporal ve mesial frontal alanlar, sol anterior ve posterior “watershed” enfarktlar sayılır. Bu anılan alanlar arasında sol hemisfer enfarktları sonrası klinik tabloda Gerstmann sendromu ve transkortikal afaziler, temporal lob enfarktları sonrası lateralizasyona göre verbal veya görsel bellek bozuklukları, frontal enfarktlar sonrası apati ön plandadır.

VICCCS PSD ile birlikte bir nörodejeneratif hastalık delillerinin varlığında ikisini bir arada belirtmeyi önermiştir (örn., PSD-AH).

2. Multi-enfarkt Demans (MID)

MID tanımı kardiyo-embolik veya atero-trombotik kortikal inmelerin aynı hastada tekrarlaması sonucu bu tür bir inmelere eşlik etmesi beklenen duysal-motor sekel belirti ve bulguların yanı sıra, tabloya demans şiddetinde bir zihinsel bozukluğun da katılmasını öngörür.

VCCCS’de inme ile başlangıç açısından zamansal ilişki PSD’ye ayrılmıştır. Bu durumda zamansal ilişkinin diğer özelliği olan seyir açısından basamaksı seyri VICCCS’de söz edilmese de MID’e atayabiliriz: iki inme arasında bir ölçüde düzelmeyle birlikte durağan bir plato dönemi ve yeni olay sonrasında basamaksı kötüleşme ile seyreden kognitif yıkım öyküsü. Klinik tablo VaD alt tiplerine özgü değişiklikler gösterir. MID klinik sunumu serebral hemisferleri besleyen ana arterlerin proksimal ve/veya distal tıkanmalarına bağlı olarak, bu alanlarda oluşan enfarktüslerin devreden çıkardığı işlevleri yansıtır. Bu durumda beklenen tablo, sol hemisfer inmelerinin afazik bozukluklarla, sağ hemisfer inmelerinin ihmal sendromu ve vizyo-spasyal bozukluklarının karışımı şeklindedir. PSD’de belirtildiği gibi inferomesial temporal lob enfarktları bellek bozukluğu ile medial frontal lob enfarktları emosyonel-motivasyonel bozukluklarla ortaya çıkar. Demansa hemi- veya tetraparezi, yüzeyel duyu bozuklukları ve görme alanı kusurları sıklıkla eşlik etmektedir.

VICCCS MID ile birlikte nörodejeneratif hastalık delillerinin varlığında karma demans teriminin kullanılmasını önermiştir (örn., MIX: VCI-AD).

3. Subkortikal İskemik Vasküler Demans (SIVaD)

cSVD yukarda patobiyolojik mekanizmaları ayrıntıyla tartışıldığı gibi SIVaD’ın nedenidir. Sporadik SIVaD kendi içinde laküner durum ve BH olarak ikiye ayrılır. Herediter SIVaD CADASIL ve CARASIL olarak yine ikiye ayrılır.

Laküner durumda akut başlangıç ve basamaksı seyir ayırt edilebileceği gibi sessiz enfarktların kümülatif etkisi ile sinsi başlangıçlı ve yavaş progresif seyirli de olabilir. Demans profili bellekte tanımanın korunduğu sekonder bozukluk, frontal yürütücü bozukluk şeklindedir. Davranışsal özellikler arasında bradifreniden apatiye giden psikomotor yavaşlama ve emosyonel labilite ön plandadır. Somatik nörolojik bulgular ağırlıkla hemiparezi sekelleri, piramidal bulgular, alt beden yarısı (veya vasküler) parkinsonizm şeklinde yürüyüş bozuklukları, psödobulber paralizi-dizartri tarzındadır. Üriner inkontinans erken dönemde tablonun esaslı parçalarından birini oluşturmaktadır. Afazi ve hemianopsi gibi “kortikal” kognitif ve algısal bulguların görülmesi beklenmez. Beyin görüntülemesindeki bulguları yukarda laboratuvar kısmında ayrıntıyla tartışılmıştı. Laküner enfarktları nicelleştirmek için ARWMC Ölçeği (Tablo 8) kullanışlı olabilir.

BH seyri büyük sıklıkla sinsi başlangıç, yavaş progresif seyirlidir. Bu nedenle öykü içinde akut başlangıç veya basamaksı ilerleme hiç ayırt edilemeyebilir veya birkaç gün sürüp düzelen hafif bir konuşma/yutma bozukluğu, taraf zaafı şeklinde bir minör inmeyle tablonun biraz daha bozulduğu kaydedilir. Klinik tablo başlıca yürütücü bozukluk, alt beden yarısı parkinsonizmi ve üriner inkontinans triadı şeklindedir. Apatiye varabilen motivasyonel bozukluk eşlik eder. Yukarda ayrıntıyla tartışıldığı gibi WMH BH’de karakteristiktir. ARWMC’de alt ölçek olan Fazekas Ölçeği WMH’yi nicelleştirmek için kullanılabilir. Şekil 1’de Fazekas 3 ile uyumlu bir MRG bulgusu sunulmuştur. Yukarıda söz edildiği gibi BH için AH’den ayırt etme amaçlı, biyoişaretleyici destekli tanı kriterleri sunulmuştur.

Şekil 1. BT ve MRG’de İskemik Beyaz Madde Hasarının Görünüşü. BT’de lökoareozis; lateral ventriküler düzeyinden geçen kesitte paraventriküler beyaz madde dansitesi azalmış. B. MRG’de aynı olgu; T2 ağırlıklı kesitte beyaz maddede, Fazekas 3 ile uyumlu yüksek sinyal.

NOTCH3 genindeki mutasyonlar klinik tablo ve görüntüleme açılarından BH’ye çok benzeyen Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy Subcortical Infarcts Leucoencephalopathy (CADASIL) isimli ailevi hastalığa neden olur. Bu ailelerde migren öyküsü ile birlikte BH benzeri demans, otozomal dominant kalıtım tarzıyla birlikte bulunur. Sporadik BH’de görülmeyen temporal beyaz maddede hiperintensite kuvvetle CADASIL’i düşündürür. Çok benzer bir klinik ve görüntüleme bulgularına neden olan CARASIL HTRA1 genindeki mutasyonlar sonucu resesif olarak kalıtılan formdur. Ergenlikte başlayan alopesi ve genç erişkinlikte başlayan spondiloz CARASIL’in ayırıcı özelliklerindendir.

4. Karma Demans (MIX)

Yukarıda da bahsedildiği gibi, bir nörodejeneratif hastalığın varlığında, vasküler olay ile demans arasında zamansal ilişki de kurulamıyorsa VICCCS karma demans (MIX) terimini kullanmayı önermektedir. Nörodejeneratif hastalığın tipine göre VKB-AH veya VKB-LCD şeklinde kullanılabilir. VKB-AH bir ucunda saf AH’nin diğer ucunda saf BH’nin bulunduğu bir süreklilik olarak düşünülebilir. Klinik tablo AH tipi bellek bozukluğu (limbik tipte) ve yürütücü bozukluğa erken dönemde eşlik eden alt beden yarısı parkinsonizmi ve üriner inkontinans şeklinde olabilir. MRG hippokampus atrofisi ve yaygın WMH gösterebilir. MIX durumunda dejeneratif ve vasküler bileşenlerin ağırlığını saptamak üzere HIS (Tablo 2) veya Bİ destekli BH tanı kriterleri (Tablo 3) kullanılabilir.

Tedavi

VaD tedavisi SVH tedavisi ilkelerini izler. Başta hipertansiyon ve diyabet olmak üzere vasküler risk faktörlerinin kontrolü, asetil salisilik asit ve benzeri anti-agregan uygulama, kardiyak veya arterden artere emboli riskinde anti-koagülasyon, kritik ekstra-kranial karotis interna daralmalarında uygun olgularda karotis endarterektomisi, VaD’nin önlenmesi ve denetiminde de etkili olacaktır. Bir NMDA reseptör antagonisti memantin ve AH’de kullanılan kolinesteraz inhibitörlerinin VaD’de da etkin olduklarına dair çok güçlü olmasa da deliller mevcuttur. Depresyon ve diğer duygudurum bozukluklarının uygun tedavisine çalışılmalıdır. Vasküler parkinsonizm ve yürüyüş bozuklukları L-Dopaya iyi cevaplı değildir. Ancak L-Dopa yüksek dozlarda belli bir konfor sağladığından denenebilir.

REFERANSLAR VE OKUMA ÖNERİLERİ

American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 5th ed (DSM-5). Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013.

Bowler JV, Hachinski V. Vascular cognitive impairment: a new approach to vascular dementia. Baillieres Clin Neurol 1995;4(2), 357-376.

Cristofori I, Cohen-Zimerman S, Grafman J. Executive functions. Handb Clin Neurol 2019;163, 197-219. doi:10.1016/B978-0-12-804281-6.00011-2.

Engelhardt E, Grinberg LT. Alois Alzheimer and vascular brain disease: Arteriosclerotic atrophy of the brain. Dement Neuropsychol 2015; 9(1), 81-84. doi:10.1590/S1980-57642015DN91000013.

Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L, Wallin A, Scheltens P, Rockwood K, ve ark. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials. J Neural Transm Suppl 2000; 59, 23-30. doi:10.1007/978-3-7091-6781-6_4.

Fazekas F, Barkhof F, Wahlund LO, Pantoni L, Erkinjuntti T, Scheltens P, ve ark. CT and MRI rating of white matter lesions. Cerebrovasc Dis 2002;13 Suppl 2, 31-36. doi:10.1159/000049147.

Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig H I, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer's dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol 1987;149(2),351-356. doi:10.2214/ajr.149.2.351.

Förstl H, Howard R. Recent studies on dementia senilis and brain disorders caused by atheromatous vascular disease: by A. Alzheimer, 1898. Alzheimer Dis Assoc Disord 1991;5(4),257-264. doi:10.1097/00002093-199100540-00005.

Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, Decarli C, Greenberg SM, Iadecola C, ve ark. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke 2011; 42(9), 2672-2713. doi:10.1161/STR.0b013e3182299496.

Hachinski V, Iadecola C, Petersen RC, Breteler MM, Nyenhuis DL, Black SE, ve ark. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards. Stroke 2006, 37(9), 2220-2241. doi:10.1161/01.STR.0000237236.88823.47.

Hachinski VC, Iliff LD, Zilhka E, Du Boulay GH, McAllister VL, Marshall J, ve ark. Cerebral blood flow in dementia. Arch Neurol 1975; 32(9), 632-637. doi:10.1001/archneur.1975.00490510088009.

Hachinski VC, Lassen NA, Marshall J. Multi-infarct dementia. A cause of mental deterioration in the elderly. Lancet 1974; 2(7874), 207-210. doi:10.1016/s0140-6736(74)91496-2.

Iadecola C, Duering M, Hachinski V, Joutel A, Pendlebury ST, Schneider JA, ve ark. Vascular Cognitive Impairment and Dementia: JACC Scientific Expert Panel. J Am Coll Cardiol 2019; 73(25), 3326-3344. doi:10.1016/j.jacc.2019.04.034.

Keep RF, Hua Y, Xi G. Intracerebral haemorrhage: mechanisms of injury and therapeutic targets. Lancet Neurol 2012; 11(8), 720-731. doi:10.1016/S1474-4422(12)70104-7.

Loeb C, Gandolfo C. Diagnostic evaluation of degenerative and vascular dementia. Stroke 1983; 14(3), 399-401. doi:10.1161/01.str.14.3.399.

Roman G. Vascular dementia: a historical background. Int Psychogeriatr 2003; 15 Suppl 1, 11-13. doi:10.1017/S1041610203008901.

Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cummings JL, Masdeu JC, Garcia JH, ve ark. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993; 43(2), 250-260. doi:10.1212/wnl.43.2.250.

Rosenberg GA, Wallin A, Wardlaw JM, Markus HS, Montaner J, Wolfson L, ve ark. Consensus statement for diagnosis of subcortical small vessel disease. J Cereb Blood Flow Metab 2016; 36(1), 6-25. doi:10.1038/jcbfm.2015.172.

Sachdev P, Kalaria R, O'Brien J, Skoog I, Alladi S, Black SE, ve ark. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement. Alzheimer Dis Assoc Disord 2014;28(3):206–218. doi:10.1097/WAD. 0000000000000034.

Skrobot OA, Attems J, Esiri M, Hortobagyi T, Ironside JW, Kalaria RN, ve ark. Vascular cognitive impairment neuropathology guidelines (VCING): the contribution of cerebrovascular pathology to cognitive impairment. Brain 2016; 139(11), 2957-2969. doi:10.1093/brain/aww214.

Skrobot OA, Black SE, Chen C, DeCarli C, Erkinjuntti T, Ford GA, ve ark. Progress toward standardized diagnosis of vascular cognitive impairment: Guidelines from the Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study. Alzheimers Dement 2018;14(3),280-292. doi:10.1016/j.jalz.2017.09.007.

Skrobot OA, O'Brien J, Black S, Chen C, DeCarli C, Erkinjuntti T, ve ark. The Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study. Alzheimers Dement 2017; 13(6), 624-633. doi:10.1016/j.jalz.2016.10.007.

Wahlund LO, Barkhof F, Fazekas F, Bronge L, Augustin M, Sjögren M, ve ark. A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MRI and CT. Stroke 2001;32(6),1318-1322. doi:10.1161/01.str.32.6.1318.

Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, Cordonnier C, Fazekas F, Frayne R, ve ark. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol 2013; 12(8), 822-838. doi:10.1016/S1474-4422(13)70124-8.

Yamada M. Cerebral amyloid angiopathy: an overview. Neuropathology 2000; 20(1), 8-22. doi:10.1046/j.1440-1789.2000.00268.x