MERKEZİ SİNİR SİSTEMİNİN MİYELİN HASTALIKLARI

 

Mefkûre Eraksoy, Gülşen Akman-Demir

 

Son güncelleme tarihi: 31 Aralık 2009

 

GİRİŞ

Merkezi sinir sisteminin miyelin hastalıkları, etyopatogenezleri dikkate alınarak demiyelinizan ve dismiyelinizan hastalıklar olarak 2 grupta incelenebilir. Bu gruplar, başlıca oligodendrosit ve onun ürünü olan miyelini doğrudan ve/ veya dolaylı olarak etkileyerek değişik klinik tablolara yol açan bir yelpaze oluştururlar. Demiyelinizan hastalıklarda normal miyelin infeksiyöz, otoimmun, toksik, metabolik ve vasküler nedenlerle bozulur.  İnfeksiyöz (progresif multifokal lökoensefalopati) ve vasküler demiyelinizan hastalıklar (Binswanger hastalığı) bu kitabın diğer bölümlerinde gözden geçirilecektir (Bakınız: Sinir sistemi infeksiyonları, Demans sendromu). Bu bölüm başlıca multipl skleroz (MS), akut disemine ensefalomiyelit (ADEM), akut hemorajik lökoensefalopati (AHL), bağışıklık sisteminin merkezi sinir sistemini etkilemesiyle ortaya çıkan diğer inflamatuar demiyelinizan hastalıklar ve metabolik miyelin hastalıkları üzerinde durulacaktır (Tablo1). Paraneoplastik bozukluklar ise başka bir bölümde ele alınacaktır (Bakınız: Nöro-onkoloji).

 

Miyelinin Rolü

Miyelin, aksonun etrafını saran,  hızlı ileti (saltatory conduction) için gerekli olan, aksona sıkıca sarılmış iki lipid tabakası ve arasında yer alan özel proteinlerden oluşmuş bir yapıdır. Periferik sinir sisteminin miyelini, bir aksonal segmenti saran Schwann hücresi tarafından yapılırken, merkezi sinir sisteminde miyelin oligodendrositler tarafından oluşturulur. Bir oligodendrosit plazma membranı aracılığıyla 20-40 aksonun miyelin kılıfını oluşturur. Hücre uzantıları aksonun etrafını sardıkça sitoplazmik ve ekstrasellüler plazma yaprakları yapışık, yakın pozisyonda kapanır. Periferik ve merkezi sinir sistemi miyelinin proteinleri de farklıdır. Proteolipid protein (PLP) merkezi sinir sistemi proteinlerinin yaklaşık %50’sini oluşturur. PLP integral bir membran proteinidir ve interperiyod çizgisinde dış yaprağı tutmaktan sorumludur. Bu proteinin kodlanmasındaki genetik sorun Pelizaeus-Merzbacher hastalığına yol açabilir. P0 (Protein zero) başlıca periferik sinir miyelin proteinidir ve PLP’ye benzer şekilde interperiyod çizgisini güçlendiren bir görev üstlenir. Miyelin bazik proteini (MBP), merkezi sinir sistemi miyelininin %30’unu, periferik sinir miyelininin % 10’unu oluşturur. MBP integral bir protein değildir fakat sitoplazmik yüzeye bağlanır, ana yoğun çizgilerin sıkılaşmasından sorumludur.“Myelin associated glycoprotein (MAG)” hem merkezi hem periferik sinir sisteminin %1’ini oluşturur. “Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG)” ve “cyclic nucleotide phosphodiesterase (CNP)” merkezi sinir sistemi miyelininin küçük yapı taşlarıdır ve periferik sinir miyelininde bulunmazlar. Periferik miyelin protein 22 (PMP 22 ) periferik sinir sistemi miyelininin küçük bir unsurudur.

 

Merkezi sinir sisteminin  ak madde hastalıkları başlıca primer ve sekonder miyelin hastalıkları olarak sınıflandırılabilir. Primer miyelin hastalıklarında, etkilenen yapılar oligodendrosit  ve/ veya miyelin kılıfıyken, sekonder miyelin hastalıklarında (kollagen vasküler hastalıklarda olduğu gibi) nöron-miyelin yapısını besleyen damar etkilenerek ya da bizzat nöronu tutan hastalıkların  (motor nöron hastalığı gibi)  ileri evrelerinde miyelin yıkımıyla karşılaşılır.

Miyelinin biyokimyasal yapısına göre miyelin hastalıkları dis- ve demiyelinizan hastalıklar olarak gruplandırılabilir.

 

Tablo 1. Miyelin hastalıkları

Otoimmun

Akut disemine ensefalomiyelit

Akut hemorajik lökoensefalopati

Multipl skleroz

İnfeksiyöz

Progresif multifokal lökoensefalopati

Metabolik /Toksik

Karbon monoksit zehirlenmesi

B12 vitamini eksikliği

Civa zehirlenmesi

Santral pontin miyelinolizis

Hipoksi

Marchiafava-Bignami sendromu

Radyasyon toksisitesi

Alkol/tütün ambliyopisi

Miyelin metabolizmasının kalıtsal bozuklukları

Metakromatik lökodistrofi (MLD)

Canavan hastalığı

Adrenolökodistrofi (ALD)

Krabbe hastalığı

Alexander hastalığı

Pelizaeus-Merzbacher hastalığı

Fenilketonüri

Vasküler

Binswanger hastalığı


 

DİSMİYELİNİZAN HASTALIKLAR YA DA KALITSAL MİYELİN BOZUKLUKLARI

Bugünkü bilgilere göre, dismiyelinizan merkezi sinir sistemi hastalıklarında miyelinin genetik kodlanmasındaki soruna bağlı biyokimyasal bir bozukluk vardır. Bu grup hastalıklarda oluşan anormal miyelin izleyen yıllarda yıkılır. Kalıtsal miyelin hastalıkları adı da verilen bu grup hastalıklarla daha çok çocukluk çağlarında karşılaşılır. Çok geniş bir spektrum oluşturan bu hastalıklar kısaca aşağıda izlenen şekilde gruplandırılabilir:

 

1. Lizozomal Bozukluklar

Miyelinin sentezinde rol oynayan lizozomal enzimlerdeki sorun sağlıklı bir miyelin oluşmasını engeller. Bu grubun en tanınmış üyesi metakromatik lökodistrofi (MLD), arilsulfataz - A enziminin defektine bağlı olarak ortaya çıkan otozomal resesif bir hastalıktır. Değişik yaş gruplarında farklı belirtilerle ortaya çıkabilir. Erken çocukluk çağında başlayan ve ilerleyen, öncelikle motor, izleyerek mental işlevlerdeki gerileme ile nitelenir. Oldukça tipik MR görüntülerinin yanı sıra arilsulfataz A aktivitesinin ve ileti hızlarının ölçümü tanıya ulaşmayı sağlar ( Şekil 1). Günümüzde kesin bir tedavisi yoktur.  Erken dönemde yapılan kemik iliği transplantasyonunun,  presemptomatik hastalarda ya da nöropsikolojik işlevlerin korunduğu ve bağımsız yürümenin olduğu erken dönemde uygulanmasının yararlı olduğunu bildiren çalışmalar vardır. Ülkemiz gibi akraba evliliklerinin nispeten sık görüldüğü toplumlarda doğru tanı ve genetik danışmanlık önem taşır.

 

Şekil 1. Metakromatik Lökodistrofi. Kranyal MR, proton ağırlıklı aksiyel MR kesitlerinde, bi­lateral, simetrik, "U” liflerini etkilememiş yaygın sinyal artışı

(Resim İstanbul Tlıp Fakültesi, Noroloji Anabilim Dalı, Çocuk Nörolojisi Birimi materyalinden sağlanmıştır).

 

 

2. “Peroksizomal” Bozukluklar

Miyelin yapımında rol oynayan peroksizomal enzim eksiklikleri sonucu ortaya çıkan  bu klinik tablolar içerisinde en tanınmışı X’ e bağlı geçiş gösteren adrenolökodistrofidir (ALD). Genetik metabolik defekte bağlı olarak çok uzun zincirli yağ asitlerinin serumda artması ve beyin dokusu başta olmak üzere birçok dokuya geçmesi klinik belirtilerin ortaya çıkmasına yol açar. Tablo; çocukluk, ergenlik ve erişkinlik çağlarında başlayan serebral; erken erişkinlik döneminde başlayıp başlıca m. spinalis ve periferik sinirleri tutan (adrenomiyelonöropati-AMN);  erkek Addison’lu hastalada ALD‘nin biyokimyasal bulgularının bulunduğu (bu hastaların erken dönemde tanınması genetik danışmanlık ve ilerde serebral formların ve AMN’nin gelişimini kontrol etmek bakımından önemlidir) ve asemptomatik fakat ALD biyokimyasal bulgularını gösteren, ALD genini taşıyan kadınlarda % 10-20 oranında 3-4. dekadda AMN’ye benzeyen formlarla ortaya çıkabilir. Klinik tablo okul başarısızlığı, ilerleyen demansiyel tablo olabileceği gibi, lezyon lokalizasyonu ile ilgili olarak görme, işitme bozuklukları ve öğrenme güçlüğü şeklinde ortaya çıkabilir. İzleyen sürede diğer bulguların katılmasıyla tablo demansiyel sendrom, piramidal kuadriparezi, kortikal körlük ve nihai dönemde dekortikasyon postürü ve ölümle sonlanır. Kranyal MRG incelemesinin yanı sıra, serumda artmış çok uzun zincirli yağ asitleri ve elektrofizyolojik incelemeler tanıya ulaşmayı kolaylaştırır (Şekil 2). Tedavi yaklaşımı olarak erken dönemde, çok uzun zincirli yağ asitlerinin (ÇUZYA)  serumdaki düzeylerinin kontrol edilmesine ve kemik iliği transplantasyonuna yönelik yoğun çalışmalar sürmektedir. ÇUZYA’nin dokulara yerleşmesini önleyici tedaviler (Lorenzo’nun yağı gibi) denenmekteyse de köklü bir tedavi yaklaşımı henüz ortaya konmamıştır. Taşıyıcıların belirlenmesi ve genetik danışmanlık burada da büyük önem taşımaktadır.

 

Şekil 2. Adrenolökodistrofi. Kranyal MR.

Şekil 2A. Gd­DTPA in­jeksiyonundan sonra T1 ağırlıklı aksiyel kesitlerde, başlıca oksipital bölgelerde ve yan ven­triküllerin oksipital boynuzlarını çevreleyen, iki yanlı simetrik hipointens lezyonlar ve çevrelerinde halka şeklinde kontrast tutan bölgeler;

Şekil 2B. Aksiyel T2 ağırlıklı kesitlerde yukarıda tanımlanan bölgelerde hiperintensite görülmektedir

(Resimler İstanbul Tlıp Fakültesi, Noroloji Anabilim Dalı, Çocuk Nörolojisi Birimi materyalinden sağlanmıştır)

 

 

3. Organik Asit ve Aminoasit Metabolizması Bozuklukları

Çok geniş bir yelpaze oluşturan bu grup hastalıklar içersinde klinik pratikte sık karşılaşılanlarından biri Canavan hastalığıdır. Tablo, aspartoaçilaz ( N-acyl-L-aspartate amido hydrolase) eksikliğinden kaynaklanır. Bütün etnik gruplarda görülmekle birlikte Eskenazi musevilerinin soyundan gelenlerde daha sıktır.  Otozomal resesif geçişlidir. E285A ve Y231X olarak iki özgül aspartoaçilaz mutasyonu tanımlanmıştır ve hastalık allelerinin çoğunu kapsar. İlk bir yaş içerisinde makrosefaliye yol açan hastalıklardan biri olan Canavan hastalığında görülen değişik klinik seyir tipleri ve klinik tablolar genetik heterojenite ile açıklanabilir. Başlıca, makrosefali, piramidal, serebellar bulgular, optik nöropati, epilepsi, mental retardasyon ile nitelenir. Bazı tipleri çok hızlı kötüleşerek ilk iki yaş içerisinde ölümle sonuçlanırken, bazı tipleri yıllar süren yavaş progresif bir seyir gösterebilir ( Şekil 11,12,1314,15). Bilinen bir tedavisi bulunmamaktadır; risk gruplarında moleküler taşıyıcı testlerinin yapılması önerilir.

 

Şekil 3. Canavan Hastalığı. Kranyal MR, T2 ağırlıklı aksiyel kesitlerde bilateral, simet­rik, yer yer "U” liflerinin etkilendiği yaygın sinyal artışı

(Resim,İstanbul Tlıp Fakültesi, Noroloji Anabilim Dalı, Çocuk Nörolojisi Birimi materyalinden sağlanmıştır)

 

4. Özgül Gen Defekti ile Birlikte Olan  Dismiyelinizan Hastalık

Miyelinin proteolipid proteininin kodlanmasındaki genetik sorun Pelizaeus- Merzbacher hastalığına yol açar. X’e bağlı geçtiği için erkek çocuklar etkilenir. Farklı formları olabilen bu hastalıkta sık karşılaşılan klinik tablo çok yavaş progresif  giden, ön planda motor ve ardından mental gelişme gecikmesidir. Çarpıcı pandüler nistagmus, altta spastik paraparezinin eşlik ettiği kuadriparezi, serebellar bulgular ve horlama bir erkek çocukta gözlenirse ilk akla gelmesi gereken tanılardandır.  Tablo çok yavaş ilerlediği için kolaylıkla “cerebral palsy” ile karıştırılabilir (klasik tip). Tip I-klasik, Tip-II-konnatal (belirgin hipotoninin hakim olduğu bu tablo spinal musküler atrofiye benzer) ve Tip-III tranzisyonel (klasik ve konnatal formların bir kombinasyonudur)  formları vardır. Tanı için, klinik ve MR görüntülerinin yarattığı kuşkunun genetik eksikliğin belirlenmesiyle doğrulanması gerekir. Tedavi yaklaşımları belirtilere yönelik destekleyici tedavidir. Genetik danışmanlık önem taşır (Şekil 4).

 

Şekil 4. Pelizaeus-Merzbacher hastalığı. Kranyal MR, T2 ağırlıklı aksiyel ke­sitlerde periventriküler ve subkortikal ak maddeyi etkileyen, yaygın, simetrik, yer yer "U” liflerini etkilemiş ve ipliksi uzan­tılarla kortekse yaklaşmış hiperintensite

(Resim, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Çocuk Nörolojisi Birimi materyalinden sağlanmıştır).

 

5. Bilinmeyen Metabolik  Bozukluğa Bağlı  Miyelin Bozuklukları

Bu grup içersinde merozin negatif konjenital müsküler distrofilerden söz edilebilir.

Erken çocukluk döneminde hatta intrauterin başlayabilen bu grup hastalıklarda kas zaafı, atrofi ve kontraktürlerine MR görüntülerinde ak madde hiperintensitesi eşlik eder (Şekil ). Bir dönem sonra bu görüntü kaybolabilir. Mental durum genellikle iyidir. Bu tablonun altındaki metabolik defekt bilinmemektedir. Semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanır.

 

DEMİYELİNİZAN HASTALIKLAR

 

Bugünkü bilgilerimize göre, demiyelinizan hastalıklarda miyelinin biyokimyasal yapısı normaldir. Çevresel ve/veya endojen bir faktör miyelin ve/veya oligodendrositi etkileyerek hastalık tablosuna yol açar. Sık karşılaşılan nörolojik hastalıklardan oluşan bu grubu aşağıdaki başlıklar altında gözden geçirmek yararlıdır.

 

MULTİPL  SKLEROZ

Giriş

Multipl skleroz (MS) yaklaşık 150 yıl önce tanımlanmıştır. 1800’lü yılların ilk yarısına ilişkin bilgi olmaması multipl sklerozun nispeten yeni bir hastalık olduğu şeklinde yorumlanır. St Lidwina of Schiedam (1380-1433)’da 18 yaşında yineleyici bir nörolojik hastalık ortaya çıkmıştır. Bunu 1824’te Olivier’in bildirisi izler. Bundan kısa süre sonra Carswell, patolojik anatomi atlasında bir multipl skleroz olgusu sunmuştur. İzleyerek, Cruveilhier klinik olgu sunumlarıyla birlikte multipl sklerozun  tüm patolojik tanımını atlasında basmıştır. Frerichs, Valentiner, Turck, Rokitansky ve Rindfleisch konuya önemli katkılarda bulunmuşlardır. 1866’da Vulpian tanımlanan bu patolojik tabloya “sclérose en plaque” adını önerdi. Jean Martin Charcot multipl sklerozun farklı ve özgün bir tablo olduğu konusunda en önemli rolü oynamıştır. Charcot ayrıca hastalığın klinik spektrumu ve histolojik görünümünü de tanımlamış;  inflamasyon ve miyelin kaybının temel histopatolojik görünüm olduğuna dikkat çekmiştir. Pierre Marie 1884’te ilk kez multipl sklerozun infeksiyöz bir nedeni olabileceğini öne sürmüştür. Bu hipotez hala tartışmalıdır. Demiyelinizan hastalıkların anlaşılması konusunda önemli bir adım, 1935’te “deneysel alerjik ensefalomiyelit” in Rivers tarafından tanımlanmasıyla atılmıştır. İzleyen yıllarda değişik tiplerde demiyelinizan hastalıklar tanımlanmıştır.

 

Multipl skleroz merkezi sinir sistemi ak maddesinin yineleyici ya da ilerleyici inflamatuar, demiyelinizan hastalığıdır. 20-40 yaşları arasında, travmadan sonra en sık karşılaşılan önemli bir özürlülük nedenidir.

 

Patolojik olarak, multifokal demiyelinizasyon alanlarıyla nitelenir. Aksonlar kısmen korunurken, oligodendrositlerin kaybı ve astrogliozis dikkat çekicidir.

 

Bazı klinik tablolar multipl skleroz için niteleyici olmakla birlikte, sıklıkla klinik kuşkuyu doğrulamak ve diğer olasılıkları dışlamak için yardımcı araştırma yöntemlerinden yararlanmak gerekir. Bu incelemelerin bazıları multipl sklerozlu hastalarda hastalık aktivitesini izlemede de yararlı olabilir. Son zamanlarda hastalık etyopatogenezini, miyelin yıkım ve onarım mekanizmalarını anlamamızda önemli gelişmeler olmuştur. İdeal bir tedavisi olmamasına karşın,  multipl skleroz için birçok yeni tedavi araştırılmaktadır; ve birçoğu yakın zamanda kullanım için hazır olacaktır.

 

Patogenez ve Fizyopatoloji

Multipl sklerozun patogenez ve fizyopatolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Multipl skleroz plaklarının oluşumunda önemli olabilecek birçok mekanizma ileri sürülmüştür:

1. Otoimmunite

2. Genetik yatkınlık

3 İnfeksiyon ve diğer çevresel nedenler

4. Rastlantısal demiyelinizasyon

İnandırıcı bir ipucu olmamasına karşın, diyet ile ilgili nedenlerin, toksinlerin tablonun ortaya çıkışında rol oynayabileceği ileri sürülmüştür. Gerçek fizyopatoloji, olasılıkla birden fazla nedene bağlıdır.

 

1. Otoimmunite

Ontogenez sırasında otoreaktif lenfositler normal olarak klonal azalmaya giderler, bazıları kurtulabilir. Antijenlere tepki vermezler. Otoreaktif  T ve B hücrelerinin düşük düzeyleri normal bireylerde de meydana gelebilir. Bu hücrelerin kendi vücut hücrelerine karşı tepkisizliği kırıldığı zaman otoimmun hastalık oluşur. Multipl skleroz ve diğer otoimmun hastalıkların bu toleransın kaybı sonucu geliştiği düşünülür. Toleransı (vücut antijenlerine tepkisizliği) kıran olası bir mekanizma, kendine ait ve yabancı antijenler arasındaki moleküler benzerliktir. Otoreaktif  T4 lenfositleri yapısal olarak benzerlik gösteren yabancı antijenlerle karşılaşınca aktive olabilirler. Bazı bulgular multipl sklerozda moleküler benzerliğin  rol oynadığını gösterir.

 

Birçok viral ve bakteriyel peptid sadece MBP’e benzerlik göstermekle kalmaz, bazıları multipl sklerozlu hastaların spesifik T hücre klonlarını da aktive edebilirler. Kan beyin bariyerindeki sızıntı tek başına toleransı kırabilir ve merkezi sinir sistemine reaktif lenfositlerin girişini kolaylaştırabilir. Multipl skleroz fizyopatoloji ve patogenezinde bu ana destek hastalığın başlıca hayvan modeli olan deneysel alerjik ensefalomiyelit (DAE) ile bir analoji oluşturur. DAE, suni yaratılmış bir durum olup multipl sklerozun spontan oluşmuş bir otoimmun modeli yoktur. Miyelin bazik protein, DAE’in oluşturulabilmesi bakımından multipl sklerozdaki otoimmun hedef için önde gelen bir yapıdır. MBP’ye hümoral ve T hücre yanıtları hem multipl sklerozlu hastalarda hem de sağlıklı kontrollerde  bulunmuştur. Yanıt aktif yineleyici (relapsing) multipl skleroz hastalarında daha yüksek olabilir. MBP’ye reaktif T hücreleri multipl skleroz hastalarının periferik kanından da elde edilmiştir. Beyin omurilik sıvısı (BOS)’nda MBP’ye reaktif B ve T lenfositleri ve anti- MBP Ig hem multipl sklerozlu hastalarda hem de diğer nörolojik hastalıklarda bulunur. Bu bulgular doku hasarının derecesiyle bağıntılı fakat etyoloji ile ilgili değildir. Diğer merkezi sinir sistemi antijenlerine karşı bağışıklık yanıtları tamamen araştırılmamıştır, ancak araştırılmaları önemli olabilir. Beyin omurilik sıvısında MBP’e özgül B hücreleri ve olası T hücreleri multipl sklerozda otoimmun bir yanıtın mevcudiyetini destekler. Bu yanıt birincil (primer) olaya sekonder artık merkezi sinir sistemi antijenlerinin serbestlemesiyle olabilir, bu nedenle otoimmunitenin ne genişlikteki bir patolojiden sorumlu olduğu kesin değildir.

 

2. Genetik Yatkınlığın Rolü

Ailevi olgular ve epidemiyolojik veriler, multipl sklerozda multigenik bir kalıtımsal yatkınlığı destekler. Çok sayıdaki aday gen araştırılmıştır, sonuçlar tartışmalıdır. Geniş çaplı araştırmalar az sayıda aday bölge ortaya koymuştur.

 

Yapılan asosiyasyon çalışmalarında  sınıf II doku grubu kompleksi alleleri   DR15 ve DQ6 (DRB1* 1501 ve DQB2* 0602) ve aynı bağlantı grubu içersinde  TNF-alfa’yı kodlayan gen arasında bir asosiyasyon ortaya koymuştur. Türk multipl skleroz popülasyonunda da  DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0602  ve  Akdeniz ülkeleri  multipl skleroz  popülasyonunda karşılaşılan DRB1*04 DQA1*03 DQB1* 0302 haplotipleriyle, istatistiksel olarak anlamlı  bir birliktelik bulunmuştur. Bununla birlikte bu haplotip ile geçen risk küçüktür. Bağlantı çalışmaları ailevi yatkınlıkta sadece küçük bir rol oynadığını gösteren bu lokusun bağlantısını doğrulamamıştır. İncelenen aday genler listesinde birçok adezyon molekülleri, bağışıklık sistemi reseptörleri, ya da aksesuar molekülleri, sitokinleri ve onların reseptörleri ya da antagonistleri, kemokinler, büyümeyi sağlayan moleküller ve de miyelin-oligodendrosit biriminin yapısal genleri yer alır.  İlginç olarak, Türk multipl skleroz ailelerinde yapılan tüm genom taraması bütün genom düzeyinde anlamlı bir yatkınlık bölgesi ortaya koymamakla birlikte, miyelin bazik protein geninin kodlandığı 18. kromozom üzerindeki q23 bölgesinde bağlantı saptanmıştır. Finlilerde benzer bulgu elde edilmiştir. Finlilerle Türkler arasında tarih öncesi döneme uzanan ilişki ve dillerinin aynı ailenin üyesi olması bu iki topluluğun uzun süre yakın ilişki içersinde olduğunu ya da uzak bir genetik ilişkinin bulunduğunu düşündür. Multipl sklerozlu hastaların %20‘sinin en az bir etkilenmiş akrabası vardır. Ailevi tutulma  oranı, 1998 ve 2002 yılarında yapılan taramalarda klinik materyalimizde %3-4  bulunmuştur. Tüm etnik gruplarda, birinci sırada kardeşlerin, ikinci sırada ise ebeveyn ve çocukların etkilendiği saptanmıştır. Hastaların birinci derece akrabalarının yaklaşık %4’ü multipl skleroz geliştirebilir; genel popülasyon ile karşılaştırıldığında bu da artmış bir riski gösterir. Multipl skleroz hastalarının oranını araştıran bir çalışmada aileye dışardan katılan akrabalar incelendiğinde genetik faktörlerden dolayı ailevi dağılımın daha önemli olduğunu ortaya koymuştur. İkiz çalışmaları multipl skleroz gelişiminde hem genetik hem çevresel etkileri destekler.  Aynı yumurta ikizleri, çift yumurta ikizlerine göre multipl skleroz geliştirmeye daha yatkın bulunmuştur.

 

Mevcut bulgular multipl skleroza artmış yatkınlıkta çok sayıda (50 civarında) genin etkileştiğini gösterir. Yakın zamanlarda HLA bölgesi dışında IL-2RA ve IL-7RA bölgeleriyle multipl skleroz arasındaki ilişkinin gösterilmesi tedavi yaklaşımları bakımından umut verici olmuştur.

 

3. İnfeksiyon ve Diğer Çevresel Nedenler

Multipl sklerozun başlatılması ve sürdürülmesinde viral infeksiyonların rolü uzun bir süredir tartışmalıdır. Koyunlarda ve keçilerde visna virüsü, köpeklerde  canine distemper virus  ve  Theiler’s murine ensefalomiyeliti, hayvanlarda demiyelinizasyon nedeni olarak bilinen  viral infeksiyonlardır. Viral infeksiyonlar insanda da demiyelinizasyon nedeni olabilir. Örneğin progresif multifokal lökoensefalopati (JC papilloma virus), subakut sklerozan panensefalit (kızamık virüsü) ve insan T hücre lenfotrofik ya da lösemi virüsü tip I ( HTLV-1 ile miyelopati).

 

Bir virüsün  multipl skleroz  patogenezinde  rol oynayabilmesinin birçok yolu vardır:

1. Merkezi sinir sistemi dışındaki geçici ya da kalıcı bir infeksiyon otoreaktif T hücrelerini moleküler benzerlik ya da superantijen gibi diğer non-spesifik nedenlerle aktive edebilir.

2. Geçici merkezi sinir sistemi infeksiyonu bir olaylar dizisi başlatabilir (foster otoimmunite)

3. Yineleyici merkezi sinir sistemi infeksiyonları yineleyen inflamasyon ve demiyelinizasyonu hızlandırabilir.

4.Süreğen merkezi sinir sistemi infeksiyonu, başlatılan inflamatuar reaksiyon oligodendrositleri etkileyebilir ya da doğrudan yıkabilir.

Spekülasyon ve epidemiyolojinin ötesinde multipl sklerozda bir viral infeksiyon için az bulgu vardır. Özgül olmayan immun aktivasyondan dolayı ilk serolojik incelemeleri yorumlamak güçtür. Birçok multipl skleroz hastası, kızamık, herpes simpleks gibi virüslere karşı BOS’ta artmış antikor titrelerine sahiptir. Fakat bunun da özgül olmadığı görülür. Daha yeni tarama teknikleriyle  BOS’ta ve beyinde viral genom araştırmaları HTLV-I ile multipl sklerozun birlikte bulunacağı iddiasını reddettirmiştir. Çok duyarlı bir yöntem kullanarak BOS’ta  reverse transcriptase  aktivitesi belirlenmemiştir, böylece herhangi bir retrovirus olasılığı dışlanmıştır.

Son zamanlarda insan herpes virüsü 6  (HHV-6), Epstein Barr virüsü (EBV) ve Chlamydia pneumoniae multipl sklerozun olası tetikleyicileri olarak ilgi odağı haline gelmişlerdir. HHV-6 ile ilgili bulgu hem kontrol hem multipl skleroz hastalarında plak yakınındaki oligodendrositlerde, kontrollerde ise oligodendrosit sitoplazmasında bulunur. Bu  bulgu devam eden  bir merkezi sinir sistemi infeksiyonunu düşündürür.Virüsler, diğer mikroplar ve multipl skleroz arasındaki ilişkiye ait son sözleri söylemek için çalışmalar sürmektedir.

 

İnfeksiyöz olmayan diğer çevresel nedenler

Oral kontraseptifler, aşılar, cıvalı diş dolguları, güneş ışınları, D vitamini aktivitesi, iklim ve hava koşulları, diyet ve beslenme alışkanlıkları yoğun olarak araştırılmış başlıca nedenlerdir; ancak hiçbiri ile kesin bir neden-sonuç ilişkisi kurulabilmiş değildir.

Başlangıç yaşının rolü, infeksiyonlar ve gebelik gibi tetikleyici nedenler, diabetes mellitus,

hipertansiyon, neoplaziler, psoriasis ve uveit ile birlikteliklerin altında yatan nedenler de diğer

önemli araştırma konularıdır.

 

4. Rastlantıya Bağlı Demiyelinizasyon

Sinir dokusu içindeki immun aktivite özgül olmayan bir şekilde miyelin yıkımı ile sonlanabilir. İmmun yanıtın immunoglobulinlerden başka miyelin ya da oligodendrosit için toksik olduğundan kuşkulanılan, çözünebilen birçok ürünü bilinir. Proinflamatuar sitokin TNF-alfa, in vitro oligodendrosit apoptozu ve miyelin yıkımının nedenidir. Diğer çözünebilen maddeler potansiyel olarak toksiktir.

 

Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri

Multipl skleroz nadir bir hastalık değildir. Yeryüzünde milyonlarca insanı, sadece ABD’de 400.000 kişiyi etkiler. Türkiye’de yapılmış resmi bir prevalans ve insidens çalışması bulunmamakla birlikte, Kıbrıs Türk kesiminde yapılan bir epidemiyolojik çalışma sıklığın 24/100.000 olduğunu ortaya koymuştur. Türkiye hastalığın sık görüldüğü Kuzey Avrupa ile nispeten seyrek görüldüğü Asya arasında bir ara bölgede yer almaktadır (Şekil 5). Sıklığın 2500 kişide 1 olduğu tahmin edilmektedir.

 

Şekil 5. MS'un coğrafi dağılımı (32 numaralı kaynaktan alınmıştır)

 

Belirtiler genellikle genç erişkinlik döneminde yani 20-40 yaşları arasında başlar ve 24 yaşında tepe noktasına ulaşır. Genellikle 15-50 yaşları arasında sık görülen hastalıkta belirtiler, çocukluk çağında ya da 50 yaşından sonra da başlayabilir. Kadınlarda erkeklere göre 2 kez daha sık rastlanır. Multipl skleroz beyazlarda ve Avrupa kökenlilerde sıktır. Diğer ırklar ve etnik popülasyonlar değişen derecelerde yatkınlık gösterir. Siyah Afrikalılardaki durum iyi bilinmezken, Afrika kökenli Amerikalı’larda  beyazların yarısı sıklığında görülür. Bu, çevre faktörleri ve etnik karışımla açıklanabilir.

 

Multipl skleroz tropikal bölgelerde nadirdir ve prevalansı ekvatordan uzaklaştıkça (kutuplar dışında) orantılı bir şekilde artar (Şekil 5). Çevre faktörlerinden sıklıkla söz edilmekle birlikte, etnik yatkınlık önem taşımaktadır. Çevre faktörlerinin ortaya konmasında göçlerle multipl sklerozun demetler ya da epidemiler halinde görülmesi önemlidir. Multipl skleroz riskinde göç yaşı önemli bulunmuştur. On beş yaşından önce yüksek riskli bir bölgeden düşük riskli bir bölgeye göç edildiğinde multipl skleroz riski azalır. Bu yaştan sonraki göç ise riski etkilemez. On beş yaşından önce düşük riskli bir bölgeden yüksek riskli bir bölgeye göç, multipl skleroz riskini arttırır. Bazı bölgelerde epidemiler bildirilmiştir. İzlanda ve Faroe adalarından bildirilen, ikinci dünya savaşı sırasında İngiliz birliklerinin işgali sırasında bir patojen ile karşılaşma üzerinde durulmuştur. Epidemiyolojik bilgiler genetik olarak duyarlı kişilerde bir çevre faktörünün tetiklemesi ya da neden olmasıyla multipl skleroz ortaya çıktığını düşündürür.

 

Ailesel sıklık ve dağılım birçok genin yatkınlığa katkıda bulunduğunu gösterir ve bu şimdiye kadar incelenen genetik lokuslarla geçen düşük relatif risk ile uyumludur. Multipl skleroz’da demiyelinizasyona yol açan kesin çevre olaylarının ne olduğu  bilinmemektedir. Viral infeksiyonlar en olası tetikleyici gibi görünür. Travma,  gebelik soğuk iklim, ev hayvanları, et tüketimi, işlenmiş et, süt ürünlerinin multipl skleroz için riski değiştirebileceğinden kuşkulanılmıştır, fakat hiçbiri bağımsız multipl skleroz risk faktörü olarak belirlenememiştir.

 

Patoloji

Multipl skleroz’un patolojik işareti beyin  ya da m. spinalisteki plaklardır. Beynin gözle yapılan patolojik muayenesi değişen derecelerde atrofi ve ventriküler dilatasyon ortaya koyarken, m. spinalisin dıştan muayenesinde multipl skleroz plakları görülebilir. Beyin kesitlerinde taze ve aktif plaklar sınırları belirsiz pembe-sarı renkte görülürken, eski plaklar mavi-gri renkte ve sınırları keskin olarak görülür. Lezyonlar genellikle 1-2 cm çapında  olup bazen birleşip geniş plaklar oluşturabilirler. Plaklar periventriküler bölgede ve daha sık olarak periventriküler ak madde, beyinsapı ve m. spinaliste görülürler. Bununla birlikte, çok sayıda küçük plak, mikroskobik inceleme ile intrakortikal miyelinli lifleri etkilemiş olarak kortekste görülür (Ayrıca bakınız: Nöropatoloji).

 

Akut multipl skleroz plaklarının en erken bulgularından biri manyetik rezonans görüntüleme incelemelerinde de görülen  kan- beyin bariyerinin bozulmasıdır. Kan beyin bariyerinin bozulması lezyon patogenezinde kritik bir erken basamak olarak görünür.

 

Kan beyin bariyeri beyin endotelyal hücreleri arasında sıkı bileşkelerden (tight junction) oluşur. Multipl skleroz beyninde bu yapının bozulmadığı görülür. İmmunkompetan hücreler, sitokinler ve kemokinlerin trans-endotelyal yol ile MSS’ye geçtikleri düşünülür. Aktif plakların histolojik incelemesi perivasküler lenfosit infiltrasyonu, makrofaj ve az miktarda plazma hücre infitrasyonu ortaya koyar. Plakta miyelinin yıkıldığı ve miyelin debris ile onu temizleyen makrofajlar görülür. Makrofajlar plak merkezinde aktiftir, soyulan miyelini fagosite ederler. Reaktif astrositlerin de plakta aktif olduğu görülür. İmmunohistokimyasal çalışmalarda aktif plaklarda sitokinlerin arttığı görülür, bu bulgu devam eden immunoreaktiviteyi ortaya koyar. Plaklarda soluk oligodendrositler bulunur ve genel olarak sayıları azalmıştır. Yeni bir çalışma plaklarda yaygın remiyelinizasyonu doğrulamıştır. Biyopsi ve otopsi, materyalinden gelen bilgiler multipl skleroz lezyonlarının heterojenitesini vurgulamıştır. Araştırıcılar 4 farklı tipte patolojik şekil (patern) tanımlamışlardır. Bazı lezyonlar  başlıca inflamatuar (Tip I ve II) olup,  ayırt edilebilen prekürsör hücrelerden  kaynaklanan aktif oligodendrositlerin korunmasıyla birlikte remiyelinizasyon gösterirler. Diğer hastalarda ise yaygın oligodendrosit harabiyetiyle birlikte viral ve toksik apoptozis ve nekrozda görülenlere benzer bir tablo vardır (Tip III-IV).

 

Multipl sklerozda immun geçişli hasarın özgül hedefi tam olarak belirlenememiştir. Daha yeni patolojik çalışmalar, multipl sklerozda gri madde üzerinde odaklanmıştır ve korteks ile derin gri madde yapılarında çok miktarda lezyon saptanmıştır. İntrakortikal plakların doğası ak maddede görülenlerden farklı olup daha az inflamasyon, önemli miktarda reaktif mikrogliozis vardır.  Bu bulgular, bugüne değin başlıca bir ak madde hastalığı olarak ele alınan multipl skleroz konusunda yeni soruları gündeme getirmiştir.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   Klinik Tablolar,  Belirti ve Bulgular

Multipl skleroz çok çeşitli klinik tablolara yol açabilir (Tablo 2). Birçok bulgu ve belirtiler karakteristiktir ve pek azı hastalık için patognomiktir. Aksine bazı belirtiler atipik, bazıları ise farklı tanıya götürecek kadar nadirdir.  Hatalığın seyri değişebilir.

 

Tablo 2. Multipl Sklerozda Başlangıç Belirtileri

____________________________________________________________________

Belirti                                                            %

Motor                                                  50

Duysal                                                 30

Görme bozukluğu                                   22

Ataksi/tremor                                        20

Diplopi                                                  12

Vertigo                                                 7

Sfinkter kusuru                                       6

Diğer                                                   5

Başlangıç monosemptomatik ya da polisemptomatik olabilir. ______________________________________________________________________

 

Duysal belirtiler multipl sklerozda en sık karşılaşılan ilk belirtilerdir ve sonuçta hemen bütün hastalarda ortaya çıkar. Duyu kaybı (uyuşukluk), paresteziler (karıncalanma), dizesteziler (yanma) ve hiperesteziler sıktır.  Bunlar herhangi bir dağılımda olabilir, bir ya da iki ekstremitede, ekstremitelerin bir bölgesinde, gövde, yüz ya da kombinasyon şeklinde görülebilir.

 

Multipl skleroz’un  en çarpıcı nüksleri  duysal m. spinalis sendromları ve Oppenheim’ın kullanılmayan el sendromudur. Sık karşılaşılan tablo bir ayaktan ya da elden uyuşma ve karıncalanmanın başlaması, izleyerek önce ipsilateral sonra kontrolateral yükselmesidir. Eşlik eden belirtiler sıklıkla dengesizlik, zaaf, idrar yetiştirememe, kabızlık, Lhermitte bulgusudur (başı öne eğince vücuda yayılan elektriklenme hissi). Brown- Sequard sendromu, duysal disosiyasyon ve hemiparezi ile ortaya çıkabilir. Duysal m. spinalis sendromu, ilk belirtilerin ipsilateralinde medial arka kordondan başlayan, gelişen bir demiyelinizan lezyonu yansıtır. Vücudun bir tarafında kuşkulu bir duyu kaybı meydana gelebilir. Duysal m. spinalis sendromları multipl sklerozda sıktır. Genç bir insanda ortaya çıktığında multipl sklerozu düşündürür, kolayca düzelir ve tekrarlar, kortikosteroide yanıtlıdır. Oppenheim’ın kullanılmayan el sendromunu gösteren hastalar, sübjektif uyuşukluğun yanı sıra diskriminatif ve proprioseptif işlevleri kaybederler.  Bu el yazısında ve bilgisayar kullanmada, düğme ilikleme, objeleri tutmada, özellikle göz kontrolü kalktığında, güçlüklere yol açar. Bu durum alt ekstremite belirtileri olmaksızın iki yanlı olarak ortaya çıkabilir. Sorumlu lezyon ya servikal m. spinaliste ya da beyinsapında lemniskal yollardadır. Bu sendrom genellikle aylar içinde yineler. Oppenheim’ın kullanılmayan el sendromu çok özgül bir belirtidir ve nadiren diğer nedenlere bağlı olarak ortaya çıkabilir.

 

Multipl skleroz hastalarının büyük çoğunluğu kalıcı duyu kusuru gösterirler. Bu genellikle alt ekstremite distalinde vibrasyon ve pozisyon duyusunda azalma  şeklindedir. Kaşıntı, nüks sırasında ya da paroksizmal olarak dermatomal dağılımda ortaya çıkabilir. Ağrı multipl sklerozun ana bir belirtisi değildir, eğer meydana gelirse hastayı rahatsız eder. En sık karşılaşılan ağrı alt ekstremitelerdeki dizestezik ağrılardır. Medulla spinalis tutulumu kök giriş bölgesindeki lezyonlardan ileri gelen radiküler ağrı paroksizmleri,  bacak ya da gövdeyi saran rahatsız edici basınç, sıkışma duyularıdır. Ayrıca multipl sklerozda trigeminal nevralji (TGN) %5 oranında görülebilir. Belirtilere yönelik tedavilere yanıt vermeyen ve cerrahi tedavi gerektiren TGN görülebilir. Multipl sklerozda  piramidal yol işlev bozukluğuna sık rastlanır. Kas zaafı, spastisite, ve refleks artışına yol açar.

 

Motor belirti ve bulgular akut ya da süreğen ilerleyici olarak görülebilir ve genellikle diğer belirtilerle birliktedir. Paraparezi, kuadriparezi, hemiparezi, bir ekstremitede zaaf sık karşılaşılan belirtilerdir. Müphem belirtiler genellikle egzersizle ya da ısı ile kötüleşir. Gövde kaslarındaki zaaf m. spinalis lezyonlarından ileri gelir ve anormal postüre neden olur. M. spinalis ve beyinsapı lezyonları bazen solunum kaslarında güçsüzlüğe yol açabilir. Bacaklarda sertlik gibi spastisite belirtileri, yürüme ve dengeyi bozabilirler; ya da ekstensor ve fleksor spazmlar özürlülüğün diğer nedenleridir. Kas atrofisi genellikle kullanmamaya bağlı gelişir. Alt motor nöron liflerini uyaran bazı lezyonlar, ön boynuz hücresinin kendisi segmental zaaf ve atrofi, refleks azalması nedeni olabilir.

 

Genelde hastaların % 17’si,Türk kohortunda ise %14.5’inde optik nöropati,  multipl sklerozun başlangıç belirtisidir ve % 50 den fazla hasta yaşamı sırasında bir optik nöropati atağı geliştirebilir. En sık karşılaşılan belirti birkaç gün içersinde gelişen bir gözde görme azalmasıdır. Özellikle göz hareketleri sırasında göz çevresinde ağrıya görsel belirtiler eşlik edebilir, ya da öncesinde görülebilir. Bilateral eşzamanlı optik nöropati erişkinlerde sık değildir fakat formal görme alanı testi beklenmeyen eksiklikler ortaya koyabilir. Çocukların ve Asya’lı hastaların daha sıklıkla bilateral optik nöropati gösterdiği bildirilir. Muayenede aferent pupilla defekti , görme keskinliğinin azalması, renk algılamasında bozulma  ve sıklıkla bir merkezi skotom ortaya konur. Gözdibi muayenesi genellikle normaldir, fakat bazen daha çok çocuklarda olmak üzere papillit ya da venöz kılıflanma ortaya konabilir. Kalıcı görme bulanıklığı, değişen renk algısı, Uthoff belirtisi (vücut ısısı arttığında, görmenin bulanıklaşması ve kısa süre içinde düzelmesi) görülebilir. Bazen ilerleyici görme bozukluğu meydana gelir ve multipl skleroz hastalarında  optik nöropati öyküsü olmaksızın  gözdibi muayenesinde ya da uyandırılmış potansiyel incelemelerinde,  sıklıkla optik sinir tutulma bulgusu olabilir (Ayrıca bakınız: Uyandırılmış Potansiyeller).

 

Serebellar yollar multipl sklerozun seyrinde sıklıkla etkilenir fakat başlangıçta baskın olarak serebellar sendrom nadirdir. Belirtiler, dismetri, disdiadokinezi, aksiyon tremoru, kompleks motor hareketlerin bozulması ve denge kaybıdır. Belirtiler hafif koordinasyon bozukluğu ve yürüme ataksisinden, hareketle uyarılan belirgin tremora ve dengenin tam kaybına kadar değişebilir. Uzun süreden beri multipl sklerozu olanlar özel bir yürüme biçimi ve ataksik dizartri geliştirebilir.

 

Sık idrara gitme, yetiştirememe m. spinalis lezyonlarından ileri gelir ve multipl skleroz hastalarında sık karşılaşılır. Mesane fonksiyon bozukluğu belirtileri geçici olabilir ve alevlenme ile meydana gelir, fakat sıklıkla kalıcıdır. Veziküler duyumların artması

yüksek kapasiteli mesane ve detrusor kasının incelmesi ve bozulmasıyla mesane atonisine yol açabilir. Bu geriye dönmeyen bir durumdur. Beyinsapı idrar kontrol merkezinin bağlantısının kesilmesi, üriner sfinkter ve detrusor kaslarında kontraktür ya da detrusor-sfinkter  disinerjisine yol açar. Meydana gelen yüksek basınç hidronefroza yol açabilir ve tedavi edilmezse kronik renal  yetmezlik gelişir.

 

Seksüel işlev bozukluğu multipl sklerozda sık karşılaşılan ama seyrek sözü edilen  bir konudur. Yaklaşık olarak hastaların 2/3 ü azalmış libido bildirirler. Erkeklerin 1/3 ünde sertleşme, aynı oranda kadınlarda vajinal kayganlıkta değişme sorunları görülür. Doğrudan nörolojik etkilenmenin yanında, duyu kaybı, fizik sınırlılıklar, depresyon, yorgunluk ek olarak multipl sklerozlu hastalardaki seksüel güçlüklere katkıda  bulunur. Ayrıca eşin tavrı, psikolojik nedenler ve reddedilme korkusu libidonun kaybında önemlidir.

 

Şiddetli vertigo ile birlikte bulantı ve kusma  bazı multipl skleroz atakları sırasında görülebilir.

Medial longitüdinal demetin lezyonları internükleer oftalmoplejiye yol açabilir ve multipl sklerozlu hastalarda diplopinin en sık karşılaşılan nedenidir. Semptom verir hale geldiğinde lateral bakışta horizontal diplopi oluşturur ve genellikle yineler. Nörolojik muayenede, lezyonla aynı taraftaki gözde tam olmayan ya da yavaş adduksiyon, karşı gözde ise abduksiyon sırasında nistagmus ortaya çıkar. Disosiye nistagmus eski ya da silik internükleer oftalmoplejinin eski ve tek bulgusu olabilir. İki yanlı internükleer oftalmopleji multipl sklerozu kuvvetle gösteren bir bulgudur. Nadiren  neoplaziler, infarkt mitokondriyal sitopatiler, Wernicke ensefalopatisi, Chiari malformasyonu internükleer oftalmoplejiye neden olur. Nistagmus, yavaş sakkadik hareketler, bozulmuş oküler takip, oküler dismetri, serebellar ve vestibüler yolların lezyonlarıyla meydana gelirler. Kranyal sinir tutulumuna bağlı diplopi multipl skleroz hastalarında alışılmış değildir. Bazen n. abdusens parezisine bağlı meydana gelir, fakat okülomotor ve troklear sinir tutulumu nadirdir. Manyetik rezonans görüntülemede (MRG) beyinsapında multipl skleroz plaklarının görülmesi akut beyinsapı nükslerinin ortaya çıkışından daha sıktır. Kortikospinal, spinotalamik, lemniskal, vestibüler ve serebellar yollar tümüyle etkilenebilir. Ayrıca, kranyal sinir tutulumu, beyinsapı çekirdekleri ya da  mevcut ve çıkan lifleri etkileyen lezyonlar m. spinalis uzun  demetleri ve çekirdek bulguları yüzünden trigeminal sinir sıklıkla etkilenir. Yüz siniri parezisi çok nadir meydana gelir, önceden belirti olmadan hastalarda Bell paralizisinin olması son derece nadirdir. Akut tek yanlı işitme kaybı, oldukça nadir bir belirtidir. Yutma güçlüğü sıklıkla 9, 10, 12. kranyal sinirlerin etkilenmesiyle genellikle geç dönemde ortaya çıkar.

 

Bugün için kognitif bozukluklar multipl sklerozlu hastaların %40-70’inde bulunur. Yaş, multipl sklerozun süresi, fizik özürlülük, kognitif işlev bozukluğu hakkında önceden fikir vermez. Multipl sklerozda MRG’de görülen total lezyon yükü kognitif bozulmanın derecesiyle bağıntılı olabilir. Beyin atrofisi, genişlemiş ventriküller ve korpus kallosumun incelenmesi de kognitiv işlev bozukluğunu belirleyebilir. Sıklıkla sorunlar müphemdir ve standart mental durum değerlendirmelerinde ortaya konamayabilir. Multipl sklerozda bellek bozulması, dikkatsizlik, yavaş bilgi işleme, kavramları özetlemekte ve karmaşık soyutlamada  güçlükler saptanır. Zeka genel olarak etkilenmez. Afazi, apraksi, agnozi gibi kortikal belirtiler alışılmamış bulgulardır. Kortikal ve subkortikal lezyonlarda meydana gelebilen homonim hemianopsi de nadirdir. Belirgin ak madde tutulmasına karşın agrafisiz aleksi, iletim tipi afazi, saf kelime sağırlığı multipl skleroz hastalarında bildirilmemiştir.

 

Duygulanım bozuklukları multipl skleroz popülasyonunda genel popülasyondan daha sıktır. (Ayrıca bakınız:  Nörolojik Hastalıkların Psikiyatrik Yansımaları) Bu hem anksiyete hem de depresyonu içerir. Bu semptomların hiçbiri fizik ve kognitif özürlülük ya da MRG’de görülen lezyon yükü ile ilgili değildir. Hastalar bazen emosyonel durumlarıyla ilgili olmayan, kontrol edilemeyen ağlama ve daha az sıklıkla gülme atakları yaşarlar. Kortikobulber yolların kesilmesi bu belirtilerden sorumludur (psödobulber). Yorgunluk, özürlülük ve depresyonla ilişkisi olmayan “pervasive” bir belirtidir. Ciddi şekilde etkilenen hastalarda hem fizik hem de mental aktiviteleri başlatma güçlüğü olabilir ve kolaylıkla yorulurlar. Diurnal bir patern niteleyicidir ve normal sirkadiyen paterni izler. Örneğin, kötü semptomlar öğle saatlerinde ortaya çıkar, akşam saatlerinde düzelir.

 

Multipl skleroz belirtileri önceden kestirilebilir şekilde dalgalanabilir. Bunlardan biri Uthoff fenomenidir. Bu fenomende görme bulanıklığı güçlü bir eksersizin ardından ya da  pasif olarak ısıya maruz kalmakla ortaya çıkar. Bu ataklar vücut ısısı normale dönünce ya da dinlenmeden sonra  geçer. Ateşle birlikte araya giren infeksiyonlar belirtileri kötüleştirebilir ve bir nüksle karışabilir. Isı duyarlığı muhtemelen ileti bloğu ile ilgilidir, çünkü demiyelinize aksonlar normal miyelinli liflere göre iletiyi geçirmede yavaştır.

 

Paroksizmal belirtiler multipl skleroz için niteleyicidir. Uyarının lateral yayılmasıyla, başka bir deyişle  efaptik ileti ile demiyelinizasyon alanlarında  aksonlar arasında oluştuğuna inanılır. Belirtiler tipik olarak süre bakımından kısadır (saniyelerden 2 dakikaya kadar) ve sık olarak oluşur, bazen günde onlarca kez yinelenebilir. Hiperventilasyon, bazı duysal uyarılar ve postürlerle uyarılabilir.

Tonik spazmlar sıklıkla bir taraftaki kol ve bacağı etkilerler, bazen yüz, bir bacak, her iki bacak etkilenir. Bu spazmlar kortikospinal  demet boyunca herhangi bir yerden kaynaklanabilirler. Genellikle akut bir ataktan düzelme fazı sırasında başlar, birkaç ay sonrada tekrarlar. Yoğun ağrı, aynı tarafta ya da çapraz duysal belirtiler bunlara eşlik edebilir. Multipl sklerozda çok çeşitli duysal belirtiler görülebilir, örneğin karıncalanma, yanma, kaşınma, keskin nöraljik ağrı sıktır. Paroksizmal zaaf olabilir, ama nadirdir. Trigeminal nevralji genç bir kadın hastada, iki yanlı olarak görüldüğünde  multipl skleroz ilk akla gelmesi gereken tanılardan biridir. Lhermitte bulgusu (boyun fleksiyonu ile uyarılan geçici duysal belirtiler) genellikle elektriksel ve karıncalanma duyusu şeklinde tanımlanır, omurga ve bacaklara doğru yayılır. Lhermitte bulgusu B12 vitamini eksikliği, spondiloz, Chiari malformasyonu, tümörler, sisplatin kemoterapisinden sonra da görülebilir. Paroksizmal dizartri/ataksi, paroksizmal diskinezi/distoni, paroksizmal diplopi, bu belirtilerin kombinasyonu dahil birçok paroksizmal belirtilerle nadiren karşılaşılır. Fasiyal miyokimi ve hemifasiyal spasm aylar süren diğer ek belirtilerdir ve beyinsapı demiyelinizasyonundan kaynaklanır. Epileptik nöbetler multipl skleroz’lu hastaların %5’inde görülür. Fokal motor nöbetler olasılıkla sekonder jenaralizasyonla en sık görülen nöbet tipidir. Nöbetlerin oluşumunda iki özellikten söz edilebilir. Nadiren fokal başlayan nöbetler multipl sklerozun erken döneminde  ortaya çıkar ve sonra yineler. Multipl sklerozun geç döneminde ortaya çıkan nöbetler kronik problemlerle ilişkilidir ve sıklıkla kontrolü güçtür.

 

Multipl sklerozda  çok odaklı merkezi sinir sistemi tutulması olup, akut kötüleşmeler ve iyileşmeler, ya da nörolojik bulguların yavaş ilerlemesi söz konusu olabilir. Nörolojik işlev bozukluğunun tek bir dönemi, alevlenmenin tipik zaman seyrini izlerse multipl sklerozu telkin edebilir.

 

Nörolojik bulguların sinsi ilerlemesi merkezi sinir sisteminde tek bir bölgeye sınırlı olması multipl sklerozda görülebilir, fakat diğer olası nedenler araştırılmalıdır. Multipl sklerozun seyri 4 grupta incelenebilir:

1. “relapsing-remitting” (RR) (yineleyici),

2. progresif “relapsing” (PR) (ilerleyici yineleyici),

3. primer progresif (PP) (birincil ilerleyici),

4. sekonder progresif (SP) (ikincil ilerleyici).    

 

İyi gidişli veya selim (benign) multipl skleroz terimi genellikle uzun süreden beri (>10 yıl) multipl sklerozu olan ve çok az  özürlülük gelişmiş (<3.5 EDSS) ya da hiç özürlülüğü olmayan hastalar için kullanılır. Benign multipl skleroz kavramı özellikle son yıllarda yeni ve erken tedavi yaklaşımlarının öneminin vurgulanmasıyla dikkatleri bir kez daha çekmiştir. Serilerin yaklaşık %20’sini oluştururlar. Bu grubun yaşamlarının sonuna kadar benign grupta kalıp kalmayacaklarına ilişkin veriler tartışmalıdır. Kötü gidişli (malin) multipl skleroz bazen sık ve tam düzelmeyen ataklar geçirip, özürlülüğü hızla ilerleyen, bazen de akut fulminan demiyelinizan sendromlu hastalar için kullanılır.

 

Multipl sklerozda merkezi sinir sitemi dışında tutulan tek organ gözdür. Uveit ve retinal periflebit multipl skleroz hastalarının %10’unda  meydana gelir. Uveit arka “intermediate” bölgeyi tutabilir, nadiren de ön bölümü tutar. Sarkoidoz, Reiter’s sendromu, Behçet hastalığı, inflamatuar barsak hastalığı, SLE gibi diğer inflamatuar hastalıklara ya da sifiliz, tüberküloz, Lyme hastalığı gibi infeksiyöz durumlara benzer. Gözdibi muayenesinde venöz kılıflanma olarak periflebit görülür. Histolojik olarak beyin ak maddesinde bulunan perivasküler inflamasyona benzer bir inflamasyon retinada bulunur. Burada Schwann hücreleri tarafından yapılan periferik miyelin vardır.

 

Multipl sklerozlu hastalarda periferik sinir ve sinir köklerinin demiyelinizasyonunun yanı sıra akut inflamatuar demiyelinizan polinöropati ve kronik inflamatuar demiyelinizan poliradikülopati  konusunda  az sayıda yayın vardır. Bu vakaların bir kısmı muhtemelen iki ilişkisiz hastalık sürecini tesadüfi bir arada gösterir. Bununla birlikte merkezi ve çevresel sinir sistemi birçok antijeni paylaştıkları için - MBP dahil- otoimmun reaksiyonun ya da viral infeksiyonun hem merkezi hem de çevresel sinir sistemini etkilemesi söz konusu olabilir. Bir otoimmun hastalığı olan kişi diğerleri bakımından artmış bir risk taşır. Multipl sklerozlu hastalarda sistemik ve organa özgül otoimmun hastalıkların prevalansı popülasyon çalışmalarında, daha yüksek bulunmamakla birlikte aile bireylerinde yüksek bulunmuştur. Gerçekte multipl skleroz ile romatoid artrit arasında negatif bir birliktelik gözükür. Beyin tümörleriyle hematolojik malinitelerde artmış bir risk bulunmamıştır.

 

Kliniğimiz multipl skleroz birimi materyalinin Ocak 2000 tarihinde yapılan değerlendirmesinde,   İstanbul’da yaşayan 1025  hastanın demoğrafik özellikleri elde edilmiştir. Kadın:erkek dağılımı 2:1  (700 kadın, 325 erkek), yaş ortalaması 58.2+ /- 13.4 (12-72 arasında değişmektedir) bulunmuştur. Olguların % 84.3’ü (n= 864) klinik olarak kesin (KK multipl skleroz), % 13.4 (n=137) klinik olarak olası (KO multipl skleroz), %1.8’inde (n=18) laboratuvar destekli olası multipl skleroz (LDO multipl skleroz), %0.6’sında (n=6) laboratuvar destekli kesin multipl skleroz (LDK multipl skleroz) saptanmıştır.

 

Bu olguların %73.8’i yineleyici (“relapsing-remitting”), %12.4’ü (n= 127) ikincil ilerleyici (sekonder progresif), %9.6’sı (n=98) yineleyici ilerleyici ( relapsing- progressive) %3.7’si (n=38) ise birincil ilerleyici (primer progresif) bir seyir göstermiştir.

Ilk belirtilerin ortaya çıktığı yaş 28.1 olarak  belirlenmiştir  (7-58 yaş arasında değişmektedir). Ortalama hastalık süresi 18.7 yıl ve izleme süresi 8.9 yıldır. Bu kohortun başlangıç belirtilerinin dağılımı Tablo 2’de görülmektedir Ortalama yaşamda kalış süresi  45.80+ /- 0.49 (SE), %95 CI (44.83, 46.76) bulunmuştur. Başlangıçtan 15 ve 25 yıl sonra yaşamda kalış oranı sırasıyla 98.3 ve 96.7 dir.

 

Olguların  %50’si 7.0 EDSS puanına  29.27 + /- 1.35 (SE)  yılda ulaşmıştır ( % 95 CI, 26.62; 31.32) . Bu bulgular Türk multipl skleroz popülasyonundaki klinik ve demografik özelliklerinin batı tipi multipl skleroz ile uyumlu olduğunu ortaya koymaktadır.

 

Tablo 3. Multipl skleroz tanısında klinik tablolar

Multipl sklerozu düşündüren klinik tablolar

15-50 yaşlar arasında başlama

MSS’de çok  sayıda odağın etkilenme bulguları

Optik nöropati

Lhermitte bulgusu

İnternükleer oftalmopleji

Yorgunluk

Vücut ısısının artmasıyla kötüleşme

 

Multipl sklerozu düşündürmeyen klinik tablolar

10 yaşından önce 60 yaşından sonra başlangıç

Periferik sinir sisteminin tutulması

Hemianopsi

Rijidite, sabit distoni

Afazi, apraksi, agnozi, aleksi, ihmal (“neglect”) gibi kortikal bulgular

Erken demans

 

Tanı

Multipl skleroz tanısının köşe taşı nörolojik öykü ve muayenedir. 

1965’te Schumacher Kurulu kesin MS tanısı için 6 madde belirlemişti.

1.  Nesnel MSS işlev bozukluğu,

2. Ak madde yapılarının etkilenmesi,

3. MSS’de 2 ya da daha fazla bölgenin etkilenmesi,

4. ”Relapsing-remitting” ya da progresif seyir (> 6ay)

5. 10-50 yaşlarında başlangıç,

6.  Belirti ve bulguların bu alanda çalışan uzman nörolog tarafından daha iyi bir açıklamasının olmaması.

 

Bu tanı ölçütleriyle tanıya ulaşılırken herhangi bir yardımcı laboratuvar yöntemi kullanılmamıştı. Bu ölçütler, 1983 yılında Poser ve arkadaşları tarafından beyin omurilik sıvısı (BOS) bulgularının, uyarılmış potansiyellerin (UP) ve nörogörüntülemenin eşliğinde değiştirildi. Bu ölçütler daha çok araştırmalara katılacak olgular için geliştirildi. Ardından (2001), McDonald ve arkadaşları MR görüntülemeden yararlanarak, olası ve kesin multipl skleroz için gereken zaman aralığını belirlemek için ayrıntılı ölçütler belirlediler. Bu ölçütlerle tanısal değerlendirmenin sonucu MS, olası MS ve MS değildir olarak gruplanır. Bu ölçütler daha yeni olarak (2005) Amerikan MS Derneğinin bir komitesi tarafından yeniden gözden geçirilerek genişletilmiştir (Tablo 4). Bütün tanı ölçütlerindeki ana hedefler lezyonların klinik ve radyolojik olarak zaman ve MSS içersindeki dağılımını gösterme esasına dayanır. Hastalığın erken döneminde tanı ölçütlerini tamamlamayan hastaların durumu klinik olarak tartışmalı kalır. Klinik ve radyolojik olarak MS’i düşündüren monofazik, ilk bulgu olarak ortaya çıkan tablo, klinik izole sendrom (KİS) olarak adlandırılır; ve izleyen 5 yıl içersinde MS geliştirme riski taşır.

 

Akut disemine ensefalomiyelitte olduğu gibi aynı anda gelişen lezyonları ayırt etmek için de paraklinik testler yardımcı olur. ADEM gibi olgularda paraklinik testler sıklıkla normal olur. Tek bir MRG incelemesinde hem kontrast tutan hem de tutmayan lezyonların bulunması zaman ve mekan içerisinde sürecin yayılmasını göstermez, bu ADEM gibi monofazik süreçlerde de görülebilir. BOS’ta oligoklonal band ve yüksek IgG indeksi destekleyici BOS bulgularıdır.

 

Yardımcı testler, multipl skleroz tanısını doğrulamak ve diğer olasılıkları dışlamak üzere sıklıkla gerekli olur. Periferik kan incelemesi, birçok infeksiyöz, diğer inflamatuar ve hematolojik sorunu dışlamakta yardım edebilir. Akciğer grafisi başlıca sarkoidoz ve paraneoplastik sendromlar olmak üzere diğer bazı olasılıkları değerlendirmekte gereklidir. Oftalmolojik muayene ise görme kaybının diğer nedenlerini belirlemeye yardım edebilir.

 

Manyetik rezonans görüntüleme incelemeleri, BOS muayenesi, uyandırılmış potansiyeller özel bir bulgu ortaya koymaları bakımından sıklıkla faydalıdır.

 

Beyin MRG’si  multipl skleroz  için en duyarlı incelemedir ve BT’den çok daha yararlıdır. Klinik olarak kesin multipl sklerozlu hastaların %85-95’inin beyin MRG’sinde patolojik bulgu saptanır (Şekil 6). Azalmış T1 ve artmış T2 ağırlıklı odaksal sinyal alanları, artmış su içeriği ile birlikte demiyelinizasyonu gösterir. Multipl skleroz lezyonlarının MRG görünümleri özgül değildir, benzer görünümler küçük, damar infarktlarında, Lyme hastalığında, tropikal spastik paraparezi / HTLV-1 eşlik eden miyelopati (TSP / HAM), sarkoidoz, sistemik lupus eritematozus, Sjögren sendromu, mitokondriyal sitopatiler, vaskülitler,  ADEM ve  normal yaşlanmanın sonucunda görülebilir.

 

 

Şekil 6.  Multipl skle­roz (serebral tutulma). Kranyal MR.

Şekil 6A. T2 ağırlıklı aksiyel kesitler­de, başlıca periventriküler ve subkortikal ak madde­de, yer yer birleşme eğili­mi gösteren, multifokal hiperintens multipl skle­roz plakları.

Şekil 6B. T2 ağırlıklı aksiyel kesitlerde arka çukurda, başlıca orta se­rebellar pedinkülü etkile­miş multipl skleroz plak­ları.

Şekil 6C. AT1 ağırlıklı aksiyel  kesitlerde sol frontal bölgede belirgin hipointens görülen (black hole) multipl skleroz plağı ve ona eşlik eden plaklar.

Şekil 6D. Resim C'de görülen frontal hipointens multipl skleroz plağının kontrast madde verildikten sonra belirgin kontrast madde tuttuğu, yani aktif olduğu görülmektedir

(Resim­ler, İstanbul Tıp Fakültesi, Noroloji Anabilim Dalı Multipl Skleroz Birimi materyelinden saşlan­mıştır).

 

 

Şekil 7. Multipl skleroz (spinal tutulma). Kranyal MR.

Şekil 7A. T2 ağırlıklı sagittal kesitlerde, dorsal m. spinaliste yaklaşık 2 vertebra korpusu uzunluğunda, intrameduller, hiperintens, fuziform görünümlü multipl skleroz plağı.

Şekil 7B. T2 ağırlıklı sagittal kesitlerde, servikal m. spinaliste C1­-C2 de, C4­-C5'te, C6­-C7'de multipl skleroz ile uyumlu plaklar görülmektedir.

Şekil 7C. Gd­DTPA verilmesnden sonra T1 ağırlıklı aksial kesitlerde, servikal m.spinalis ve beyinsapından geçen kesitte, üst servikal m. spinaliste, hafif kitle etkisi olan, halka şeklinde kontrast madde tutan fuziform multipl skleroz plağı görülmektedir

(Resim­ler, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı Multipl Skleroz Birimi materyelinden sağlan­mıştır).

 

 

Bu lezyonların multipl skleroz için özgüllüğü, lezyonların sayısı, büyüklüğü, yeri ve şekli göz önüne alınarak artabilir. Bu özellikle 50 yaşın üzerinde olanlar için önem taşır. Kuvvetle multipl sklerozu gösteren MRG özellikleri, lezyon sayısının 3’ten fazla olması, lezyonların büyüklüğünün 6mm den büyük olması, uzun eksenlerinin lateral ventriküllere dik olarak uzanan oval şekilli lezyonların bulunması, periventriküler, korpus kallozum ve arka çukurda yerleşmeleri şeklinde özetlenebilir.

 

İleriye dönük yapılan MRG incelemeleri multipl skleroz lezyonlarının gelişimini gösterir. Gadolinium-DTPA tutan lezyonlar, kan beyin bariyerinin bozulduğunu gösterir ve bazen T2 ağırlıklı lezyonların gelişiminden önce ortaya çıkabilir ve ortalama 2-4 hafta sürerler. Ancak, bu süre bazen uzayabilir. Yeni oluşan T2 ağırlıklı lezyonların kenarları yumuşaktır ve birkaç hafta içersinde genişler. Bir stabilizasyon döneminden sonra, T2 ağırlıklı lezyonlar geriler ve ödem çözüldükten sonra çevredeki ak maddeden daha belirgin olarak ayrılır. Çoğu kez artmış T2 ve azalmış T1 ağırlıklı sinyal değişikliği ile demiyelinizasyon ve gliozisi gösteren patolojik bulgu kalır.

 

Hastalığın MRG aktivitesi gerek yeni tekrarlayan ve büyüyen lezyonların gerekse kontrast tutan lezyonların sayısı ile belirlenir ve klinik aktiviteden çok daha fazladır. Bu gerek merkezi sinir sisteminin belirti vermeyen bölgelerinin etkilenmesi, gerekse akson kaybının bulunup bulunmadığına göre belirti veren ve vermeyen lezyonlar arasında  fizyopatolojik bir farktan dolayıdır.

 

Özürlülük ile beyin MRG’sinde belirlenen ak maddedeki lezyonların hacmini yansıtan lezyon yükü arasında sadece zayıf bir bağıntı vardır. Bazı hastalarda ağır nörolojik bulgular saptanırken, pek az MRG anomalisi görülür ya da tersi olabilir. Bu fark kısmen değişen m. spinalis etkilenmesi ile açıklanır, fakat bu farkın bir bölümünü bilinmeyen fizyopatolojik bir neden açıklayabilir. Manyetik rezonans görüntüleme, yeni klinik çalışmaların önemli bir parçası olmuştur. Hastalık aktivitesini ortaya koyma bakımından MRG çok duyarlı olduğu için, periyodik MRG muayenesi nüks sıklığı ve özürlülüğü izlemekten çok daha kolay şekilde tedavi etkisini belirleyebilir. Birçok çalışmada  MRG ikincil, pek azında ise birincil  olarak sonucu belirleyen veri olarak kullanılmıştır.

 

Ek MRG tekniklerinin multipl skleroz tanısında yararlı olduğu doğrulanmıştır. M. spinalis’in  MRG incelemesi klinik olarak kesin multipl skleroz olgularının % 80’inde farklı lezyonlar gösterir (Şekil 7). Bazı “inversion recovery” teknikleri T2 ağırlıklı görüntülerden BOS sinyalini dışlar ve hem beyin hem de omurilik MR görüntülemesinde lezyonların kontrastını ve duyarlığını artırır. Diğer bir “inversion recovery” tekniği yağ sinyallerini baskılar ve optik sinir lezyonlarını göstermede yararlıdır. Manyetizasyon transfer görüntüleme protonların makromoleküler çevresinin avantajına sahiptir ve sıklıkla geriye dönebilen, erken, ödemli lezyonları, kronik demiyelinizan geriye dönmeyen ve gliotik lezyonlardan ayırt edebilir. MR spektroskopi, multipl skleroz hastalarının lezyon gösteren ve göstermeyen ak maddesinde oluşan biyokimyasal değişiklikleri belirlemede kullanılır.

 

Multipl sklerozda BOS muayenesi değerli bir tanı aracıdır. Hastaların 1/3’ ünde  akut atak sırasında  lenfosit hakimiyetli bir pleositoz olabilir, nadiren hücre sayısı 50’yi aşabilir. Total protein genellikle hafifçe yükselmiştir, kan beyin engeli içerisinde immunglobulinlerin sentezinden dolayı gama-globulin oranı yüksektir. Beyin omurilik sıvısı immunglobulinin çoğunluğu IgG dir. IgA ve IgM de yükselebilir. İntratekal IgG yapımının ölçülmesi basit gamma-globulin düzeylerinin ölçülmesinden daha yararlıdır. IgG indeksi ve sentez hızı klinik kesin multipl skleroz (KKMS) olgularının %70-90’nında artar. Beyin omurilik sıvısı proteinlerinin izoelektrik odaklama yöntemi ile incelenmesi sıklıkla immunglobulinin biribirinden ayrılmış bandlarını ortaya koyar. Bunların her biri monoklonal bir antikordur. Serum ve BOS oligoklonal bandlarını (OKB) karşılaştırmak gerekir, çünkü periferik monoklonal gammopatiler BOS bulguları meydana getirebilirler. Yanlış pozitif sonuçları azaltmak için tek bir pozitif OKB bildirilmelidir. Klinik olarak kesin multipl skleroz hastalarının %85-95’inde OKB saptanmakla birlikte erken dönemlerde belirgin olmayabilirler. OKB bir kez oluştuğunda süreklidir ve görünümünü değiştirmez. Beyin omurilik sıvısında miyelin komponentlerinin varlığı, anti- miyelin antikorları ve kappa hafif zincirleri de multipl sklerozun  tanısında kullanılmıştır. Bu yapıların özgüllük ve duyarlığı oligoklonal bandlardan daha azdır.

 

Uyandırılmış potansiyeller, patolojinin yerini belirlemek ve duyu yolları boyunca ileti hızını ölçmek için yararlıdır. Görsel (GUP) ve duysal (DUP) uyarılmış potansiyeller subklinik demiyelinizasyon bölgelerini ortaya koyabilir ve çok odaklı seyri gösteren ipuçları sağlar. Beyinsapı  uyarılmış potansiyelleri (BUP) bazen bilgi vericidir. Optik nöropati öyküsü olan hastaların % 90’dan fazlasında ve klinik olarak kesin multipl sklerozlu olguların %85’inde optik nöropati öyküsü olmasa bile GUP patolojik bulgu verir. KKMS’lu olguların yaklaşık 3/4’ünde DUP’ta yavaşlamış ileti bulunur. BUP’leri en az duyarlıdır, patolojik bulgular yaklaşık %50 oranındadır.MRG, multipl sklerozda yaygın olarak uyarılmış potansiyellerin yerini almıştır, çünkü tanıda daha duyarlıdır ve ayrıntılı anatomik bilgi sağlar.

 

MRG, BOS incelemeleri ve görsel uyarılmış potansiyeller gibi laboratuvar incelemelerinin multipl skleroz tanısında etkin bir şekilde kullanılması ve ulaşılan bilgi birikimi multipl skleroz tanısında yeni tanı ölçütlerini gündeme getirmiştir (McDonald ölçütleri 2001ve 2005 revizyonu). Bu yeni ölçütler, iki ya da daha fazla lezyonun farklı zamanlarda merkezi sinir sistemini etkilemesi yanı sıra adı geçen laboratuvar yöntemlerinin kullanılması esasına dayanır. Sinir dokusu içerisinde lezyonların dağılımı başlıca beyin MRG ile değerlendirilir. Bir adet Gd-DTPA  tutan lezyon ya da 9 adet T2 ağırlıklı MR lezyonu, en az bir tane infratentoryal , bir ya da daha fazla jukstakortikal,  ya da en az 3 tane periventriküler lezyon bulunması yeni tanı ölçütlerinin MRG ayağını oluşturur. Eğer BOS ya da GUP pozitif ise,  saptanan 2 ya da daha fazla MR  lezyonu multipl skleroz ile uyumluysa tanı kesindir. Eğer ilk  multipl sklerozu düşündüren ataktan 3 ay sonra  bir tane kontrast tutan lezyon varsa,  ya da ilkinden 3 ay sonra tekrarlanan  ikinci MRG’de  bir tane Gd-DTPA tutan ya da yeni T2  lezyonları saptanırsa zaman içersinde lezyon artışı ortaya konmuş olur. Uygun klinik başlangıcı olan fakat bütün tanı ölçütlerini karşılamayan hastalar olası multipl skleroz olarak adlandırılır.  Klinik ve radyolojik izleme gerektirirler.

 

Tablo 4. Multipl skleroz tanı ölçütleri (2005)

Klinik (Ataklar)       Nesnel lezyonlar     Tanı için ek gerekenler

2≥                                   2≥               Ek inceleme gerektirmez. Tablo MS

ile uyumludur (*)

2≥                                   1                  MR ile MSS’de yeni lezyon gelişmesi

gerekir,  ya da  MR’da 2≥ MS 

ile  uyumlu MS lezyonu ve BOS

OKB (+)  ya da yeni bir klinik atak

 

1                                     2≥               Tekrarlanan MR’larda yeni lezyon

gelişmesi ya da 2. klinik atak

 

1                                     1                  Tekrarlanan MR’larda yeni MSS

bölgelerinde lezyon gelişimi ya 

da MR’da 2≥ MS  ile  uyumlu

MS lezyonu ve BOS OKB (+)            

                                                                        Tekrarlanan MR’larda yeni lezyon

                                                                        gelişmesi ya da 2. klinik atak

 

0 (baştan itibaren progresif)     1≥               1 yıldan beri hastalık progresyonu

                                                                        ve  aşağıdakilerden 3 ün 2 si

 

                                                                        Pozitif beyin MRG (9 adet T2 lezyon

                                                                        ya da 4≥ T2 lezyon, pozitif VEP                                                                                                                                                                                                  

Pozitif spinal kord MRG (2≥ fokal T2 lezyon)

                                                          Pozitif BOS ___________________________________________________________________________

 

 

Tablo 5. MS tanısında paraklinik bulgular

___________________________________________________________________________

A.Pozitif MR bulguları ( aşağıdakilerin 4 ünden biri):

·        1 kontrast tutan beyin ya da m. spinalis ya da  kontrast tutan lezyon yoksa, 9 adet T2   ( hiperintens) beyin  ya /ya da m. spinalis lezyonu,

·        1≥ infratentoryal ya da m. spinalis lezyonları,

·        1≥ jukstakortikal lezyon,

·        3≥ periventriküler lezyon,

(*) herbir m.spinalis lezyonu,  beyin lezyonları ile birlikte yeterli sayıda T2 lezyona ulaşmaya katkıda bulunur.

B. Hangi MR bulguları zaman içersinde MSS’de  dağılımı gösterir ?

·        Başlangıçtaki olaydan farklı bir yerde ilk olayın başlamasından en az 3 ay sonra kontrast tutan bir lezyon saptanması, ya da

·        İlk klinik olaydan  en az 30 gün sonra  yapılan referans MR ile herhangi bir zamanda yapılan MR  karşılaştırıldığında yeni bir T2 (hiperintens) lezyon görülmesi,

C. Pozitif BOS’un anlamı nedir ?

·        Oligoklonal bandların (OKB) BOS’ta bulunması fakat eş zamanlı serumda bulunmaması, ya da

·        Artmış IgG indeksi,

D. Pozitif VEP’in anlamı nedir ?

·        Gecikmiş ama iyi korunmuş dalga şekli

___________________________________________________________________________

 

                  

Ayırıcı Tanı (Tablo 6)

Merkezi sinir sisteminin farklı alanlarına ilişkin işlev kaybına yol açan, spontan olarak düzelebilen az sayıda nörolojik hastalık vardır. Bununla birlikte multipl sklerozun çarpıcı heterojenitesi yüzünden özellikle hastalığın ilk aktif yıllarında birçok hastalık multipl skleroza benzeyebilir. Diğer birincil idyopatik inflamatuar demiyelinizan merkezi sinir sistemi hastalıkları multipl skleroz ile karışabilir. Akut disemine ensefalomiyelit genellikle monofazik merkezi sinir sistemi demiyelinizasyonunun nedenidir. Genellikle aynı yaşta çok odaklı ak madde lezyonları oluşturmasına karşın akut disemine ensefalomiyelit her zaman güvenilir bir şekilde multipl sklerozun ilk atağından ayırt edilemeyebilir.

 

Tablo 6. Multipl Sklerozun Ayırıcı Tanısı

İnflamatuar hastalıklar

Granülomatöz anjiitis

Sistemik lupus eritematozus

Sjögren hastalığı

Behçet hastalığı

Poliarteritis nodosa

Paraneoplastik ensafalomiyelopatiler

Akut disemine ensefalomiyelopati

Postinfeksiyöz ensefalomiyelitler

İnfeksiyöz hastalıklar

Lyme hastalığı

İnsan T-hücre lenfotropik virus tip 1 infeksiyonu (HTLV-I)

HIV infeksiyonu

Progresif multifokal lökoensefalopati

Nörosifiliz

Granülomatöz hastalıklar

Sarkoidoz

Wegener granülomatozu

Lenfomatoid granülomatozis

Genetik miyelin hastalıkları

Metakromatik lökodistrofi

Adrenolökodistrofi

Diğer

Spinoserebellar bozukluklar

Kraniyovertebral anomaliler

Vitamin B12 eksikliği

_______________________________________________________________________

 

Önceden multipl skleroza ait belirtiler olmaksızın akut merkezi sinir sistemi demiyelinizasyonu olan kişilerde,  ADEM, “ Schilder’s myelinoclastic diffuse sclerosis”, “Balo’s concentric sclerosis”, multipl sklerozun Marburg variantı gibi diğer klinik tablolar daha olasıdır. “Neuromyelitis optica” da lezyonların dağılımı ve yoğunluğu bakımından multipl sklerozdan farklıdır. Birçok sistemik ve organa özgül inflamatuar tablo merkezi sinir sistemi ak maddesini etkileyebilir. Optik nöropati, miyelit ve diğer sendromlar bazen sistemik lupus eritematozus ile birlikte meydana gelir. Bu otoimmun hastalığın multipl skleroz gelişme riskini arttırdığı mı, yoksa  farklı bir patolojik süreç tarafından benzer tablolar mı oluşturulduğu bilinmemektedir. Sarkoidoz sinir sistemini birçok şekilde etkileyebilir, multifokal, kortikosteroide yanıtlı ak madde lezyonları dahil olmak üzere multipl sklerozu taklit edebilir. Sjögren sendromu bazen multipl skleroz ile birlikte olabilir, fakat bu sıklıkla bir tesadüf eseridir. Behçet hastalığı nadir olmakla birlikte multipl skleroza benzer klinik ve  MRG bulguları verebilir. Bazen sistemik bulgular olmaksızın ya da silik sistemik bulgulara eşlik eden yineleyici steroide yanıtlı nörolojik tablolar multipl skleroz ile karışabilir. Ancak, genelde Behçet hastalığı sinir sistemini etkilediğinde daha çok beyinsapını tercih eder ve beyin omurilik sıvısı bulguları multipl skleroza göre daha inflamatuardır. İzole demiyelinizan sendromlar bazen inflamatuar barsak hastalığı ile birliktedir. Birçok vaskülitik sendrom (merkezi sinir sisteminin primer anjitiisi, poliarteritis nodosa, Wegener granülomatozisi, romatoid artrite eşlik eden vaskülit, Susac sendromu, Eales hastalığı gibi) multipl skleroza benzeyebilir. Bununla birlikte bu sendromlar korteksin tutulması, nöbetler, erken demans, kişilik değişiklikleri, psikoz, MR görüntülemede büyük arter alanlarını tutan lezyonlar ve iyileşme olmamasıyla ayırt edilebilir. Özel vaskülitlerin niteleyici bulguları, örneğin Eales hastalığında uveit ve vitre içi kanamalar, Susac sendromunda retinal ve koklear tutulum, Wegener granülomatozisinde üst ve alt solunum yolu tutulması doğru tanıda yardımcıdır.

Nadiren bazı infeksiyon hastalıklarının  ayırıcı tanısında da multipl sklerozu düşünmek gerekebilir. Hem Lyme hastalığı hem de sifiliz çok odaklı ak madde lezyonu meydana getirebilir. HTLV-I kronik progresif miyelopati oluşturabilir (tropikal spastik paraparezi). Akut ya da yineleyen miyelit herpes simpleks virus ya da varicella zoster virüsü tarafından meydana getirilebilir. Progresif multifokal ensefalopati ve toksoplazma apseleri, progresif nörolojik kötüleşme gösteren bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde düşünülmelidir. Beyin apsesi oluşumuyla birlikte bakteriyel endokardit, subakut sklerozan panensefalit ya da kronik rubella ensefalomiyelitinin bazı koşullarda düşünülmesi gerekebilir. Özellikle ülkemizde tüberküloz, gerek klinik gerekse multifokal kontrast tutan ak madde lezyonları bakımından ayırıcı tanıda yer alır. T hücre bağışıklık yanıtlarını etkileyen tüberkülozda nörolojik olmayan infeksiyona, bağışıklık yanıtındaki değişiklikler nedeniye merkezi sinir sisteminin demiyelinizan hastalığı eşlik edebilir. 

 

Beyin-damar hastalıkları nadiren multipl skleroz ile karışabilir. Bununla birlikte bazen çok akut başlangıçlı bir multipl skleroz atağı ,özellikle daha önce multipl skleroz tanısı almamış bir hastada, serebral infarkta benzeyebilir. Çok sayıda serebral infarkt ile giden emboli, koagülabilitenin arttığı durumlar ve vaskülitler multipl skleroza benzer seyir ve MRG lezyonları meydana getirebilir. Damarsal anomaliler de multipl skleroza benzer belirtiler meydana getirebilir. Metastatik tümörlerin ve multifokal gliomaların multipl skleroza benzeyebileceği bildirilmişse de çok nadirdir. Lenfomalar sıklıkla multipl skleroza benzerler, çünkü  ak maddeyi etkilerler, lezyonları multifokal olabilir ve kortikosteroide yanıt verebilir. Neoplasmlar multipl sklerozla karışabilen paraneoplastik sendromlara yol açabilir. Hastalığın geç yaşta başlaması, subakut ataksi, erken demans ve kişilik değişiklikleri bu konudaki kuşkuyu arttırır. B12, E vitamini eksikliği, santral pontin ve ekstrapontin miyelinolizis gibi az sayıdaki metabolik hastalık multipl skleroza benzeyebilir. Lökodistrofiler genellikle klinik ve MRG bulgularıyla kolaylıkla  multipl sklerozdan ayrılırlar. Mitokondriyal bozukluklar belirtileri ve MR görünümleri multipl skleroza benzeyebileceğinden ayırıcı tanıda dikkate alınmalıdır, özellikle çocuk ve ergenlik döneminde ayırıcı tanıda önem taşırlar. Multipl skleroza benzeyen  bir tablo bazen Leber optik atrofisinden sorumlu bir mutasyonla birlikte olabilir. Bu genellikle kadın hastalarda görülür ve  ailede görme kaybı öyküsü yoktur.  Kobalamin ve folat metabolizma bozuklukları, herediter spastik parapareziler, spinoserebellar dejenerasyonlar, kalıtsal serebro- retinal vaskülopatiler gibi nadir karşılaşılan metabolik hastalıklar ve genetik bozukluklar göz önüne alınmalıdır.

 

Birincil ilerleyici multipl skleroz tanısı koymadan önce tümör, ya da spondilozisten kaynaklanan m. spinalis basısı dışlanmalıdır. Chiari malformasyonları, sirengomiyeli, sirengobulbi, diğer foramen magnum lezyonları, spinal artyeriovenöz malformasyonlar, dural fistüllerin göz önüne alınması gerekir. Bu yapısal bozukluklar görüntüleme ile kolayca dışlanabilir. Olivopontoserebellar atrofi gibi dejeneratif hastalıklar birincil ilerleyici multipl skleroza benzeyebilir. MRG ve BOS incelemesi ikisini ayırmada önemli ölçüde yardım eder. Yakınmalara karşın klinik ve paraklinik bulguların yokluğunda ya da belirgin fonksiyon kaybına karşın,nörolojik hastalığın klinik bulgusu olmaması, somatizasyon, konversiyon  reaksiyonlarını akla getirebilir.

 

Multipl Sklerozda Tedavi Yaklaşımları

 

Bugün multipl skleroz için tam koruyucu ya da şifa sağlayıcı bir tedavi yöntemi yoktur. Mevcut birçok tedavi,  atak sıklığını azaltmayı, ataklardan düzelmeyi  böylece doğrudan atağa bağlanan sabit özürlülüğü önlemeyi, belirtilerin hafifletilmesini sağlar, progresyonun yol açtığı özürlülüğü,  sürekli kötüleşmeyi  önlemeyi hedefler, fizik yetenekleri arttırır ve bazı komplikasyonları önler.  Ayrıca, multipl skleroz’un doğal seyrini değiştiren tedaviler mevcuttur ve birçoğu da geliştirilmektedir. İyileştirmeyi arttıran birçok ilaç araştırma aşamasındadır.

 

Atak Tedavisi

Steroidler multipl skleroz tedavisi için en sıklıkla kullanılan ilaçlardır. Steroidler sitoplazmik reseptörlere bağlanarak hücre nukleusunun içine girerler ve interlökin-1, interlökin-2, tümör nekroz faktörü alfa,  diğer proinflamatuar sitokinlerin transkripsiyonunu ve kollagenaz, elastaz ve plazminogen aktivatör gibi proinflamatuar enzimleri inhibe ederler.  Bu antiinflamatuar etkiler multipl skleroz nükslerinin akut tedavisi için kullanılmaktadır. Adrenokortikotrop hormon (ACTH)’nun atak döneminde düzelme hızını arttırdığı gösterilmiştir, fakat uzun süreli tedavi edici etkisi yoktur. ACTH’ın önceden kestirilemeyen kortizon yanıtı yüzünden oral steroid ve özellikle son zamanlarda intravenöz metilprednizolon tercih edilen tedavilerdir. Optik nöropati tedavi çalışmasından elde edilen sonuçlar, intravenöz metilprednizolonun  oral prednizolona göre düzelme hızını arttırdığını ve gelecek atağın süresini geciktirdiğini  göstermiştir. İzleyen bazı çalışmalar, konunun bazı tartışmalı yönleri olduğunu ortaya koysa da bu yöntem çoğu kez pratik uygulamada genel kabul görür. İntravenöz metilprednizolon tedavisi diğer akut multipl skleroz ataklarının tedavisinde de kullanılan bir yöntemdir. Özürlülük yaratan atakların tedavisi için önerilen doz 500-1000mg metilprednizolondur. Hastanın özelliklerine göre oral steroid eklenebilir ya da eklenmez. Hastaların 1/3 ü steroidlerin kullanılmasına karşın bir ataktan sonra yeterli iyileşme göstermeyebilir ve diğer tedaviler gerekir.

 

 Multipl Sklerozda Doğal Seyri Değiştirmeye Yönelik Tedaviler

 Tedavideki ana hedeflerden biri hastalığın doğal seyrini değiştirmektir. Multipl skleroz klinik çalışmalarında, atakların sıklık ve şiddetinin azaltılması, süreğen ilerleyici  döneme girişi önleme, özürlülüğün ilerlemesini durdurma hedeflenir. MRG’de görülen hastalık aktivitesini etkileme, değiştirme ikinci hedeftir. Birçok bağışıklık sistemini baskılayıcı ya da işlevini değiştiren ilaç değerlendirilmekte ve birçok çalışma da sürmektedir.

 

Birçok çalışma, bir purin antimetaboliti olan azathiopirinin multipl sklerozun tedavisinde bir etkisi olabildiğini ortaya koymuştur. Kör ve plasebo kontrollü çalışmaların bir metaanalizi, progresyonu önleme ve atak sıklığını azaltmada hafif bir yarar ortaya koymuştur. Daha yeni bir çalışmada beyin MRG lezyon yükünü ve aktif büyüyen plak sayısını etkilediği de bildirilmiştir. Azathiopirin toksisitesi ve etkisinin yavaş başlaması yaygın kullanımını önler. Karaciğer toksisitesi ve hematolojik yan etkilerinin yanında, malinite geliştirme riskini arttırması dikkat edilecek özelliklerdir. Pratik uygulamada bu yan etkiler başedilebilir düzeydedir. Retrospektif bir çalışmada, Azathiopirin ile tedavi edilen multipl skleroz hastalarında kanser sıklığı yüksek bulunmamıştır, fakat bu potansiyel bir risk olarak kalır.

Siklofosfamid  alkilleyici bir ajan olup lenfositler dahil hızla bölünen hücreler üzerinde sitotoksik etkisi vardır. Bu özelliği ile güçlü bir bağışıklık sistemi baskılayıcısıdır. Birçok çalışma, hem yineleyici hem ilerleyici hastalarda yararlı olduğunu öne sürmüştür. Bir çalışmada, ACTH, intravenöz metilprednizolon ile birlikte verildiğinde yararlı olduğu öne sürülmüştür.  Diğer çalışmalarda uygun bir etki gösterilmemiştir. Tutarsız sonuçların yanı sıra, hemorajik sistit, sterilite ve malinite gelişme riski gibi ciddi yan etkiler yüzünden  silofosfamid yaygın bir kullanım alanı bulmamaktadır. Bazı merkezler klasik tedavi yöntemlerinin başarısız kaldığı durumlarda siklofosfamid kullanmaktadır. Birincil ve ikincil ilerleyici seyir gösteren 15 olgumuzda, 6 ay süreyle aylık 1gr uygulanan siklofosfamid pulse tedavinin, 15 yıllık izleme sonucunda hastalığın ilerleme hızını durdurmadığı ve hastaların yatağa bağlanmasını engellemediği görülmüştür (basılmamış bilgi).

 

Siklosporin 3 klinik çalışmada değerlendirilmiş ve yararlı bulunmuştur. Hipertansiyon ve serum kreatinin düzeyinin yükselmesi gibi yan etkiler oldukça sıktır. Ayrıca nörotoksik etkilerine bağlı özellikle dirençli nöbet gelişimi, pratik kullanımını çok sınırlar.

Metotreksat bir folat antagonistidir ve romatoid artritte etkilidir. Bir çalışmada haftalık düşük doz oral metotreksatın sekonder progresif multipl skleroz grubunda üst ekstremite işlev bozukluğunu geciktirdiği bulunmuştur, ancak bunun özürlülük puanı üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Pratik uygulamamızda 35 primer ve sekonder progresif multipl sklerozlu hastada haftada bir kez 7.5 mg/gün olarak, 2 yıl uygulanan metotreksatın günlük hayatta ve özürlülük puanında bir değişiklik yapmadığı görülmüştür (basılmamış bilgi).

 

Bir nükleotid türevi olan kladribin ile yapılan bir ön araştırma, bu tedavinin multipl sklerozdaki nüks oranını azalttığını ve ilerlemeyi yavaşlattığını ortaya konmuştur . Mart 2009 tarihinde tamamlanan kladribin çalışması (CLARITY),  kladribinin “relapsing-remitting” multipl sklerozda atakları (%33), MR lezyon yükünü ve özürlülüğü plasebo grubuna göre anlamlı şekilde etkilediğini ortaya koymuştur,  sonuçları Amerikan ilaç ve besin dairesinin (FDA) görüşüne  sunulmuştur ve yakın bir tarihte piyasaya çıkması beklenmektedir.

 

İnterferon lar (IFN) antiviral ve bağışıklık sistemini düzenleyici işlevleri olan bir peptid sınıfıdır. Multipl sklerozda, interferon gama ile yapılan bir pilot çalışma nüks oranının belirgin artması nedeniyle sonlandırılmıştır. Proinflamatuar bir sitokin olan gama interferon sinir dokusu içersinde  HLA II  sunumunu arttırır. İnterferon alfa ve beta ise benzer fizyolojik etkilere sahiptir ve antiiflamatuar T “helper” 2 yanıtının bir parçasıdırlar. Interferon beta 1b (Betaferon, Betaseron) ABD’ de FDA tarafından onaylanan ilk ilaçtır. Yineleyici multipl sklerozu olan geniş bir hasta grubunda yapılan çalışma, hastaların 1/3’ünde  iyilik sağlandığını ortaya koymuştur. Atakların şiddeti azalır. En çarpıcı gözlem ise  beyin MRG üzerindeki etkisidir. Plasebo kontrol grubunda ak madde lezyonları birikmeye devam ederken, yüksek doz (8 MIU) IFN-beta 1b alan grubun beyin MRG’sinde duraklama görülür ve lezyonlar daha büyük hacimlere ulaşmazlar. Düşük doz interferon tedavisi alan hastaların plasebo grubuna göre klinik planda kötüleştiği gözlenir. MRG’de ise olumlu bir etki saptanır. Bu gözlem açıklanmadan kalır. Interferon beta 1b hem Avrupa hem kuzey Amerika çalışmalarında ikincil ilerleyici multipl skleroz için de yararlı bulunmuştur. İnjeksiyon yeri reaksiyonu, grip benzeri belirtiler, karaciğer enzimlerinde yükselme ve lenfopeni gibi yan etkiler genelde başedilebilir düzeydedir. Depresyon ve “intihar girişimi” ile karşılaşılabilir. Interferon beta 1b ile tedavi edilen 85 yineleyici multipl sklerozdan oluşan grubumuzda  “intihar girişimi“ oranı %2 dir.  

IFN-beta 1b tedavisinden  3 yıl sonra nötralizan antikor oluşma oranı ise %38 olarak bulunmuştur. Bu antikorların  ortaya konmasında ve yorumlanmasında bazı güçlükler olup, genellikle IFN tedavisinin 1. yılı sonunda ortaya çıkarlar ve izleyerek kaybolurlar. Yakında tamamlanan bir çalışma bu antikorların klinik ve radyolojik etkilerinin olmadığını ortaya koymuştur, uzun süreli etkileri bilinmemektedir. Interferon beta’nın başka bir formülü Amerikan ilaç ve besin dairesi tarafından onaylanmıştır. Interferon beta 1a (Avonex) doğal IFN-beta ile aynı aminoasid dizisine sahiptir ve  farmakodinamik yönden IFN-beta 1 b den farklıdır. Interferon beta -1 a’nın diğer bir şekli olan Rebif ise haftada 3 kez 22 ve 44 mikrogram cilt altı injeksiyon şeklinde uyğulanmaktadır. Bu çalışmalara kaydedilen hastaların klinik durumları, tasarlanma biçimleri çalışmaların birincil ve ikincil hedefleri birbirinden farklıdır. Interferon beta 1a (Avonex) çalışmasında izleme süresi daha kısadır.

 

Glatiramer asetat (Copaxone) miyelin bazik proteininde sıklıkla bulunan dört aminoasidin düzensiz bir bileşimidir. Bileşimin etkili olduğunu gösteren bir ön çalışmadan sonra randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışma nüks oranında %29 luk bir azalmaya neden olduğunu ve özürlülük üzerinde hafif bir pozitif etkinin bulunduğunu ortaya koymuştur, MRG verileri de etkinliği doğrular yöndedir.

“Relapsing-remitting” multipl skleroz tedavisinde yeni tamamlanan, karşılaştırmalı çalışmalar olan “ Betaferon Efficacy Yielding Outcomes  of a New Dose (BEYOND), Rebif ile Copaxon’u  karşılaştıran (REGARD) ve Betaseron ile Copaxon’u triple dose  gadolinium  ve 3T MRG ile birlikte  karşılaştıran (BECOME) çalışmalarında  söz konusu ilaçların uzun süreli kullanımları ve etkinlikleri benzer bulunurken, aktif RRMS’te ilk tedavi seçenekleri olduklarını ortaya koymuştur.

 

Hastalık sürecini kontrol eden ilaçların  etkisi  klinik izole sendromlarda (KİS) araştırılmış, “Newly Emerging Multiple Sclerosis for Initial Treatment” (BENEFIT), “Controlled High- risk Avonex Multiple Sclerosis Prevention study” (CHAMPS) ve “Early Treatment of MS” (ETOMS)” çalışmalarıyla erken tedavi ile klinik olarak kesin MS’e dönüşme oranının istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı ortaya konmuştur.

Bu çalışmalarda belirlenen erken tedavinin uygun olduğu hastaların klinik ve radyolojik özellikleri aşağıdaki bildirilmiştir :

·        ≥ 9 adet T2 lezyon,

·        >1 adet Gd-DTPA tutan lezyon,

·        Multifokal ortaya çıkması,

·        Başlangıçtan itibaren klinik ve radyolojik olarak yüksek hastalık aktivitesi ile beraberinde uzun pre-klinik dönem ya da agresif klinik seyir,

·        MR’da inflamasyonu gösteren devam eden beyin aktivitesi

 

Bağışıklık sistemini baskılayıcı bir ilaç olan mitoksantron ümit verici görünmektedir, fakat izleyen çalışmalar sadece orta derecede etkiler ortaya koymuştur. Küçük bir çalışmada, yineleyici multipl sklerozun intravenöz immunoglobulin ile tedavisi sonucunda daha az sayıda ve şiddette atak gelişmesi yanı sıra özürlülük birikimini azalttığı gösterilmiştir.

Hastalık sürecini kontrol eden ilaç kullanmalarına rağmen sık atak geçiren ve hastalık progresyonu olan hastalarda  kombinasyon tedavileri yapılabilir. Klinik olarak aktif hastalığı olanlarda kullandıkları hastalık sürecini kontrol  eden tedavi yanında  indüksiyon tedavisi önerilir:

·        Geçen bir  yıl içersinde kortikosteroid tedavi gerektiren >2  atak,

·        Tekrarlayan beyinsapı ya da m. spinalis atakları

·        Son atağı izleyerek son 6-12  ay arasında EDSS> 3.0 olması,

·        ≥3 Gd+,  tek bir MR’da büyüklükleri> 3mm olan T2 lezyonlar

·        Son 1 yıl içersinde  ≥3 yeni T2 lezyonlar,

·        Herhangi bir atrofi bulgusu

 

Birçok yeni tedavi test edilmektedir, diğer birçoğunun değerlendirmesi ise sürmektedir. Total lenfoid ışınlamanın multipl sklerozun kronik progresyonunu durdurduğuna ilişkin ipuçları elde edildiyse de, bu yaklaşımdan sonra immunosüpresif tedavi başlanan  hastaların sayısı az değildir. Uygulamaya yüksek ölüm oranı eşlik edebilir, bu nedenle yaygın olarak kullanılmaz.

Büyük bir faz III çalışmasında oral miyelin kullanımının etki mekanizması araştırılmıştır. Bu çalışmaya göre, antijenin oral verilmesi ya aktif süpresyon ya da anerji delesyonu yoluyla toleransı indükleyebilir. Anti-CD52, anti-CD4 ile aşılama, ışınlanan MBP’ye özgül CD4+ hücreleri, T hücre reseptör (TCR) aşıları da multipl sklerozlu hastalarda araştırılmaktadır.  Yineleyici multipl skleroz’da natalizumab (Tysabri) adı verilen bir monoklonal antikor ile lenfositlerin alfa4 –integrin reseptör blokajı sağlanarakyürütülen çok merkezli bir çalışma ise  otoagresif hücreleri sinir dokusuna ulaşmadan durdurmayı hedeflemiştir. Çalışmanın, tek başına natalizumab kullanılan kolu (AFFIRM)  atak sıklığının ilk yılda %68.1, ikinci yılda % 81 etkilendiğini, MR lezyon yükünün ve  özürlülüğün istatistiksel olarak  anlamlı şekilde azaldığını ortaya koymuştur. Bu sonuçlara gore natalizumab A.B.D’de ve Avrupa’da tek başına kullanım için onay almıştır. Çalımanın IFN-beta 1a ile birlikte natalizumabın kullanıldığı kolunda (SENTINEL) olası immunosupresyona bağlı PML gelişen iki olgu belirlenmiş, çalışma durdurularak, yapılan araştırma ve değerlendirmeler sonucu natalizumabın tek başına kullanımının uygun olduğu sonucuna varılmıştır. Ancak, 2006’dan bu yana 52.000’den fazla RRMS’lide kullanılan natalizumab tedavisi altında (post-marketing) 1/1000 oranında  ortalama 1.8 ay sonra PML gelişimi saptanmıştır. PML gelişme riskinin belirlenmesi konusundaki çalışmalar sürerken PML’yi erken tanıma ve adsorbsiyon tekniği ile kandan uzaklaştırma birçok olguda olumlu sonuç vermiştir. Halen MS ilaçları arasında en yüksek etkinliğe sahip olan natalizumab  yan etkileri bakımından mevcut tedaviler altında yüksek klinik ve radyolojik aktivite gösteren hastalarda kullanılmaktadır.

 

Belirtilerin Tedavisi  

Spastisite minimal zaafı olan hastalarda bile görülebilir. Hafif spastisitenin tedavisine germe ağırlıklı egzersizlerle başlamak uygundur. Akşam dozu olarak verilen benzodiazepinler ekstensor spazmlar ve klonusu rahatlatarak uykuyu dinlendirici kılar. Spastisite belirginleşirse baklofen  kullanılabilir. Küçük dozlardan başlanarak, yavaşça arttırılır ve 120 mg/kg/ gün’e kadar çıkılabilir. Genellikle  baklofene iyi uyum gösterilir. En sık karşılaşılan yan etki uykuya eğilim ve kas zaafıdır. Nadir olarak spatisitede paradoksik bir artış görülebilir. Baklofen tedavisiyle birlikte ensefalopati olarak ortaya çıkan non-konvulzif status epileptikus ve karaciğer enzimlerinde yükselme bildirilmiştir. Ağır spastisitesi olan paraplejik hastalarda spastisiteye yönelik tedbirler işlevleri arttırmaz ve bağımsızlığı sağlamaz. Yüksek doz baklofen kullanılması gereken hastalarda  oral alımın yarattığı tahamülsüzlüğü ortadan kaldırmak için cilt altı yerleştirilen bir pompa  aracılığı ile intratekal baklofen verilir. Bu pompa daha küçük dozların verilmesini sağlar, dirençli spastisitenin yatıştırılmasını ve idrar sıklığının azaltılmasını sağlayabilir. Tizanidin, baklofen kadar etkili ğörünmemektedir. Dantrolen sodyumda spastisite için kullanılabilir. Dantrolen sodyum  Türkiye’de bulunmadığı gibi, tedavi sınırları da dardır.

 

Multipl sklerozda yorgunluk  önemli bir belirti olup, ilaç tedavileri kısmen etkilidir. Günde 2 kez 100mg amantadin ile başlangıç tedavisi olabilir. Etkisiz olduğunu söylemek için en az 2 ay kullanmak gerekir. Yorgunluk tedavisinde pemoline (cylert) ikinci sırada yer alır, 37.5 mg günlük dozu plasebodan daha etkilidir.  Modafinil ve metilfenidat bu konudaki diğer seçeneklerdir.  Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin uyarıcı etkileri multipl skleroza bağlı yorgunlukla başa çıkmada  kısmen etkili olabilir. Bununla birlikte, sıklıkla hastanın faaliyetlerini sınırlandırması gerekir. Benzer şekilde emosyonel dengesizlikler, küçük doz trisiklik antidepresanlar ya da tioridazinden yararlanabilir.

 

Paroksizmal belirtiler  tıbbi tedaviye oldukça yanıtlıdırlar. Küçük doz karbamazepin sıklıkla etkilidir. Eğer tahammül edilmezse difenilhidantoin, asetozolamid, gabapentin, baklofen  gibi başka seçenekler denenebilir. Ayrıca, misoprostol’ün multipl skleroz ile ilgili trigeminal nevraljide etkili olduğu öne sürülmektedir. Epileptik nöbetler, multipl sklerozu olmayan olgulardaki gibi tedavi edilir. Isı duyarlılığı, bunu uyaran işlerden kaçınmayı gerektirir, bu belirtilere ve onların oluşturduğu durumlara bağlıdır. Isının uyarıcı etkisinden kaçınılması mümkün olmayan durumlarda soğutucu ceket giymek  bir seçenek olabilir. Bir potasyum kanal blokeri olan 4-aminopridin bazı hastalarda ısı duyarlığını azaltır, fakat bazen nöbetlere ve rahatsız edici parestezilere neden olabilir.

 

Aksiyon tremoru en sık özürlülük yaratan nedenlerden biridir. Tedaviye oldukça dirençlidir. Klonazepam biraz rahatlama sağlayabilir fakat doz arttırma gerekebilir ve ilaca alışma söz konusu olabilir. Karbamazepin ve izoniazid yararlı olabilir. Gabapentinin kısmen etkili olduğuna ilişkin olgu sunumları vardır. Tremorun ön planda olduğu, ataksinin eşlik etmediği olgularda stereotaksik talamotomi bir seçenek olarak düşünülebilir.  Dizestezik ağrıları kontrol etmek güçtür bazen trisiklik antidepresanlara iyi yanıt verebilirler.

 

Sık idrar etme ve inkontinans şeklindeki spastik (hiperrefleksik) mesane belirtileri oksibutinin, propantelin ya da imipramin ile kontrol altına alınabilir. Gevşek (flask) mesaneye bazen betanekol ile yardım edilebilir, ancak sıklıkla aralıklı kateterizasyon gerekir. Detrusor sfinkter dissinerjisinde  antikolinerjikler ve bazen alfa-blokan ajanlar (tetrazosin, hytrin) ya da aralıklı kateter uygulanması gerekebilir. Profilaktik olarak antibiyotik kullanılması gerekmez.

Konstipasyonla şiddetine göre değişik şekillerde başedilebilir. Fekal inkontinans barsak hareketlerinin düzenlenmesiyle minimuma indirilebilir.

 

Multipl sklerozlu hastalardaki seksüel disfonksiyonun kesin nedenini belirlemek gerekir. Seksüel disfonksiyon multipl skleroza atfedilmeden önce ürolojik, jinekolojik, psikolojik ve hormonal nedenleri gözden geçirmek gerekir.

 

Multipl sklerozlularda sağlıklı yaşam için uygun diyet ve egzersiz önerilir. Sigara, aşırı alkol kullanımı ve aşırı kilo almaktan kaçınmalıdır. Fiziksel ve mesleki tedavi yaşamı bağımsız olarak sürdürmeye önemli katkıda bulunur. Baston, tekerlekli sandalye, vb yürüme araçları güvenli olarak hareketi sürdürmeye yardımcı olabilir.

 

Düzelme Hızının Arttırılması

Multipl sklerozda kalıcı nörolojik sorunların kesin nedeni bilinmez. Primer demiyelinizasyon, aksonal işlev kaybı, yaygın gliozis ya da akson kaybı bu sürece birlikte katkıda bulunabilirler. Geçmişte merkezi sinir sisteminin remiyelinizasyon yeteneği olmadığı düşünülürdü. Patolojik incelemeler sınırlı bir remiyelinizasyonun olduğunu göstermiştir, fakat bu süreçte bilinmeyen nedenlerle durdurulur.

 

Gebelik

Üreme dönemindeki bir kadında herhangi bir ilaç başlamadan önce teratojenite olasılığını araştırmak ve tartışmak gerekir. Gebelik sırasında akut alevlenme tedavisi değişmez, bazılarında tedavi eşiği yükselebilir; gebelik olduğunda koruyucu tedavi durdurulmalıdır.

Sitotoksik bağışıklık sistemi baskılayıcıları teratojenik etkiye sahiptirler ve interferon betanın hayvanlarda spontan düşük oluşturduğu bilinir. Diğer birçok ilacın etkisi ise bilinmez. Bu nedenle planlanan bir gebelikten birkaç ay önce bu ilaçların kesilmesi iyi bir yoldur.

 

Prgnoz

Multipl sklerozda özürlülük durumu genişletilmiş özürlülük durumu ölçeği (“Expanded Disability  status Scale”, EDSS) ve “Multiple Sclerosis Functional Composite” (MSFC) ile değerlendirilir.

 

Özürlülük durumu (EDSS puanı)  göz önüne alınarak multipl sklerozun prognozunu tayin etme konusunda birçok çalışma vardır. Bu ölçeğin anlaşılması önemlidir. EDSS  her bir basamağındaki artış ile  işlevlerde kötüleşmeyi gösteren  10 basamaklı bir ölçektir. Puanlama, 6 farklı sistemdeki  puanlarla ifdade edilen, yürüyebilirlik ve çalışma yeteneğinin ölçülmesine dayanır. “Sıfır”’ın anlamı belirti ve bulgu yok demektir; 1-3 hafif özürlülük ile hiç bulgu eşlik etmemesi ya da yürümede minimal bozulma ile birliktedir. 3.5-5.5 orta derecede bir özürlülüğü gösterir ve yürümede bir bozukluk tabloya eşlik eder. 100m yürümek için bastona ihtiyaç  olduğunda EDSS puanı 6.0 dır. EDSS: 8.0 tekerlekli sandalyeye mutlak bağımlılığı ğösterir. EDSS: 10 ise multipl skleroz nedeniyle ölümü ifade eder.

 

MSFC ise 3 bölümden oluşur: üst ekstremite işlevlerini değerlendiren “nine hole peg test” , alt eksremite işlevlerini kontrol eden “8 metre (25 feet) walking test”, anlık bellek ve kognitif işlevleri değerlendiren PASAT testi. Anlaşıldığı gibi MSFC, EDSS den farklı olarak serebral tutulum ve  üst ekstremite işlevleri hakkında bilgi sahibi olmamızı sağlar.

 

Multipl skleroz aylar içersinde  ölüme yol açan “fulminant” şekilden “asemptomatik” tablolara kadar değişen oldukça değişken bir seyir gösterir. Otopsi serileri, multipl sklerozun genel nüfusta 1000’ de 2 oranında görülebileceğini göstermiştir. Belirtileri olduğunda multipl skleroz can sıkıcı  olabilir. Özürlülük puanının 10 yıl sonra 3 ya da daha küçük bir puanda olması benign multipl skleroz olarak adlandırılır ve olguların 1/3 ü bu grupta yer alır. Bununla birlikte bu hastaların çoğu daha ilerki yıllarda  daha fazla özürlülüğe sahip olurlar. Multipl sklerozlu bütün hastalar düşünüldüğü zaman  başlangıçtan 15 yıl sonra % 80’nin  EDSS’sinin 3.0 dan  yukarı , % 50 sinin EDSS’ nin 6.0 ve daha yukarı ulaştığı, % 10’nunun EDSS 8.0 ve % 2 sinin kaybedildiği ortaya konmuştur. Başlangıçta yineleyici multipl sklerozu olan ve ikincil ilerleyici multipl skleroz geliştiren hastaların yüzdesi hastalık süresiyle orantılı olarak artar. On yılda hastaların % 40-50’si, 25 yıl sonra, yaklaşık % 80 ni yavaş progresyona sahiptir.

 

Doğal seyir ile ilgili çalışmalar sınırlı bir ölçüde ulaşılacak son noktayı tahmin etmeye yarayan, prognoz ile ilgili birçok göstergenin ayırt edilmesini sağlamıştır. İyi prognoza eşlik eden faktörler şunlardır: erken başlangıç, kadın olmak, başlangıç belirtilerinin duysal belirtiler ve optik nöropati olması, ilk belirtinin sadece  tek bir merkezi sinir sistemi bölgesini etkilemiş olması, başlangıçtan sonraki 5 yılda daha az özürlülük, ilk ataktan düzelme oranının yüksek olması, birinci ve ikinci atak arasındaki sürenin uzun olması, ilk 2 yıl içersindeki atak sayısının düşük olması, başlangıçtan sonraki 5 yılda daha az özürlülük. Multipl skleroz hastalarının ömürleri normalde beklenenin biraz altında bulunmuştur. Hastaların % 76’sı başlangıçtan 25 yıl sonra hayattadır ve aktif yaşamın içindedir. Yaş ve cins uyumlu kontrol çalışmalarında bu oran % 85 bulunmuştur. Multipl skleroz nadiren doğrudan ölüm nedenidir. Servikal miyelopati, yaygın serebral ve beyinsapı demiyelinizasyonu sırasında ölüm meydana gelebilir. Pnömoni, akciğer embolisi, aspirasyon, ürosepsis, dekubitis ülserleri  ölümlerin % 50’sinden sorumludur. Diğer ölüm nedenlerinin en  sık karşılaşılanları kalp hastalıkları, kanser, serebrovasküler hastalık ve travmadır. İntihar ile daha az sıklıkla karşılaşılır. Multipl sklerozlu olgular arasında intihar oranı normal kişilere göre 2-7 kez daha sıktır. Gelecek 10 yıl yatkınlık  genleri ve olasılıkla onların işlevlerinde rol oynayan mekanizmaların tanımlanmasını getirebilir. İnsan herpes virusu 6’nın olası rolü dahil, multipl skleroz virolojisi muhtemelen aydınlatılacaktır. Merkezi sinir sistemi içersinde başka virüslerin persistensi, bu durumun  karmaşıklığına karşın ortaya konabilir.

 

Multipl skleroz tedavisinde bağışıklık sisteminin genel olarak baskılanması kısmen etkili görünür. Yeni çalışmalar bağışıklık yanıtının bazı yönlerini baskılayıp bazı yönlerini güçlendirerek “immun modülasyon” üzerinde yoğunlaşmaktadır. Bu konudaki stratejiler, miyelin bazik proteini (MBP) ve diğer miyelin proteinlerine toleransın indüklenmesi, T hücre alt gruplarının azaltılması, monoklonal antikorlar kullanarak T hücre alt gruplarının azaltılması, aşılamalar, ilaç şeklinde anti-inflamatuar sitokinlerin (Th2) verilmesiyle  proinflamatuar (Th1) sitokinlerin baskılanması, aktive olmuş T lenfositlerinin merkezi sinir sistemi içerisine  göçünün durdurulması, kemik iliği ablasyonu ile sağlanan yoğun immunosupresyon şeklinde özetlenebilir.

 

Multipl Skleroz’un Geçmişi ve  Geleceği

 Multipl skleroz’un ilk tanımlandığı 40 yıl içerisinde  klinik ve patolojik ayrıntıları yeterince aydınlanmıştır. Geçen 120 yılda ise, multipl sklerozun nedeni, inflamatuar demiyelinizasyon ve akson dejeneresansının mekanizmaları konusundaki bilgiler birikmiştir. Geçen 10 yılda, hastalığın seyrini orta derecede etkileyen tedaviler bu alana girmiştir. Yeni araştırmalar ise  multipl sklerozun yol açtığı yıkımı sınırlandırmaya, onarıma ve yıkımı önlemeye odaklanmıştır.

 

NÖROMİYELİTİS OPTİKA (DEVIC HASTALIĞI)

 

Nöromiyelitis optika (NMO), yakın zaman ilişkisi içerisinde ortaya çıkan optik nöropati ve miyelopati ile nitelenen, pek sık karşılaşılmayan bir nörolojik hastalıktır. Lezyonların optik sinirler ve m. spinalis dışına dağılımı nedeniyle multipl sklerozdan ayrılması bir soru işareti oluşturur. Güçlüğün bir bölümü, geniş, belirsiz ve tutarsız tanımında yatar. Devic hastalığı, Devic sendromu ve  nöromiyelitis optika (NMO) sıklıkla biribirinin yerine kullanılır. Devic sendromu yukarıdaki tanıma uyan tüm hastaları kapsamasına karşın, 2. ve 3. tanımların sadece farklı bir bozukluğa sahip olduğu düşünülen hastaları adlandırmada kullanılması yeğlenir. Devic sendromlu hastaların bir bölümünü içine alan optiko-spinal multipl skleroz, başlıca ya da belirgin olarak optik sinir ve m. spinalisin tutulduğu hastaları adlandırmak için kullanılır.

Tablonun patogenez ve fizyopatolojisine göre, Devic sendromu, akut disemine ensefalomiyelit (ADEM) ile, otoimmun hastalıklarla, multipl skleroz ile ve olasılıkla viral infeksiyonlarla birlikte olabilir. Patolojik tanımlamalar çok değişir, çünkü bu hastalar değişmez olarak heterojen bir gruptur.

 

Klasik olarak, akut m.spinalis lezyonları, yaygın şişme ve yumuşama gösterir, birkaç seviyede uzanır, ya da tüm m. spinaliste devamlı veya yama tarzında dağılır. Akut olarak ak ve gri maddeyi tutan yoğun makrofaj infiltrasyonu, miyelin ve akson kaybı ile damarların etrafında lenfosit kümelerinin oluşmasıyla giden bir yıkım söz konusudur. Kronik lezyonlarda, m. spinalis nekrotik dejenerasyon ve gliozis nedeni ile nekrotik ve atrofiktir. Bu geniş lezyon infarkta benzeyebilir. M. spinalisteki ani şişme, sınırlayıcı pia ile karşılaşınca  intramedüller basıncı arttırabilir ve küçük parankimal damarların  kapanmasına yol açarak daha ileri doku yıkımına yol açabilir. Kalın ve hiyalinize duvarlı damarların proliferasyonu infarkttan sonra ya da diğer yaygın yıkımlarda görülenlere benzer. Daha az fulminant lezyonlar aynı anda oluşabilir ve bunlar inflamatuar demiyelinizasyona daha çok benzer. Optik sinirler, kiasma, bazen serebral hemisferler benzer tarzda hem demiyelinizan lezyonlar, hem nekrotizan lezyonlarla ya da ikisi bir arada olarak  etkilenebilir. Multipl skleroz ile NMO arasındaki patogenetik ilişki net değildir. NMO’yu multipl sklerozdan ayırt ettiren serum antikor biyoişaretleyicisi olan ve aquaporin-4’e karşı oluşmuş olan antikorlar olduğu belirlenen NMO-IgG’nin ortaya konması ve yakında klinik kullanıma girmesi yeni ve heyecan yaratıcı bir bulgu olmuştur. Ancak, etyopatogenezdeki yeri ve klinik önemi konusundaki çalışmalar sürmektedir.

 

Devic sendromu  ile ortaya çıkan hastalar farklı bazı seyir tipleri gösterebilir. Hastaların  % 35’i monofazik, % 55’i optik sinir ve m. spinalis’e sınırlı  ataklarla ve daha nadir olarak  tipik multipl skleroz seyrine uymayan ve ataksız çok hızlı ilerleyici bir seyir gösterebilir. Epidemiyoloji ve risk faktörleri gözden geçirildiğinde Devic sendromu,  1 ile 73 arasında değişen yaşlarda ortaya çıkmaktadır.  Monofazik  Devic sendromunun  ortalama başlangıç yaşı 27 iken, yineleyen Devic sendromunun daha ileri yaşlarda (ortalama 43) belirme eğilimi gösterdiği bildirilir. Monofazik Devic sendromunun ağırlıklı olarak her iki cinste de görüldüğü dikkati çekerken, yineleyen tip daha ağırlıklı olarak kadınlarda görülür (3.8/1). Ataklarla giden nöromiyelitis optika sistemik lupus eritematozus başta olmak üzere  sıklıkla otoimmun hastalıklarla birliktedir.  Bu hastalarda, sıklıkla eritrosit sedimentasyon hızı ve anti-nükleer antikorlar, anti-ds DNA ve antifosfolipid antikorlar  gibi otoantikorların yükselmesi gözlenir.

 

Hastaların 1/3‘ü nörolojik tablonun başlamasından  birkaç hafta önce geçirilmiş bir üst solunum yolu infeksiyonu, grip ya da gastroenterit öyküsüne sahiptir. Devic sendromunun öncesinde en sık karşılaşılan infeksiyonlar su çiçeği ve akciğer tüberkülozudur. Bazen de grip ve kabakulak aşısının ardından Devic sendromu gelişebilir. Yakın zamana kadar Devic sendromunun Japonya ve doğu Asya’da  daha sık görüldüğü bildirilmiştir;  bununla birlikte sıklığı 100.000’de 5 ten azdır. Kliniğimiz materyalinde, demiyelinizan hastalıklar içersinde Devic sendromunun %1 oranında görüldüğü belirlenmiştir.

 

Devic sendromundaki klinik bulgular ve eşlik eden belirtiler saatler ya da günler içerisinde yerleşen optik nöropati ve miyelittir. Bu bulguların öncesinde başağrısı, bulantı, uyuklama, ateş ve miyalji tabloya eşlik edebilir. Hastaların büyük çoğunluğu iki yanlı optik nöropati geliştirir. Görme kaybına genellikle göz çevresinde ağrı, miyelite ise belli bölgede bel ağrısı ya da radiküler ağrı eşlik edebilir. Lhermitte bulgusu tabloya eşlik edebilir. M. spinalis hasarına bağlı olarak tonik spazmlar ve nöropatik alt ekstremite ağrıları sık karşılaşılan sekellerdir. Ağır  nörolojik  kayıplar sıktır ve düzelme derecesi değişkendir.

 

Ayırıcı Tanı

Devic sendromunun ayırıcı tanısı, multipl skleroz, ADEM, akciğer tüberkülozu ve özellikle bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde viral infeksiyonu içerir. Ailede birden fazla hasta birey bulunması halinde  bir mitokondriyal hastalık göz önüne alınmalıdır. Ataklarla seyreden nöromiyelitis optika’da eşlik eden bir otoimmun hastalık aranmalıdır.

 

İncelemelerde, yapısal lezyonları dışlamak ve patolojik süreç konusunda bilgi sağlamak için görüntüleme ön sırada yer alır. Akut dönemde beyin MR’ında optik sinir ve kiasma genişlemesi, T2 ağırlıklı sinyal değişiklikleri ve kontrast madde tutulması görülebilir. Olguların yaklaşık %25’inde serebral ak madde lezyonları görülebilir. M. spinaliste T2 ağırlıklı sinyal artışı sıktır ve genellikle  üst servikal bölge lezyonlarını ortaya koyar. Tipik olarak m. spinaliste şişme, birkaç m. spinalis segmentine uzanan sinyal değişiklikleri gösterir (Şekil 8). Bu  görünüm  m. spinalis tümörüne benzeyebilir. Hastaların 1/3’ünde eritrosit sedimentasyon hızında artma,  yarısında pozitif antinükleer antikorlar, nadiren diğer otoantikorlar görülebilir. Sifiliz, Lyme hastalığı ve  edinsel bağışıklık sistemi yetmezliği sendromu diğer laboratuvar testleriyle dışlanmalıdır. Akciğer grafisi tüberküloz ve sarkoidozu ayırt etmede yardımcı olabilir. Devic sendromunun değerlendirilmesinde BOS incelemesi esastır ve bazen  yinelenmesi gerekebilir. Akut dönemde, multipl sklerozda görülenin tersine Devic sendromlu hastaların önemli bir bölümünde (%83) BOS’ta hücre artışı saptanır. Bazen  milimetreküpte 100 hücreyi  aşan hücre artışı görülebilir. Nötrofil artışı ve hakimiyetiyle karşılaşılabilir. Bu durum multipl sklerozda görülmez. Protein artışı genellikle sıktır, ve hastaların %41’inde 100mg/dl’yi aşar. Beyin omurilik sıvısındaki bu yoğun inflamatuar yanıta karşın pozitif oligoklonal band olguların %20’sinden azında görülür. Özellikle bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde olmak üzere herpesvirus ailesi için serolojik inceleme yapılması önemlidir.

 

Şekil 8. Nöromiyelitis optika. Kranyal MR.

Şekil 8A. T2 ağırlıklı sa­gittal kesitlerde servikomedüller bölgede izlenen hiperintens inflamatuvar de­miyelinizan lezyon

Şekil 8B. T2 ağırlıklı sagittal kesitlerde alt dor­sal bölgeye uzanan hiperintens inflamatuvar de­miyelinizan lezyon

(Resim­ler, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı Multipl Skleroz Birimi materyelinden saglan­mıştır).

 

Tedavi

Akut ve subakut Devic sendromlu hastaların klinik tablosu genellikle intavenöz metilprednizolon gibi kortikosterid tedavilere yanıt verir. İntravenöz metilprednizolon önemli bir iyileşme meydana getirmezse plazma değişimi seçenekler arasında yer alır. Nüksleri  ve gelişecek özürlülüğü önleme  konusundaki girişimler,  bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavilerin uygulanması dahil sıklıkla hayal kırıcı olmakla birlikte, yineleyici hastalarda bağışıklık baskılayıcı tedaviler tedavinin esasını oluşturmaktadır.Hastaların izlenmesinde destekleyici tedavi esastır. Bu hastalar, derin ven trombozu, akciğer embolisi, idrar yolu infeksiyonu, dekubitis ülserleri ve kontraktürler gibi birçok komplikasyona açıktır.

 

Monofazik Devic sendromlu hastalarda optik nöropati ve miyelopati  genellikle aynı  anda ve hızlı bir şekilde ortaya çıkar (aradaki süre genellikle 1 ile 30 gün arasında değişir). Hastaların bazılarında ciddi sekel kalırken, çoğu çarpıcı şekilde nörolojik kayıpsız düzelir. Özgeçmişteki müphem nörolojik belirti ve bulgular gelecekteki nüksleri, gerek tipik multipl skleroz, gerekse yineleyici nöromiyelitis optika gelişimini tahmin etmek bakımından önemlidir.Yineleyen optik nöropati ve miyelopatisi olan hastalarda optik nöropati ile miyelopati arasında uzun bir süre bulunabilir. Yineleyen nöromiyelitis optikalı hastaların  geri kalan büyük çoğunluğu sık ve ağır ataklarla  giden kötü bir prognoza sahiptir.

 

MERKEZİ SİNİR SİSTEMİNİN  İZOLE  İNFLAMATUAR DEMİYELİNİZAN SENDROMLARI  (KİS)

 

Önceden belirtisi olmayan bir kişide belirli bir bölgeye sınırlı merkezi sinir sistemi demiyelinizasyonu sıklıkla multipl sklerozun ilk belirtisidir. Bununla birlikte bazen silik şekilde bir ADEM olabilir. Optik sinir, m. spinalis ve beyinsapı  bu yineleyen tek belirtili olayların en sık karşılaşıldığı bölgelerdir. Bunların patogenezleri, patofizyolojileri, epidemiyolojisi, klinik tablolara eşlik eden bozuklukların ayırıcı tanı, değerlendirme ve hasta yönetimi daha önce tartışılan multipl sklerozdakine benzerdir.

 

Bu olgularda, optik nöropatinin her bir epizodundan sonra görsel iyileşme için prognoz iyidir, ve hastaların çoğu normal görme keskinliklerini kazanırlar. Otuz beş yaşından sonra yineleyen optik nöropati ve ağır görme kaybı prognozun iyi olmayacağına ilişkin ipuçlarıdır. Araştırıcılar, izole optik nöropati geçirdikten sonra hastalar 20 yıldan daha uzun süre izlendiklerinde, %50 ya da fazlasının KKMS’e dönüştüğü sonucuna varmışlardır. Riskin büyük bölümü ilk birkaç yıla sınırlıdır, buna karşılık önemli risk 4. onyıla kadar sürebilir. Çocuklar daha sıklıkla iki yanlı optik nöropati geçirirler ve  erişkinlere göre daha düşük multipl skleroz geliştirme riski taşırlar. Retinal damarlarda venöz kılıf oluşumu, yineleyen optik nöropati, ailede multipl sklerozlu birey bulunması, beyaz ırka mensup olma, önceye ait müphem özgül olmayan nörolojik belirtiler,  BOS’ta oligoklonal bandlar ve artmış IgG indeksi  ve beyin MRG’sinde ak madde lezyonlarının görülmesi multipl skleroz gelişme riskini arttırır. Bir çalışmada monosemptomatik optik nöropatili 44 hastanın  anormal MRG bulguları olan  %82’si, 5 yıl içersinde  multipl skleroz tanısının tüm ölçütlerini taşır hale gelmiştir. Oysa, MRG’de  normal ya da özgül olmayan bulgusu olanların %6’ sı multipl skleroz geliştirmiştir. Optik nöropati tedavi çalışmasında da MRG’de serebral ak madde lezyonları olanlarda  multipl skleroz gelişme riski artmış bulunmuştur. Her iki çalışma da lezyon sayısı ne kadar fazla ise multipl skleroz gelişme riskinin o kadar fazla olduğunu bulmuştur.

 

Akut transvers miyelopatinin ağırlığı  daha sonra belirti veren demiyelinizan lezyonların ortaya çıkışıyla ters orantılıdır.  Ağır motor zaaf, duyu ve sfinkter kusuru ile giden transvers miyelopatili olgularda ilerde multipl skleroz gelişme riski oldukça düşüktür. Tepe noktasında motor işlevlerin korunmasıyla parsiyel transvers miyelit daha yüksek sıklıkta multipl skleroz ile birliktedir. Monosemptomatik beyinsapı demiyelinizasyonu akut transvers miyelit ve optik nöropati kadar sık değildir. Sınırlı sayıdaki çalışmalardan birinde, MRG’de ak madde lezyonu olan hastaların ¾ ‘ünde izleyen 5 yılda  multipl skleroz gelişmiştir.

 

Belirtildiği gibi klinik izole sendrom (KİS) gösteren hastalar, klinik kesin MS geliştirme bakımından yüksek risk taşırlar. Epidemiyolojik ve klinik çalışmalar KİS hastalarının %85’inin iki yıl içersinde MS geliştirdiğini ortaya koyar. Erken tedavinin, MS’e dönüşme riskini azalttığına ilişkin çalışmalar mevcuttur. Erken aksonal kayıp inflamasyonla birliktedir ve geri dönüşümsüz olabilir.  KİS oluşumundan kısa süre sonra atrofi görülebilir. MRG parametreleri de KİS’in MS’e dönüşümü konusunda yol gösterici olabilir. KİS hastaları ortalama 7 yılda yeni T2A lezyonlar geliştirir, ve klinik kesin MS’e dönüşme riskleri artar. Ayrıca, lezyonların hacmindeki artma uzun süreli özürlülüğü artırmaktadır. CHAMPS ve PreCISe çalışmaları monofokal hastalarda, ETOMS ve BENEFIT çalışmaları mono- ve multifokal hastalarda erken tedavinin plaseboya göre MS gelişme riskini istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalttığını  ortaya koymuştur. Diğer önemli bir yön, son yıllarda ilaçların etkinliğinin MS’in fazına göre değiştiğini ortaya koymaktadır. KİS döneminde ilaç etkinliği yaklaşık %50, RRMS döneminde %30 dur ve hastalık seyri ilerledikçe azaldığı bildirilmiştir.

 

SCHILDER’İN MİYELİNOKLASTİK DİFFÜZ SKLEROZU

 

Bazen serebrumda tek büyük bir odak ya da birkaç odak şeklinde yaygın demiyelinizasyon ile karşılaşılır. Bu tür lezyonlara erişkinlere göre çocuk ve ergenlerde daha sık rastlanır. Schilder’in orjinal yayınına ve tanımına konu olan 14 yaşındaki kız çocuğunun ilerleyici mental retardasyon ve kafa içi basınç artması sendromu geliştirdiği ve başlangıçtan 19 hafta sonra tablonun ölümle sonlandığı bilinir. Nekropside, her iki hemisferde, ak madde içersinde, büyük ve sınırları belirgin, kapalı demiyelinizasyon alanları görülür. Bunlara multipl sklerozun  sık karşılaşılan lezyonlarına benzeyen çok sayıda daha küçük demiyelinizasyon odakları eşlik eder. Lezyonlarda inflamatuvar reaksiyonun belirgin olması ve aksonların nispeten korunmasıyla multipl skleroz lezyonlarına benzemesini dikkate alarak,  Schilder bu hastalığa “encephalitis periaxialis diffusa” adını vermiştir. Ne yazık ki, izleyen yayınlarda Schilder farklı tipte iki durumda aynı adı kullanmıştır. Sonraki değerlendirmelerde, bu olgulardan birinde lökodistrofi, diğerinde ise subakut sklerozan panensefalit  saptanmıştır. 1979 yılında Ellison ve Baron seyri multipl skleroza benzeyen, tanının biopsi ile doğrulandığı steroide yanıtlı benzer bir olgu bildirmişlerdir.

 

 Serebral belirtilerin öncesinde ya da sonrasında optik nöropati gelişebilir, BOS incelemesinde genelikle oligoklonal band negatiftir. Radyolojik olarak öncelikle diffüz serebral neoplazmlardan ayırt edilmeleri gerekir. Bu olgularda tipik lezyon, serebrumda,  sayısı 1-3 arasında değişen, büyük, sınırları iyi belirlenmiş, tüm bir lobu ya da serebral hemisferi etkileyen, tipik olarak korpus kallozumu geçerek karşı hemisfere uzanır şekilde yerleşir. MRG’de bu lezyonlar T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, sınırları iyi belirlenmiş ve kistik görünümde olabilir. Çeperinin yoğun ve kalın kontrast  tutması onu apse, metastaz vb lezyonlardan ayırt etmemizi sağlar (Şekil 9). Lezyonun hafif-orta kitle etkisi olabilir. T2 ağırlıklı incelemelerde  T1’deki lezyon hiperintens olarak izlenir. Neoplazmla karıştırılma sonucu yapılan cerrahi girişimler, steroidle düzelebilecek bu tabloda sekel kalmasına yol açar.  Histolojik olarak gerek büyük gerekse küçük lezyonlar multipl sklerozun karakteristik tablosunu gösterir. Poser, literatürü gözden geçirip  klinik ve radyolojik tablonun özelliklerini ortaya koyarak, tanı ölçütlerini belirlemeye çalışmıştır. 1986’da  konu tekrar gözden geçirilmiştir. Diffüz serebral sklerozun bu tipinin multipl skleroz ile yakın ilişkili göründüğü aşikardır ve Schilder’in öne sürdüğü gibi  multipl sklerozun varyantı olabilir.     

 

Şekil 9. Schilder'in miyelinoklastik diffüz sklerozu. Kranyal BT, kranyal MR ve patoloji.

Şekil 9A. Aksi­yel BT'de sol parieto­temporo­oksipital bölgeyi tutan, kitle etki­si olan ve kontrast madde verilmesinin ardından iç kenarları halka şeklinde kontrast tutan lezyon (patoloji: inflamatuar demiyelini­zasyon).

Şekil 9B. Gd­DTPA in­jeksiyonundan sonra aksiyel T1 ağırlıklı kesitlerde, korpus kallosumdan geçe­rek her iki frontal bölgeye yayılan, hafif kitle etkisi olan, apse ve tümöre göre daha kalın bir halka şeklinde kontrast tutan, tümöre benzer inflamatuar demiyelinizan lezyon (patoloji: C'ye bakınız.)

Şekil 9C. Solda görülen sağlam beyin dokusundan belirgin bir de­markasyon hattıyla ayrılan, daha gevşek görünümlü, yer yer pe­rivasküler inflamasyonun görüldüğü demiyelinizasyon alanı. Patolojik görünüm multipl skleroz plağı ile uyum gösterir. Bu ör­nek, B'de görülen lezyondan elde edilmiştir.

(Resim­ler, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı Multipl Skleroz Birimi materyelinden saglan­mıştır, bu incelemenin sağlanmaslnda emeği geçen Dr. Çiçek Bayındır ve Dr. Orhan Barlas'a teşekkür ederiz).

 

Tablonun steroide verdiği dramatik yanıt  dikkat çekicidir. Bu sayede hastalar daha rahat izlenebilir. Son zamanlarda tablonun yineleyici formları tanımlanmış, ve bu durum Schilder döneminden gelen ağır ve fatal hastalık kavramının sorgulanmasına yol açmıştır.

 

AKUT DİSEMİNE ENSEFALOMİYELİT (ADEM) ve İLİŞKİLİ HASTALIKLAR

 

Akut disemine ensefalomiyelit (ADEM), bir döküntülü hastalık veya infeksiyon hastalığının ya da aşılanmanın ardından ortaya çıkan, merkezi sinir sisteminin birçok kısmının eş zamanlı olarak tutulduğu bir ensefalomiyelit tablosudur. Bazı çocukluk çağı infeksiyonlarının ardından post-infeksiyöz ensefalomiyelit gelişebilir. Bunlar arasında boğmaca, kızıl, kızamık, kızamıkçık ve su çiçeği sayılabilir. Özellikle su çiçeği sonrası gelişen ensefalomiyelit tablosu olguların yarısından fazlasında izole bir serebellar sendrom şeklinde karşımıza çıkar ve çok iyi prognoz taşır. Bunların dışında çocuklarda ADEM tablosuna yol açabilen başka ajanlar da tanımlanmıştır: enteroviruslar (ECHO, Coxackie), herpes, mikoplazma ve HIV gibi. Erişkinlerde de non-spesifik üst solunum yolu infeksiyonları, adenoviruslar, mikoplazma ve HIV gibi ajanlar sorumlu tutulmaktadır. Aşılanma sonrasında da ADEM tablosu ortaya çıkabilir. Bunlar arasında bir dönemin önemli sorunlarından biri olan post-vaksiniyal ensefalomiyelit, çiçek aşısının uygulamadan kalkması ile çok nadir görülen bir durum haline gelmiştir. Bir diğer sorun da nöral doku içeren kuduz aşılarından sonra gelişen ensefalomiyelit tablosudur. Bu da tipik ADEM özellikleri gösterir. Yeni tip insan diploid hücre aşısının (HDCV) kullanılmaya başlamasıyla oldukça seyrekleşmiştir. Diğer pek çok aşılanmadan sonra da ADEM gelişebilir. Bunlar arasında hepatit B, kızamık, boğmaca, difteri aşıları sayılabilir. Olguların bir kısmında herhangi bir öncü infeksiyon veya aşı saptanamayabilir.

 

Belirtiler infeksiyon veya aşılanmadan sonraki birkaç gün ile bikaç hafta içinde ortaya çıkar. Başağrısı ve uyanıklık kusuru sıktır; bazen komaya kadar gidebilir. Ense sertliği ve meningeal iritasyon bulguları nadirdir. Davranış-kişilik değişiklikleri gözlenebilir. Konvülziyonlar olabilir, etkilenen bölgeye göre fokal bulgular (paraparezi, hemiparezi, beyinsapı bulguları) görülebilir. Optik nöropati de sıktır. Nadiren ADEM tablosuna periferik sinir sistemi tutulumu (akut inflamatuar demiyelinizan polinöropati) de eşlik edebilir. Klinik olarak ADEM ile MS ayrımında en önemli bulgunun ensefalopati varlığı olduğu ileri sürülmektedir.

Seyir çoğu zaman monofaziktir. Ancak bazen akut atak sırasında bunun monofazik mi olacağı, yoksa yineleyerek multipl skleroz şekline mi dönüşeceğini kestirmek güç olabilir. Bulguların yaygın olması, hastada ensefalopatik bir tablo bulunması daha çok ADEM lehine ise de, multipl skleroz da nadiren bu şekilde karşımıza çıkabilir. ADEM ve MS arasındaki ayrımın dışında son yıllarda bir de yineleyici ADEM (relapsing ADEM) olgularından söz edilmektedir. Büyük serilerde olguların yaklaşık %15-30’unun yineleyici ADEM şeklinde karşımıza çıkabileceği belirtilmektedir. Nükslerin genellikle ilk yıllar içinde görülebildiği bildirilmekle beraber, ilk ataktan yıllar sonra görülebilen olgular da bildirilmiştir. Nüks riskini öngören faktörler arasında optik nörit varlığı, ailede başka demiyelinizan hastalık öyküsü, ilk ataktan sekelsiz düzelme ve MR’da MS kriterlerinin doldurulması sayılmıştır. Bu olguların gerçekten tekrarlayan ADEM hastalığını mı temsil ettikleri, yoksa bir tür yineleyici MS formu mu oldukları halen tartışmalı bir konudur. Çok nadiren erken dönemde yineleyici ADEM gibi seyreden olguların ileriki yıllarda sekonder progresif MS gibi bir klinik seyir gösterebildiği de bildirilmiştir.

 

Klinik prezentasyon dışında MR bulguları da ayrımda bize yardımcı olabilir. ADEM’de görülen ak madde lezyonları daha yaygın, geniş ve simetrik olma eğilimindedir (Şekil 10). Görülen bütün lezyonların benzer kontrast tutma paterni göstermesi lezyonların aynı yaşta olduğunu gösterir. Yine de bazı lezyonlar kontrast tutarken bazılarının kontrast tutmaması da söz konusu olabilir. MR’da bilateral simetrik paternin görünmemesi, T1 ağırlıklı kesitlerde kara deliklerin görülmesi ve 2 veya daha fazla periventriküler lezyon bulunmasının MS lehine kabul edilebileceği belirtilmektedir. Daha kesin bir ayrım için izleme döneminde ataktan en az üç ay sonra MR kontrolü yapılmalı ve ortaya yeni lezyonların çıkıp çıkmadığı araştırılmalıdır. Yeni lezyon gelişmesi veya üç ay sonraki MR’da kontrast tutan lezyon saptanması tanıyı multipl skleroz lehine çevirecektir. Klinik olarak kesin bir ayrım yapılabilmesi için hastanın en az 6 ay takibinin gerektiğini ileri süren görüşler vardır. Aslında klinik olarak bu ayrımın yapılmasının güç olması kadar, histopatolojik ayrımı da güç olabilir.

 

Şekil 10.  ADEM. Kranyal MR, T2 ağırlıklı aksiyel kesitlerde iki yanlı oldukça simetrik geniş ak madde lezyonları görülmektedir

(Resim­ler, İstanbul Tıp Fakültesi, Noroloji Anabilim Dalı Multipl Skleroz Birimi materyelinden saglan­mıştır).

 

Patoloji

Başlıca ak maddeyi tutan, ancak gri maddeyi de etkileyen yaygın perivasküler inflamasyon söz konusudur. Hem lenfositler, hem plazma hücreleri hem de makrofajlar bu inflamasyonu oluşturur. Çeşitli düzeylerde demiyelinizasyon da vardır, ancak multipl skleroz ile karşılaştırıldığında bu oldukça geri plandadır. ADEM yelpazesinin diğer ucunda akut hemorajik ensefalomiyelit (Hurst hastalığı) tablosu yer alır. Non-spesifik bir üst solunum yolu infeksiyonundan yaklaşık 10 gün kadar sonra ortaya çıkan çok akut bir ensefalomiyelit formudur. Hızla konfüzyon-koma tablosu gelişir ve sıklıkla fatal seyreder. Nötrofilik pleositoz nedeniyle bakteriyel infeksiyonla karıştırılabilir. Demiyelinizasyon olmaksızın hem gri hem ak maddede perivenüler hücre infiltrasyonu, kanama, ödem ve nekroz görülebilir. Post vaksinial ensefalomiyelit de akut hemorajik ensefalomiyelit ile ADEM arasında değişen spektrumda karşımıza çıkabilir.

Laboratuvar İncelemeleri

ADEM hastalarında kanda saptanabilen spesifik bir bulgu yoktur. Ancak olası öncü infeksiyonlar ve karışabilecek diğer hastalıklar açısından bazı incelemeler yapılmalıdır. Bunlar arasında tam kan sayımı, saatlik sedimentasyon hızı, SLE ve diğer sistemik hastalıkların belirteçleri ve viral serolojik incelemeler sayılabilir. Mikoplazma antikorları ve titrede olası yükselmeler de araştırılmalıdır. BOS’ta lenfositik pleositoz bulunabilir, nadiren hücresiz de olabilir. Protein artmıştır, şeker normal veya hafifçe azalmış olabilir. Oligoklonal bantlar sık olmamakla birlikte görülebilir. Ancak multipl sklerozda görülenin aksine, zaman içinde kaybolması beklenir. Eğer BOS hücre düzeyi doğrudan infeksiyöz bir süreci düşündürürse mutlaka gerekli kültürler yapılmalıdır.

 

Tedavi

Bugün ADEM tedavisinde ilk seçilen yaklaşım yüksek doz intravenöz metilprednizolon verilmesidir. Genellikle 3-10 gün üstüste 1000 mg/g intravenöz metilprednizolon verildikten sonra hastanın verdiği cevaba göre intravenöz olarak veya oral metilprednisolonla doz yavaş yavaş azaltılır. Diğer bir steroid seçeneği 16-32 mg/g deksametazon verilmesidir. Yakın zamanda yürütülen randomize ve kontrollü bir çalışmada steroide cevapsız olguların plazmafereze iyi cevap verdiği bildirilmiştir. Eğer doğrudan infeksiyöz bir süreç dışlanamamışsa mutlaka uygun antibakteriyel ve antiviral tedaviye de başlanmalıdır.

 

Miyelini Daha Geri Planda Etkileyen, Ancak Multipl Skleroza Benzer Tablolara Yol Açabilecek Diğer İnflamatuar MSS Hastalıkları

 

Konnektif Doku Hastalıkları ve Sistemik Vaskülitlere Bağlı Tutulum

 

Sistemik Lupus Eritematosus (SLE)

SLE tanı kriterleri arasında malar raş, fotosensitivite, oral ülserler, artrit, böbrek tutulumu, hematolojik tutulum, nörolojik tutulum, antinükleer antikor ve diğer immunolojik bulguların varlığı sayılabilir. SLE’de MSS tutulumu görece sık görülse de, genellikle sistemik hastalığın varlığı ayırıcı tanıda kuşkuya yer bırakmaz. Sıklıkla sistemik hastalık önce ortaya çıkar. Nadiren hastalık nörolojik tablo ile başlar. Nörolojik tutulum çeşitli şekillerde karşımıza çıkabilir: hem yaygın MSS bulgularına yol açabilir, hem sınırları belirli fokal tutulum gösterebilir. Yaygın MSS tutulumu psikotik bulguların eşlik edebildiği demansiyel bir tablo şeklinde olabilir. Kognitif bozukluk nörolojik lupusun önemli bir göstergesidir. Sadece nöropsiklojik değerlendirme ile ortaya konabilen ‘sessiz’ tutulumdan ağır demansiyel bir tabloya kadar değişebilir. Hastalığın aktivasyon dönemlerinde uyanıklık kusuru veya deliryum tablosu gelişebilir. SLE hastalarında gelişen major depresyon ve diğer afektif bozukluklar ile akut psikotik tabloların da nörolojik tutulum lehine kabul edilmesi gerektiğini düşünenler vardır. Ensefalopati tabloları dışında SLE seyri sırasında aseptik menenjit veya psödotümör serebri de gelişebilir. Özellikle uzun süren ve progresif seyirli başağrılarında bunlar akla gelmelidir. Antifosfolipid sendromu bulunan SLE hastalarında epileptik nöbetler de görülebilir. Bunlardan başka SLE hastalarında iskemik veya kanayıcı serebrovasküler olaylar, nöbetler, hareket bozuklukları, periferik nöropatiler ve multipl skleroz benzeri klinik tablolar da görülebilir ve  internükleer oftalmopleji, paroksizmal tonik spazmlar, optik nöropati, omurilik hastalığı şeklinde nörolojik bulgular olabilir. Lupus hastalarında gelişen görme kaybı retrobulber optik nörit veya iskemik optik nöropatiye bağlı olabilir. SLE’de görülen transvers miyelit tablosunun anti-fosfolipid antikorları ile ilişkili olabildiği düşünülmektedir. Tipik multipl skleroz veya daha sıklıkla nöromiyelitis optika ile SLE birlikteliği gösteren olgular bildirilmiştir.

SLE olgularında nörolojik tutulumun patogenezinde en önemli rolün vasküler faktörlere ait olduğu, bunun altında da ya antifosfolipid antikorların ya da lupus endokarditinin yattığı düşünülmektedir. Bir diğer faktör de otoantikorlara bağlı immunkompleks birikimlerinin yol açtığı vaskülit tablosu veya direkt otoantikorlara bağlı nöronal hasardır. Bütün bunların dışında, lupus ile doğrudan ilişkili olmayan nörolojik olayların da görülebileceği unutulmamalıdır. Bu durumların başında immunsupresif tedaviye bağlı gelişebilecek MSS infeksiyonları gelmektedir. Başka nörolojik bulguların eşlik etmediği epizodik baş ağrılarının lupusun nörolojik tutulumu lehine alınmaması gerektiği unutulmamalıdır.

 

BOS’ta hücre ve/veya protein artışı saptanabilir; oligoklonal IgG saptanma oranı yaklaşık %40’tır. MR’da hem periventriküler hem uzak ak madde lezyonları görülebilir; multipl sklerozdan ayırdetmek güç olabilir. Eğer arter sulama alanına uyan lezyonlar da eşlik ediyorsa, ayırıcı tanıda yardımcı olabilir. ANA ve diğer otoantikorların saptanması yol gösterici olsa da multipl sklerozda da 1/80- 1/160 gibi görece düşük titrede ANA pozitifliği % 30’u bulabilir. Bakılabilirse, anti-ribozomal P protein antikorlarının psikotik tablo gösteren lupuslularda yüksek olduğu dikkati çekmiştir.

MSS lupusu tedavisi SLE’nin diğer organ tutulumlarındaki gibidir; yüksek doz intravenöz kortikosteroidlerin yanı sıra siklofosfamid gibi diğer immunsupresif ajanlar da verilir.

 

Sjögren Sendromu

Sjögren sendromu, eksokrin bezlerin lenfositik infiltrasyonu ile giden otoimmun bir hastalıktır. Keratokonjonktivitis sicca, kserostomi ve bir diğer bağ dokusu hastalığı (sıklıkla romatoid artrit) triadı ile karakterizedir. Daha çok orta yaştaki kadınlarda görülür. Hastaların dörtte birinde deri döküntüsü, interstisyel nefrit, lenfadenomegali gibi sistemik bulgular da vardır; lenfoma ile ilişkisi bilinmektedir.

 

Genellikle periferik sinir sistemini tutarsa da MSS tutulumu olan olgular da bildirilmiştir. Görülen nörolojik tablolar arasında epileptik nöbetler, inme benzeri yerleşen fokal nörolojik bulgular, yaygın meningoensefalit tabloları yer alır. Bunlar dışında miyelopati, optik nöropati, Devic sendromu ile birlikte görülen veya yineleyici multipl sklerozu taklid eden olgular da bildirilmiştir. Özellikle son yıllarda Sjögren sendromu ile nöromiyelitis optika arasındaki ilişki giderek daha fazla dikkati çekmektedir. Bu olgularda eşlik edebilen periferik nöropati veya miyozit gibi multipl skleroz hastaları için atipik sayılabilecek bulgular da bulunabilir.

Genellikle Sjögren sendromu tanısı nörolojik tablonun ortaya çıkışından daha sonra koyulursa da iyi bir sorgulama sistemik belirtilerin önceden beri bulunduğunu ortaya koyabilir. Anti-Ro ve anti-La gibi otoantikorların yanı sıra diğer pek çok otoantikor da bulunabilir (anti-dsDNA, anti-histon, anti-Sm, romatoid faktör gibi). BOS’ta monoklonal veya oligoklonal IgG sıklıkla pozitiftir. MR bazı olgularda multipl sklerozdakine benzer lezyonlar ortaya koyar. Ancak bu lezyonların demiyelinizan natürlü olmadığı, vaskülitik lezyonlar olabileceği düşünülmektedir. Tanı için gözyaşı sekresyonunu ölçen Schirmer testi yeterli olabileceği gibi, tükrük bezi biyopsisi gerekebilir.

 

Sistemik Skleroz

Cilt ve diğer dokularda aşırı kollajen birikimi ile karakterize, otoimmun natürlü olduğu düşünülen bir hastalıktır. Skleroderma bulgusuna sıklıkla Raynaud fenomeni, kalsinoz, sklerodaktili, disfaji, telanjiektazi eşlik eder. İç organlar tutulabilir. Genellikle periferik sinir sistemini tutar. Kranyal sinirlerin tutulumu da bildirilmiştir. Bir de vaskülite bağlı MSS bulguları ortaya çıkabilir. Bazı olgularda miyelopati ile giden multipl skleroz benzeri tablolar bildirilmişse de arada bir ilişki olup olmadığı net değildir.

 

PAN, Wegener ve Diğer Sistemik Vaskülitler

Vaskülitler damar duvarının inflamatuar infiltrasyonu ve nekrozu ile giden ve birbirinden çok farklı tabloları kapsayan bir hastalıklar grubudur. Genellikle tuttukları damar çapına göre sınıflanırlar. Büyük arterleri tutan belli başlı iki vaskülit vardır: dev hücreli arterit (temporal arterit) ve Takayasu arteriti. Bunlarda sinir sistemi tutulumu daha çok inme benzeri tablolarla karşımıza gelir (Bakınız:Gençlerde inme). Klasik poliarteritis nodosa (PAN) ve Kawasaki hastalığı, orta boy arterleri tutar. Wegener hastalığı, Churg-Strauss ve mikroskopik polianjiit ise orta boy ve daha küçük arterleri tutar. Sadece küçük damarları tutan vaskülitler ise Henoch-Schonlein purpurası, esansiyel kriyoglobulinemi ve cildin lökositoklastik vaskülitidir. Bir de çeşitli infeksiyonların seyri sırasında gelişen nadir vaskülit tabloları vardır.

Sistemik vaskülitlerin hemen hemen bütün tipleri merkezi veya periferik sinir sistemi tutulumuna yol açabilir. Ancak bir de merkezi sinir sisteminin izole vasküliti ve periferik sinir sisteminin izole vasküliti (non-sistemik vaskülitik nöropati) olarak adlandırılan, sistemik tutulumun olmadığı tablolar vardır. Bunlardan ilki bir sonraki başlık altında, ikincisi ise periferik sinir hastalıkları bölümünde anlatılmaktadır.

Sistemik vaskülitlerin seyri sırasında ortaya çıkan MSS tutulumunda genellikle diğer organ sistemlerine ait bulgular mevcut olduğundan tanınmaları zor olmaz. Ancak nadiren sistemik tutulum geri planda olabilir veya hastalık MSS tutulumu ile ortaya çıkmış olabilir. Bu durumda tanı koyma görevi nörologa düşebilir. Klinik tablo tek veya multipl iskemik inme ile karsımıza çıkabildiği gibi, yaygın bir ensefalopati tablosu da görülebilir. Bu durumda uyanıklık kusuru, nöbetler, progresif davranış ve kişilik değişikliği, hareket bozuklukları, beyinsapı bulguları görülebilir. Eşlik eden periferik sinir tutulumu da varsa PAN, Wegener hastalığı, Churg-Strauss ve esansiyel kriyoglobulinemi akla gelmelidir.

Semptomatik olmasa da diğer organ tutulumları araştırılmalıdır. Böbrekler, akciğerler, paranazal sinüsler, ülseratif ve diğer tipte deri lezyonları araştırılmalıdır. Örneğin Wegener hastalığında sık görülen triad sistemik arterite eşlik eden üst ve alt solunum yollarında nekrotizan granülomlar ve granülonefrit tablosudur; buna karşılık Churg-Strauss hastalığında ateş, astım, dokularda ve kanda eozinofili ile giden sistemik arterit söz konusudur. Klasik PAN olgularında ateş, halsizlik ve hipertansiyon gibi sistemik yakınma ve bulguların yanı sıra böbrek, deri ve gastrointestinal sistem tutulumu da görülebilir; bu olgularda periferik sinir tutulumu %75’leri bulurken MSS tutulumu çok daha seyrektir (%3-20 arası). Mikroskopik polianjiit PAN’a benzer, ancak ek olarak hızlı ilerleyici glomerülonefrit ve akciğer tutulumu vardır; periferik nöropati çok daha seyrek görülür.

Laboratuvar incelemelerinden saatlik sedimentasyon hızı, tam kan sayımı, kan biyokimyası ve idrar analizi bilgi verici olabilir. CRP, kompleman düzeyleri, kriyoglobulinler ve serolojik testlerden ANA, romatoid faktör (RF), antinötrofil sitoplazmik antikorların (ANCA) alt grupları, anti-Ro ve anti-La, antikardiyolipin antikorlar araştırılmalıdır. ANCA antikorlarının sitoplazmik alt grubu (cANCA) Wegener hastalığı ile ilişkilidir; perinükleer alt grubunun (pANCA) ise daha çok mikroskopik polianjiit ve Churg-Strauss hastalığı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Gereken durumlarda cilt, kas, periferik sinir veya nazal sinüs biyopsisi yapılabilir. EMG sessiz kalmış periferik sinir tutulumunu ortaya koyabilir. Kranyal MR ve anjiografi MSS tutulumu ile ilgili bilgi verir.

Sistemik vaskülitlerin prognozu çok yüz güldürücü değildir. Bu nedenle tanı koyulur koyulmaz yüksek doz steroid ve diğer immunsupresif ajanlarla tedaviye başlanmalıdır.

 

Primer MSS Vasküliti

Primer MSS vasküliti veya diğer adıyla MSS’nin granülomatöz anjiiti, çok ender rastlanan bir hastalıktır. Sistemik vaskülitlerde olduğu gibi MSS’ye ait fokal veya jeneralize belirti ve bulgularla ortaya çıkabilir. Genellikle akut veya subakut bir seyir gösterse de bazen kronik progresif gidişli olabilir. Başağrısı oldukça sık rastlanan bir bulgudur. Progresif olarak artabilir, kusma ve ense sertliği eşlik edebilir. Davranış ve kişilik değişikliği, kognitif bozukluklar da sıktır. Uyanıklık kusuru gelişebilir, nöbetler olabilir. Sistemik vaskülitlerde sıkça görülen inme benzeri fokal tablolar burada daha geri plandadır. Nadiren de klinik tablo kitle lezyonu veya kronik menenjit şeklinde karşımıza çıkabilir.

 

Sistemik vaskülitlerin aksine kan sayımı ve sedimentasyon hızı ılımlı değişiklikler dışında normaldir. BOS genellikle patolojiktir. Birkaç yüze varan lenfositik pleositoz ve protein artışı gözlenebilir. Kanda yukarıda sayılan serolojik testlerin yanı sıra infeksiyon ajanlarına yönelik serolojik incelemeler, BOS kültürü ve sitolojisinin yapılması diğer olasılıkların dışlanması için gereklidir.

EEG’de sıklıkla yaygın yavaşlama görülür, ancak bu spesifik bir bulgu değildir.  Kranyal MR ile hemen daima bazı patolojik bulgular görülür, ancak spesifik değildir. Serebral anjiografi ile orta ve küçük boy arterlerde daralmalar ve düzensizlikler görülebilirse de hem yalancı pozitiflik oranı hem de yalancı negatiflik oranı yüksek bir inceleme yöntemidir. Tanıda beyin ve meninks biyopsisi ‘altın standart’ olarak kabul edilirse de invazif bir yöntem olan biyopsinin de yalancı negatiflik riski vardır. Eğer MR’da görülen bir lezyon varsa buradan biyopsi alınması pozitiflik şansını arttıracaktır.

 

Primer MSS vasküliti çok ağır seyreden ve fatal olabilen bir hastalıktır. Bu nedenle tanı koyulur koyulmaz tedaviye başlanmalıdır. Seyrek görülen bir hastalık olduğu için prospektif tedavi çalışmaları yoktur. Ancak, yüksek doz steroid ve diğer immunsupresif ajanlar kullanılmaktadır. Bugün pek çok merkezde geçerli olan uygulama yüksek doz intravenöz metilprednizolon verilmesi, buna rağmen progresyon sürerse oral veya intravenöz siklofosfamid eklenerek en az bir yıl sürdürülmesidir.

 

Behçet Hastalığı* ve Sinir Sistemi Tutulumu

 

Behçet hastalığı, yineleyici oral aftlar, genital ülserasyonlar ve uveit ile kendini gösteren multi-sistemik inflamatuar bir hastalıktır. Bazı olgularda oral, genital mukoza ve uvea dışında eklemler, damarlar (özellikle venler), gastrointestinal sistem, akciğerler ve sinir sistemi gibi sistemlerin tutulumu da görülebilir. Behçet hastalığında sinir sistemi tutulumu olguların yaklaşık % 5-10’unda görülür. Bu olguların hemen hepsinde merkezi sinir sistemi etkilenir; buna karşın, periferik sinir ve kas tutulumu oldukça seyrektir. 1990 yılında yayınlanan uluslararası tanı kriterlerine göre, Behçet hastalığı tanısı için oral aftların yanı sıra aşağıdakilerden en az ikisi bulunmalıdır: genital ülserasyon veya skarı, deri lezyonları (akne, folikülit, eritema nodozum veya genital bölge dışında ülserasyonlar), göz tutulumu (bir göz hekimi tarafından saptanan ön veya arka uveit ya da retinal vaskülit) ve pozitif paterji testi.

 

*Profesör Dr. Hulusi Behcet : 20 Şubat 1889’da, Istanbul’da doğdu. 1910 yılında Gülhane Askeri Tıp Fakültesi’nden mezun oldu. Ardından Dermatoloji ve Sifiloloji Bölümü’nde ihtisas yaptı. I.Dünya Savaşı sırasında çeşitli askeri hastanelerde görev yaptı. Daha sonra bir yıl süre ile Berlin ve Budapeşte’de dermatoloji alanında çalıştı. Türkiye’ye döndüğünde önce Hasköy Zührevi Hastalıklar Hastanesi’nde başhekim, daha sonra da Guraba Hastanesi’nde uzman olarak çalıştı; 1933 Üniversite Reformu ile İstanbul Üniversitesi-İstanbul Tıp Fakültesi’ne bağlanan bu kurumda profesörlüğe ve kürsü direktörlüğüne atandı.

1924 yılında oral aftları, genital ülserleri, eritema nodosum, ve görme kaybı bulunan ilk olgusunu görmüştür. Önceden tüberküloz veya sifiliz tanıları almış olan bu olguyu yıllarca izler, ancak onun tanısı bir viral infeksiyondur. Benzer bir klinik tablo gösteren diğer iki olguyu da 1930 ve 1936 yıllarında görmüştür. Bu gözlemlerini ilk kez 1937 yılında yayınlamıştır.

1936 yılında Dermatologische Wochenschrift ve Medizinische Welt gibi dergilerin yayın kuruluna davet edilmiştir. Fransız, Alman, Avusturya, Macaristan ve Yunanistan Dermatoloji Topluluklarının üyesi olmuştur. 8 Mart 1948 tarihinde kalp krizi nedeniyle 59 yaşında yaşama veda etmiştir.

 

Klinik Tablo

Genelde Behçet hastalığı erkeklerde daha sık gorülür; nörolojik tutulum söz konusu olduğunda erkekler lehine olan bu dağılım daha da belirginleşir. Çoğu zaman nörolojik tutulum Behçet hastalığının başlangıcından birkaç yıl (ortalama 5 yıl) sonra ortaya çıkar ve başlıca iki ana şekilde görülür. MSS parenkiminin tutulduğu durumlarda klasik tablo birkaç hafta içinde progresif olarak yerleşen davranış değişikliği, hemiparezi, ataksi ve dizartri ile karakterize bir beyinsapı sendromudur. Bazen yüksek ateş ve başağrısı, nadiren de menenjizm eşlik edebilir. Olguların önemli bir kısmında sfinkter kusuru bulunabilir. Duyusal yakınma ve bulgular seyrek görülür. Bazı olgularda ise omurilik tutulumu ön planda olabilir. Bunun dışında bir de MSS parenkiminin tutulmadığı, ancak majör damarlarının tutulumuna bağlı olarak nörolojik bulguların ortaya çıktığı ikinci bir grup hasta vardır. Bu grupta en sık serebral venöz sinüslerin tıkanması görülür ve klasik kafa içi basınç artışı sendromu ile karşımıza gelir. Çok daha seyrek olarak da serebral arterlerin tıkanmasına bağlı inme-benzeri tablolar görülebilir.

 

BOS Bulguları

Olguların yaklaşık dörtte üçünde BOS bulguları saptanabilir; milimetreküpte birkaç yüze kadar, bazen 1000 kadar hücre bulunabilir. Hem nötrofilik hem de lenfositik hakimiyet söz konusu olabilir. BOS proteininde ılımlı bir artış söz konusudur (genellikle <100 mg/dl); şeker düzeyi normaldir. BOS’ta ,IgG düzeyi artmıştır; ancak oligoklonal IgG bantları seyrek bulunur. Dural sinüs trombozu bulunan olgularda açılış basıncı yüksekliği dışında BOS genellikle normaldir.

 

Nöroradyolojik Bulgular

Behçet hastalığında seçilecek yöntem MR’dır. Akut atak sırasında kranyal MR bulguları oldukça tipiktir: genellikle beyinsapından aynı tarafta diensefalik yapılara ve bazal ganglion bölgesine uzanan geniş bir lezyon görülür. Bazen iki yanlı da olabilir (Şekil 11). Daha sonra bu lezyon küçülür, dağınık noktasal lezyonlar haline dönüşür veya tamamen kaybolabilir. Geç dönemde beyinsapı ve diensefalik yapılarda bazen asimetrik olabilen bir atrofi görülebilir.

 

Şekil 11. Nöro­Behçet. Kranyal MR, koronal T2 ağırlıklı kesitlerde sağda bazal ganglionlar bölgesinden talamusa ve iki yanlı mezensefalona ulaşan, solda ponsa da uzanan hiperin­tens lezyon görülmektedir (Kaynak 1’den alınmıştır).

 

Tedavi

Akut atak tedavisinde yüksek doz intravenöz (1000 mg/gün,  genellikle 5 gün boyunca) metilprednizolon pulse tedavi verilir. Daha sonra oral idame tedavisine geçip dozu çok yavaşça azaltmak gerekir. Ani kesilme durumunda tedaviye daha dirençli nüksler görülür. Uzun vadeli koruyucu tedavi olarak da intravenöz steroidle beraber 2.5 mg/kg/gün dozunda azathioprin’e başlamak yararlı olabilir. Azathioprin tedavisinin süresi ile ilgili bir fikir birliği yoksa da en az birkaç yıl sürdürülmesi gerektiği kabul görmektedir. Bazen akut atak sırasında steroide cevap yetersizse aylık pulse intravenöz siklofosfamid eklenebilir. Tek tek olgu örneklerinde TNF antagonistlerinin de yararlı olduğunu bildiren çalışmalar yayınlanmıştır. Siklosporin almakta iken nörolojik tutulum gelişen olgularda siklosporinin kesilmesi ve o hastada tekrar başlanmaması gerekmektedir. Dural sinüs trombozu tedavisinde de başlıca kullanılan ajanlar steroidlerdir. Beraberinde antikoagulan tedavi verilmesinin gerekip gerekmediği tartışmalı bir konudur. Antikoagülan tedavi verilecekse mutlaka öncesinde toraks BT yapılarak pulmoner anevrizma varlığı dışlanmalıdır.

 

Seyir ve Prognoz

Behçet hastalığının diğer bulguları gibi, nörolojik tutulum da ataklar ve sekelli/ sekelsiz düzelmelerle gider. Ancak küçük bir grup hastada herhangi bir atak olmaksızın başlangıçtan itibaren ilerleyici bir seyir söz konusudur. Ataklı hastaların ise yaklaşık yarısında daha sonra progresif bir kötüleşme görülebilir. Behçet hastalığında nörolojik tutulum olması prognozu kötüleştiren bir faktördür. Ancak nörolojik tutulumun tipine göre bazı farklılıklar sözkonusudur. Parenkimal MSS tutulumu içinde kognitif tutulumla birlikte giden yaygın beyinsapı sendromu kötü prognoz işaretidir. Ayrıca, akut atak sırasında BOS patolojik ise bu da uzun vadede kötü prognozu gösterir. Buna karşın, Behçet hastalığı ile ilişkili dural sinüs trombozunun prognozu gerek parenkimal tutuluma göre, gerekse diğer nedenlere bağlı sinüs trombozlarına göre çok iyidir.

 

Nöro-Sarkoidoz

Sarkoidoz etyolojisi bilinmeyen multisistemik bir granülomatöz hastalıktır. Genellikle genç erişkinlerde görülür ve kadınlarda biraz daha sıktır. Başlıca akciğerleri tutar, sinir sistemi tutulumu olguların yaklaşık %5’inde görülür. Sarkoidoz, tanısı güç bir hastalıktır; çoğu zaman doku biyopsisine dayanır. Tutulan dokularda önce CD4+ lenfositler ve mononükleer fagositler toplanır, giderek makrofajların, epiteloid hücrelerin ve bunların oluşturduğu dev hücrelerin birikimi ile granülomlar gelişir. Bu granülomun dış çevresinde CD4+ lenfositler dizilir. Granülomun ortasında kazeifikasyon görülmez.

 

Klinik Özellikler

Sıklıkla aylar içinde yavaş progresif bir tablo olarak karşımıza çıkar; akut veya subakut formları olabileceği gibi, asemptomatik hastalar da bildirilmiştir. Genellikle ateş, halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı gibi belirtilerle ortaya çıkar. Daha sonra tutulan organa göre bulgular verir. Olguların %90’ında hastalığın bir döneminde akciğer tutulumu görülür. Bu durumda dispne, kuru öksürükle kendini gösterir; hemoptizi, balgam nadirdir. Plevra tutulumu da seyrek görülür (< %5). Gerek toraks içinde gerekse diğer bölgelerde lenfadenomegali de sık görülür. Cilt tutulumu yaklaşık %25 olguda söz konusudur; eritema nodozum, makülopapüler döküntü ve ciltaltı nodülleri gelişebilir. Yine %25 olguda uveit görülebilir. Ayrıca kemik kistleri, eklem tutulumu ve asemptomatik miyozit görülebilir.  Karaciğer tutulumu sıktır, ancak nadiren klinik bulgulara yol açar; böbrek, gastrointestinal kanal ve kalp tutulumu nadir görülür.

 

Sarkoidoz seyrinde görülebilecek iki sendrom tanımlanmıştır: Löfgren sendromu, eritema nodozum, bilateral hiler lenfadenomegali, eklem tutulumu ile karakterizedir; Heerfordt-Waldenström sendromunda ise ateş, uveit, parotis tutulumu ve yüz felci görülür.

 

Nörolojik tutulum-klinik özellikler: Bir seride görülen klinik tabloların dağılımına göre, en sık rastlanan bulgu subakut seyirli atipik özellikler gösteren optik nöropatidir. Olguların üçte birinde iki yanlı olabilir. İkinci sıklıkta kranyal sinir tutulumu gelir; bu grupta en sık VII. sinir, ardından VIII. sinir, oküler motor sinirler ve V. sinir tutulumu görülür. Yüz felci yineleyici olabilir. Üçüncü sırada omurilik tutulumu, ardından da beyinsapı ve serebellum tutulumu gelir. Az sayıda olguda kognitif bozukluk, menenjizm, hidrosefali, veya hipotalamik disfonksiyon görülür.

 

Tanıda Yardımcı İnceleme Yöntemleri

Yukarıda da belirtildiği gibi, sarkoidoz tanısı histopatolojik doğrulamaya dayanır. Bu nedenle hastada MSS dışında organ tutulumu varsa buradan biyopsi materyeli alınabilir. Sistemik sarkoidoz açısından toraks grafisi veya BT yapılmalıdır. Bilateral hiler lenfadenomegali, yaygın interstisyel tutulum paterni veya ikisinin kombinasyonu görülebilir. Bu şekilde transbronşiyal biyopsi yapılacak bölge hakkında da bilgi elde edilebilir. Bronkoalveoler lavaj da hem diğer olasılıkların araştırılması hem de sarkoidoz tanısının doğrulanması için yol göstericidir. Genellikle artmış CD4+ lenfosit sayısı ve bol miktarda alveolar makrofaj icerir. Galyum 67 ile akciğer ve tüm vücut taraması da sıklıkla pozitif sonuç verir, ancak spesifik değildir. Hastaların yaklaşık üçte ikisinde kanda anjiotensin ‘converting’ enzim (ACE) düzeyi artar, ancak diğer granülomatöz hastalıklarda da pozitif olabilir. İdrarda 24 saatlik kalsiyum atılımının artması da sarkoidoz lehine bir bulgudur, ancak spesifik değildir. Bütün bunların dışında, Kveim-Siltzbach deri testi artık çok uygulanmayan bir yöntem olsa da oldukça duyarlı ve spesifik bir testtir. Ancak hem bekleme süresinin birkaç hafta gibi uzun bir dönem olması, hem güvenliğe ilişkin kuşkular nedeniyle pek çok ülkede kullanılmamaktadır. Sarkoidoz tanısının çoğu zaman bir dışlama tanısı olduğu, hiçbir laboratuvar bulgusunun spesifik olmadığı unutulmamalıdır.

 

Nöro-sarkoidoz tanısı da benzer derecede güçtür. 1997 yılında yayınlanan bir tanı kriteri önerisine göre, kesin nöro-sarkoidoz tanısı için bu tanıyı düşündüren ve başka bir açıklaması olmayan klinik tabloya eşlik eden pozitif sinir sistemi patolojisi gerekmektedir. Eğer sinir sistemi patolojisi ortaya konmamışsa ancak başka açıklaması olmayan inflamatuar bir sinir sistemi hastalığı varsa ve sistemik sarkoidoza ait patolojik veri varsa olası (probable) nöro-sarkoidoz tanısı söz konusu olmaktadır. Bu kriterin de karşılanmadığı durumlarda ancak muhtemel (possible) nöro-sarkoidoz’dan sözedilebilir.

 

BOS: Nöro-sarkoidoz hastalarının çoğunda BOS patolojiktir. En sık rastlanan bozukluk protein artışıdır; bazen çok yüksek düzeylere varabilir. Hastaların yaklaşık yarısında lenfositik pleositoz görülebilir. Oligoklonal bantlar saptanabilir. BOS ACE düzeyinin tanıda şimdilik pek yeri yoktur.

 

Nöroradyolojik incelemeler: Kranyal MR’da kontrast tutulumu da gösteren multipl hiperintens ak madde lezyonları görülür. Meninkslerde kontrast tutulumu da sık görülen bir bulgudur. Bazen bitişik kortekste de hiperintensite veya kontrast tutulumu görülebilir. Omurilik tutulumu olan olgularda ilgili segmenti tutan hiperintens nodüler lezyon görülebilir.

 

Tedavi:

Genellikle seçilen tedavi yüksek doz oral veya intravenöz pulse metilprednizolon tedavisidir. Bu tedaviye cevap alınamazsa siklofosfamid gibi daha güçlü immunsupresan ajanlar denenebilir.

 

Kaynaklar

1.       Akman-Demir G, Serdaroğlu P, Taşçı B and the neuro-Behçet Study Group. Clinical patterns of neurological involvement in Behçet’s disease. Brain 1999; 112: 1271-1281.

2.       Aminoff M (editör). Neurology and General Medicine. 2008 (4. baskı). Churchill Livingstone, Philadelphia

3.       Alper G, Heyman R, Wang L. Multiple sclerosis and acute disseminated encephalomyelitis diagnosed in children after long-term follow-up: comparison of presenting features. Dev Med Child Neurol 2009; 51:480-6.

4.       Belman AL, Chitnis T, Renoux C, Waubant E; International Pediatric MS Study Group. Challenges in the classification of pediatric multiple sclerosis and future directions. Neurology 2007; 68: S70-4.

5.       Bernard G, Riou E, Rosenblatt B, ve ark. Simultaneous Guillain-Barré syndrome and acute disseminated encephalomyelitis in the pediatric population. J Child Neurol 2008; 23: 752-7.

6.       Compston A, Ebers G, Lassmann H, Mc Donald I, Matthews B, Wekerle H (editörler). Mc Alpine’s Multiple Sclerosis, 3rd edition. Churchill Livingstone, London, 1998.

7.       Cook SD (Editör). Handbook of Multiple Sclerosis. 3rd ed. Marcel Dekker, New York, 2001.

8.       Dale RC. Acute disseminated encephalomyelitis: where does it start and where does it stop? Dev Med Child Neurol 2008; 50:326-7.

9.       Dean G, Aksoy H, Akalın T, Middleton L, Kyriallis K. Multiple sclerosis in the Turkish and Greek-speaking communities of Cyprus. A United Nations (UNHCR) Bicommunual project. J  Neurological Sci 1997;145:163-168.

10.   Dilşen N. Behçet hastalığının tarihçesi. Aktüel Tıp Dergisi 1997; 2: 62-65

11.   Diker MH. Lavhavi Tasallup.Asabiye Hastalıkları,İkinci cilt, Devlet Matbaası, İstanbul, 1929,;142-156.

12.   Hensiek AE, Seaman SR, Barcellos LF, Oturai A, Eraksoy M ve ark. Familial effects on the clinical course of multiple sclerosis. Neurology 2007 , 68:376-383

13.   Eraksoy M, Kurtuncu M, Akman Demir G ve ark. A whole genome screen for linkage in Tukish multiplex families with multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2003;143; 17-24

14.   Eraksoy M. Multipl skleroz’un genetiği. Türkiye Klinikleri 2004, 2:166-17016.

15.   Eraksoy M, Yapıcı Z, Akman-Demir G, Ayta S, Özcan H. Tumor-like demiyelinating lesions of the brain and spinal cord in childhood. Mult. Sclerosis 2009;15( suppl 2): S38,P163.

16.   Eraksoy M,Yapıcı Z, Akman-Demir G, Kürtüncü M, Özcan H. Children (<10 yrs) with clinically isolated syndrome: long term follow-up for a second clinical event. J Neurol 2008; (suppl 2),O226.

17.    Eraksoy M,Yapıcı Z, Akman-Demir G, Ayta S, M, Özcan H. Clinical and laboratory findings in children with   neuromyelitis optica : a long-term follow-up J Neurol 2009; (suppl 2): O36

18.   Eraksoy M, Akman-Demir G, Kıyat-Atamer et al: The familial occurence of multiple sclerosis in Turkish population. Multiple sclerosis 1998;4:2098.

19.   Eraksoy M, Turan N, Kürtüncü M et al:Demographic and clinical findings in familial multiple sclerosis:a hospital based study ( abstact) J Neurol 2002;249(Suppl): 1/113p.430

20.   Eraksoy M.Hensiek A,Kurtuncu M, Akman-Demir ve ark. A whole genome screen for linkage in Turkish multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2003; 143:129-32.

21.   Lublin F, Miller AE. Multiple sclerosis and other inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system.  Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J ( editör) Neurology in Clinical Practice. Fifth Edition,Butterworth Heinnemann Elsevier 2008.pp. 1583-1621

22.   McDonald WI, Compston A, Edan G, ve ark. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: 121-7.

23.   Mutlu N. Multiple Sclerosis in Turkey (Etiologic and symptomatologic study of four hundred ten cases) Arch Neurol Psychiatr. 1954,55:511-516.

24.   Pastores GM, Kolodyn E.H. Lysosomal Storage diseases . Swaiman E.D., Ashwal S., Ferrıerro D.M. eds Pediatric Neurology , Principles & Practice ,Fourth edition,  Mosby Elsevier, Philedelphia,2006 Ch 27, pp 659-714).

25.   Paty DW, Ebers GC (Editörler). Multiple Sclerosis. FA Davis Company, Philadelphia, 1998.

26.   Polman C.H. Reingold S.C. Edan G.ve ark. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: revisions to the “McDonald criteria” Ann Neurol 2005; 58: 840-846.

27.   Riggs JE (editör). Neurologic manifestations of systemic disease. Neurologic Clinics. W.B. Saunders Co, Philadelphia, 1989 (cilt 7).

28.   Scolding N. Immunological and Inflammatory disorders of the central nervous system. Butterworth Heinemann, Oxford, 1999.

29.   Saruhan Direskeneli G, Esin S, Baykan Kurt B, Örnek İ , Vaughan R, Eraksoy M. HLA-DR and –DQ association with multiple sclerosis in Turkey. Hum Immunol 1997;55:59-65

30.   Siva A, ve ark. Behçet’s disease: diagnostic and prognostic aspects of neurological involvement. J Neurol 2001; 248: 95-103.

31.   Weinshenker BG, O’Brien PC, Petterson TM, ve ark. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol 1999; 46: 878-886.

32.   K, Wekele H. Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.  Fourth edition, Churchill Livingstone Esevier, London,2005.