ATAKSİLER

Murat Kürtüncü, Haşmet A. Hanağası

Son Güncelleştirme Tarihi: 20/12/2008

 

Ataksi terimi, altta yatan parezi, kas tonus bozukluğu veya istemsiz hareket olmaksızın hareketlerin dengeli ve amacına uygun şekilde yapılmasında bozukluk olması durumunda kullanılmaktadır. Genel olarak gövde veya ekstremitelere ait olmak üzere ikiye ayrılabilir. Serebellar hastalıklara bağlı olarak gelişebileceği gibi, vestibüler çekirdek, vestibüler sinir veya arka kordon hastalıklarında da ataksi görülebilir. Bu yapılardaki işlev bozukluklarının altında genetik, inflamatuvar, dejeneratif, vasküler, enfeksiyöz, metabolik, endokrin veya neoplastik gibi geniş yelpazedeki hastalıklar bulunabilmektedir (Tablo 1, Şekil 1). Bu bölümde ilk olarak herediter ataksiler, daha sonra ataksi oluşturan diğer hastalıklar ele alınacaktır.

         Şekil 1.  Ataksili hastaya yaklaşım algoritması

Tablo 1. Ataksilerde etyolojik sınıflama


1.       Vasküler

a.       Arteryel enfarkt

b.       Laküner enfarkt ve sendromlar

c.       Posterior fossa hematomları

d.       Baziler migren

2.       Demiyelinizan/otoimmün

a.       Multipl skleroz (MS)

b.       Akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM)

c.       Çölyak hastalığı

d.       Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1

e.       Anti-GAD antikoru ile ilişkili subakut serebellar ataksi

f.        Miller-Fisher sendromu

g.       Bickerstaff ensefaliti

h.       Akut postenfeksiyöz serebellit

3.       Neoplastik/paraneoplastik

a.       Paraneoplastik serebellar dejenerasyon

b.       Posterior fossa tümörleri (hemanjioblastom, nöroblastom vs)

4.       Dejeneratif/genetik

a.       Spinoserebellar ataksiler (SCA)

b.       Multi sistem atrofi (MSA-C), OPCA

c.       Ataksi-telenjiektazi

d.       Adrenolökodistrofi

e.       Frajil-X sendromu

f.        SSPE

g.       Charlevoix-Saguenay otozomal resesif spastik ataksisi

h.       Joubert sendromu

i.         MNGIE sendromu

j.        Abeta/hipo-lipoproteinemi

k.       Ataksi-okülomotor apraksi

l.         Ramsay Hunt sendromu

m.     Marinesco-Sjogren sendromu

n.       Juvenil gangliosidosis ve lipidosis

o.       Biotidinaz eksikliği

p.       Kalıtsal sideroblastik anemi ve ataksi

q.       Dentatorubral-pallidoluysian atrofi (DRPLA)

r.        Nöroakantositoz (Bassen-Kornzweig hastalığı)

5.       Mitokondriyal

a.       Friedreich ataksisi

b.       MERRF (Fukuhara hastalığı)

c.       Epizodik ataksiler

d.       Nörojenik ataksi retinitis pigmentosa (NARP) sendromu

e.       Leigh sendromu

f.        POLG mutasyonları (SANDO, MIRAS)

6.       Toksik/ilaca bağlı

a.       Metronidazol

b.       Streptomisin

c.       Anti-epileptikler (difenilhidantoin, karbamazepin, valproat)

d.       Lityum

e.       Anti-neoplastik ajanlar (5-florourasil, siklosporin A, sitarabin, prokarbazin, vinkristin, heksametilmelamin)

f.        Nitrik oksit

g.       Kronik toluen ve civa intoksikasyonu

h.       Nitrofurantoin

7.       Enfeksiyöz/postenfeksiyöz/prion

a.       Postenfeksiyöz serebellit (varisella, vs)

b.       Whipple Hastalığı

c.       Creutzfeld-Jacob Hastalığı

d.       Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) Hastalığı

e.       Viral serebellit

f.        Batı Nil virusu

8.       Kompresif

a.       Chiari malformasyonu

b.       Baziler impresyon

9.       Nutrisyonel/metabolik/hormonal

a.       Vit E eksikliği

b.       CoQ10 eksikliği

c.       Wilson hastalığı

d.       Hipotiroidizm

10.   İdyopatik

İdyopatik geç başlangıçlı serebellar ataksi


HEREDİTER ATAKSİLER

Herediter ataksiler sıklıkla yavaş ilerleyici, spinal ve/veya serebellar atrofinin eşlik ettiği tablolardır. Bu hastalıklar kalıtımsal geçiş özelliklerine göre otozomal dominant, otozomal resesif ve X’e bağlı olarak sınıflandırılırlar (Tablo 2, Ayrıca bakınız: Klinik Nörogenetik ).

Tablo 2. Genetik sınıflama


A.      Otozomal dominant

1.      SCA’lar

2.      Dentatorubro pallidoluysian atrofi

3.      Epizodik ataksiler

4.      Alexander hastalığı

5.      Gerstmann–Sträussler–Scheinker hastalığı

B.       Otozomal resesif

1.      Charlevoix-Saguenay’ın otozomal resesif spastik ataksisi (ARSACS)

2.      Ataksi-okulo-motor apraksi (AOMA)

3.      Vitamin E eksikliği ile giden ataksi

4.      Refsum hastalığı

5.      Ataksi telenjiektazi

6.      Abetalipoproteinemi

7.      CoQ10 eksikliği

8.      Bebeklik çağı başlangıçlı spinoserebellar ataksi

C.      Mitokondriyal

1.      NARP

2.      POLG mutasyonları (nükleer DNA)

D.      X’e bağlı

1.      Kalıtsal sideroblastik anemi ve ataksi

2.      Adrenolökodistrofi

3.      Frajil X ataksi sendromu


OTOZOMAL DOMİNANT SEREBELLAR ATAKSİLER

Şimdiye kadar bilinen ve çoğunun genetik özellikleri saptanmış 30’dan fazla otozomal dominant herediter ataksi vardır. Bu grubun çoğunu spinoserebellar ataksiler oluşturmaktadır. Bu hastalıkların klinik ve genetik özellikleri Tablo 3’de görülmektedir. Otozomal dominant serebellar ataksilerin görülme sıklığı dünyanın değişik bölgelerinde bazı farklılıklar gösterir. Spinoserebellar ataksilerin klinik özellikleri ve başlangıç yaşları büyük oranda birbirleri içine geçmiştir, sadece klinik bulgular ve nörogörüntüleme ile birbirlerinden ayırt edilmeleri genellikle güçtür.

Tablo 3. Otozomal dominant spinoserebellar ataksiler

Hastalık Adı

Başlangıç Yaşı

Kromozom ve lokus

Gen

Ayırıcı klinik özellikler

SCA 1

4. dekad

6p23

Ataksin-1

Piramidal ve ekstrapiramidal bulgular, periferik nöropati, oftalmoparezi

SCA 2

3.-4. dekad

12q24.1

Ataksin-2

Yavaş sakkadik göz hareketleri, periferik nöropati, demans, azalmış kemik veter refleksleri (KVR)

SCA 3 (Machado-Joseph Hastalığı)

4. dekad

14q32.1

Ataksin-3

Piramidal ve ekstrapiramidal bulgular, nistagmus, yavaş sakkadik göz hareketleri, derin duyu kaybı, amiyotrofi, fasikülasyonlar

SCA 4

4.- 5. dekad

16q22.1

Puratrofin

Duysal aksonal nöropati

SCA 5

3.-4. dekad

11p13

SPTBN2

Erken başlangıç, yavaş seyirli saf serebellar bulgular

SCA 6

5.-6. dekad

19p13

CACNA1A

Bazen epizodik ataksi kliniği çok yavaş ilerleyici, spontan mutasyon sık

SCA 7

3.-4. dekad

3p14

Ataksin-7

Retinopati ile görsel kayıp, oftalmoparezi

SCA 8

4. dekad

13q21

Ataksin-8

Spastisite, artmış KVR ve azalmış vibrasyon duyusu

SCA 10

4. dekad

22q13

Ataksin-10

Nöbetler

SCA 11

4. dekad

15q14-21.3

-

Hafif düzeyde serebellar bulgular, işlevsellik korunmuş

SCA 12

8-55 yaşlar arası

5q31-33

PPP2R2B

Tremor, demans

SCA 13

Erken çocukluk çağı

19q13.3-13.4

KCNC3

Mental retardasyon, yavaş progresyon

SCA 14

12-42 yaşlar arası

19q13.4

PRKCG

Aksiyal miyoklonus ve distoni

SCA 15

10-50 yaşlar arası

3p24

-

Yavaş seyirli, saf serebellar bulgular

SCA 16

20-66 yaşlar arası

3p26.2

-

Baş tremoru

SCA 17

3.-4. dekad

6q27

TBP

Demans, ekstrapiramidal bulgular (distoni, parkinsonizm), serebral ve serebellar atrofi

SCA 18

2.-3. dekad

7q22-32

-

Sensorimotor nöropati

SCA 19

3.-4. dekad

1p21-q21

-

Hafif ataksi, postural tremor, kognitif bozukluk

SCA 20

19-64 yaşlar arası

11p13-q11

-

Palatal veya dudak tremoru, bradikinezi, dentat nükleusta kalsifikasyon

SCA 21

6-30 yaşlar arası

7p21.3-15.1

-

Yavaş seyir, tremor, akinezi, rijidite, hiporefleksi

SCA 22

10-46 yaşlar arası

1p21-q23

-

Yavaş seyir, saf serebellar ataksi

SCA 23

40-60 yaşlar arası

20p13-12.3

-

Saf serebellar ataksi

SCA 25

1-39 yaşlar arası

2p13-21

-

Duysal polinöropati

SCA 26

26-60 yaşlar arası

19p13.3

-

Saf serebellar ataksi

SCA 27

7-20 yaşlar arası

13q34

FGF-14

Baş tremoru, orofasyal diskineziler, düşük kognitif performans, psikiyatrik bulgular

SCA 28

2.-3. dekad

18p11.22-q11.2

-

Yavaş seyir, saf serebellar ataksi, geç oftalmoparezi, pitozis, piramidal bulgular

SCA 29

1-4. dekad

3p26

-

Progresif olmayan ataksi, vermis atrofisi

SCA 30

45-76 yaşlar arası

4q34.3-q35.1

-

Yavaş seyir, saf serebellar ataksi

DRPLA

8-20 veya 40-60 yaşlar arasında

12p 13.31

Atrophin-1

Kore, nöbetler, demans, miyoklonus

EA 1

1. dekad

12p13

KCNA-1

Miyokimi, ataklar saniyeler veya dakikalar sürer, egzersizle veya ani başlangıç

EA 2

3-52 yaşlar arasında

19p13.1-13.2

CACNA1A

Nistagmus, ataklar dakikalar veya saatler sürer, postür değişikleri, vertigo, ataksi zamanla kalıcı 

EA 3

Değişken

1q42

-

İnteriktal miyokiminin izlendiği kısa ataklarla

EA 4

30-60

-

-

İlerleyici serebellar bulgular

EA 5

?

2q22-q23

CACNB4

EA tip 2’ye benzer klinik özellikler

EA 6

?

5p13

SCL1A3

 

 

SCA: Spinoserebellar ataksi, DRPLA: Dentatorubropallidoluysian atrofi, EA: Epizodik ataksi

 

Spinoserebellar ataksi (SCA) tip 1, 2, 3, 6, 7, 12, 17 ve dentatorubropallidoluysian atrofi’ye, sorumlu genlerdeki mutasyon sonucu gendeki CAG trinükleotid tekrar sayısındaki artma neden olur. Bu yüzden bu hastalıklar trinükleotid tekrar bozuklukları olarak da tanımlanırlar. CAG tekrar sayısındaki artışın saptanması ile bu hastalıkların kesin tanısı konulur. SCA tip 8'de farklı bir trinükleotid olan CTG tekrar sayısında, SCA 10'da ise ATTCT pentanükleotinin tekrar sayısında artış vardır. SCA tip 9 ve SCA tip 24 için uluslararası literatürde yer ayrılmış olmakla birlikte henüz bunlarla ilgili klinik ve genetik bilgi henüz yoktur. Toplumdan topluma değişebilmekle beraber, SCA’lar içinde en sık görülenler SCA tip 1,  2 ve  3, 6, 7, 10’dur.

 

Dentatorubropallidoluysian atrofi (DRPLA) ataksi, kore, epilepsi ve demansla karakterize nadir bir nörodejeneratif hastalıktır. Juvenil veya erişkin başlangıçlı olabilir. Progresif demans, ataksi, kore, miyoklonik epilepsi ve psikiyatrik bulgularla seyreder. Koreoatetoid, serebellar ataksi veya progresif miyoklonik epilepsinin ağırlıkta olduğu üç farklı fenotip şeklinde ortaya çıkabilir. Şimdiye kadar en fazla vaka bildirileri Japonya'dandır. Genellikle 3.-6. dekadlar arasında başlar. Ancak çocukluk çağında başlayan vakalar da bildirilmiştir. Erken başlangıçlı olgular progresif miyoklonik epilepsiye benzer, geç başlangıçlı olgular ise daha çok Huntington Hastalığı benzeri bir klinikle seyreder. Kranyal manyetik rezonans incelemesinde pontoserebellar atrofiye ek olarak T2 ağırlıklı kesitlerde periventriküler ak maddede hiperintensiteler görülür. Dentat nukleus, n. ruber, globus pallidus ve subtalamik nukleusta belirgin hücre kaybı başlıca nöropatolojik bulgudur. Kromozom 12’de DRPLA genindeki artmış CAG tekrarı sonucunda poliglutaminlenmiş proteinin nukleusta birikmesi, öngörülen patofizyolojik mekanizmadır.

 

Epizodik ataksiler (EA) iyon kanalları proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucu meydana gelir ve 6 alt tipi vardır. Bunlardan en sık görülenler EA tip 1 ve 2’dir. Epizodik ataksi tip 1 potasyum kanal geninin mutasyonu sonucu oluşur. Klinik belirtiler dakikalar veya saniyeler süren, gün içinde defalarca tekrarlayan ataksi, dizartri, tremor, kramplar ve interiktal miyokimidir. Ataklar egzersiz, heyecan ve ani uyaranlar ile ortaya çıkarılabilir. Bu dengesizlik atakları dışında serebellar bulgular normaldir. Epizodik ataksi tip 2 voltaja bağlı kalsiyum kanal geninin mutasyonu sonucu meydana gelir. Ataklar tipik olarak saatler-günler sürer. Hastaların çoğunda dengesizlik atakları dışında nistagmus ve hafif serebellar bulgular saptanabilir, daha sonraki yıllarda kalıcı ataksi yerleşebilir. Diğer EA’ler nadiren görülürler ve klinik-genetik özellikleri Tablo 3’de gösterilmektedir. Epizodik ataksilerin bir kısmı asetazolamid tedavisine cevap verebilir.

 

 

OTOZOMAL RESESİF HEREDİTER ATAKSİLER

Otozomal resesif ataksilerin hepsinde değişmez bulgu ilerleyici ataksidir. Tablo 4’de bu gruba giren ataksilerin başlangıç yaşları, kromozom lokusları ve ayırt ettirici klinik özellikleri gösterilmiştir. Bu listede belirtilmeyen, spinoserebeller ataksi kliniğine işitme kaybı, görme kaybı ve zeka geriliği gibi tabloların eşlik ettiği ve genetik lokusları belirlenmiş nadir otozomal resesif ataksiler de bulunmaktadır.

Tablo 4. Otozomal resessif serebellar ataksiler

Hastalık Adı

Başlangıç yaşı

Kromozom ve lokus

Gen

Ayırıcı klinik özellikler

Friedreich ataksisi

1.-2. dekad

9q13-21

frataxin

Hiporefleksi, ekstansör taban derisi cevabı, derin duyu kaybı, kardiyomiyopati

Ataksi-telanjiektazi

1. dekad

11q22-q23

ATM

Telanjiektazi, immun yetmezlik, artmış kanser insidansı, artmış alfa-fetoprotein

Vitamin E eksikliği ile birlikte giden ataksi

2-52 yaş arasında, genellikle 20 yaşından önce

8q13

a-TTP

Friedreich ataksisine benzer klinik, kafa titubasyonu sık, bazen görme kaybı ve retinitis pigmentosa, serum E vitamini düşük

İnfantil başlangıçlı SCA

9-18 ay

10q23-24

C10orf2

Periferik nöropati, atetoz, optik atrofi, sağırlık, oftalmopleji

Ataksi okülomotor apraksi I

2-16 yaşlar arasında

9p13

aprataxin

Arefleksi, polinöropati, nistagmus, bakış fiksasyon bozukluğu, oküler apraksi, ekstrapiramidal bulgular, hafif kognitif bozulma

Ataksi okülomotor apraksi II

10-22 yaşlar arasında

9q34

senataxin

Okülomotor apraksi, kognitif yıkım, ekstrapiramidal bulgular, artmış alfa-fetoprotein

Abetalipoproteinemi

2. dekad

4q22-24

MPT

Gastrointestinal samptomlar, Friedreich ataksisine benzer klinik, retinopati, retinitis pigmentoza, akantositoz, hipokolesterolemi

Charlevoix-Saguenay otozomal resesif spastik ataksisi

1. dekad

13q12

SACS

Spastisite, motor-duysal aksonal nöropati

Marinesco-Sjogren sendromu

İnfantil dönem

5q31

SIL1

Mental retardasyon, katarakt, hipotoni, miyopati, epilepsi 

Aksonal nöropati ve SCA

2. dekad

14q31

TDP1

Aksonal nöropati

Cayman tipi ataksi

Çocukluk çağı

19p13.3

ATCAY

Cayman adalarında görülür

Refsum hastalığı

1.-2. dekad

10pter-11.2

PHYH

Periferik nöropati, sağırlık, retinitis pigmentosa, anosmi, iskelet anormallikleri, böbrek yetmezliği, kardiyak tutulum

Tay-Sachs hastalığı

Jüvenil ve erişkin başlangıç

15q23-24

heksozaminidaz A

Gelişme geriliği, hipotoni, mental gerilik, nöbetler, körlük

Serebrotendinöz ksantomatozis

2.-3. dekad

2q33-ter

CYP27

Piramidal ve ekstrapiramidal bulgular, periferik nöropati, nöbetler, psikiyatrik problemler, demans, katarakt, ksantomlar

SCA: Spinoserebellar ataksi

 

 

Friedreich ataksisi

Bu hastalık genellikle 20 yaşından önce, yürümede yavaş gelişen bir dengesizlikle başlar. Bağımsız yürümenin kaybına kadar geçen süre ortalama olarak 10-15 yıldır. Hastalarda ilerleyici ataksiye tremor, baş dönmesi, alt ekstremitelerde derin duyu kaybı, ekstansör taban derisi cevabı, nistagmus, skolyoz ve kardiyak bulgular sıklıkla eşlik eder. Bacaklarda arefleksi genellikle hastalığın erken evrelerinden itibaren vardır. Hastalığın seyri esnasında dizartri, disfaji, özellikle alt ekstremitedeki kaslarda güçsüzlük ve atrofi gelişir. İleri evrelerde işitme kaybı, görme kaybı ve sfinkter bozukluğu sıktır.

Kardiyak bulgular sol ventrikül hipertrofisi, asimetrik septal hipertrofi ve global hipokinezi şeklindedir. Bunların sonucunda aritmiler, kalp yetmezliği ve angina gelişebilir. Hastaların yarısından fazlası kardiyak nedenlerle ölürler. Hastalığa %10 oranında insüline dirençli diyabet eşlik eder.

Elektrofizyolojik incelemelerde duysal sinir aksiyon potansiyellerinde küçülme saptanır. Nörogörüntülemede omurilik atrofisi ve göreceli olarak korunmuş serebellum dikkati çeker. Hastalığın nedeni 9. kromozomun uzun koluna lokalize olan mutasyondur. Bu mutasyon sonucunda mitokondriyal solunum zincirinde işlevi olan frataksin genindeki GAA tekrar sayısında artış meydana gelir. Normal tekrar sayısı 40 civarındadır. Patolojik tekrar sayısı 66 ile 1000 arasında değişir. Friedreich ataksisinin geç başlangıçlı ve tendon reflekslerinin korunduğu alt tipleri de vardır.

Ataksi telanjiektazi

Bu hastalık bir yaş civarında postural instabilite ve ataksi ile başlar. Motor gelişim basamakları çoğunlukla gecikmiştir. Altı yaş civarında ataksi oldukça ciddileşir. Bu evrede hipotoni, bradikinezi, koreoatetoz, arefleksi ve derin duyu kaybı gibi nörolojik bulgular eklenir. Konuşma giderek dizartrikleşir. İkinci dekadda distal kaslarda kuvvetsizlik ve atrofi olur. Hastaların bir kısmında mental gerilik vardır. Okulokütanöz telanjiektaziler 3-6 yaş arasında başlar ve vücuda yayılır. Telanjiektaziler konjunktiva, burun kanatları, kulaklar, boyun ve ekstremitelerin fleksör kıvrımlarında görülürler. Bu hastalarda hematolojik malignite riski normal popülasyona göre artmıştır. Pek çok çocuk immün yetmezliğe bağlı olarak, özellikle 3-8 yaşlar arasında pulmoner enfeksiyonlardan ya da malign tablolar nedeniyle kaybedilirler. Serumda alfa-fetoprotein düzeyi yüksek bulunur, buna karşın serum immunoglobulinleri azalmıştır. Ataksi telanjiektazi'ye neden olan gen 11. kromozomun uzun koluna lokalizedir.

 

Vitamin E eksikliği ile giden ataksi

 

Vitamin E’nin az alımı veya emilim bozukluğu gibi sebeplerle serebellar ataksi görülebileceği gibi, α-tokoferol transfer proteinindeki bir mutasyondan da kaynaklanabilir. Bu protein α-tokoferolun (vitamin E) dolaşımdaki lipoproteinlere bağlanıp taşınmasını sağlamaktadır. Bu bağlanmanın bozulması sonucunda serumdaki vitamin E düzeyi düşmektedir. Otozomal resesif kalıtılır. Piramidal bulgular, polinöropati, arefleksi ve vibrasyon duyusu bozukluğu ile fenotip Freidreich ataksisine çok benzeyebilir. Ancak Friedreich ataksisinde sıklıkla izlenen diyabet ve kardiyomiyopatinin görülmesi çok nadirdir. Hastalık vizyon kaybı ve retinitis pigmentoza ile de başlayabilir. Başlangıç yaşı çoğunlukla 2. dekaddır, ancak 1. dekaddan 5. dekada kadar değişim gösterebilir. Serum vitamin E düzeyi düşüktür. Tedavide yüksek doz vitamin E kullanılmaktadır.

Abetalipoproteinemi (Bassen-Kornzweig Hastalığı)

Genellikle çocukluk veya ergenlik yaşlarında (<20 yaş) başlar. Nörolojik kliniği Friedreich ataksisini andırmaktadır. Çölyak hastalığı benzeri intestinal bulgularla birlikte, duysal polinöropati, arefleksi, distal kas atrofisi, ataksi, vitamin A eksikliğine bağlı retinopati, retinitis pigmentoza, hipokolesterolemi ve akantositoz izlenir. Hastalık mikrozomal transfer protein (MTP) genindeki mutasyon sonucunda oluşur. MTP geni, VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) ve şilomikronun yapımında rol oynamaktadır. Hastalarda ayrıca yağda eriyen vitamin malabsorbsiyonu (vitamin A, D, E, K) izlenmektedir. Tanıda serum lipoprotein elektroforezi kullanılmaktadır. Tedavi destekleyici ve vitamin yerine koyma tedavisidir.

Ataksi-okülomotor apraksi (AOMA)

Ataksi okülomotor apraksi (AOMA)’nin tip I ve tip II olmak üzere iki alt tipi bulunmaktadır.

AOMA tip I: Ataksi telanjiektazi benzeri bir klinikle, ancak daha geç olarak (7 yaş civarında) ortaya çıkar. Erken başlangıçlı progresif serebellar ataksi, arka kordon tutulumu, arefleksi, polinöropati, nistagmus, bakış fiksasyon bozukluğu, oküler apraksi, ekstrapiramidal bulgular, hipoalbuminemi, hiperkolesterolemi, hafif düzeyde kognitif bozulma ile karakterizedir. Serum alfa-fetoprotein düzeyi normaldir. Dokuzuncu kromozomdaki DNA onarım mekanizmalarında rol oynayan aprataksin nükleer proteinini kodlayan APTX genindeki mutasyon sonucunda oluşmaktadır.

AOMA Tip II: Fenotipik olarak tip I’i andırmakla birlikte daha geç yaşta (10-20 arası) ortaya çıkar. Okülomotor apraksi, kognitif yıkım, ekstrapiramidal bulgular daha geri plandadır veya hiç izlenmeyebilir. Ayrıca normal albümin ve yüksek alfa-fetoprotein düzeyi ile de AOMA tip I’den ayrılabilir. MRG’de serebellar atrofi izlenir. Avrupa’lılarda Friedreich ataksisinden sonra otozomal resesif ataksiler içinde oldukça sık olarak izlenmektedir. Kromozom 9’daki senataksin proteinini kodlayan SETX genindeki mutasyonla oluşmaktadır. Aynı aynı genin “missense” mutasyonu sonucunda juvenil amiyotrofik lateral skleroz (j-ALS) görülmesine rağmen AOMA tip II heterozigot taşıyıcılarında ALS daha sık değildir. Bunun nedeninin AOMA tip II’de SETX geninin mutasyonu ile işlev kaybı geliştiği, j-ALS’de ise farklı bir işlev kazanması ile ilgili olabileceği düşünülmektedir.

Gangliosidozis (Tay Sachs Hastalığı)

Lizozomal enzim eksikliği ile giden depo hastalıklarıdır. GM1 (beta-galaktosidaz eksikliği) ve GM2 (heksozaminidaz eksikliği) gangliosidozis olarak ikiye ayrılmaktadır (Tablo 5). Gangliosid birikimi sonucunda nörolojik hasar ortaya çıkmaktadır. Demans, serebellar ataksi, dizartri, dismetri, motor nöron bulguları optik nöropati, okülomotor hareket bozuklukları ve epilepsi izlenmektedir. GM1 gangliosidozisde ayrıca karaciğer, dalak ve böbrek tutulumu da izlenmektedir. GM2 tip 1’de (Tay-Sachs hastalığı) tipik olarak perimaküler ganglion hücrelerinde glikolipid birikmesine bağlı olarak maküler kiraz kırmızısı görünüm (“cherry red spot”) izlenmektedir. Tipik olan başlangıç zamanı bebeklik çağı olup 3 yaşında hastanın kaybı ile sonuçlanmasına rağmen, juvenil ve erişkin başlangıçlı Tay-Sachs hastalığı da vardır. Geç yaşlarda başladığında serebellar ataksi, arefleksi, proksimal kas güçsüzlüğü, psikiyatrik ve davranışsal sorunlar izlenmektedir. Beyin görüntülemesinde ileri düzeyde serebellar atrofi sık izlenen bir bulgudur.

Tablo 5. Gangliosidosis alt tipleri

1.       GM1 (ß-galaktosidaz eksikliği)

a.       Tip 1 (jeneralize)

 

b.      Tip 2 (juvenil jeneralize)

2.       GM2 (heksozaminidaz eksikliği)

a.       Tip 1 (Tay-Sachs)

 

b.      Tip 2 (Sandhoff)

 

c.       Tip 3 (jüvenil)

 

d.      Tip 4 (kronik)

 

Marinesco-Sjogren sendromu

Bebeklik-çocukluk döneminde başlayan, serebellar ataksi, mental retardasyon, katarakt, hipogonadotropik hipogonadizm, kısa boy, kemik deformiteleri, miyopati, polinöropati ve epilepsinin izlendiği nadir bir sendromdur. Beşinci kromozomdaki SIL1 genindeki mutasyon sonucu oluşmaktadır. Beyin görüntülemesinde serebellar atrofi izlenmektedir.

Charlevoix-Saguenay otozomal resesif spastik ataksisi (ARSACS)

İsmini Kanada’nın Quebec şehri’nin Charlevoix-Saguenay bölgesinde görülen hastalardan almasına rağmen, başka ülkelerde de izlenmektedir. Hastalarda genellikle ilk fark edilen 12-18 aylıkken ortaya çıkan alt ekstremite spastisitesidir. Hastalık 25 yaşına kadar tüm bulguları ile ortaya çıkmış olur. Ataksinin yanı sıra alt ekstremite spastisitesi, duysal-motor aksonal nöropati, serebellar vermis atrofisi izlenmektedir. Sacsin proteinini kodlayan SACS genindeki mutasyon sonucunda oluşmaktadır.

X’E BAĞLI SEREBELLAR ATAKSİLER

Frajil X-tremor-ataksi sendromu

Frajil X-tremor-ataksi sendromu ilerleyici intansiyonel tremor, ataksi, parkinsonizm ve otonomik disfonksiyon ile karakterize bir hastalıktır. Polinöropati ve demans eşlik edebilir. FMR1 genindeki mutasyon sonucu CGG tekrar sayısındaki artışa bağlıdır. Manyetik rezonans görüntülemede bazen orta pedinkülde artmış sinyal saptanabilir. Özellikle 50 yaşının üzerinde ataksisi bulunan tüm erkeklerde bu tanıyı akla getirmek gerekir.

Kalıtsal sideroblastik anemi ve ataksi

Çok nadirdir. Literatürde sadece birkaç aile bildirilmiştir. Çocukluk çağında izlenir. Progresif değildir. Demirin protoporfirine bağlanması aşamasında enzimatik yetersizlik sonucu oluşmaktadır. Periferik yaymada sideroblastlar ve Pappenheimer cisimcikleri izlenir.

 

HEREDİTER ATAKSİLERDE TANI

Herediter ataksilerin kesin tanısı moleküler analiz ile konulur. Aile öyküsü, fizik muayene ve nörolojik muayene tanıya yardımcı olur. Rutin DNA testleri serebellar ataksilerden bir kısmı için kolaylıkla mümkündür. Bazı herediter serebellar ataksiler için ayrıntılı moleküler analiz gerekir. Ataksi-telanjiektazi, abetalipoproteinemi ve vitamin E eksikliği ile birlikte giden ataksilerin tanıları klinik muayene ve laboratuvar bulguları ile konulabilir. Özellikle vitamin E eksikliği ile birlikte giden ataksi, E vitamini ile tedavi edilebilir veya ilerlemesinin durdurulabilir olması yönünden önemlidir. Herediter ataksi öyküsü bulunan ailelerde semptomatik olmayan aile bireylerine genetik inceleme ile prediktif ya da prenatal tanı konabilir.

ATAKSİYE NEDEN OLAN DİĞER HASTALIKLAR

Anti-GAD antikoru ile ilişkili subakut serebellar ataksi

Anti-GAD antikoru ile ilişkili subakut serebellar ataksi (AGASSA) kronik progresif serebellar ataksinin izlendiği nadir bir hastalıktır. Purkinje hücrelerinde yüksek miktarda bulunan Glutamik asit dekarboksilazdan (GAD) dolayı ataksinin geliştiği düşünülmektedir. GAD merkezi sinir sisteminin en önemli enzimlerinden biridir. Glutamatın γ-aminobutirik aside (GABA) dönüşmesini sağlamaktadır. Anti-GAD antikoru diabetes mellitus (DM) ile de ilişkilidir. Bu antikor yeni tanı almış insüline bağımlı DM (tip 1 DM) hastalarının %80’inde bulunmaktadır. Ayrıca anti-GAD antikoru tip 1 DM gelişimi için prognostik bir değere de sahiptir. Anti-GAD’ın iki alt tipi vardır; anti-GAD65 ve anti-GAD67. Serebellar ataksinin yanı sıra anti-GAD65 antikoru ayrıca katı kişi (“stiff--person”) sendromu ve poliendokrin otoimmün sendrom ve epilepsi ile de ilişkilidir. AGASSA’da nadiren diplopi ve mesane işlev bozukluklarının da olabileceği bildirilmiştir. Uzun süreli hastalık sonucunda serebellar atrofi gözlenmektedir. Tedavide kortikosteroidler ve immunomodülatuvar tedaviler kullanılmaktadır.

Paraneoplastik serebellar dejenerasyon  (Ayrıca bakınız: Nöro-onkoloji)

Paraneoplastik serebellar dejenerasyon (PSD) haftalar-aylar içinde ortaya çıkan ilerleyici subakut serebellar sendrom kliniği ile seyretmektedir. Hastaların %70’inde sorumlu antikor anti-Yo veya anti-Hu’dur. Bunların dışında, nadir olmakla birlikte, anti-Tr, anti-Ri ve anti-GluR1 de PSD’den sorumlu olabilmektedir (Tablo 6). Anti-Yo, anti-Tr ve anti-mGluR1 pozitif hastaların hepsinde, anti-Ri pozitif hastaların ise %86’sında PSD izlenmektedir. Paraneoplastik serebellar dejenerasyonda ilerleme genellikle 6 ay içinde durmakta veya yavaşlamaktadır. Altta yatan kanser tipine göre değişmekle birlikte, genel olarak anti-Yo (ortalama sağ kalım 13 ay) ve anti-Hu (ortalama sağ kalım 7 ay) pozitif hastalar, anti-Ri (ortalama sağ kalım 69 ay) ve anti-Tr (ortalama sağ kalım 113 ay) pozitif hastalara göre daha kötü seyretmektedir. Tedavi altta yatan kanserin tedavisi, kortikosteroid ve immünomodülatuvar ilaçlarla yapılmaktadır. Plazmaferez konvansiyonel tedavilere yanıtsız hastalarda denenebilir. Tedaviye yanıt genellikle çok iyi değildir.

Tablo 6. Paraneoplastik serebellar dejenerasyon ile ilişkili anti-nöronal antikor ve kanserler

anti-Yo

over, meme

anti-Hu

küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK)

anti-Ri

meme, jinekolojik, KHAK

anti-Tr

Hodgkin hastalığı

anti-GluR1

Hodgkin hastalığı

Baziler migren

Baziler migren (BM) baziler artere atfedilebilecek motor bulgunun eşik etmediği beyin sapı ve/veya her iki serebral hemisfere ait geçici nörolojik defisitin izlendiği bir durumdur. Motor defisit varsa hemiplejik migren terminolojisi kullanılmaktadır. Nadir olarak görülmektedir. Hastaların çoğu genç erişkinlerden oluşmaktadır. Geçerli kriterlere göre ataklar 5-60 dakika arasında sürmelidir. Vertigo, dizartri, ataksi, hipoakuzi, diplopi, görsel kayıp, bilinç durumu değişiklikleri, bilateral parestezi izlenebilmektedir. Hastaların sadece dörtte birinde bilinç değişikliği görülür. Tipik auralı migren hastalarının %10’unda baziler migrene benzer auralar izlenmektedir. Ayrıca BM hastalarının %95’inde de tipik auralı migren atakları bulunur. İzole BM atakları çok nadirdir. Ayrıca hemiplejik migren gibi ailesel özellik de izlenmemektedir. Bu nedenle BM’in ayrı bir hastalık olup olmadığı konusunda tartışma devam etmektedir. Tedavisi ve profilaksisinde auralı migrende kullanılan tedaviler kullanılmaktadır (Ayrıca bakınız: Baş Ağrıları).

Çölyak hastalığı (gluten enteropatisi, tropikal olmayan spru)

Çölyak hastalığı (ÇH) genetik olarak yatkın kişilerde (HLA-DQ2 ve DQ8 pozitif) buğday, arpa ve çavdarda bulunan glutene karşı gelişen otoimmün yanıta bağlı olarak oluşmaktadır. Glutenin alkolde çözülen bir fraksiyonu olan gliadin proteini intestinal mukozadan emildiğinde inflamatuar yanıt oluşmaktadır. Başlangıç yaşı, ilki hayatın ilk dekadı, ikincisi 40-50 yaş arası olmak üzere bimodaldır. Birçok otoimmün hastalık gibi kadınlarda daha sık olarak (2:1 oranında) izlenmektedir. Çölyak hastalığı oldukça sıktır, prevalansı %1 civarındadır. Bu nedenle, bu hastalık ile ilişkilendirilen nörolojik hastalıkların gerçekten neden-sonuç ilişkisinden mi kaynaklandığı yoksa rastlantısal mı olduğu halen tartışmalıdır. Anti-gliadin antikoru ile ataksi arasındaki ilişkiyle ilgili çelişkili çalışmalar olmasına rağmen, gluten enteropatisine bağlı ataksisi olan 2 hastanın nöropatolojisinde Purkinje hücre kaybı ve arka kordon atrofisi izlenmiştir.

Çocuklarda diare, abdominal distansiyon, emilim bozukluğuna bağlı gelişme geriliği ile seyretmekle birlikte erişkinlerin sadece %50’sinde diare izlenmektedir. Hastalar, karın ağrısı, konstipasyon, demir eksikliği anemisi, osteoporoz, kilo kaybı, dermatitis herpetiformis, hipokalsemi, hipoproteinemi, kilo kaybı gibi genel belirtilerle de baş vurabilir. Çölyak hastalığı Down, Turner sendromu, Tip 1 DM hastalarında daha sık olarak izlenmektedir. Çölyak hastalığında serebellar ataksinin yanı sıra çeşitli nörolojik bulgular olabilir (Tablo 7). Tanıda serolojik testler ve biyopsi önemlidir. Duodenal biyopside glutensiz diyet ile düzelen intraepitelyal lenfositoz, kript hiperplazisi ve villöz atrofi görülmesi tanı koydurucudur. Serolojik testlerde bakılan otoantikorların IgA fraksiyonu IgG’ye göre daha duyarlı ve spesifiktir. Ancak selektif IgA eksikliğinin ÇH’da topluma göre yaklaşık 10 kat daha fazla olduğu unutulmamalıdır. Bu nedenle klinik olarak yüksek düzeyde şüpheli olgularda IgA negatif bile olsa, IgG’nin pozitif gelmesi halinde selektif IgA eksikliğinin olup olmadığına da bakılmalıdır. Tarama için anti-doku transglutaminaz antikoru IgA, anti-endomisyum antikoru IgA’nın duyarlılık ve özgüllüğü oldukça yüksektir. Pozitif bulunan olgular biyopsi ile doğrulanmalıdır. Tedavide glutensiz diyet kullanılmalıdır. Gastrointestinal bulguların düzelmesi 1-2 hafta içinde görülmesine karşın, histolojik düzelmenin görülmesi 1-2 ayı bulabilmektedir. Ancak nörolojik bulgular çoğunlukla kalıcıdır.

 

Tablo 7. Çölyak hastalığında görülebilen nörolojik bulgular

·         Serebellar ataksi

·         Demans

·         Miyelopati

·         Progresif lökoensefalopati

·         Epileptik nöbet

·         Vaskülit

·         Oksipital kalsifikasyonlar

·         Polimiyozit

·         Dermatomiyozit

·         İnklüzyon cisimcik miyopatisi

·         Duysal-motor aksonal polinöropati

·         Aksonal motor nöropati

·         Mononöropati multiplex

·         Nöromiyotoni

Akut postenfeksiyöz serebellit

Akut postenfeksiyöz serebellit (APES) çocukluk çağının viral enfeksiyonları sonrasında gelişen ve genellikle benign seyreden bir otoimmün serebellar sendromdur. Sıklıkla varisella, nadiren kabakulak, EBV ve mikoplazmayı takiben gelişmektedir. Anti-glutamat reseptor d2 (GluRd2) antikoru’nun geliştiği olgular bildirilmiştir. Özellikle post-varisella serebellitte sentrozom antikorlarından anti-pericentrinin, EBV sonrasında ise anti-triosefosfat isomeraz antikorunun rol oynadığı gösterilmiştir. Aktif enfeksiyondan 1-3 hafta sonra ortaya çıkan subakut serebellar sendrom kliniği ile karakterizedir. SPECT’de azalmış serebellar akım gösterilebilir. Sıklıkla 1 ay içinde olmak üzere, 3 ay içinde tamamen düzelmektedir.

Nörojenik ataksi, retinitis pigmentosa (NARP) sendromu

Mitokondriyal bir hastalıktır ve anneden kalıtılır. Ataksi, retinitis pigmentoza ve polinöropati görülür. Bazı hastalarda gelişme geriliği, demans ve epilepsi de izlenebilmektedir. Çocukluk döneminde başlayan olgularda izlenen epilepsi daha dirençlidir. Sıklıkla heteroplazmik ATPaz-6 altünite geninde 8993 T>G mutasyonu sonucunda oluşur. Aynı mutasyon Leigh sendomuna da neden olmaktadır. Mutant mitokondri yükü fazla ise fenotip Leigh sendromuna (LS) kaymaktadır. Aynı ailede her iki hastalığa sahip bireyler de görülebilmektedir. Serebral ve serebellar atrofi, bazal ganglia ve beyin sapında simetrik lezyonlar izlenebilmektedir.

Polimeraz gamma (POLG) mutasyonları

Mitokondriyal genom, polimeraz gama (POLG) proteini tarafından çoğaltılır. POLG’ın geni 15. kromozomda kodlanmaktadır Çocuk ve genç erişkin çağın sık mitokondriyal hastalıklarından biridir. POLG geninde 100’ün üzerinde mutasyon bildirilmiştir. Bu mutasyonlar mitokondriyal genomun çoğaltılması sırasında farklı patolojilere neden olarak miyopati, ataksi, polinöropati, epilepsi, oftalmopleji, karaciğer yetmezliği gibi farklı fenotiplerle sonuçlanmaktadır. En sık POLG mutasyonunun izlendiği hastalık erken çocukluk döneminde karaciğer yetmezliği, dirençli epilepsi, değişik nörolojik defisitlerle fatal seyreden Alpers sendromudur. Ataksi nöropati spektrum hastalıkları genellikle 2. dekadda başlar. Ataksi dışında epilepsi, demans, artmış serum laktat düzeyi, ekternal oftalmopleji de izlenebilmektedir (Tablo 8).

Tablo 8. POLG mutasyonunun izlendigi hastalıklar


·         Çocukluk çağının miyoserebrohepatopatisi

·         Alpers sendromu

·         Ataksi nöropati spektrum hastalıkları (mitokondrial resesif ataksi sendromu; MIRAS, spinoserebellar ataksi, epilepsi sendromu; SCAE)

·         Miyoklonus epilepsi, miyopati, duysal ataksi

·         Otozomal resesif progresif eksternal oftalmopleji

·         Otozomal dominant progresif eksternal oftalmopleji

·         Oftalmoparezili duysal ataksik nöropati (“sensory ataxia with neuropathy, dysarthria and ophthalmoparesis”, SANDO)


Hipotiroidizm

Hipotiroidizm seyrinde veya erken bir bulgu olarak ataksi gelişebilir. Özellikle tiroid otoantikorlarının izlendiği Hashimoto Hastalığında antinöronal antikorlara bağlı ataksi ve serebeller atrofinin izlendiği vaka bildirileri vardır. Ataksi ve serebellar sendrom tiroid hormon replasmanına cevap verebilir.

Biotidinaz eksikliği

Biotidinaz enziminin eksikliği biotin eksikliğine neden olarak miyelin üretimini bozar. Bebeklik-çocukluk çağında ortaya çıkar. Epilepsi, ataksi, miyoklonus, alopesi, dermatit, nöropati, spastik paraparezi, ensefalopati, optik atrofi, sensörinöral işitme kaybı ve serebral atrofi, ketoasidoz ve organik asidüri izlenir.

Koenzim Q10 eksikliği

Koenzim Q10 (CoQ10, ubikuinon) mitokondri içinde kompleks III’e elektron taşınmasını ve kompleks III’ün stabilitesini sağlar. Ayrıca metabolizmanın birçok aşamasında rol oynayan önemli bir antioksidandır. Mevalonik asitten oldukça karışık ve birçok enzimin rol oynadığı bir biyosentezi vardır. Bu nedenle birçok farklı mutasyon CoQ10 eksikliğine neden olabilir. Bu mutasyonların çoğu otozomal resesif kalıtılırlar. Bilinen genetik mutasyonları COQ2, PDSS1 ve PDSS2’dır. Bu genlerin etkilenmesi sonucunda ciddi infantil multisistemik hastalık oluşmaktadır. Primer CoQ10 eksikliğinin görüldüğü hastalıklar Tablo 9’da özetlenmiştir. Ataksi ile giden en geç başlangıçlı iki olgu 4. dekaddadır. CoQ10 eksikliği ile birlikte ortak biyosentetik yolakların olması nedeni ile hipogonadotropik hipogonadizm de görülebilir. Statinlere bağlı miyopatinin de en azından CoQ10 eksikliğine bağlı olarak geliştiği düşünülmektedir.

 

Tablo 9. Primer koenzim Q eksikliğinin izlendiği klinik fenotipler

·         Ensefalomiyopati

·         Ciddi infantil multisistemik hastalık

·         Serebellar ataksi

·         Ataksi ve işitme kaybının eşlik ettiği Leigh sendromu

·         Miyopati

Alexander hastalığı

Alexander hastalığı infantil, juvenil ve erişkin formu olmak üzere 3 farklı klinik fenotipte ortaya çıkabilir. Kromozom 17’deki glial fibriler asidik protein (GFAP) genindeki mutasyon sonucu oluşmaktadır. Genellikle de novo mutasyon sonucu oluşup bir sonraki nesilde otozomal dominant seyreder. Nöropatolojisinde beyinde subpial, periventriküler ve perivasküler astrositlerde bir protein agregatı olan Rosenthal lifleri izlenmektedir. Ender olmakla birlikte ataksi ile ortaya çıkan formu erişkin başlangıçlı formudur. Bu form için en geç başlangıç yaşı 6. dekaddır. Alexander Hastalığı, progresif ataksi palatal tremor (PAPT) sendromu gibi palatal tremor ve progresif ataksi ile de ortaya çıkabilir.

Progresif ataksi palatal tremor sendromu

Progresif ataksi palatal tremor sendromu (PAPT), ileri yaşta (4-7.dekad) ortaya çıkan nadir bir sendromdur. Nedeni ve sorumlu geni bilinmemektedir. Yavaş progresif seyirli serebellar ataksiye, palatal tremor eşlik etmektedir. Hastalarda ayrıca okulomotor hareket bozuklukları ve nistagmus da izlenmektedir. Genellikle sporadik olmakla birlikte, ailesel vakalar da bildirilmiştir. Kranyal MRG’de serebellar atrofi ve inferior oliver nükleusda T2/FLAIR ağırlıklı kesitlerde intensite artışı izlenmektedir. Ayırıcı tanıda erişkin başlangıçlı Alexander hastalığı ve Whipple Hastalığını akılda tutmak gerekir. Tedavisi yoktur. Palatal tremora yönelik olarak klonazepam tedavisi denenebilir.

Gerstmann–Sträussler–Scheinker hastalığı

Bir prion hastalığıdır. Otozomal dominant kalıtılır. İleri düzeyde serebellar ataksi miyoklonus demans ve spastik paraparezi izlenmektedir. Hastalık seyri diğer prion hastalıklarından uzundur. 10 yıla kadar sürebilmektedir. Patolojisinde PrP pozitif amiloid plaklar izlenmektedir. PrP genindeki mutasyon sonucunda oluşmaktadır.

İdyopatik geç başlangıçlı serebellar ataksi

Genellikle 30 yaşından sonra başlayan, altta yatan bir sebep veya mutasyonun saptanamadığı yavaş progresif serebellar ataksinin izlendiği hastalıklar bütünüdür. Bu hastaların en azından bir kısmının henüz bilinmeyen mutasyonlar sonucunda oluştuğu sanılmaktadır. Hastaların çoğunda aile öyküsü alınmamaktadır. Gövde ataksisi, ekstremite ataksisine göre daha ön plandadır. İleri yaşlarda başlangıç (>60), aşağı vuran nistagmus, saf serebellar ataksi, aile öyküsünün olmaması en sık görülen klinik özelliklerindendir. Erişkin çağda ortaya çıkan izole serebellar ataksinin izlenebildiği hastalıklar Tablo 10’de özetlenmiştir. Bunlardan en sık görüleni SCA 6’dır.

Tablo 10. Saf serebellar ataksi ile gidebilen genetik ataksiler


·         SCA1

·         SCA2

·         SCA3

·         SCA5

·         SCA6

·         SCA8

·         SCA11

·         SCA14

·         SCA15

·         SCA16

·         SCA22

·         Frajil X premutasyonu


 

KAYNAKLAR

 

1.     Bernard G, Shevell MI. Channelopathies: a review. Pediatr Neurol 2008;38:73-85.

2.     Brusse E, Maat-Kievit JA, van Swieten JC. Diagnosis and management of early- and late-onset cerebellar ataxia. Clin Genet 2007;71:12-24.

3.     Fogel BL, Perlman S. Clinical features and molecular genetics of autosomal recessive cerebellar ataxias. Lancet Neurol 2007;6:245-257.

4.     Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes: diagnosis and treatment. Curr Opin Neurol 2007;20:732-737.

5.     Honti V, Vecsei L. Genetic and molecular aspects of spinocerebellar ataxias. Neuropsychiatr Dis Treat 2005;1:125-133.

6.     Kerber KA, Jen JC, Perlman S, Baloh RW. Late-onset pure cerebellar ataxia: differentiating those with and without identifiable mutations. J Neurol Sci 2005;238:41-45.

7.     Mariotti C, Di Donato S. Cerebellar/spinocerebellar syndromes. Neurol Sci 2001;22 Suppl 2:S88-92.

8.     Quinzii CM, Hirano M, DiMauro S. CoQ10 deficiency diseases in adults. Mitochondrion 2007;7 Suppl:S122-126.

9.     Schapira AH. Mitochondrial disease. Lancet 2006;368:70-82.

10. Shams'ili S, Grefkens J, de Leeuw B, van den Bent M, Hooijkaas H, van der Holt B, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain 2003;126:1409-1418.

11. Soong BW, Paulson HL. Spinocerebellar ataxias: an update. Curr Opin Neurol 2007;20:438-446.